Neben dem Stress im frühen Leben?
Mäuse, die unter Stressbedingungen aufgezogen werden, sind als Erwachsene anpassungsfähiger - und können dieses Merkmal an ihre Welpen weitergeben.
Von Kate Yandell | November 18, 2014
Eine Reihe von Studien weist darauf hin, dass Stress, der bei sehr jungen Tieren oder Menschen auftritt, negative Auswirkungen auf die psychische und kognitive Gesundheit haben kann, die später durch epigenetische Modifikation an die Nachkommen weitergegeben werden können. Stress in der Frühlebensphase bei Mäusen kann jedoch auch positive Auswirkungen haben, die an Welpen weitergegeben werden können, so eine heute veröffentlichte Studie (November 18) in Nature Communications veröffentlicht . Die Jungen von gestressten männlichen Mäusen waren verhaltensmäßig flexibel, was sich in ihrer Fähigkeit zeigt, Aufgaben zu erledigen, die das Warten oder Anpassen ihres Verhaltens im Laufe der Zeit erfordern. Und diese Welpen hatten Modifikationen in ihren Hippocampi an Histonen verändert, die mit dem Mineralocorticoid-Rezeptor-Gen assoziiert sind, das an der Stressantwort beteiligt ist.
"Die Menschen haben oft gezeigt, dass die negativen Auswirkungen von Stress an die nächste Generation weitergegeben werden können", sagte Deena Walker, ein Postdoktorand für Neurowissenschaften an der Mount Sinai School of Medicine in New York City, der nicht an der Forschung beteiligt war. "Es ist interessant . . . Jetzt sehen wir auch einige dieser positiven Auswirkungen von Stress, der überstanden wird. “
"Die Auswirkungen eines Traumas können insgesamt negativ sein, aber es kann auch einige positive Seiten bieten", sagte der Co-Autor der Studie Isabelle Mansuy, Professor für Neuroepigenetik an der Universität Zürich und der Eidgenössischen Technischen Hochschule.
Mansuy und ihre Kollegen haben neugeborene Mäuse zwei Wochen lang einer unvorhersehbaren mütterlichen Trennung in Kombination mit unvorhersehbarem mütterlichem Stress (MSUS) ausgesetzt. MSUS bedeutet, die Mütter der Welpen in unvorhersehbaren Abständen wegzunehmen und ihre Mütter in Stresssituationen zu bringen, beispielsweise in engen Röhrchen oder in kaltem Wasser. Das Team habe "versucht, hektische Bedingungen im frühen Leben mit Nachlässigkeit, Unberechenbarkeit und unzuverlässiger Pflege zu simulieren", sagte Mansuy.
Die Forscher machten die Mäuse dann zu kompletten Aufgaben, die sie dazu zwangen, sich schnell ändernden Regeln zu folgen, um Wasser und Nahrung zu erhalten. Zum Beispiel erhielten die Mäuse in einer Aufgabe eine Belohnung, wenn sie ihre Nasen rechtzeitig nach einer Verzögerung in ein Loch steckten, was durch Licht signalisiert wurde. Wenn die Verzögerung kurz war, zeigten sich Kontroll- und MSUS-Mäuse ähnlich, jedoch mit einer längeren Verzögerung. Mäuse, die zu Beginn ihres Lebens gestresst waren, übertrafen die Kontrollen. Als die Forscher MSUS-Männchen mit Wildtyp-Weibchen brüteten, übertrafen die resultierenden Nachkommen auf ähnliche Weise den Nasentest.
Die Forscher führten auch einige Tests mit nur weiblichen Jungtieren und ohne Väter durch, da bei diesen Aufgaben Mäuse in Käfigen untergebracht werden mussten, die männliche Hierarchien stören könnten. In einem Test erhielten die Mäuse zuerst ein Getränk, wenn sie abwechselnd zwei gegenüberliegende Ecken eines Käfigs besuchten. Später bekamen die Tiere die Belohnung nur, wenn sie sich diagonal zwischen den beiden anderen Ecken des Käfigs bewegten. Die Töchter von MSUS-Mäusen erledigten die Aufgaben häufiger als Kontrolltiere.
"Ich denke, [MSUS] bietet unter schwierigen Bedingungen einen Vorteil", sagte Mansuy. „Weil [die Mäuse] in solch traumatische Zustände gebracht wurden. . . Sie entwickeln Strategien, um besser zu werden, wenn ihr Leben irgendwie bedroht ist. “
Als Nächstes wollten die Forscher herausfinden, wie die Mäuse diese Verhaltensmerkmale erwerben und weitergeben. Sie beschlossen, die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors zu untersuchen, der bei Stressreaktionen, Angstzuständen und zielgerichtetem Verhalten eine Rolle spielt. Sie fanden heraus, dass es in den Hippocampi von MSUS-Mäusen und ihren Welpen unterexprimiert wurde. Während die DNA-Methylierungsniveaus zwischen Kontroll- und gestressten Mäusen am Mineralocorticoidrezeptor ähnlich waren, waren die Acetylierung und einige Arten der Methylierung von nahe gelegenen Histonen bei den Nachkommen der MSUS-Mäuse reduziert.
Als die Forscher Mäusen Enzyme injizierten, die die Acetylierung und Methylierung blockieren, wurde die Expression des Mineralocorticoid-Rezeptors unterdrückt. Wenn sie Mäusen diese Enzyme injizierten oder den Mineralocorticoid-Rezeptor blockierten, zeigten die Mäuse ähnliche Verhaltensänderungen wie die bei den MSUS-Mäusen beobachteten. Das Team "hat wirklich gute Arbeit geleistet, indem es pharmakologische Inhibitoren verwendet hat, um die Erkenntnisse, die sie mit dem Stressor gesehen hatten, zu wiederholen", sagte Walker.
Es bleibt unklar, wie die gestressten männlichen Mäuse ihr Verhalten an Welpen weitergeben. Die Forscher fanden heraus, dass das Sperma der gestressten Väter eine erhöhte DNA-Methylierung auf einem Promotor für den Mineralocorticoid-Rezeptor aufwies.
Jedoch müssen auch Sarah Kimmins, ein Reproduktionsbiologe, der an der McGill University in Montreal Epigenetik studiert, fand die Ergebnisse der DNA-Methylierung nicht aussagekräftig. "Ihre Methylierung entspricht Ihrem Irrtum bei Ihrem Assay", sagte sie. Darüber hinaus sagte sie, dass die Methylierungsniveaus so niedrig waren, dass es unwahrscheinlich ist, dass sie eine signifikante biologische Wirkung haben.
Mansuy sagt, dass eine Reihe anderer epigenetischer Veränderungen auch zur Übertragung des Merkmals beitragen könnten. Zum Beispiel haben frühere Arbeiten aus ihrem Labor gezeigt, dass Änderungen in der nicht-kodierenden RNA-Abundanz in Spermien auftreten können die Auswirkungen eines Traumas übertragen über Generationen hinweg.
Wie epigenetische Modifikationen in Spermien der massenhaften epigenetischen Umprogrammierung entgehen, die nach der Befruchtung eines Eies auftritt, ist noch unbekannt. Das allgemeine Phänomen, dass elterlicher Stress Auswirkungen auf die nachfolgende Generation hat, ist real, sagt Kimmins. "Die Frage ist: wie ist das passiert?"
Mansuy sagte, dass ihr Labor weiter daran arbeitet, zu verstehen, wie die Auswirkungen von MSUS auf zukünftige Generationen übertragen werden. In der vorliegenden Studie wird zunächst darauf hingewiesen, dass sich die Forscher auf das leichte Silberfutter der Vernachlässigung konzentrieren sollten. "Es war überraschend zu sehen, dass die Verhaltensflexibilität bei verschiedenen Aufgaben beobachtet wurde, dass sie sowohl bei Männern als auch bei Frauen beobachtet wurde und dass sie über Generationen übertragen wurde", sagte Mansuy.
K. Gapp et al. "Früher Lebensstress bei Vätern verbessert die Verhaltensflexibilität bei ihren Nachkommen" Naturkommunikation, doi: 10.1038 / ncomms6466, 2014.
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