Eine schlechte Sache noch schlimmer machen: negative Auswirkungen von Stress auf die Drogenabhängigkeit (2008)

Jessica N. Cleck und Julie A. Blendy

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Eine anhaltende Einwirkung verschiedener psychischer Stressfaktoren kann neuropsychiatrische Störungen, einschließlich Drogenabhängigkeit, verschlimmern. Sucht ist eine chronische Erkrankung des Gehirns, bei der Menschen ihren Drogenbedarf trotz negativer gesundheitlicher und sozialer Folgen nicht kontrollieren können. Das Gehirn von Süchtigen ist verändert und reagiert ganz anders auf Stress als das von Nicht-Süchtigen. In diesem Aufsatz beleuchten wir einige der häufigsten Auswirkungen von Stress und Drogenmissbrauch im gesamten Suchtzyklus. Wir diskutieren auch sowohl Tier- als auch Humanstudien, die darauf hindeuten, dass die Behandlung der stressbedingten Aspekte der Drogenabhängigkeit wahrscheinlich einen wichtigen Beitrag zu einer dauerhaften Genesung von dieser Störung leistet.

Mesolimbischer Dopaminweg.

Alle Missbrauchsdrogen üben ihre primäre Belohnungswirkung auf den mesolimbischen Dopamin-Belohnungsweg aus, der aus Dopamin-Neuronen besteht, die im ventralen tegmentalen Bereich (VTA) entstehen und sich bis zum Nucleus accumbens (NAc) und dem präfrontalen Kortex (PFC) erstrecken (Abbildung). (Abbildung2) 2) (4). Psychomotorische Stimulanzien wie Kokain, Amphetamin, Opiate, Nikotin und Alkohol verursachen zusätzlich zu natürlichen Belohnungen wie Sex und Essen unabhängig von ihrem Wirkungsmechanismus eine Freisetzung von Dopamin im NAc (5). Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass der mesolimbische Dopamin-Belohnungsweg auch auf Stress reagiert. Erstens wurde in Tiermodellen eine akute Belastung durch einen Stressfaktor wie etwa einen Fußschock (6) und Schwanzklemmen (7), führt zu einer Erhöhung der Dopaminfreisetzung im NAc. Zweitens führt die Exposition gegenüber Drogen oder Stress zu ähnlichen Veränderungen in der Elektrophysiologie von Neuronen im mesolimbischen Dopamin-Belohnungsweg bei Tieren. Eine verstärkte erregende synaptische Übertragung, die durch eine erhöhte Aktivierung des Glutamatrezeptors nachgewiesen wird, tritt in VTA-Dopamin-Neuronen auf, nachdem sie entweder Stress oder einer von mehreren Drogen, einschließlich Kokain, Nikotin und Alkohol, ausgesetzt waren (8). Schließlich verursachen sowohl Stress als auch Drogenmissbrauch Veränderungen in speziellen Erweiterungen von Neuronen, die Dendriten genannt werden (9-11). Ratten, die chronischem Zwangsstress ausgesetzt sind, weisen eine Abnahme der dendritischen Verzweigung im medialen PFC auf (11). Veränderungen der dendritischen Verzweigung werden auch nach der Exposition gegenüber Suchtmitteln beobachtet, wobei nach der Exposition gegenüber Kokain und Amphetamin ein Anstieg auftritt, während nach der Exposition gegenüber Morphin eine Verringerung der Verzweigung auftritt (9, 10). Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Stress und Drogenmissbrauch die Neurochemie, Elektrophysiologie und Morphologie von Neuronen, die an Belohnungswegen beteiligt sind, auf ähnliche Weise beeinflussen.

 

Figure 2

Belohnungs- und Stresspfade im Gehirn.

Auch molekulare Veränderungen im Zusammenhang mit Stressbelastung und Drogenabhängigkeit sind ähnlich. Aufgrund der langen Dauer der Sucht können Veränderungen in der Genexpression für die Entwicklung und das Fortbestehen dieser Krankheit erforderlich sein. Proteine, die gut geeignet sind, diese langfristigen Veränderungen herbeizuführen, sind Regulatoren der Gentranskription. Zahlreiche Belege belegen, dass ein Mitglied der Familie der Leucin-Zipper-Transkriptionsfaktoren, FosB (insbesondere eine verkürzte Form dieses Proteins, ΔFosB), sich nach chronischer Verabreichung von Drogen bei Nagetieren im NAc anreichert (12). In ähnlicher Weise erhöht chronischer Stress die ΔFosB-Spiegel im NAc sowie im frontalen Kortex und der basolateralen Amygdala (13). Ein weiteres Mitglied derselben Klasse von Transkriptionsfaktoren, das cAMP-Response-Element-Binding-Protein (CREB), kann ebenfalls an der Schnittstelle zwischen Arzneimittelbelohnung und Stressreaktion wirken. CREB wird sowohl durch akute als auch chronische medikamentöse Behandlung in allen Belohnungsbereichen des Gehirns reguliert (14, 15). Verschiedene Stressfaktoren, darunter Schock, wiederholte Immobilisierung und erzwungenes Schwimmen, aktivieren die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und sind mit einer erhöhten Phosphorylierung von CREB in mehreren Regionen des Gehirns verbunden (16), einschließlich des NAc (17). Darüber hinaus zeigt ein CREB-bezogener Transkriptionsfaktor, der induzierbare cAMP-Element-Repressor, parallele mRNA-Veränderungen im NAc nach entweder der Verabreichung von Amphetamin oder der Exposition gegenüber einem Stressor (18). Daher könnten Stress und Suchtmittel über gemeinsame molekulare Mechanismen in ähnlichen Gehirnschaltkreisen wirken und den Suchtzyklus aufrechterhalten. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob Medikamente und Stress ähnliche Zielgene stromabwärts dieser Transkriptionsregulatoren regulieren.

Die HPA-Achse.

Die meisten physiologischen Stressfaktoren üben ihre Wirkung auf die HPA-Achse aus, den primären endokrinen Stressweg. Der Corticosteron-Releasing-Faktor (CRF) wird aus einer Unterregion des Hypothalamus, dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus (PVN), ausgeschüttet, um die Ausschüttung des Adrenocorticotropin-Hormons (ACTH) zu stimulieren. Nach seiner Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen stimuliert ACTH anschließend die Sekretion von Nebennieren-Glukokortikoiden – Cortisol beim Menschen und Corticosteron bei Tieren – in den Blutkreislauf (Abbildung). (Abbildung2) .2). Eine Funktionsstörung dieses peripheren Stresskreislaufs trägt zu verschiedenen stressbedingten neuropsychiatrischen Erkrankungen bei, darunter auch Sucht (19).

Ähnlich wie der mesolimbische Dopaminweg wird die HPA-Achse bei Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten nach der akuten Verabreichung vieler Suchtstoffe – darunter Kokain, Amphetamin, Ethanol, Opiate und Nikotin – aktiviert und führt zu erhöhten ACTH- und Corticosteronspiegeln im Plasma (20). Die chronische Verabreichung von Drogen in denselben Tiermodellen führt entweder zu einer anhaltenden Steigerung der HPA-Achsenfunktion im Fall von Kokain und Amphetamin oder zu einer verringerten Wirkung der anfänglichen aktivierenden Wirkung der Droge im Fall von Morphin, Nikotin und Alkohol (21-24). Humanstudien zeigen ähnliche Störungen nach illegalem Drogenkonsum, mit geringfügigen Unterschieden. Wie in Tiermodellen ist die akute Verabreichung von Kokain (25), Alkohol (26) und Nikotin (27) erhöht den Cortisolspiegel, wohingegen eine akute Opiatexposition den Cortisolspiegel senkt (28, 29). Die Aktivierung der HPA-Achse bleibt bei Kokainabhängigen erhalten (30), während nach chronischem Opiatkonsum die HPA-Reaktionen mit der Zeit abnehmen (31), eine typischere Reaktion auf die wiederholte Exposition gegenüber einem Stressor (32, 33). Allerdings ist unklar, ob die beobachteten Unregelmäßigkeiten der HPA-Achse nach Medikamenteneinnahme auf eine Abhängigkeitsanfälligkeit hinweisen oder das Ergebnis einer längeren Drogenexposition sind.

Extrahypothalamischer CNI.

Zusätzlich zur Aktivierung der HPA-Achse kann CRF die Neurotransmission im ZNS vermitteln. Die Platzierung von CRF und seinen Rezeptoren CRF-Rezeptor 1 (CRFR1) und CRFR2 im gesamten limbischen System und Neokortex legt nahe, dass dieses Peptid eine entscheidende Rolle bei affektiven Störungen spielt, darunter Depressionen, Angstzustände und in jüngerer Zeit auch Sucht (34). Die CRF-Expression wird sowohl durch akute als auch chronische Arzneimittelverabreichung moduliert (34) sowie durch Entzug von der Suchtdroge. Kokain, Morphin und Alkohol neigen dazu, die CRF-Expression akut zu erhöhen; Allerdings hängt die Richtung, in der sich die CRF-Expression chronisch und nach dem Absetzen dieser verschiedenen Medikamente verändert, sowohl von der Gehirnregion als auch vom untersuchten Medikament ab (Ref. 34 und Tabelle Table1) .1). Obwohl Raucher häufig Stressabbau als Motivationsfaktor für den fortgesetzten Tabakkonsum angeben, liegen nur sehr wenige Informationen über die Wirkung von Nikotin auf diese CNI-Kreise vor, insbesondere über die Auswirkungen sowohl der akuten als auch der chronischen Nikotinverabreichung. Während des Nikotinentzugs wird eine erhöhte Aktivierung CRF-haltiger Zellen im PVN beobachtet (35) und erhöhte CRF-Werte werden nach Entzug bei Ratten berichtet, die sich Nikotin selbst verabreichen durften (36). Die Unterschiede in der CRF-Expression zwischen den Medikamentenklassen verdeutlichen die unterschiedlichen pharmakologischen und molekularen Mechanismen im gesamten ZNS, die jedes Medikament nutzt, um seine süchtig machenden Eigenschaften auszuüben. Darüber hinaus deuten die während der Entzugsphase beobachteten Veränderungen des CRF-Proteins und der mRNA darauf hin, dass die Verabreichung des Arzneimittels noch lange nach der letzten Arzneimittelexposition transkriptionelle und translationale Veränderungen verursacht.

 

Tabelle 1

Veränderungen der mRNA- und Proteinspiegel von CRF während des Suchtzyklus nach Exposition gegenüber Kokain, Morphin oder Alkohol

Zusätzliche Gehirnschaltkreise.

Obwohl sich dieser Aufsatz auf die Rolle von Stressschaltkreisen im Suchtprozess konzentriert, sollte beachtet werden, dass diese Signalwege in ihrer Aktivität nicht isoliert sind. Das zentrale CRF-System, die peripheren HPA-Stresskreisläufe und der mesolimbische Belohnungsweg werden alle durch komplexe Wechselwirkungen mit anderen Wegen, einschließlich des endogenen Opioid- und noradrenergen Systems, kontinuierlich aktiviert oder unterdrückt (37, 38), die beide wichtig für die Vermittlung von Stress und Arzneimittelreaktionen sind. Darüber hinaus werden viele Gehirnbereiche im gesamten ZNS durch die Einwirkung von Drogen funktionell verändert. Daher muss die Vernetzung im gesamten Gehirn umfassender untersucht werden, während wir weiterhin die molekularen Mechanismen bestimmen, die der Sucht zugrunde liegen, und die Rolle, die Stress in diesem Prozess spielt.

Erwerb des Drogenkonsums.

Der Erwerb ist definiert als der erste, lohnende Kontakt mit einer Missbrauchsdroge, der sich zu einem chronischeren Konsum entwickelt. Es wird seit langem die Hypothese aufgestellt, dass die Einwirkung eines stressigen Ereignisses oder einer stressigen Situation die Wahrscheinlichkeit erhöhen würde, dass Menschen zum Drogenkonsum übergehen. In Tiermodellen kann die Exposition gegenüber physiologischen und physischen Stressfaktoren, einschließlich sozialer Isolation, Schwanzklemmen und Fußschock, die anfängliche Selbstverabreichung von Amphetamin und Kokain verbessern (42-44). Darüber hinaus kann die wiederholte Belastung durch erzwungenes Schwimmen die lohnenden Eigenschaften von Kokain verstärken (45). Diese Studien deuten darauf hin, dass Stress die anfängliche belohnende Wirkung von Suchtmitteln moduliert.

Die Freisetzung von Corticosteron über die HPA-Achse ist für den Erwerb der Arzneimittelverabreichung von entscheidender Bedeutung. Die Hemmung der Corticosteronfreisetzung durch Adrenalektomie oder pharmakologische Behandlung blockiert die Selbstverabreichung von Kokain bei Ratten (46, 47). Darüber hinaus erhöht die Freisetzung von Corticosteron nach der Arzneimittelverabreichung bei Ratten die neuronale Aktivität über die kritischen Werte hinaus, die für die Selbstverabreichung erforderlich sind (48). Diese zusätzliche neuronale Aktivierung durch die HPA-Achse ist besonders bei niedrigeren Kokaindosen deutlich, sodass Dosen, die normalerweise nicht lohnenswert sind, jetzt problemlos selbst verabreicht werden können. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer Studie, die den Corticosteronspiegel bei Ratten untersuchte, die unterschiedliche Verhaltens- und endokrine Reaktionen auf eine neue Umgebung zeigten (49). Ratten, die eine erhöhte Bewegungsaktivität und hohe Corticosteronspiegel zeigten, nachdem sie einer neuen Umgebung ausgesetzt waren, wurden als „High Responder“ bezeichnet, wohingegen Ratten mit „Low Responder“ eine verminderte Bewegungsaktivität und niedrigere Corticosteronspiegel aufwiesen. Nach dieser ersten Klassifizierung wurden die Tiere darauf trainiert, sich selbst Kokain zu verabreichen. Bei Ratten, die nur wenig ansprachen, lernte man nicht, sich selbst Kokain zu verabreichen, wohingegen bei Ratten, die als gut ansprechend eingestuft wurden, eine robuste Selbstverabreichung beobachtet wurde. Interessanterweise führte die tägliche Verabreichung von Corticosteron zu einer Selbstverabreichung von Amphetamin bei den niedrig reagierenden Ratten und hielt diese aufrecht, wodurch sich ihr Verhalten effektiv zu dem von stark reagierenden Ratten änderte (49).

Die Fähigkeit von Corticosteron, die Kokain-Belohnung zu modulieren, kann durch Glukocorticoid-Rezeptoren (GRs) vermittelt werden, die sich auf Neuronen im gesamten mesolimbischen Dopamin-Belohnungsweg befinden (50). Adrenalektomierte Tiere zeigen nach einer Arzneimittelexposition eine abgeschwächte Dopaminreaktion im NAc (51) oder Stress (7). Der Ersatz von Corticosteron verhindert die Abschwächung dieser Dopaminreaktion. Darüber hinaus senken GR-Antagonisten den extrazellulären Dopaminspiegel im NAc um 50 % (52), ähnlich dem nach einer Adrenalektomie beobachteten Rückgang (51). Darüber hinaus verringern lokal in das VTA injizierte GR-Antagonisten den durch Morphin induzierten Anstieg der Bewegungsaktivität (52), was darauf hinweist, dass die Aktivierung von GRs im VTA dopaminabhängige Verhaltensausgänge vermitteln kann. Interessanterweise wurde bei Mäusen, bei denen das für den GR kodierende Gen spezifisch im ZNS deletiert war, ein dosisabhängiger Rückgang der Motivation zur Selbstverabreichung von Kokain beobachtet (53). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der bei Nagetieren beobachtete Dopaminanstieg nach einer der beiden Arzneimittelverabreichungen (51) oder Stress (7) hängt zumindest teilweise von der Freisetzung von Corticosteron aus der HPA-Achse und der anschließenden Aktivierung von GR ab.

Die Rolle von CRF beim Erwerb einer Arzneimittelbelohnung wurde nicht gründlich untersucht. Die CRF-Protein- und mRNA-Spiegel sind nach der akuten Verabreichung vieler Suchtmittel verändert (34). Studien mit CRFR1-Antagonisten zeigen, dass sie an den anfänglichen Verhaltens- und biochemischen Wirkungen von Kokain beteiligt sind. Beispielsweise hemmt die pharmakologische Blockade von CRFR1 die durch Kokain induzierte Dopaminfreisetzung (54) sowie eine Verringerung der lohnenden Eigenschaften von Kokain (54) und bewegungsaktivierende Wirkungen (54, 55). Diese Studien deuten darauf hin, dass CRF eine Rolle bei der Modulation der anfänglichen Wirkungen von Suchtmitteln spielt. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Rolle von CRF bei der Entwicklung von Drogenabhängigkeit vollständig zu bestimmen.

Rückzug.

Anomalien im Stressschaltkreis bleiben auch nach Beendigung der Medikamenteneinnahme bestehen, sowohl beim sofortigen als auch beim langfristigen Entzug. Die Aktivierung der HPA-Achse, die durch einen deutlichen Anstieg des Corticosteronspiegels belegt wird, erfolgt nach akutem Entzug der meisten Drogen sowohl beim Menschen als auch in Tiermodellen (20). Interessanterweise normalisieren sich nach dieser anfänglichen Aktivierung die basalen Corticosteron- und Cortisolspiegel bei Menschen bzw. Nagetieren wieder (20). Während eines langfristigen Entzugs von Psychostimulanzien und Opiaten zeigt die HPA-Achse jedoch eine verstärkte Reaktion, wenn sie einem Stressor ausgesetzt wird. In ehemaligem Kokain (56) und Opiatsüchtige (57) wurden nach der Verabreichung des chemischen Stressors Metyrapon erhöhte ACTH- und Cortisolspiegel gemessen. Metyrapon blockiert die Synthese von Cortisol, stört die normale negative Rückkopplung von Cortisol auf den Hypothalamus und verursacht dadurch eine Aktivierung des HPA-Stresswegs (20). Darüber hinaus wird bei abstinenten Kokainkonsumenten eine Überreaktion auf emotionalen und körperlichen Stress sowie ein erhöhtes Verlangen nach Drogen beobachtet (58), was mit einer veränderten HPA-Achse vereinbar ist. Bei Ratten werden die Corticosteron-Reaktionen während eines akuten Entzugs verstärkt, wenn sie einem Zwangsstress ausgesetzt werden (59). Diese Daten legen nahe, dass die Stressreaktion durch Drogenexposition und anschließenden Entzug sensibilisiert werden kann. Im Gegensatz dazu haben neuere Erkenntnisse eine abgeschwächte Reaktion auf Stress während des Nikotinentzugs bei Tieren gezeigt. Die Corticosteronspiegel waren bei Ratten, die während des Nikotinentzugs Zwangsstress ausgesetzt waren, wesentlich niedriger, obwohl ihre basalen Corticosteronspiegel ähnlich waren (60). Chronische Raucher zeigen eine erhöhte Cortisolsekretion (61, 62) und eine Verringerung des Cortisolspiegels nach der Raucherentwöhnung wurde mit einer erhöhten Schwere des Entzugs und einem Rückfall in Verbindung gebracht (63, 64). Zusammengenommen zeigen diese Studien Veränderungen in der Reaktionsfähigkeit der HPA-Achse auf einen Stressor während eines Langzeitentzugs, was eine Rolle bei der Fähigkeit von Stressoren spielen könnte, die Drogensuche lange nach dem Absetzen der Droge wieder aufzunehmen.

Veränderungen der CRF-Peptid- und mRNA-Spiegel im gesamten ZNS werden nach akutem Entzug verschiedener Drogen, darunter Kokain und Opiate, beobachtet, und diese Veränderungen variieren je nach Gehirnregion und verabreichter Droge. Interessanterweise steigt in CRF mRNA im PVN korreliert mit einem Anstieg des Angstverhaltens während des Ethanol-, Kokain- und Morphin-Entzugs (65-67). Darüber hinaus verringert die Blockade des CRF-Systems mit Antagonisten oder Antikörpern die in dieser akuten Entzugsphase beobachtete Angst (65-67). CRFR1-Antagonisten verringerten die körperlichen Symptome eines Morphin-Entzugs bei abhängigen Ratten (67). Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass das CRF-System sowohl bei den psychischen als auch bei den physischen Symptomen eines akuten Drogenentzugs eine Rolle spielt. Die Rolle von CRF oder Stressschaltkreisen beim langfristigen Entzug muss jedoch noch geklärt werden.

Wiedereinsetzung des Drogenkonsums.

Viele Suchttheorien gehen davon aus, dass Stress eine der Hauptursachen für Rückfälle bei Suchtkranken ist (2, 3). Anhand von Tiermodellen haben mehrere Laboratorien gezeigt, dass die Exposition gegenüber einem akuten Stressfaktor die Sucht nach verschiedenen Drogen, darunter Opiate, Psychostimulanzien, Alkohol und Nikotin, effektiv wieder in Gang bringen kann (68-71). Stress begünstigt Rückfälle, indem er die zentralen Schaltkreise des CNI-Gehirns aktiviert. Tiere, denen die Selbstverabreichung des Medikaments beigebracht wurde und bei denen das Medikament dann entfernt wurde, beginnen nach einer intrazerebroventrikulären CRF-Injektion erneut mit dem Hebeldrücken (72). Bei der Vermittlung von stressbedingten Rückfällen wurde ein spezifischer Schaltkreis beschrieben, an dem CRF in der erweiterten Amygdala beteiligt ist, einer wichtigen Struktur für emotionales und effektives Verhalten. Strukturen, die die erweiterte Amygdala umfassen, überschneiden sich mit denen des Belohnungswegs, einschließlich des zentralen Kerns der Amygdala, des Bettkerns der Stria terminalis (BNST) und Teilen des NAc (Abbildung). (Abbildung2) 2) (73). Die Bedeutung dieses Weges im Suchtzyklus zeigt sich vor allem bei Rückfällen oder Wiedereingliederungen. Die Inaktivierung der CRF-Projektion von der zentralen Amygdala zum BNST blockiert die stressinduzierte (z. B. durch Fußschock) Kokain-Wiederaufnahme (74, 75) und lokale Injektionen von D-Phe, einem unspezifischen CRF-Rezeptorantagonisten, in das BNST, aber nicht in die Amygdala, schwächen die durch Fußschock induzierte Wiederherstellung ab (75). Insbesondere vermitteln CRFR1s, die im BNST, aber nicht in der Amygdala oder NAc lokalisiert sind, einen stressbedingten Rückfall in die Drogensuche (68). Interessanterweise schwächen selektive CRFR1-Antagonisten die durch Fußschocks verursachte Wiederaufnahme des Kokain- oder Opiatkonsums ab (68, 76), haben aber keinen Einfluss auf die drogenbedingte Wiedereingliederung (72, 77). Diese Daten zeigen, dass die Stressstimulation des CRF-haltigen Signalwegs, der von der Amygdala ausgeht und sich bis in den BNST erstreckt, und die anschließende Aktivierung von CRFR1, der im BNST lokalisiert ist, bei zuvor süchtigen Tieren die Suche nach Drogen auslöst.

Kürzlich wurde CRF im VTA entdeckt, dem Ursprungsort der Dopamin-Neuronen des Belohnungswegs (78). Sowohl bei Kokain-naiven als auch bei Kokain-erfahrenen Ratten wird CRF nach einem akuten Fußschock in den VTA freigesetzt; Die Quelle dieses CRF ist jedoch nicht bekannt (78). Bei Kokain-erfahrenen Tieren werden Glutamat und Dopamin im VTA in Verbindung mit CRF als Reaktion auf einen Stressor freigesetzt. Diese Freisetzung von Glutamat und Dopamin hängt von CRF und der anschließenden Aktivierung seiner Rezeptoren ab, da lokale Injektionen von CRF-Antagonisten in das VTA die Freisetzung dieser beiden Neurotransmitter abschwächten (78, 79). Darüber hinaus blockierte die lokale Verabreichung von CRFR2-Antagonisten, jedoch nicht von CRFR1-Antagonisten, in das VTA die Fähigkeit von Footshock, die Kokainsuche in einem Paradigma der Selbstverabreichung wiederherzustellen (79). Zusammengenommen deuten diese Studien auf eine Rolle von CRF bei der Modulation der Dopamin-Zellaktivität hin, insbesondere nach Medikamentenerfahrung.

Obwohl Studien eindeutig gezeigt haben, dass CRF eine Rolle bei der Wiederaufnahme des stressbedingten Drogenkonsums spielt, haben nur sehr wenige untersucht, ob andere molekulare Mechanismen bei der stressbedingten Wiederaufnahme des Drogenkonsums wichtig sind. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor CREB, der sowohl an Stress als auch an Sucht beteiligt ist, an der stressbedingten Wiederherstellung beteiligt ist. CREB-defiziente Mäuse zeigen keine stressbedingte Wiederherstellung der durch Kokain bedingten Ortspräferenz (70). Diese Mäuse zeigen jedoch eine Wiederaufnahme der Drogensuche bis zu einer Grunddosis Kokain (70). Dieses Defizit bei der stressbedingten und nicht drogenbedingten Wiedereingliederung weist auf einen spezifischen Bedarf an CREB bei stressbedingten Verhaltensreaktionen auf Drogenmissbrauch hin. Interessanterweise war ein mutmaßliches CREB-Zielgen, der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF), lokalisiert im VTA und im NAc des mesolimbischen Dopamin-Belohnungswegs, nach dem Entzug von chronischem Kokain erhöht (80). Der Anstieg von BDNF in diesen Gehirnbereichen korrelierte positiv mit der Reaktion der Ratten auf drogenassoziierte Signale (80), und neuere Studien zeigen, dass BDNF den Rückfall in drogensüchtiges Verhalten erleichtern könnte (81). Um diesen komplexen Prozess vollständig zu verstehen, sind weitere Experimente erforderlich, die die molekularen Mechanismen der stressinduzierten Wiederherstellung detailliert beschreiben.

CRFR1-Antagonisten.

Wie Tiermodelle eindeutig gezeigt haben, sind CRFR1-Antagonisten wirksam bei der Abschwächung von stressbedingten Rückfällen in den Drogenkonsum (76, 82-84). CP-154,526, ein CRFR1-Nichtpeptid-Antagonist, mildert den stressbedingten Rückfall in die Drogensuche bei Ratten (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 und R121919, alles CRFR1-Nichtpeptidantagonisten, verringern die Selbstverabreichung von Ethanol bei Ratten, die auf Ethanol angewiesen sind, ohne Auswirkungen auf die Ethanolaufnahme bei Ratten, die nicht auf Ethanol angewiesen sind (85). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Antalarmin den ACTH- und Corticosteronspiegel bei nichtmenschlichen Primaten senkt und zusätzlich zu einer Verringerung der Verhaltensangstwerte führt (86). Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass CRFR1 ein wirksames therapeutisches Ziel für Medikamente zur Behandlung von Drogenabhängigkeit sein könnte. In der menschlichen Bevölkerung sind die Fortschritte bei der Anwendung von Verbindungen, die auf diesen Rezeptor abzielen, zur Behandlung von Sucht jedoch nur langsam. Derzeit befindet sich Antalarmin in klinischen Studien der Phasen I und II zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen, obwohl keine Ergebnisse dieser Studien veröffentlicht wurden (87). Darüber hinaus wurde in einer offenen klinischen Studie gezeigt, dass R121919 Depressionen und angstähnliche Symptome bei Menschen wirksam reduziert (88, 89) und in jüngerer Zeit hat der hochaffine CRFR1-Antagonist NB1-34041 Wirksamkeit bei der Abschwächung einer erhöhten Stressreaktion sowohl bei Tieren als auch beim Menschen gezeigt, aber keine Studien haben den therapeutischen Wert dieser Verbindungen bei der Behandlung der drogenabhängigen Bevölkerung bewertet (90).

Vareniclin.

Es wird angenommen, dass Nikotin der Hauptfaktor ist, der für die Suchtwirkung des Tabakkonsums verantwortlich ist. Nikotin wirkt auf α4β2-Rezeptoren, die an den belohnenden Aspekten dieser Droge beteiligt sind, insbesondere durch die Freisetzung von Dopamin im NAc (91). Daher könnte ein partieller Agonist dieses Rezeptors durch die Blockierung der Bindung des Rezeptors die Entzugserscheinungen lindern. Vareniclin, ein partieller α4β2-Acetylcholin-Nikotinrezeptor-Agonist, hat sich bei der Behandlung von Nikotinsucht als vielversprechend erwiesen. Wie in mehreren klinischen Studien berichtet, ist die Rate der dauerhaften Abstinenz vom Rauchen bei Patienten, die Vareniclin erhielten, höher als bei Patienten, die Placebo erhielten (92, 93). Es wurden auch vermindertes Verlangen und Entzugserscheinungen beobachtet (92, 94). In Tierstudien reduziert Vareniclin die Selbstverabreichung von Nikotin (95) und in jüngerer Zeit zeigten Ratten nach akuter und chronischer Vareniclin-Verabreichung einen verringerten Ethanolverbrauch (96). Wie diese Studien zeigen, ist Vareniclin eine wirksame Behandlungsoption zur Raucherentwöhnung. Es gibt jedoch keine Studien, die dieses Medikament während der Wiedereinsetzung in Tiermodellen speziell untersucht haben.

Antidepressiva.

Basierend auf der potenziellen Rolle von CRFR1-Antagonisten bei der Behandlung von Depressionen und angesichts der Tatsache, dass Stress sowohl Depressionen als auch Sucht auslösen kann, wurden im Laufe der Jahre andere Antidepressiva auf ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Drogenmissbrauch untersucht. Bupropion, ein atypisches Antidepressivum, hat sich bei der Behandlung der Nikotinabhängigkeit als vielversprechend erwiesen (97). Die Wirksamkeit von Bupropion bei der Raucherentwöhnung wurde anekdotisch von einem Arzt beobachtet, der Patienten wegen Depressionen behandelte (98). Seit dieser scharfsinnigen Beobachtung hat sich Bupropion in zahlreichen klinischen Studien als Mittel zur Raucherentwöhnung als wirksam erwiesen, insbesondere in Kombination mit einer Nikotinersatztherapie (98). Bupropion wirkt auf Noradrenalin- und Dopamintransporter und hemmt die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter. Darüber hinaus fungiert es als Antagonist an α4β2-Nikotinrezeptoren (99). Kürzlich zeigte eine Studie unter Verwendung eines Nagetiermodells zur Nikotinabhängigkeit eine Abnahme der körperlichen Symptome, die mit dem Nikotinentzug nach der Verabreichung von Bupropion einhergehen (100).

Von den klassischen Antidepressiva hat sich nur Desipramin (DMI), ein trizyklisches Antidepressivum, als vielversprechend bei der Behandlung von Kokainsucht erwiesen. Frühere Studien haben über einen Rückgang der Kokainaufnahme bei sich selbst verabreichenden Ratten berichtet (101) und ein Rückgang des Verlangens nach Kokain bei Menschen nach chronischer DMI-Behandlung (102). Allerdings zeigte eine aktuelle Studie an Crack-Kokainabhängigen, dass die DMI-Behandlung kaum oder gar nicht wirksam ist (103). Derzeit wird DMI selten zur Behandlung von Kokainsucht eingesetzt, da andere Medikamente wie Modafinil in klinischen Studien vielversprechender sind (98). Der genaue Wirkungsmechanismus von Modafinil ist nicht bekannt, obwohl gezeigt wurde, dass es die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin hemmt sowie Glutamat aktiviert und die GABA-Neurotransmission hemmt (104). Interessanterweise haben sich andere Verbindungen, die auf das GABA-System abzielen, insbesondere solche, die die GABA-Aktivierung erhöhen, als wirksam bei der Behandlung von Kokainverlangen und Rückfällen erwiesen (98).

Lofexidin.

Das noradrenerge System ist an der stressbedingten Wiederaufnahme des Drogenkonsums beteiligt. Lofexidin, ein α2-adrenerger Rezeptoragonist, reduziert Opioid-Entzugssymptome, indem es den noradrenergen Ausfluss im ZNS verringert (105). Tiermodelle haben gezeigt, dass Lofexidin die durch Fußschocks verursachte Wiederaufnahme des Drogenkonsums abschwächt (106), da die Verabreichung von α2-adrenergen Rezeptoragonisten oder die selektive Läsion noradrenerger Projektionen in Vorderhirnbereichen die stressinduzierte Wiederherstellung bei Ratten wirksam blockiert (106, 107). Darüber hinaus hemmten lokale Injektionen noradrenerger Antagonisten in das BNST und die zentrale Amygdala die Fähigkeit des Fußschocks, die Drogensuche wieder in Gang zu bringen (108). Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Humanstudie, dass eine Kombination aus Lofexidin und Naltrexon, einem μ-Opioid-Antagonisten, die Abstinenzraten bei aktuellen Opiatkonsumenten erheblich erhöhte und das stressbedingte Verlangen nach Drogen im Vergleich zu Naltrexon allein verringerte (109). Obwohl Lofexidin im Vereinigten Königreich für die Anwendung bei Opioidentzug zugelassen ist, sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von Lofexidin bei stressbedingten Opiatrückfällen vollständig zu bestimmen.

Zusätzliche Medikamente.

Mehrere andere Medikamente sind gegen Drogenmissbrauch zugelassen, insbesondere zur Behandlung von Alkoholismus. Naltrexon verringert den Ausgangswert des Alkoholkonsums sowie das Verlangen nach Alkohol und die Gesamtzahl der Rückfallepisoden in den Alkoholkonsum (110). Allerdings ist Naltrexon in Tiermodellen nicht wirksam bei der Blockierung der stressinduzierten Wiederherstellung (111), noch war es wirksam bei der Behandlung von stressbedingtem Drogenverlangen beim Menschen (112). Acamprosat, ein Modulator des N-Methyl-D-Asparaginsäure-Rezeptors, ist auch zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit zugelassen. Es wird verwendet, um einen Rückfall in den Alkoholismus zu verhindern, und reduziert nachweislich den Alkoholkonsum sowie das Verlangen (113). Darüber hinaus lindert Acamprosat die mit dem Alkoholentzug verbundene Angst und erhöht die Alkoholabstinenz (98). Über die Fähigkeit von Acamprosat, stressbedingte Rückfälle zu blockieren, ist jedoch wenig bekannt.

Die Autoren danken Charles P. O'Brien für die kritische Lektüre dieses Manuskripts. Diese Arbeit wurde durch den Zuschuss DA116-49-01A2 des National Institute on Drug Abuse (an JA Blendy) unterstützt.

Verwendete nicht standardmäßige Abkürzungen: ACTH, Adrenocorticotropin-Hormon; BNST, Bettkern der Stria terminalis; CREB, cAMP-Antwortelement-bindendes Protein; CRF, Corticosteron-Releasing-Faktor; CRFR, CRF-Rezeptor; GR, Glukokortikoidrezeptor; HPA, Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere (Achse); NAc, Nucleus accumbens; PFC, präfrontaler Kortex; PVN, paraventrikulärer Kern des Hypothalamus; VTA, ventraler tegmentaler Bereich.

Interessenkonflikt: Die Autoren haben erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Zitat für diesen Artikel: J. Clin. Investieren. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.