Neuronale Wege der Stressintegration: Relevanz für Alkoholmissbrauch, James P. Herman, Ph.D.

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James P. Herman, Ph.D., ist Professor in den Abteilungen für Psychiatrie und Verhaltensneurowissenschaften der University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio.

Stress ist eine entscheidende Komponente bei der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Wiederherstellung von Suchtverhalten, einschließlich Alkoholkonsum. Dieser Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Literatur zur Stressreaktion des Gehirns und konzentriert sich dabei auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA). Stressreaktionen können als Reaktion auf physiologische (oder systemische) Herausforderungen oder Bedrohungen auftreten; Signale von mehreren Teilen des Gehirns senden Signale an den paraventrikulären Kern (PVN) im Hypothalamus. Es treten jedoch auch Reaktionen auf Stressoren auf, die potenzielle Bedrohungen vorhersagen (psychogene Stressoren). Psychogene Reaktionen werden durch eine Reihe von Nervenzellverbindungen im limbischen-PVN-Signalweg vermittelt, wobei amygdalare und infralimbische Kortexkreisläufe Erregung signalisieren und prälimbische Kortex- und Hippocampusneuronen Stresshemmung signalisieren. Limbisch-PVN-Verbindungen werden von überwiegend GABAergen Neuronen in Regionen wie dem Bettkern der Stria terminalis und dem präoptischen Bereich weitergeleitet. Chronischer Stress beeinflusst die Struktur und Funktion der limbischen Stressschaltkreise und führt zu einer erhöhten PVN-Erregbarkeit, obwohl der genaue Mechanismus unbekannt ist. Von Bedeutung ist, dass akute und chronische Alkoholexposition bekanntermaßen sowohl systemische als auch psychogene Stresspfade beeinflusst und möglicherweise mit einer Stressdysregulation verbunden ist, indem sie chronische stressähnliche Veränderungen in den Amygdala- und präfrontalen Komponenten des limbischen Stresskontrollnetzwerks auslöst.

Schlüsselwörter: Sucht; Alkohol- und anderes Drogensuchtverhalten; Alkoholkonsum und -missbrauch; Stress; Stressor; chronische Stressreaktion; Stressintegration; physiologische Reaktion auf Stress; psychogene Stressreaktionen; Gehirn; Neuronale Wege; limbisch-paraventrikulärer Weg; Netzwerk zur Kontrolle von limbischem Stress; Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse; Literaturische Rezension

Für das Überleben, die Gesundheit und das Wohlbefinden aller Organismen ist eine Anpassung an physische oder psychische Widrigkeiten erforderlich. Unerwünschte Ereignisse, oft als „Stressoren“ bezeichnet, lösen eine vielfältige physiologische Reaktion aus mehreren Quellen aus, einschließlich der Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA).¹ Die HPA-Achse ist für die Glukokortikoidkomponente der Stressreaktion verantwortlich (dh Steroidhormonreaktion; Cortisol beim Menschen, Corticosteron bei Mäusen und Ratten). Es wird angenommen, dass die Glukokortikoidsekretion zur Stressanpassung beiträgt, indem sie über verwandte Adrenokortikosteroidrezeptoren (d. h. Mineralokortikoidrezeptor [MR] und Glukokortikoidrezeptor [GR]) langfristige Veränderungen in der Genexpression verursacht. Die Adrenocorticosteroidrezeptoren fungieren als ligandengesteuerte Transkriptionsfaktoren (De Kloet et al. 1998), können aber auch die Transkription modulieren, indem sie andere Transkriptionsregulatoren wie den Kernfaktor-kB (NF-kB) und das Aktivatorprotein-1 (AP-1) stören ) (Webster und Cidlowski 1999). Glukokortikoide können über nichtgenomische Membransignalmechanismen auch schnelle Auswirkungen auf die Chemie und das Verhalten des Gehirns haben (De Kloet et al. 2008). Es wird angenommen, dass Glukokortikoide zur Beendigung der anfänglichen Stressreaktion beitragen (Keller-Wood und Dallman 1984) und an der langfristigen Wiederherstellung der durch die anfängliche Reaktion ausgelösten Homöostase beteiligt sind (Munck et al. 1984).

¹ Die Definition dieses und anderer Fachbegriffe finden Sie im Glossar, S. 522–524.

Glukokortikoid-Stressreaktionen können durch physiologische Störungen (die reflexive Reaktionen darstellen) oder durch Gehirnprozesse ausgelöst werden, die Umweltreize mit wahrscheinlichen negativen Folgen verknüpfen. Die letztgenannte sogenannte „psychogene“ Reaktion ist vorausschauender Natur und betrifft Gehirnbahnen, die für angeborene Abwehrprogramme oder die Erinnerung an aversive Ereignisse verantwortlich sind (Herman et al. 2003). Somit hängt die psychogene Reaktion mit früheren Erfahrungen zusammen und soll den Organismus energetisch darauf vorbereiten, entweder ein negatives Ergebnis zu vermeiden oder sich auf Verhaltensweisen einzulassen, die das Überlebenspotenzial maximieren können.

Zahlreiche Belege deuten darauf hin, dass Stresssysteme eine wichtige Rolle bei Suchtprozessen, einschließlich Alkoholabhängigkeit, spielen. Beispielsweise kann Stressbelastung einen Rückfall auslösen oder den Alkoholkonsum erhöhen (Sinha 2007). Die Auswirkungen von Stress/Glukokortikoiden auf den Alkoholkonsum können mit der Modulation der Belohnungs-/Stress-Schaltkreise verbunden sein, einschließlich beispielsweise einer Verstärkung der Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens (Sutoo und Akiyama 2002; Yavich und Tiihonen 2000) und der Aktivierung der zentralen Corticotropinfreisetzung Faktor (CRF)-Pfade (Heilig und Koob 2007). Insbesondere wird der Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und Stress durch die Tatsache erschwert, dass Alkoholexposition, wie viele andere Drogen auch, bei der Exposition zur Freisetzung von Glukokortikoiden führt und somit als eine Art akuter „Stressor“ eingestuft werden kann (siehe Allen et al . 2011).

In diesem Artikel wird die Organisation von Neuroschaltkreisen untersucht, die Stressreaktionen regulieren, wobei der Schwerpunkt auf der HPA-Achse liegt, die für Suchtprozesse von besonderer Bedeutung ist (siehe Marinelli und Piazza 2002). Es werden auch Schnittpunkte zwischen Stress- und Belohnungspfaden erörtert, da diese wahrscheinlich wichtig sind, um die schädlichen Auswirkungen von Stress auf Drogenmissbrauch und Sucht zu lindern.

Schaltkreise, die die reflexive Stressreaktion vermitteln

Die HPA-Achse wird von Neuronen im paraventrikulären Kern (PVN) im Hypothalamus gesteuert (siehe Abbildung 1). Diese Neuronen sezernieren CRF und das Hormon Vasopressin in den Pfortaderkreislauf, was dann die Freisetzung des Adrenocorticotropin-Hormons (ACTH) aus dem Hypophysenvorderlappen auslöst. ACTH wandert über den systemischen Kreislauf zur Nebennierenrinde, wo Glukokortikoide synthetisiert und freigesetzt werden (siehe Herman et al. 2003).

Reflexive Stressreaktionen treten in Notfällen auf (z. B. Infektion, Hunger, Dehydrierung oder Schock), wenn das Gehirn auf eine erhebliche Herausforderung der Homöostase durch Mobilisierung der HPA-Achse reagieren muss. Sensorische Informationen werden durch Neuronen erster oder zweiter Ordnung an das PVN übermittelt, was zu einer direkten Aktivierung der CRF-Freisetzung führt (siehe Herman et al. 2003). Beispielsweise wird ein mit Blutverlust verbundener niedriger Blutdruck über sensorische Nerven an Hirnstammneuronen in der Gruppe der katecholaminergen A2-Zellen weitergeleitet (Palkovits und Zaborszky 1977), die dann direkt auf das PVN projizieren (Cunningham und Sawchenko 1988) und dort schnell eine noradrenerge Aktivierung auslösen CRF-Neuronen (Plotsky et al. 1989).

Zusätzlich zu den Nervenbahnen können Informationen über Veränderungen im physiologischen Zustand auch über zirkulierende Faktoren weitergeleitet werden, die an Bereiche außerhalb der Blut-Hirn-Schranke binden. Beispielsweise werden periphere Anstiege des Hormons Angiotensin II (Signalisierung von Dehydrierung) von Rezeptoren im subfornischen Organ (das sich außerhalb der Blut-Hirn-Schranke befindet und den Flüssigkeitshaushalt reguliert) erfasst, das direkte Angiotensin-II-Projektionen an die PVN-CRF-Neuronen sendet. Erleichterung der HPA-Aktivierung (Plotsky et al. 1988). Einige periphere Reize, wie z. B. Entzündungen, erzeugen Faktoren, die über mehrere Mechanismen Signale auslösen können; Beispielsweise scheint das proinflammatorische Zytokin Interleukin 1-b die HPA-Achse über sensorische Nervenfasern im Vagusnerv zu aktivieren. die Area postrema, die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt; und perivaskuläre Zellen im Bereich der A2-Zellgruppe (Ericsson et al. 1997; Lee et al. 1998; Wieczorek und Dunn 2006).

Drogenmissbrauch kann auch eine anfängliche Corticosteron-Reaktion über PVN-Projektionswege im Hirnstamm hervorrufen. Beispielsweise führt die anfängliche Alkoholexposition zur Freisetzung von ACTH und Corticosteron, was im Einklang damit steht, dass Alkohol als unbedingter Reiz wirkt (Allen et al. 2011). Die akute Aktivierung der HPA-Achse durch Alkohol wird durch noradrenerge Systeme im Hirnstamm vermittelt (Allen et al. 2011). Eine chronische Alkoholexposition schwächt jedoch die Aktivierung der HPA-Achse bei akuter Alkoholexposition erheblich ab (Rivier 1995), was darauf hindeutet, dass sich die direkten HPA-erregenden Wirkungen des Alkoholkonsums mit der Zeit bis zu einem gewissen Grad gewöhnen.

Schaltkreise, die vorausschauende Stressreaktionen bedienen: Das limbische Stresskontrollnetzwerk

Da echte physiologische „Notfälle“ relativ selten sind, sind die meisten Stressreaktionen vorausschauender Natur und beinhalten die Interpretation des Bedrohungspotenzials von Umweltreizen im Hinblick auf frühere Erfahrungen oder angeborene Programme. Antizipatorische Stressreaktionen werden größtenteils durch limbische Vorderhirnstrukturen wie den Hippocampus, den medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und die Amygdala gesteuert (siehe Ulrich-Lai und Herman 2009). Diese Strukturen empfangen alle verarbeitete Sinnesinformationen und sind an der Regulierung von Emotionen, Belohnungen und Stimmung beteiligt.

Studien zu Hirnläsionen und Stimulation weisen darauf hin, dass der Hippocampus die HPA-Achse hemmt. Die elektrische Stimulation des Hippocampus verringert die Glukokortikoidfreisetzung bei Ratten und Menschen. Schäden am Hippocampus oder an den Nerven, die Impulse von ihm wegleiten (z. B. Fornix lateralis), führen zu übertriebenen Reaktionen auf psychogene Stressoren (z. B. Zurückhaltung) und äußern sich in einer längeren Rückkehr zu den Glukokortikoid-Ausgangswerten (für primäre Referenzen siehe Herman et al . 2003; Jacobson und Sapolsky 1991). Einige Daten deuten darauf hin, dass der Hippocampus auch die Aktivität der basalen HPA-Achse hemmt, dies wird jedoch nicht allgemein beobachtet (Herman et al. 2003; Jacobson und Sapolsky 1991). Die Auswirkungen einer Schädigung des Hippocampus auf die psychogenen Stressreaktionen der HPA-Achse können im ventralen Subiculum (vSUB) lokalisiert werden, dem wichtigsten subkortikalen Ausgang des ventralen Hippocampus (Herman et al. 2003). Diskrete Läsionen des vSUB bei Ratten verstärken die PVN-CRF-Peptid- und mRNA-Expression und erhöhen die Corticosteronfreisetzung und PVN-Aktivierung (bestimmt durch Induktion der FOS-mRNA-Expression) als Reaktion auf Zurückhaltung (Herman et al. 1998).

Die Wirkung des vSUB auf die Stressregulation ist stressorspezifisch. Läsionen des vSUB verlängern die Reaktionen der HPA-Achse auf Neuheiten, haben jedoch keinen Einfluss auf reflexive Reaktionen (z. B. auf das Einatmen von Äther) (Herman et al. 1998). Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Glukokortikoide eine Rolle bei der Hemmung antizipatorischer Reaktionen im Hippocampus spielen, da Läsionen die Rückkopplungshemmung der HPA-Achse durch das synthetische Steroid Dexamethason blockieren können (Magarinos et al. 1987). Darüber hinaus reagieren Mäuse mit GR-Deletionen im Vorderhirn, einschließlich des Hippocampus, übertrieben auf Zurückhaltung und Neuheit (jedoch nicht auf Hypoxie) und beeinträchtigen die Unterdrückung der Corticosteronfreisetzung durch Dexamethason (Boyle et al. 2005; Furay et al. 2008). Zusammenfassend deuten die Daten darauf hin, dass der Hippocampus im Einklang mit seiner Rolle bei der kognitiven Verarbeitung und Emotion speziell an der Regulierung von Reaktionen auf psychogene Stressoren beteiligt ist.

Im Gegensatz zum Hippocampus ist die Amygdala mit der Erregung der HPA-Achse verbunden. Die Stimulation der Amygdala fördert die Freisetzung von Glukokortikoiden, wohingegen große Läsionen des Amygdaloidkomplexes die Aktivität der HPA-Achse verringern (siehe Herman et al. 2003). Allerdings gibt es eine ausgeprägte subregionale Spezialisierung stressintegrativer Funktionen innerhalb der Amygdala. Der zentrale Kern der Amygdala (CeA) reagiert stark auf homöostatische Stressfaktoren wie Entzündungen und Blutverlust (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). Läsionen des CeA schwächen die Reaktionen der HPA-Achse auf diese Art von Reizen ab, jedoch nicht auf Zurückhaltung (Dayas et al. 1999; Prewitt und Herman 1997; Xu et al. 1999). Im Gegensatz dazu zeigt der mediale Kern der Amygdala (MeA) bevorzugte FOS-Reaktionen auf Reize, wie z. B. Zurückhaltung (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). Läsionen der MeA verringern die Reaktionen der HPA-Achse auf Zurückhaltung sowie Licht- und Tonreize, nicht jedoch auf die systemische Injektion des Proteins Interleukin 1-b oder die Inhalation von Ether (Dayas et al. 1999; Feldman et al. 1994). Daher scheint es, dass reflexive und antizipatorische Reaktionen teilweise durch diskrete Amygdaloid-Schaltkreise reguliert werden können.

Der mPFC scheint eine komplexe Rolle bei der Stressregulierung zu spielen. Alle Abteilungen des Nagetier-PFC werden durch akuten Stress stark aktiviert. Allerdings scheinen die physiologischen Folgen der Stressaktivierung je nach Region unterschiedlich zu sein. Die prälimbische Teilung des mPFC (PL) ist wichtig für die Stresshemmung, da zahlreiche Studien gezeigt haben, dass eine Schädigung dieser Region die Reaktionen der HPA-Achse auf akute psychogene (aber nicht homöostatische) Stressoren verlängert (Diorio et al. 1993; Figueiredo et al. 2003; Radley et al. 2006), wohingegen Stimulation Stressreaktionen hemmt (Jones et al. 2011). Der mPFC scheint ein Ort für die Glukokortikoid-Rückkopplung von HPA-Reaktionen zu sein, da lokale Glukokortikoid-Implantate antizipatorische (aber nicht reflexive) Reaktionen auf Stressfaktoren hemmen (Akana et al. 2001; Diorio et al. 1993). Im Gegensatz dazu haben Läsionen, die auf den eher ventralen infralimbischen PFC (IL) gerichtet sind, eine deutlich andere physiologische Wirkung. Eine Schädigung des IL verringert die autonomen Reaktionen auf psychogene Stressfaktoren (Tavares et al. 2009) und schwächt auch die PVN-Fos-Aktivierung als Reaktion auf Zurückhaltung (Radley et al. 2006). Somit scheinen PL und IL gegensätzliche Auswirkungen auf die Stressintegration zu haben.

Ausführen des Relays: Limbic-PVN-Netzwerke

Die Stimulation des PVN durch den Hippocampus, den präfrontalen Kortex und die Amygdala ist recht begrenzt. Daher erfordert die Regulierung der HPA-Achsenausgabe durch diese Strukturen zwischengeschaltete Synapsen (siehe Abbildung 2). Studien, die Projektionen von einem Teil des Gehirns zu einem anderen verfolgen (d. h. Tract-Tracing-Studien), zeigen das Potenzial für bisynaptische limbische-PVN-Verbindungen, die eine Reihe subkortikaler Regionen durchqueren, einschließlich des Bettkerns der Stria terminalis (BNST) und des dorsomedialen Hypothalamus , medialer präoptischer Bereich und peri-PVN-Region (einschließlich des subparaventrikulären Kerns) (Cullinan et al. 1993; Prewitt und Herman 1998; Vertes 2004). Dual-Tracing-Studien weisen darauf hin, dass Nerven, die Impulse von vSUB, MeA und CeA (d. h. efferente Nerven) weiterleiten, PVN-projizierende Neuronen in diesen Regionen direkt kontaktieren, was mit funktionellen Verbindungen übereinstimmt (Cullinan et al. 1993; Prewitt und Herman 1998). .

Die unterschiedlichen Auswirkungen von PL und IL auf Stresseffektorsysteme könnten deren ausgeprägte Divergenz bei subkortikalen Zielen widerspiegeln. Der PL weist erhebliche Projektionen auf belohnungsrelevante Pfade auf, einschließlich des Nucleus accumbens und der basolateralen Amygdala sowie des hinteren BNST, der mit der Hemmung der HPA-Achse verbunden ist. Im Gegensatz dazu weist die IL umfangreiche Verbindungen zu Regionen auf, die an der autonomen Regulation beteiligt sind, einschließlich der CeA, dem Kern des Tractus solitary (NTS), dem anteroventralen BNST und dem dorsomedialen Hypothalamus (Vertes 2004). Daher ist es wahrscheinlich, dass der Nettoeffekt der PFC-Stressaktivierung eine subkortikale Integration des PL- und IL-Ausflusses erfordert.

Bemerkenswert ist, dass mPFC-, Hippocampus- und Amygdala-Efferenzen tendenziell in Regionen konzentriert sind, die γ-Aminobuttersäure (GABA)-tragende Projektionen an das PVN senden (siehe Abbildung 2). Tatsächlich weist die große Anzahl subnervierter PVN-projizierender Neuronen einen GABAergen Phänotyp auf. Projektionsneuronen des vSUB (sowie des mPFC) sind glutamaterger Natur, was darauf hindeutet, dass diese Zellen nach der Aktivierung durch Stress an der transsynaptischen Hemmung des PVN beteiligt sind. Im Gegensatz dazu sind die Projektionsneuronen von MeA und CeA überwiegend GABAerg, was darauf hindeutet, dass die amygdalare Erregung des PVN durch Enthemmung vermittelt wird, an der sequenzielle GABA-Synapsen beteiligt sind (Herman et al. 2003).

Das BNST ist von besonderem Interesse, da es Inputs von allen wichtigen limbischen Stress-integrativen Strukturen (CeA, MeA, vSUB, IL und PL) erhält (Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004). . Bemerkenswert ist, dass verschiedene BNST-Unterregionen für die Hemmung bzw. Anregung von Stressreaktionen auf der HPA-Achse verantwortlich zu sein scheinen. Beispielsweise erhöhen Läsionen der hinteren medialen Region des BNST das Ausmaß der ACTH- und Corticosteron-Freisetzung sowie der PVN-Fos-Aktivierung (Choi et al. 2007), was auf eine Rolle bei der zentralen Integration der Stresshemmung schließen lässt. Läsionen der anteroventralen Komponente des BNST verstärken auch Stressreaktionen (Radley et al. 2009). Im Gegensatz dazu reduzieren größere Läsionen des vorderen BNST die Stressreaktionen der HPA-Achse (Choi et al. 2007), was mit einer Rolle dieser Region bei der Stresserregung übereinstimmt. Daher ist die Rolle des BNST bei der Stresshemmung gegenüber der Stressaktivierung unterteilt und kann mit Unterschieden im limbischen Targeting einzelner Unterregionen des BNST verbunden sein. Beispielsweise erhält der hintere mediale BNST starke Innervation von vSUB und MeA, während die anteroventrale Region Input von CeA und den meisten IL-Efferenzen erhält (Canteras und Swanson 1992; Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004).

Der mediale präoptische Bereich und die peri-PVN-Regionen sind stark mit GABAergen Neuronen besiedelt und scheinen

um in erster Linie die Stresshemmung zu modulieren (Herman et al. 2003). Es wird angenommen, dass Neuronen in diesen Regionen eine tonische Hemmung des PVN bewirken, die entsprechend den Glutamat-Eingaben vom vSUB (verstärkte Hemmung) oder den GABAergen Eingaben hauptsächlich vom MeA (Enthemmung) angepasst werden kann. Läsionen des medialen präoptischen Kerns erhöhen die Stressreaktionen der HPA-Achse und blockieren die Reaktionen der HPA-Achse, die durch mediale Amygdala-Stimulation hervorgerufen werden, was auf eine primäre Rolle bei der Stresshemmung schließen lässt (für primäre Referenzen siehe Herman et al. 2003). Die lokale Hemmung der Glutamatsignalisierung in der peri-PVN-Region verstärkt auch die Stressreaktionen der HPA-Achse (Ziegler und Herman 2000), was darauf hindeutet, dass limbische Axone, die in dieser Region enden, die PVN-Aktivierung modulieren können.

Es ist schwieriger, die Rolle anderer hypothalamischer Regionen zu bestimmen, die limbische Efferenzen mit dem PVN verbinden, wie beispielsweise der dorsomediale Kern (Herman et al. 2003). Widersprüchliche Ergebnisse werden beispielsweise nach einer Läsion, Aktivierung oder Inaktivierung dieses dorsomedialen Hypothalamus beobachtet, möglicherweise aufgrund einer starken Vermischung von Glutamat- und GABA-Neuronenpopulationen (Herman et al. 2003).

Weitere potenzielle Relais müssen noch vollständig erforscht werden. Beispielsweise innervieren die Raphe-Kerne und NTS das PVN, werden von limbischen Strukturen (wie dem PL) angegriffen (siehe Vertes 2004) und sind an der Stressanregung durch Serotonin bzw. Noradrenalin beteiligt (Herman et al. 2003). Allerdings gibt es bisher keine anatomischen Studien, die bisynaptische limbische PVN-Relais durch diese Regionen beschreiben.

Schaltkreise, die chronische Stressreaktionen bedienen

Eine längere oder ausgedehnte Stressbelastung führt zu einer langfristigen Hochregulierung der HPA-Achse, die durch ein verringertes Thymusgewicht gekennzeichnet ist (zurückgeführt auf kumulative Erhöhungen der GCs); erhöhte Nebennierengröße (zurückgeführt auf eine erhöhte ACTH-Freisetzung); erhöhte Nebennierenempfindlichkeit gegenüber ACTH; erleichterte Reaktionen der HPA-Achse auf neuartige Stressfaktoren; und in einigen (aber

nicht alle) Paradigmen/Bedingungen, erhöhte basale GC-Sekretion (siehe Herman et al. 1995; Ulrich-Lai et al. 2006). Veränderungen in der peripheren Hormonausschüttung gehen mit einem erhöhten PVN-CRF und Vasopressin-mRNA einher (Herman et al. 1995), was darauf hindeutet, dass die HPA-Hochregulierung zentral vermittelt wird. Darüber hinaus erhöht chronischer Stress die glutamatergen und noradrenergen terminalen angrenzenden neuronalen Somata und Dendriten des PVN CRF, was mit einem erhöhten erregenden synaptischen Antrieb vereinbar ist (Flak et al. 2009).

Zentrale Mechanismen der chronischen Aktivierung der HPA-Achse müssen noch ermittelt werden. Die Rolle des limbischen Vorderhirns bei der Stresskontrolle legt nahe, dass die unterschiedliche Beteiligung von PFC, Hippocampus und Amygdala für die verlängerte Antriebskraft verantwortlich sein könnte. Bemerkenswert ist, dass alle Regionen signifikante, durch chronischen Stress verursachte neuroplastische Veränderungen aufweisen: Dendritische Retraktion ist in den Pyramidenneuronen des Hippocampus und des mPFC offensichtlich, während in der Amygdala eine dendritische Ausdehnung beobachtet wird (für primäre Referenzen siehe Ulrich-Lai und Herman 2009). Diese Studien stimmen mit der Umverteilung des limbischen Inputs zu den HPA-Erregungskreisläufen überein und begünstigen die Erregung gegenüber der Hemmung.

Man geht davon aus, dass ein verstärkter Antrieb der Amygdala eine wichtige Rolle bei der chronischen Stresspathologie spielt. Beispielsweise aktiviert chronischer Stress das CeA-CRF-System, das als durch chronischen Stress rekrutierter Signalweg vorgeschlagen wurde (Dallman et al. 2003). Allerdings scheint das CeA für die Entstehung oder Aufrechterhaltung chronischer Stresssymptome nicht erforderlich zu sein (Solomon et al. 2010). Darüber hinaus verhindern Läsionen der MeA auch nicht den chronischen Stressantrieb der HPA-Achse (Solomon et al. 2010). Daher muss der Gesamtzusammenhang zwischen Amygdal-Hyperaktivität und chronischer stressbedingter HPA-Achsen-Dysfunktion noch eindeutig geklärt werden.

Der paraventrikuläre Kern des Hypothalamus (PVT) scheint eine Komponente des chronischen Stresswegs zu sein. Läsionen des PVT blockieren die Sensibilisierung der HPA-Achsenreaktionen auf neuartige Stressoren durch chronischen Stress (Bhatnagar und Dallman 1998), was auf eine primäre Rolle im Erleichterungsprozess schließen lässt.

Darüber hinaus stören PVT-Läsionen den Prozess der Gewöhnung der HPA-Achse an wiederholte Stressfaktoren (Bhatnagar et al. 2002). Zusammenfassend deuten die Daten darauf hin, dass die PVT eine wichtige Rolle bei der Steuerung des HPA-Achsenantriebs im Zusammenhang mit längerer Stressexposition spielt. Bemerkenswert ist, dass die PVT- und limbischen Vorderhirnstellen, die akute Stressreaktionen steuern, miteinander verbunden sind (siehe Vertes und Hoover 2008), was eine mögliche Koordination der kortikolimbischen Stressausgänge in dieser Region ermöglicht. Das PVT ist außerdem in der Lage, Informationen über den aktuellen physiologischen Status zu verarbeiten, indem es Eingaben von orexinergen Neuronen (die die Freisetzung von Acetylcholin, Serotonin und Noradrenalin regulieren) des dorsolateralen Hypothalamus (der eine wesentliche Rolle bei der Steuerung von Erregungsprozessen spielt) und des aufsteigenden Hirnstamms empfängt Systeme, die an der autonomen Kontrolle beteiligt sind.

Das BNST ist auch in der Lage, Informationen zu chronischem Stress zu integrieren. Läsionen des anteroventralen BNST schwächen Reaktionen auf akuten Stress ab, verstärken aber die Erleichterung der HPA-Achse durch chronischen Stress (Choi et al. 2008). Diese Daten legen nahe, dass diese Region eine von der Chronizität abhängige Rolle bei der Kontrolle der HPA-Achse spielt, wobei vermutlich unterschiedliche neuronale Populationen rekrutiert werden, um auf längere Stressexposition zu reagieren. Angesichts der engen Verbindung zwischen vorderem BNST und mPFC, Hippocampus und Amygdala ist es möglich, dass BNST-Neuronen durch chronische stressbedingte Veränderungen der limbischen Aktivität oder der Innervationsmuster „umprogrammiert“ werden.

Stressschaltkreise und Alkohol

Leser, die mit der Alkoholliteratur vertraut sind, werden zweifellos erhebliche Überschneidungen zwischen den oben beschriebenen Stressschaltkreisen und den Gehirnschaltkreisen im Zusammenhang mit Alkoholkonsum feststellen. Beispielsweise belegen umfangreiche Daten eine Rolle des CeA-, BNST- und noradrenergen Systems bei der Aufrechterhaltung der Alkoholabhängigkeit (siehe Koob 2009), was darauf hindeutet, dass der Suchtprozess mit der Aktivierung von Stress- (und HPA-Achsen-)Erregungswegen verbunden ist. Tatsächlich ähnelt die verstärkte CeA/BNST-CRF-Expression dem, was nach chronischem Stress zu erwarten wäre, was zu der Hypothese führt, dass negative Suchtzustände (z. B. Vermeidung von Entzug) mit der alkoholinduzierten Rekrutierung chronischer Stresskreise verbunden sind (Koob 2009). Umgekehrt ist bekannt, dass die Aktivierung von Belohnungswegen die Stressreaktivität über den Amygdaloidkomplex erheblich puffert, was auf einen Mechanismus hindeutet, durch den die belohnende Wirkung von Alkohol den wahrgenommenen Stress reduzieren kann (Ulrich-Lai et al. 2010).

Alkohol hat auch tiefgreifende Auswirkungen auf die mediale präfrontale kortikale Nervenaktivität, und chronischer Konsum ist beim Menschen mit einer präfrontalen Hypofunktion (schlechte Impulskontrolle) verbunden (siehe Abernathy et al. 2010). Der mPFC projiziert sowohl auf CeA als auch auf BNST und spielt, zumindest im Fall der prälimbischen Region, eine herausragende Rolle bei der HPA-Hemmung. In Kombination mit dem Funktionsgewinn, der in den Amygdala-BNST-Schaltkreisen beobachtet wird, deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass chronischer Alkoholkonsum deutliche Veränderungen im gesamten limbischen Stresskontrollnetzwerk verursacht und den Organismus zu Stresshyperreaktivität verleitet.

Insgesamt ist eine angemessene Kontrolle der HPA-Achse eine Voraussetzung für das kurz- und langfristige Überleben. Angesichts der Tatsache, dass Alkohol auf wichtige Kontrollknoten der HPA-Achsenaktivität abzielt und Alkohol selbst eine Bedrohung darstellt, ist es nicht überraschend, dass Kortikosteroide, das „geschäftliche Ende“ der Achse, tiefgreifende Wechselwirkungen sowohl mit der Verhaltens- als auch mit der physiologischen Regulierung der Aufnahme haben. Die Überschneidung zwischen HPA-Regulierungs- und Suchtkreisläufen identifiziert Schlüsselpunkte, die Angriffspunkte sowohl für die langfristigen schädlichen Auswirkungen von Alkoholmissbrauch als auch für die Abhängigkeit selbst sein können. Die Bedeutung von Schaltkreisüberschneidungen wird durch den starken wechselseitigen Zusammenhang zwischen Lebensstress und Alkoholkonsum noch unterstrichen, der die Bemühungen zur Etablierung und Aufrechterhaltung der Abstinenz erschwert.

Danksagung

Diese Arbeit wurde durch die Zuschüsse MH–049698, MH–069680 und MH–069725 unterstützt.

Finanzielle Offenlegung

Der Autor erklärt, dass er keine konkurrierenden finanziellen Interessen hat.

Bibliographie

Abernathy, K.; Chandler, LJ; und Woodward, JJ Alkohol und der präfrontale Kortex. Internationale Überprüfung der Neurobiologie 91: 289 – 320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A.; Soriano, L.; und Dallman, MF Corticosteron übt ortsspezifische und zustandsabhängige Wirkungen im präfrontalen Kortex und in der Amygdala auf die Regulierung von adrenocorticotropem Hormon, Insulin und Fettdepots aus. Zeitschrift für Neuroendokrinologie 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S.; Koob, GF; und Rivier, C. Unmittelbare und anhaltende Auswirkungen der Alkoholexposition auf die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse bei erwachsenen und jugendlichen Ratten. Gehirn, Verhalten und Immunität 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. und Dallman, M. Neuroanatomische Grundlage für die Erleichterung von Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Reaktionen auf einen neuartigen Stressor nach chronischem Stress. Neuroscience 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S.; Huber, R.; Nowak, N.; und Trotter, P. Läsionen des hinteren paraventrikulären Thalamus blockieren die Gewöhnung an Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Reaktionen auf wiederholte Zurückhaltung. Zeitschrift für Neuroendokrinologie 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, Abgeordneter; Brewer, JA; Funatsu, M.; et al. Ein erworbenes Defizit des Glukokortikoidrezeptors im Vorderhirn führt zu Depressions-ähnlichen Veränderungen in der Regulierung und im Verhalten der Nebennierenachse. Tagungsband der National Academy of Science der Vereinigten Staaten von Amerika 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS und Swanson, LW Projektionen des ventralen Subiculums auf die Amygdala, das Septum und den Hypothalamus: Eine PHAL-Studie zur anterograden Traktverfolgung bei der Ratte. Journal of Comparative Neurology 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; et al. Der anteroventrale Bettkern der Stria terminalis reguliert die Reaktionen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse auf akuten und chronischen Stress unterschiedlich. Endokrinologie 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; et al. Der Bettkern der Unterregionen der Stria terminalis reguliert die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse unterschiedlich: Auswirkungen auf die Integration limbischer Eingaben. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; und Watson, SJ Ventrale subikuläre Interaktion mit dem hypothalamischen paraventrikulären Kern: Hinweise auf eine Weiterleitung im Bettkern der Stria terminalis. Journal of Comparative Neurology 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr. und Sawchenko, PE Anatomische Spezifität noradrenerger Inputs in die paraventrikulären und supraoptischen Kerne des Rattenhypothalamus. Journal of Comparative Neurology 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N.; Akana, SF; et al. Chronischer Stress und Fettleibigkeit: Eine neue Sicht auf „Comfort Food“. Proceedings of the National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten von Amerika 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, Lebenslauf; Buller, KM; Crane, JW; et al. Stressor-Kategorisierung: Akute physische und psychische Stressoren rufen unterschiedliche Rekrutierungsmuster in der Amygdala und in medullären noradrenergen Zellgruppen hervor. Europäisches Journal für Neurowissenschaften 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, Lebenslauf; Buller, KM; und Day, TA Neuroendokrine Reaktionen auf einen emotionalen Stressor: Hinweise auf eine Beteiligung der medialen, aber nicht der zentralen Amygdala. Europäisches Journal für Neurowissenschaften 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H.; und Joels, M. Kortikosteroidhormone in der zentralen Stressreaktion: Schnell und langsam. Frontiers in Neuroendokrinologie 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E.; Oitzl, MS; und Joels, M. Kortikosteroidrezeptor-Gleichgewicht im Gehirn bei Gesundheit und Krankheit. Endocrine Reviews 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D.; Viau, V.; und Meaney, MJ Die Rolle des medialen präfrontalen Kortex (Gyrus cinguli) bei der Regulierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Reaktionen auf Stress. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrowitsch, GD; und Swanson, LW Topographie von Projektionen von der Amygdala zu Bettkernen der Stria terminalis. Gehirnforschung. Gehirnforschung Bewertungen 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A.; Arien, C.; und Sawchenko, PE Hinweise auf einen intramedullären Prostaglandin-abhängigen Mechanismus bei der Aktivierung stressbedingter neuroendokriner Schaltkreise durch intravenöses Interleukin-1. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S.; Conforti, N.; Itzik, A.; und Weidenfeld, J. Differenzielle Wirkung von Amygdaloidläsionen auf CRF-41-, ACTH- und Corticosteron-Reaktionen nach neuronalen Reizen. Hirnforschung 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A.; Bodie, B.; et al. Der mediale präfrontale Kortex reguliert die stressinduzierte c-fos-Expression im Vorderhirn je nach Art des Stressors unterschiedlich. Europäisches Journal für Neurowissenschaften 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; und Herman, JP Chronische stressinduzierte Neurotransmitterplastizität im PVN. Journal of Comparative Neurology 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; und Herman, JP Die Rolle des Glukokortikoidrezeptors im Vorderhirn bei akutem und chronischem Stress. Endokrinologie 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. und Koob, GF Eine Schlüsselrolle des Corticotropin-Releasing-Faktors bei Alkoholabhängigkeit. Trends in den Neurowissenschaften 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D.; und Prewitt, C. Regulatorische Veränderungen im neuroendokrinen stressintegrativen Schaltkreis, hervorgerufen durch ein Paradigma mit variablem Stress. Neuroendocrinology 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; und Carlson, SL Das ventrale Subiculum reguliert Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- und Verhaltensreaktionen auf kognitive Stressfaktoren. Neuroscience 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H.; Müller, NK; et al. Zentrale Mechanismen der Stressintegration: Hierarchische Schaltkreise, die die Reaktionsfähigkeit von Hypothalamus, Hypophyse und Nebennierenrinde steuern. Frontiers in Neuroendokrinologie 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. und Sapolsky, R. Die Rolle des Hippocampus bei der Feedback-Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Endocrine Reviews 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B.; und Herman, JP Die Stimulation des prälimbischen Kortex moduliert unterschiedlich neuroendokrine Reaktionen auf psychogene und systemische Stressfaktoren. Physiologie & Verhalten 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME, und Dallman, MF Kortikosteroidhemmung der ACTH-Sekretion. Endocrine Reviews 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Gehirnstresssysteme in der Amygdala und Sucht. Hirnforschung 1293: 61 – 75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; und Herkenham, M. Die Entfernung des Area Postrema hebt die stimulierenden Wirkungen von intravenösem Interleukin-1beta auf die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und die c-fos-mRNA im hypothalamischen paraventrikulären Kern auf. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G.; und De Nicola, AF Glukokortikoid-Negativrückkopplung und Glukokortikoidrezeptoren nach Hippocampektomie bei Ratten. Hormon- und Stoffwechselforschung 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. und Piazza, PV Wechselwirkung zwischen Glukokortikoidhormonen, Stress und Psychostimulanzien. Europäisches Journal für Neurowissenschaften 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A.; Guyre, PM; und Holbrook, NJ Physiologische Funktionen von Glukokortikoiden bei Stress und ihre Beziehung zu pharmakologischen Wirkungen. Endocrine Reviews 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M. und Zaborszky, L. Neuroanatomie der zentralen Herz-Kreislauf-Kontrolle. Nucleus tractus solitarii: Afferente und efferente neuronale Verbindungen in Bezug auf den Barorezeptor-Reflexbogen. Fortschritte in der Hirnforschung 47: 9 – 34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr.; und Widmaier, EP Katecholaminerge Modulation des Corticotropin-Releasing-Faktors und der Adrenocorticotropin-Sekretion. Endocrine Reviews 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; und Ferguson, AV Analyse der Rolle von Angiotensin II bei der Vermittlung der Adrenocorticotropinsekretion. Endokrinologie 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM. und Herman, JP Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Regulation nach Läsionen des zentralen Kerns der Amygdala. Stress 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM und Herman, JP Anatomische Wechselwirkungen zwischen dem zentralen Amygdaloidkern und dem hypothalamischen paraventrikulären Kern der Ratte: Eine duale Tract-Tracing-Analyse. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arien, CM; und Sawchenko, PE Regionale Differenzierung des medialen präfrontalen Kortex bei der Regulierung adaptiver Reaktionen auf akuten emotionalen Stress. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; und Sawchenko, PE Ein diskretes GABAerges Relais vermittelt die mediale präfrontale kortikale Hemmung der neuroendokrinen Stressreaktion. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Erwachsene männliche Ratten, die einer Alkoholdiät ausgesetzt sind, zeigen eine abgeschwächte Reaktion des adrenocorticotropen Hormons auf Immun- oder physischen Stress: Mögliche Rolle von Stickoxid. Alkoholismus: Klinische und Experimentelle Forschung 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; und Ericsson, A. Schaltkreise und Mechanismen, die hypothalamische Reaktionen auf Stress steuern: Eine Geschichte zweier Paradigmen. Fortschritte in der Hirnforschung 122: 61 – 78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. Die Rolle von Stress beim Suchtrückfall. Aktuelle Psychiatrieberichte 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Solomon, MB; Jones, K.; Packard, BA; und Herman, JP Die mediale Amygdala moduliert das Körpergewicht, nicht jedoch die neuroendokrinen Reaktionen auf chronischen Stress. Zeitschrift für Neuroendokrinologie 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. und Akiyama, K. Neurochemische Veränderungen bei Mäusen nach physischer oder psychischer Stressexposition. Verhaltens-Hirnforschung 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; und Resstel, LB Gegensätzliche Rolle des infralimbischen und prälimbischen Kortex bei der tachykarden Reaktion, die durch akuten Zwangsstress bei Ratten hervorgerufen wird. Journal für neurowissenschaftliche Forschung 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; et al. Chronischer Stress induziert subregionsspezifisch eine Nebennierenhyperplasie und -hypertrophie. Amerikanisches Journal für Physiologie. Endokrinologie und Stoffwechsel 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM, und Herman, JP Neuronale Regulierung endokriner und autonomer Stressreaktionen. Nature Bewertungen. Neurowissenschaften 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; et al. Angenehme Verhaltensweisen reduzieren Stress über Belohnungswege im Gehirn. Proceedings of the National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten von Amerika 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Differentialprojektionen des infralimbischen und prälimbischen Kortex bei der Ratte. Synapse 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP und Hoover, WB Projektionen der paraventrikulären und paratenialen Kerne des dorsalen Mittellinien-Thalamus bei der Ratte. Journal of Comparative Neurology 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC und Cidlowski, JA Mechanismen der Glukokortikoidrezeptor-vermittelten Unterdrückung der Genexpression. Trends in der Endokrinologie und Metabolismus 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. und Dunn, AJ Wirkung der subdiaphragmatischen Vagotomie auf die Aktivierung der noradrenergen und HPA-Achse, die durch intraperitoneale Verabreichung von Interleukin-1 bei Ratten induziert wird. Hirnforschung 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y.; Tag, TA; und Buller, KM Die zentrale Amygdala moduliert die Reaktionen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse auf die systemische Verabreichung von Interleukin-1beta. Neuroscience 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. und Tiihonen, J. Ethanol moduliert die evozierte Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens der Maus: Abhängigkeit von sozialem Stress und Dosis. Europäische Zeitschrift für Pharmakologie 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR und Herman, JP Lokale Integration der Glutamatsignalisierung in der hypothalamischen paraventrikulären Region: Regulierung von Glukokortikoid-Stressreaktionen. Endokrinologie 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297