Neurobiologische Mechanismen für gegnerische motivationale Prozesse in Abhängigkeit (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Okt 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Veröffentlicht online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

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Abstrakt

Die Konzeptualisierung der Drogenabhängigkeit als zwanghafte Störung mit übermäßiger Drogenaufnahme und Verlust der Kontrolle über die Einnahme erfordert motivierende Mechanismen. Der Gegnerprozess als Motivationstheorie für die negative Verstärkung der Drogenabhängigkeit erfordert seit langem eine neurobiologische Erklärung. Es wird vermutet, dass wichtige neurochemische Elemente, die an Belohnungen und Stress in basalen Vorderhirnstrukturen beteiligt sind, die das ventrale Striatum und die erweiterte Amygdala einbeziehen, in Abhängigkeit von der Abhängigkeit dysreguliert werden, um die Motivationsprozesse des Gegners zu vermitteln, die die Abhängigkeit beeinflussen. Spezifische neurochemische Elemente in diesen Strukturen umfassen nicht nur eine Verringerung der Belohnungsneurotransmission wie Dopamin und Opioidpeptide im ventralen Striatum, sondern auch die Rekrutierung von Gehirnstresssystemen wie Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF), Noradrenalin und Dynorphin in der erweiterten Amygdala. Akuter Entzug von allen Hauptmedikamenten führt zu einer Erhöhung der Belohnungsschwellen, angstähnlichen Reaktionen und extrazellulären CRF-Konzentrationen im zentralen Kern der Amygdala. Antagonisten des CRF-Rezeptors blockieren die übermäßige Abhängigkeit von Medikamenten. Es wird vermutet, dass ein Gehirnstressreaktionssystem durch akute übermäßige Drogenkonsumaktivierung aktiviert wird, während eines wiederholten Entzugs sensibilisiert wird, zu anhaltender Abstinenz verharrt und zu einem stressinduzierten Rückfall beiträgt. Die Kombination von Belohnungsverlust und Rekrutierung von Hirnstresssystemen bietet eine starke neurochemische Grundlage für die langen hypothetischen gegnerischen Motivationsprozesse, die für die negative Suchtabhängigkeit verantwortlich sind.

Stichwort: Sucht, Gegner-Prozess, Stress, erweiterte Amygdala, Corticotropin-Releasing-Faktor

1. Definitionen und konzeptioneller Rahmen

Die Drogensucht, auch Substanzabhängigkeit genannt, ist eine chronisch rezidivierende Störung, die gekennzeichnet ist durch: (i) Zwang, das Medikament zu suchen und zu nehmen, (ii) Verlust der Kontrolle bei der Begrenzung der Aufnahme und (iii) Auftreten eines negativen emotionalen Zustands (z Dysphorie, Angstzustände, Reizbarkeit), die ein motivationales Entzugssyndrom widerspiegeln, wenn der Zugang zum Medikament verhindert wird (hier als Abhängigkeit definiert); Koob & Le Moal 1997). Sucht wird angenommen, dass sie mit dem Syndrom identisch ist Drogenabhängigkeit (wie derzeit von der Diagnostisches und Statistisches Handbuch der Geistigen Störungen, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). Klinisch ist der gelegentliche, aber begrenzte Einsatz eines Arzneimittels bei der Potenzial für Missbrauch oder Abhängigkeit unterscheidet sich von eskalierten Drogenkonsum und das Auftreten eines chronischen drogenabhängigen Zustandes.

Die Drogensucht wurde als eine Störung konzipiert, die sowohl Impulsivität als auch Zwang beinhaltet (Koob & Le Moal 2008). Die Elemente der Impulsivität und Zwanghaftigkeit ergeben einen zusammengesetzten Suchtzyklus, der drei Stufen umfasst:Beschäftigung / Vorfreude; Rausch / Rauscheschriebenen Art und Weise; und Rückzug / negativer Affekt (Abbildung 1) - wobei in den frühen Stadien häufig die Impulsivität und in den Endstadien die Zwanghaftigkeit dominiert. Wenn sich ein Individuum von der Impulsivität zur Zwanghaftigkeit bewegt, tritt eine Verschiebung von einer positiven Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt, zu einer negativen Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt (Koob 2004). Diese drei Stadien werden als Wechselwirkungen verstanden, die intensiver werden und letztendlich zum pathologischen Zustand führen, der als Sucht bekannt ist (Koob & Le Moal 1997). Verschiedene Drogen erzeugen unterschiedliche Suchtmuster mit einem Schwerpunkt auf verschiedenen Komponenten des Suchtzyklus (Koob et al. 2008). Gemeinsame Elemente sind Rausch / Intoxikationen (dramatisch bei Psychostimulanzien und Ethanol, jedoch nicht bei Nikotin), Entzug / negative Auswirkungen (dramatisch bei Opioiden und Alkohol, aber bei allen Drogenmissbrauch) und Beschäftigung / Erwartung (bei allen Drogenmissbrauch). Der vorliegende Bericht konzentriert sich auf die Rolle der Gehirnbelohnungs- und Belastungssysteme in einem zentralen und gemeinsamen Element der Sucht: dem Entzug / negativen Einfluss des Suchtzyklus.

Figure 1 

Diagramm, das den Suchtzyklus beschreibt (Beschäftigung / Antizipation ("Verlangen"), Binge / Intoxikation und Entzug / negativer Einfluss), wobei die unterschiedlichen Kriterien für die Abhängigkeit von Substanzen aus dem Suchtverhalten berücksichtigt werden Diagnose und ...

2. Gegnerprozess und Sucht

(a) Motivation und Gegnerprozess

Motivation ist ein Zustand, der als „Tendenz des gesamten Tieres zur Erzeugung von organisierter Aktivität“ definiert werden kann (Hebb 1972), und solche Motivationszustände sind nicht konstant, sondern variieren im Laufe der Zeit. Das Konzept der Motivation war durch Solomons gegnerische Prozesstheorie der Motivation untrennbar mit hedonischen, affektiven oder emotionalen Suchtzuständen im Kontext der zeitlichen Dynamik verbunden. Solomon & Corbit (1974) postulierte, dass hedonische, affektive oder emotionale Zustände, sobald sie einmal eingeleitet wurden, automatisch durch das zentrale Nervensystem mit Mechanismen moduliert werden, die die Intensität hedonischer Gefühle reduzieren. Die gegenläufige Prozesstheorie der Motivation wird durch zwei Prozesse definiert. Das ein Prozess umfasst affektive oder hedonische Gewöhnung (oder Toleranz) und die b-Prozess beinhaltet affektiven oder hedonischen Rückzug (Abstinenz). Der a-Prozess besteht entweder aus positiven oder negativen hedonischen Reaktionen, tritt kurz nach der Reizgabe auf, korreliert eng mit der Intensität, Qualität und Dauer des Verstärkers und zeigt Toleranz. Im Gegensatz dazu erscheint der b-Prozess, nachdem der a-Prozess beendet ist und langsam einsetzt, sich langsam zu einer Asymptote aufbaut, langsam zerfällt und bei wiederholter Exposition größer wird. So erzeugt die affektive Dynamik der Theorie des Gegenspielerprozesses neue Motive und neue Möglichkeiten zur Verstärkung und Anregung von Verhalten (Solomon 1980).

Aus der Sicht der Drogenkonsum von Gehirnmotivationssystemen wurde angenommen, dass die anfängliche akute Wirkung eines Arzneimittels (der a-Prozess oder die positive hedonische Antwort) vom b-Prozess als homöostatische Veränderungen in den Gehirnsystemen entgegengesetzt oder ihm entgegengewirkt wird (Abbildung 2). Dieses Affektkontrollsystem wurde als einzelne negative Rückkopplung oder Gegenschleife konzipiert, die sich dem stimuluserregten affektiven Zustand widersetzt und alle Abweichungen von der hedonischen Neutralität unterdrückt oder reduziert (Solomon & Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Es wird angenommen, dass affektiven Zuständen, angenehm oder aversiv, durch zentral vermittelte Mechanismen, die die Intensität dieser affektiven Zustände verringern, automatisch entgegengewirkt wird. In dieser gegenläufigen Prozesstheorie sind Toleranz und Abhängigkeit untrennbar miteinander verbunden (Solomon & Corbit 1974). Im Zusammenhang mit der Drogenabhängigkeit argumentierte Solomon, dass die ersten Selbstverwaltungen einer Opiatdroge ein Muster motivationaler Veränderungen hervorrufen, das dem a-Prozess oder der Euphorie ähnlich ist, gefolgt von einer Abnahme der Intensität. Nach dem Abklingen der Wirkung des Medikaments tritt ein widersprüchlicher negativer emotionaler Zustand auf, dh der B-Prozess.

Figure 2 

Oppositionelle Theorie der affektiven Dynamik für die Sucht. (a) Das Standardmuster der affektiven Dynamik, das durch einen relativ neuen, unkonditionierten Stimulus erzeugt wird (erste Stimulation). (b) Das Standardmuster der affektiven Dynamik ...

In jüngerer Zeit wurde die Theorie des gegnerischen Prozesses auf die Bereiche der Neurobiologie der Drogenabhängigkeit aus der Perspektive der Neurokreisläufe ausgedehnt. Ein allostatisches Modell der Motivationssysteme des Gehirns wurde vorgeschlagen, um die anhaltenden Motivationsänderungen zu erklären, die mit der Abhängigkeit von Sucht verbunden sind (Koob & Le Moal) 2001, 2008). In dieser Formulierung wird Sucht als Zyklus einer zunehmenden Fehlregulierung der Gehirnbelohnungs- / Belohnungsmechanismen verstanden, was zu einem negativen emotionalen Zustand führt, der zum zwanghaften Konsum von Drogen beiträgt. Gegenadaptive Prozesse wie der gegnerische b-Prozess, die Teil der normalen homöostatischen Einschränkung der Belohnungsfunktion sind, kehren nicht in den normalen homöostatischen Bereich zurück.

Es wird vermutet, dass diese gegenläufigen Prozesse durch zwei Prozesse vermittelt werden: Neuroadaptations innerhalb und zwischen Systemen (Koob & Bloom 1988). Bei einer systeminternen Neuroadaption würde sich das primäre zelluläre Antwortelement auf das Arzneimittel selbst anpassen, um die Wirkungen des Arzneimittels zu neutralisieren. Das Fortbestehen der gegensätzlichen Wirkungen nach dem Verschwinden des Arzneimittels würde die Entzugsreaktion hervorrufen. “(Koob & Bloom 1988p. 720). Somit ist eine Neuroadaptation innerhalb des Systems eine molekulare oder zelluläre Veränderung innerhalb eines gegebenen Belohnungskreises, um die mit der Abhängigkeit verbundene Überaktivität der hedonischen Verarbeitung auszugleichen, was zu einer Abnahme der Belohnungsfunktion führt.

Bei einer Neuroadaptation zwischen Systemen werden andere neurochemische Systeme als diejenigen, die an den positiven belohnenden Wirkungen von Missbrauchsmedikamenten beteiligt sind, durch chronische Aktivierung des Belohnungssystems rekrutiert oder dysreguliert (Koob & Bloom 1988). Somit ist eine Neuroadaptation zwischen Systemen eine Schaltungsänderung, bei der eine andere Schaltung (Belohnungsschaltung) durch die Belohnungsschaltung aktiviert wird und entgegengesetzte Aktionen hat, was wiederum die Belohnungsfunktion begrenzt. Der Zweck dieses Aufsatzes ist es, die neuroadaptationalen Veränderungen zu untersuchen, die in den emotionalen Systemen des Gehirns auftreten, um den Veränderungen der Neuroschaltkreise Rechnung zu tragen, die gegnerische Prozesse erzeugen, die, wie wir annehmen, eine Schlüsselrolle bei der Suchtgefahr spielen.

(b) Tiermodelle der Abhängigkeit, die für den Prozess der Gegner relevant sind

Tiermodelle der Abhängigkeit von bestimmten Drogen wie Stimulanzien, Opioiden, Alkohol, Nikotin und Δ9-Tetrahydrocannabinol kann durch die Modelle definiert werden, die für die verschiedenen Stadien des Suchtzyklus relevant sind. Tiermodelle für Belohnung und Verstärkung (Binge- / Intoxikationsstadium) sind umfangreich und gut validiert und umfassen die intravenöse Medikamentenselbstverabreichung, konditionierte Platzpräferenz und Hirnstimulationsbelohnung (Shippenberg & Koob 2002; Tabelle 1). Tiermodelle des Entzugs- / negativen Affektstadiums umfassen Messungen der konditionierten Ortsabneigung (und nicht der Präferenz) gegenüber einem ausgefällten oder spontanen Entzug aus der chronischen Verabreichung eines Arzneimittels, Erhöhungen der Belohnungsschwellen unter Verwendung einer Hirnstimulationsbelohnung und abhängigkeitsbezogener erhöhter Arzneimitteleinnahme und Arzneimittel Verhaltensweisen (Tabelle 1). Eine solche erhöhte Selbstverabreichung bei abhängigen Tieren wurde nun bei Kokain, Methamphetamin, Nikotin, Heroin und Alkohol beobachtet (Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; katamura et al. 2006; Michael et al. 2007; Abbildung 3). Dieses Modell wird ein Schlüsselelement für die Bewertung der motivationalen Bedeutung von Prozessänderungen der Gegner in den Belohnungs- und Stresssystemen des Gehirns in Abhängigkeit sein. Tiermodelle für das Stadium der Beschäftigung / Erwartung ("Verlangen") beinhalten die Wiedereinsetzung der Drogensucht nach dem Aussterben, das durch die Medikamente selbst, durch Hinweise auf das Medikament und durch die Einwirkung von Stressoren ausgelöst wurde (Weiss et al. 2001; Shaham et al. 2003) und Maßnahmen zur langanhaltenden Abstinenz (Tabelle 1). Bei einer stressinduzierten Wiedereinstellung können akute Stressoren bei Tieren, die gelöscht wurden, das Suchtverhalten wieder aufnehmen. Bei Ratten mit Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte kann unter langdauernder Abstinenz ein Zeitraum nach dem Verschwinden des akuten Entzugs definiert werden, normalerweise zwei bis acht Wochen nach der Einnahme.

Figure 3 

Erhöhter Drogenkonsum, verbunden mit erweitertem Zugang und Abhängigkeit. (a) Einfluss der Verfügbarkeit von Medikamenten auf die Kokainzufuhr (Mittelwert ± Sem). Bei Ratten mit langem Zugang (LgA) (n= 12; ausgefüllte Kreise), jedoch nicht bei Ratten mit kurzem Zugang (SHA) (n= 12; offene Kreise), ...
Tabelle 1 

Stadien des Suchtzyklus.

3. Neuroadaptations innerhalb des Systems in Abhängigkeit

Die Belohnung für elektrische Hirnstimulation oder intrakranielle Selbststimulation hat eine lange Geschichte als ein Maß für die Aktivität des Belohnungssystems des Gehirns und der akut verstärkenden Wirkung von Missbrauchsdrogen. Alle Missbrauchsdrogen verringern bei akuter Verabreichung die Belohnungsschwellen für die Hirnstimulation (Kornetsky & Esposito 1979). Die Belebung der Hirnstimulation umfasst weitverbreitete neurozirkuläre Schaltkreise im Gehirn, aber die empfindlichsten Stellen, die durch die niedrigsten Schwellen definiert werden, umfassen die Flugbahn des medialen Vorderhirnbündels, die den ventralen Tegmentbereich (VTA) mit dem basalen Vorderhirn verbindet (Olds & Milner 1954). Während anfangs viel Wert auf die Rolle der aufsteigenden Monoaminsysteme im medialen Vorderhirnbündel lag, spielen andere nicht-dopaminerge Systeme im medialen Vorderhirnbündel eindeutig eine Schlüsselrolle (Hernandez et al. 2006).

Messungen der Gehirnbelohnungsfunktion während der akuten Abstinenz von allen Hauptmedikamenten mit Abhängigkeitspotential haben einen Anstieg der Gehirnbelohnungsschwellenwerte gezeigt, die durch die direkte Stimulation der Gehirnstimulation gemessen werden (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordanien et al. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Diese Erhöhungen der Belohnungsschwellen spiegeln möglicherweise die Abnahme der Aktivität von Belohnungs-Neurotransmittersystemen im Mittelhirn und im Vorderhirn wider, die mit den positiven Verstärkungseffekten von Medikamenten verbunden sind.

Die akuten verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen werden durch die Aktivierung von Dopamin (DA), Serotonin, Opioidpeptiden und γ-Aminobuttersäure (GABA) -Systemen entweder durch direkte Einwirkungen im basalen Vorderhirn (insbesondere im Nucleus accumbens und im Nucleus accumbens) vermittelt Amygdala) oder durch indirekte Maßnahmen im VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Es gibt viele Beweise, um die Hypothese zu stützen, dass das mesolimbische DA-System durch Psychostimulanzien während der beschränkten Selbstverwaltung und in gewissem Maße von allen Drogenmissbrauch dramatisch aktiviert wird. Serotoninsysteme, insbesondere solche, die Serotonin 5-HT enthalten1B Die Rezeptoraktivierung im Nucleus Accumbens wurde auch mit den akuten verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien in Verbindung gebracht. Es wurde angenommen, dass Opioidpeptide im ventralen Striatum die akuten verstärkenden Wirkungen der Ethanol-Selbstverabreichung vermitteln, die weitgehend auf den Effekten von Opioidantagonisten beruhen. μ-Opioid-Rezeptoren sowohl im Nucleus Accumbens als auch im VTA vermitteln die verstärkenden Wirkungen von Opioid-Medikamenten. GABAerge Systeme werden in der Amygdala in berauschenden Dosen prä - und postsynaptisch durch Ethanol aktiviert, und GABA - Antagonisten blockieren die Ethanol - Selbstverabreichung (für Bewertungen siehe Nestler 2005; Koob 2006).

Neuroadaptations innerhalb des Systems bei chronischer Medikamentenexposition umfassen die Abnahme der Funktion derselben Neurotransmittersysteme in denselben Neurokreisen, die an den akuten verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsmedikamenten beteiligt sind. Aktivitätsabnahme des mesolimbischen DA-Systems und eine Abnahme der serotonergen Neurotransmission im Nucleus accumbens treten während eines Medikamentenentzugs im Tierversuch auf (Weiss et al. 1992, 1996). Imaging-Studien bei drogenabhängigen Menschen zeigen durchweg einen langanhaltenden Rückgang der DA-Zahlen2 Rezeptoren bei Drogenabhängigen verglichen mit Kontrollen (Volkow et al. 2002). Darüber hinaus haben Kokainmissbrauchende die Freisetzung von DA als Reaktion auf eine pharmakologische Herausforderung mit einem Stimulans (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Verringert die Anzahl der DA D2 Rezeptoren in Verbindung mit der Abnahme der dopaminergen Aktivität bei Kokain-, Nikotin- und Alkoholmissbrauchern führen zu einer verringerten Empfindlichkeit von Belohnungskreisläufen gegenüber Stimulation durch natürliche Verstärker (Volkow & Fowler 2000; Martin-Solch et al. 2001). Diese Ergebnisse deuten auf eine generelle Verringerung der Empfindlichkeit der DA-Komponente von Belohnungsschaltkreisen gegenüber natürlichen Verstärkern und anderen Medikamenten bei drogenabhängigen Personen hin.

Bei der Einnahme von Missbrauchsdrogen wurden substanzielle Hinweise auf eine erhöhte Empfindlichkeit der Rezeptor-Transduktionsmechanismen im Nucleus Accumbens beobachtet, einschließlich der Aktivierung von Adenylatcyclase, Proteinkinase A, cyclischem Adenosinmonophosphat-Antwortelement-Bindungsprotein (CREB) und ΔFosB (Selbst et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; sehen Nestler 2008) und die ΔFosB-Antwort wird angenommen, um eine neuroadaptive Veränderung darzustellen, die sich lange bis zu langwieriger Abstinenz erstreckt (Nestler & Malenka 2004).

Alkoholabhängigkeit ist seit langem mit Veränderungen in der GABAergen Neurotransmission verbunden. Chronisches Ethanol verringert den GABAA Empfängerfunktion (Morrow et al. 1988) und erhöht die Freisetzung von GABA in Interneuronen im zentralen Kern der Amygdala (Roberto et al. 2004). Die Beobachtung, dass sehr niedrige Dosen der GABAA Agonist Muscimol, der in den Zentralkern der Amygdala injiziert wird, die mit einem akuten Entzug verbundene erhöhte Ethanolaufnahme blockiert, deutet darauf hin, dass die Veränderungen der GABAergen Funktion im Zentralkern der Amygdala eine gewisse Motivation für die Ethanolabhängigkeit haben können (Roberts et al. 1996).

Es wurde daher angenommen, dass die Abnahme der Belohnungsneurotransmission eine Neuroadaptation innerhalb des Systems widerspiegelt und wesentlich zum negativen Motivationszustand beiträgt, der mit akuter Drogenabstinenz verbunden ist. Eine verminderte Funktion des Belohnungssystems kann auch in Form von langfristigen biochemischen Veränderungen bestehen, die zum klinischen Syndrom einer langwierigen Abstinenz und einer Anfälligkeit für Rückfälle beitragen. Während der Aktivierung von CREB und c-fos Auslöser für die Aktivierung von DA-Systemen ist relativ kurzlebig. Langfristigere Änderungen bei anderen Transkriptionsfaktoren wie ΔFosB können wochenlang bestehen bleiben (Nestler et al. 2001).

4. Neuroadaptationen zwischen Systemen in der Sucht

Die neuroanatomische Entität, die erweiterte Amygdala (Heimer & Alheid 1991) kann ein allgemeines anatomisches Substrat darstellen, das Gehirnerregungs-Stress-Systeme mit hedonischen Verarbeitungssystemen integriert, um den oben erörterten Prozess zwischen den Systemen zu erzeugen. Die erweiterte Amygdala setzt sich aus dem zentralen Kern der Amygdala, dem Bettkern der Stria terminalis und einer Übergangszone im medialen (Shell) Teilbereich des Nucleus accumbens zusammen. Jede dieser Regionen weist Ähnlichkeiten in Bezug auf Cytoarchitektur und Schaltkreise auf (Heimer & Alheid 1991). Die erweiterte Amygdala erhält zahlreiche Afferenzen aus limbischen Strukturen wie der basolateralen Amygdala und dem Hippocampus und sendet Efferenzen an den medialen Teil des ventralen Pallidums und eine große Projektion auf den lateralen Hypothalamus, wodurch die spezifischen Hirnregionen weiter definiert werden, die die klassische limbische (emotionale) Schnittstelle bilden. Strukturen mit dem extrapyramidalen motorischen System (Alheid et al. 1995). Es wird lange angenommen, dass die erweiterte Amygdala eine Schlüsselrolle nicht nur in der Angstkonditionierung spielt (Le Doux 2000) aber auch in der emotionalen Komponente der Schmerzverarbeitung (Neugebauer et al. 2004).

Neurochemische Systeme des Gehirns, die an der Erregungs-Stress-Modulation beteiligt sind, können auch in die Neuroschaltkreise der Gehirnstresssysteme einbezogen werden, um zu versuchen, die chronische Anwesenheit des störenden Arzneimittels zu überwinden und trotz des Vorhandenseins des Arzneimittels die normale Funktion wiederherzustellen. Sowohl der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse als auch das durch Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) vermittelte Gehirnstresssystem werden durch die chronische Verabreichung aller Hauptmedikamente mit Abhängigkeits- oder Missbrauchspotenzial mit einer gemeinsamen Reaktion auf ein erhöhtes adrenocorticotropes Hormon, Corticosteron und Amygdala dysreguliert CRF während des akuten Entzugs (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Olive et al. 2002). Akuter Entzug von allen Drogenmissbrauch führt zu einem angstähnlichen Zustand, der von CRF-Antagonisten aufgehoben werden kann, und CRF-Antagonisten blockieren auch die erhöhte Abhängigkeit von Drogen, die mit der Abhängigkeit einhergeht (Tabelle 2).

Tabelle 2 

Rolle der CRF in Abhängigkeit (nt, nicht getestet; CeA, zentraler Kern der Amygdala).

Ein besonders dramatisches Beispiel für die motivationalen Effekte von CNV in Abhängigkeit kann in Tiermodellen der Selbstverabreichung von Ethanol in abhängigen Tieren beobachtet werden. Während des Ethanolabbaus werden extrahypothalamische CRF-Systeme hyperaktiv, mit einem Anstieg der extrazellulären CRF innerhalb des zentralen Kerns der Amygdala und des Bettkerns der Stria terminalis der abhängigen Ratten (Merlo-Pich et al. 1995; Olive et al. 2002; Funk et al. 2006; Tabelle 2). Es wird vermutet, dass die Fehlregulation von CRF-Systemen im Gehirn sowohl dem gesteigerten angstähnlichen Verhalten als auch der verstärkten Ethanol-Selbstverabreichung zugrunde liegt, die mit dem Ethanolentzug einhergeht. Zur Unterstützung dieser Hypothese unterstützen die nicht-selektiven CRF-Rezeptorantagonisten des α-helikalen CRF-Subtyps9-41 und d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikuläre Verabreichung) reduzieren sowohl das durch Ethanolentzug induzierte angstähnliche Verhalten als auch die Ethanolselbstverabreichung bei abhängigen Tieren (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). Bei direkter Verabreichung in den Zentralkern der Amygdala dämpfen CRF-Rezeptorantagonisten auch angstähnliches Verhalten (Rassnick et al. 1993) und Ethanol-Selbstverabreichung bei Ethanol-abhängigen Ratten (Funk et al. 2006, 2007; Abbildung 4). Diese Daten deuten auf eine wichtige Rolle von CRF, vor allem im zentralen Kern der Amygdala, bei der Vermittlung der erhöhten Selbstverwaltung im Zusammenhang mit der Abhängigkeit hin.

Figure 4 

(a) Auswirkungen von CNI1 Rezeptor-niedermolekularer Antagonist R121919 bei Ethanol-Selbstverabreichung in abhängigen (gefüllten Riegeln) und nicht abhängigen (geöffneten Riegeln) Ratten Die Ethanolabhängigkeit wurde durch vierstündige intermittierende Exposition gegenüber Ethylendämpfen induziert. Tiere ...

Systemische Injektionen von niedermolekularen CRF1 Antagonisten blockieren auch die angstähnlichen Reaktionen und die erhöhte Ethanolaufnahme, die mit einem akuten Entzug einhergeht (Knapp et al. 2004; Überstraße et al. 2004; Funk et al. 2007). Ähnliche Wechselwirkungen mit CRF wurden mit der Abhängigkeit beobachtet, die mit dem erweiterten Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain verbunden ist (Specio et al. 2008), Nikotin (Michael et al. 2007) und Heroin (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla und GF Koob 2006, unveröffentlichte Ergebnisse).

Obwohl weniger gut entwickelte, funktionelle Noradrenalin (NA) -Antagonisten, die die anxiogenähnlichen und aversiven Wirkungen des Opiatentzugs blockieren, blockieren sie auch die übermäßige Drogenaufnahme, die mit der Ethanolabhängigkeit verbunden ist (Wanderer et al. 2008), Kokain (Kleines et al. 2008) und Opioide (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla und GF Koob 2006, unveröffentlichte Ergebnisse). Ein Schwerpunkt für viele dieser Effekte ist auch die ausgedehnte Amygdala, jedoch auf der Ebene des Bettkerns der Stria terminalis.

Die dynamische Natur der Reaktion des Gehirnstresssystems auf Herausforderungen wird durch die ausgeprägte Interaktion der Systeme des zentralen Nervensystems (CRF) und des zentralen Nervensystems (NA) dargestellt. Als Feed-Forward-System auf mehreren Ebenen (z. B. im Pons und im basalen Vorderhirn) konzipiert, aktiviert CRF NA und NA wiederum CRF (Koob 1999). Es wurde ferner angenommen, dass solche Feed-Forward-Systeme eine starke funktionale Bedeutung für die Mobilisierung der Reaktion eines Organismus auf Umweltprobleme haben, aber ein solcher Mechanismus kann besonders anfällig für Pathologie sein (Koob 1999).

Viele Beweise zeigen, dass Dynorphin im Nucleus Accumbens als Reaktion auf die Aktivierung von dopaminergen erhöht ist und dass wiederum die Überaktivität der Dynorphinsysteme die dopaminerge Funktion verringern kann. κ-Opioid-Agonisten sind aversiv (Pfeiffer et al. 1986; Land et al. 2008) und der Entzug von Kokain, Opioiden und Ethanol ist mit erhöhtem Dynorphin im Nucleus accumbens und / oder Amygdala (Rattan et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). Ein κ-Antagonist blockiert den übermäßigen Alkoholkonsum, der mit dem Entzug und der Abhängigkeit von Ethanol einhergeht (Walker & Koob 2008). Es gibt Hinweise darauf, dass die Aktivierung des κ-Rezeptors die CRF-Freisetzung bewirken kann (Song & Takemori 1992), einige haben jedoch kürzlich argumentiert, dass die Auswirkungen von Dynorphin bei der Erzeugung negativer emotionaler Zustände durch die Aktivierung von CRF-Systemen vermittelt werden (Land et al. 2008).

Signifikante Beweise deuten auch darauf hin, dass die Aktivierung von Neuropeptid Y (NPY) im Zentralkern der Amygdala die motivationalen Aspekte der Abhängigkeit von chronischer Ethanol-Verabreichung blockieren kann. NPY, das intracerebroventrikulär verabreicht wird, blockiert die anxiogenetischen Auswirkungen des Entzugs aus Ethanol (NG Gilpin 2008, persönliche Kommunikation) und blockiert die mit der Ethanolabhängigkeit verbundene erhöhte Medikamenteneinnahme (Thorsell et al. 2005a,b). Injektion von NPY direkt in den zentralen Kern der Amygdala (Gilpin et al. 2008) und die durch virale Vektoren verstärkte Expression von NPY im Zentralkern der Amygdala blockiert auch die mit der Ethanolabhängigkeit verbundene erhöhte Medikamentenaufnahme (Thorsell et al. 2007).

Daher erhöht der akute Entzug von Arzneimitteln die CRF im zentralen Kern der Amygdala, was eine motivationale Bedeutung für die angstähnlichen Wirkungen akuter Entzugserscheinungen und die mit der Abhängigkeit verbundene erhöhte Medikamentenaufnahme hat (Abbildung 5). Akuter Entzug kann auch die Freisetzung von NA im Bettkern der Stria terminalis und Dynorphin im Nukleus accumbens erhöhen, was beide möglicherweise zu dem mit der Abhängigkeit verbundenen negativen emotionalen Zustand beiträgt (Abbildung 5). Eine verminderte Aktivität von NPY im zentralen Kern der Amygdala kann ebenfalls zu einem angstähnlichen Zustand beitragen, der mit der Ethanolabhängigkeit zusammenhängt. Die Aktivierung von Gehirnstresssystemen (CRF, NA, Dynorphin) in Kombination mit der Inaktivierung von Anti-Stresssystemen des Gehirns (NPY) in der erweiterten Amygdala kann die starke emotionale Dysregulation hervorrufen, die mit der Sucht verbunden ist. Eine solche Fehlregulierung der emotionalen Verarbeitung kann ein wesentlicher Beitrag zu den Prozessen des Gegensystems zwischen den Systemen sein, die dazu beitragen, die Abhängigkeit aufrechtzuerhalten und die Voraussetzungen für längere Zustandsänderungen in der Emotionalität, wie z. B. langwierige Abstinenz, zu schaffen.

Figure 5 

Neurocircuitry im Zusammenhang mit den akuten positiven verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen und der negativen Verstärkung der Abhängigkeit und wie sie sich im Übergang von (a) nicht abhängige Drogenkonsum zu (babhängige Drogenkonsum. Schlüsselelemente von ...

Die oben umrissenen Neuroadaptationen können auch zu dem kritischen Problem der Drogensucht beitragen, dem chronischen Rückfall, bei dem Personen mit Sucht zu einer zwanghaften Drogenkonsumation lange nach dem akuten Entzug zurückkehren. Die Phase der Beschäftigung / Antizipation (Sehnsucht) des Suchtzyklus wird seit langem als ein Schlüsselelement des Rückfalls beim Menschen angesehen und definiert Sucht als eine chronische rezidivierende Störung. Craving kann als Erinnerung an die lohnenden Wirkungen eines Medikaments definiert werden, das einem negativen emotionalen Zustand überlagert ist.

In einem systeminternen Rahmen wird vermutet, dass Veränderungen des dopaminergen Systems, die weit über den akuten Entzug hinaus bestehen, zum Verlangen beitragen und psychomotorische Sensibilisierung sowie eine Erhöhung der Anreizgewöhnlichkeit (Robinson & Berridge 1993), sinkt in DA D2 Rezeptoren (Volkow et al. 2002) und anhaltende Veränderungen der Signaltransduktionsfaktoren, die sowohl zur chronischen Dysphorie (CREB-Aktivierung) als auch zur Sensibilisierung des Verlangens (ΔFosB; Nestler 2005). Beweise, dass untergeordnete Primaten, die während der Entwicklung sozial isoliert wurden, eine erhöhte Anfälligkeit für intravenös selbst verabreichtes Kokain zeigen und DA D signifikant reduziert hatten2 Rezeptoren liefern überzeugende Beweise dafür, dass der dopaminerge Tonus den hedonischen Sollwert außerhalb eines akuten Entzugs von Missbrauchsdrogen regulieren kann (Morgan et al. 2002).

Aus der Perspektive der Zwischensystem-Neuroadaptationen wird vermutet, dass die oben skizzierten Gehirnstresssysteme durch langwierige Abstinenz direkt zur Phase der Beschäftigung / Erwartung (Verlangen) beitragen. Langwierige Abstinenz kann als das Bestehen eines negativen emotionalen Zustands definiert werden, der über einen akuten Entzug hinausgeht. Dieser Zustand ist beim Menschen durch geringe Dysphorie, Schlafstörungen und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Stress und Schmerzen gekennzeichnet. Bei Tieren ist langwierige Abstinenz durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem Stressfaktor und eine lange Zeit nach dem akuten Entzug erhöhter Drogensucht gekennzeichnet, die beide in Alkoholstudien beobachtet wurden (Valdez & Koob 2004). Am Beispiel von CNI wird gezeigt, dass CRF zu einem verbleibenden negativen emotionalen Zustand beiträgt, der eine Grundlage für die Suche nach Drogen darstellt (Valdez et al. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Gegnerprozess, Belohnungssollwert und Allostase

Die Entwicklung des aversiven emotionalen Zustands, der die negative Verstärkung der Sucht antreibt, wurde als die „dunkle Seite“ der Sucht definiert (Koob & Le Moal) 2005, 2008) und wird als B-Prozess der hedonischen Dynamik bezeichnet, der als Gegnerprozess bezeichnet wird, wenn der A-Prozess Euphorie ist. Der negative emotionale Zustand, der das oben definierte Stadium des Entzugs / negativen Einflusses umfasst, besteht aus Schlüsselmotivationselementen, wie chronischer Reizbarkeit, emotionalem Schmerz, Unwohlsein, Dysphorie, Alexithymie und Motivationseinbußen für natürliche Belohnungen, und ist bei Tieren durch Belohnungssteigerungen gekennzeichnet Schwellenwerte während des Rückzugs von allen Hauptmissbrauchsdrogen. Es werden zwei Prozesse angenommen, um die neurobiologische Basis für den B-Prozess zu bilden: Funktionsverlust in den Belohnungssystemen (In-System-Neuroadaptation) und Rekrutierung des Gehirnstresses oder Anti-Belohnungssystems (Inter-System-Neuroadaptation; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Anti-Belohnung ist ein Konstrukt, das auf der Hypothese basiert, dass die Systeme des Gehirns vorhanden sind, um die Belohnung zu begrenzen (Koob & Le Moal 2008). Mit der Entwicklung von Abhängigkeit und Entzug werden Gehirnstresssysteme wie CRF, NA und Dynorphin rekrutiert (Abbildung 5) aversive oder stressähnliche Zustände erzeugen (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Gleichzeitig nimmt die Belohnungsfunktion innerhalb der Motivationskreise der ventralen striatumgestreckten Amygdala ab. Die Kombination aus Abnahme der Neurotransmitterfunktion und der Rekrutierung von Belohnungssystemen stellt eine starke Quelle für negative Verstärkung dar, die zu zwanghaftem Suchtverhalten und Suchtverhalten beiträgt (Abbildung 5).

Das allgemeine konzeptionelle Thema, das hier argumentiert wird, ist, dass die Drogensucht einen Bruch mit den Regulationsmechanismen der Homöostase darstellt, die den emotionalen Zustand des Tieres regulieren. Die Ansicht, dass Drogensucht einen einfachen Bruch mit der Homöostase darstellt, reicht jedoch nicht aus, um einige Schlüsselelemente der Sucht zu erklären. Die Drogensucht ist ähnlich wie bei anderen chronischen physiologischen Erkrankungen wie Bluthochdruck, der sich mit der Zeit verschlechtert, erheblichen Umwelteinflüssen unterworfen und hinterlässt eine restliche neuroadaptive Spur, die auch Monate und Jahre nach der Entgiftung und Abstinenz eine schnelle "Re-Abhängigkeit" ermöglicht. Diese Merkmale der Drogensucht implizieren mehr als nur eine homöostatische Dysregulation der hedonischen und exekutiven Funktion, sondern einen dynamischen Bruch mit der Homöostase dieser Systeme, die als Allostase bezeichnet werden.

Allostase, ursprünglich konzipiert, um die anhaltende Morbidität der Erregung und der autonomen Funktion zu erklären, wird als "Stabilität durch Veränderung" und ständige Anpassung aller Parameter auf einen neuen Sollwert definiert (Sterling & Eyer 1988). Als solches ein allostatischer Zustand kann als ein Zustand chronischer Abweichung des Regulationssystems von seiner normalen (homöostatischen) Betriebsebene definiert werden. Der physiologische Mechanismus, der schnelle Reaktionen auf Umweltprobleme ermöglicht, wird somit zum Motor der Pathologie, wenn nicht genügend Zeit oder Ressourcen zur Verfügung stehen, um die Reaktion abzuschalten.

Es wird angenommen, dass sich zwei Komponenten an die Herausforderungen des Gehirns anpassen, die durch Drogenmissbrauch hervorgerufen werden, um einen allostatisch wirkenden Zustand einzuleiten: (i) Überaktivierung von Gehirnbelohnungssendern und -kreisläufen und (ii) Rekrutierung der Anti-Belohnungs- oder Gehirnstresssysteme des Gehirns (Abbildung 5). Wiederholte Herausforderungen, wie der Fall von Drogenmissbrauch, führen zu Versuchen des Gehirns durch molekulare, zelluläre und neurologische Schaltungsänderungen, um die Stabilität zu erhalten, jedoch zu einem Preis. Für das hier erarbeitete Drogenabhängigkeitssystem wird die verbleibende Abweichung von der normalen Hirnbelohnungsschwellenregulierung als allostatischer Zustand bezeichnet. Dieser Zustand stellt eine Kombination aus einer chronischen Erhöhung des Belohnungssollwerts dar, die aus dem Gegnerprozess angeheizt wird, einer motivationalen Perspektive durch eine verringerte Funktion von Belohnungskreisläufen und der Rekrutierung von Belohnungssystemen, die beide dazu führen, dass Drogen gesucht und Drogen genommen werden müssen. Wie diese Systeme von anderen bekannten Gehirn-Emotionssystemen moduliert werden, die in der erweiterten Amygdala lokalisiert sind (z. B. Vasopressin, Orexin, Nociceptin), wo die erweiterte Amygdala emotionale Valenz vermittelt und wie Individuen sich auf der molekulargenetischen Analyseebene auf die Belastung übertragen auf diesen Schaltungen bleiben Herausforderungen für die zukünftige Forschung.

Anerkennungen

Der Autor dankt Mike Arends für seine hervorragende Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts. Die Forschung wurde durch die National Institutes of Health-Stipendien AA06420 und AA08459 vom Nationalen Institut für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus, DA10072, DA04043 und DA04398 vom Nationalen Institut für Drogenmissbrauch sowie DK26741 vom Nationalen Institut für Diabetes und Verdauungs- und Nierenerkrankungen unterstützt. Die Forschung wurde auch vom Pearson Center für Alkoholismus und Suchtforschung unterstützt. Dies ist die Veröffentlichungsnr. 19396 vom Scripps Research Institute.

Fußnoten

Ein Beitrag von 17 zu einem Diskussionsforum "Die Neurobiologie der Sucht: neue Perspektiven".

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Artikel aus Philosophical Transactions der Royal Society B: Biologische Wissenschaften werden hier zur Verfügung gestellt Die Royal Society