Neurobiologische Substrate für die dunkle Seite der Zwanghaftigkeit in der Sucht (2009)

George F. Koob, Ph.D.

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Die Drogensucht kann durch einen Drogensuch- und Drogenkonsumzwang, einen Kontrollverlust bei der Einschränkung der Einnahme und das Auftreten eines negativen emotionalen Zustands definiert werden, wenn der Zugang zu dem Medikament verhindert wird. Drogenabhängigkeit wirkt sich auf mehrere Motivationsmechanismen aus und kann als eine Störung aufgefasst werden, die sich von Impulsivität (positive Verstärkung) zu Zwanghaftigkeit (negative Verstärkung) entwickelt. Das Konstrukt der negativen Verstärkung wird als Drogenkonsum definiert, der einen negativen emotionalen Zustand lindert. Es wird angenommen, dass der negative emotionale Zustand, der eine solche negative Verstärkung auslöst, von einer Fehlregulation der wichtigsten neurochemischen Elemente herrührt, die an Belohnung und Stress in den basalen Strukturen des Vorderhirns beteiligt sind, an denen das ventrale Striatum und die erweiterte Amygdala beteiligt sind. Spezifische neurochemische Elemente in diesen Strukturen umfassen nicht nur eine Abnahme der Belohnungsneurotransmission, wie eine Abnahme der Dopamin- und Opioidpeptidfunktion im ventralen Striatum, sondern auch die Rekrutierung von Hirnstresssystemen, wie Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) in der erweiterten Amygdala . Der akute Entzug von allen wichtigen Drogen des Missbrauchs führt zu einer Erhöhung der Belohnungsschwellen, einer Erhöhung der angstartigen Reaktionen und einer Erhöhung der extrazellulären CRF-Spiegel im zentralen Kern der Amygdala. CRF-Rezeptor-Antagonisten blockieren auch die durch Abhängigkeit verursachte übermäßige Arzneimittelaufnahme. Es wird angenommen, dass ein System zur Reaktion auf Hirnstress durch akuten übermäßigen Drogenkonsum aktiviert wird, bei wiederholtem Entzug sensibilisiert wird, in einer längeren Abstinenz verharrt und zur Suchtzwangskraft beiträgt. Andere Komponenten von Hirnstresssystemen in der erweiterten Amygdala, die mit CNI interagieren und möglicherweise zum negativen Motivationszustand des Entzugs beitragen, sind Noradrenalin, Dynorphin und Neuropeptid Y. Die Kombination aus Verlust der Belohnungsfunktion und Rekrutierung von Hirnstresssystemen liefert eine leistungsstarke neurochemische Wirkung Grundlage für einen negativen Gefühlszustand, der für die negative Verstärkung verantwortlich ist, die zumindest teilweise die Suchtzwangskraft antreibt.

1.1. Motivation, Rückzug und Gegnerprozess

Motivation ist ein Zustand, der als "Tendenz des ganzen Tieres zur Erzeugung einer organisierten Aktivität" definiert werden kann (Hebb, 1972), und solche Motivationszustände sind nicht konstant, sondern variieren über die Zeit. Frühere Arbeiten von Wikler unterstrichen die Rolle von Veränderungen in den Antriebszuständen, die mit Abhängigkeit verbunden sind. Die Probanden beschrieben Entzugsänderungen als „Hunger“ oder primäres Bedürfnis und die Auswirkungen von Morphium auf einen Zustand wie „Sättigung“ oder Befriedigung des primären Bedürfnisses (Wikler, 1952). Obwohl Wikler argumentierte, dass die positive Verstärkung auch bei stark abhängigen Personen erhalten blieb (Nervenkitzel durch die intravenöse Opioid-Injektion), führte die Abhängigkeit zu einer neuen Quelle der Befriedigung, der negativen Verstärkung (siehe oben).

Der Begriff der Motivation war im Kontext der zeitlichen Dynamik durch Solomons gegenläufige Prozesstheorie der Motivation untrennbar mit hedonischen, affektiven oder emotionalen Suchtzuständen verbunden. Solomon und Corbit (1974) postuliert, dass hedonische, affektive oder emotionale Zustände, sobald sie ausgelöst wurden, automatisch vom Zentralnervensystem mit Mechanismen moduliert werden, die die Intensität hedonischer Gefühle verringern. Das ein Prozess affektive oder hedonische Gewöhnung (oder Toleranz), und die b-Prozess beinhaltet affektiven oder hedonischen Rückzug (Abstinenz). Das ein Prozess beim Drogenkonsum besteht aus positiven hedonischen Reaktionen, tritt kurz nach der Präsentation eines Stimulus auf, korreliert eng mit der Intensität, Qualität und Dauer des Verstärkers und zeigt Toleranz. Im Gegensatz dazu ist die b-Prozess im Drogenkonsum erscheint nach dem ein Prozess hat aufgehört, besteht aus negativen hedonischen Reaktionen und setzt nur schleppend ein, baut sich nur langsam zu einer Asymptote auf, zerfällt nur langsam und wird bei wiederholter Exposition größer. Die These hier ist, dass Prozesse von Gegnern früh mit dem Drogenkonsum beginnen, Veränderungen in der Belohnung des Gehirns und im Stresssystem widerspiegeln und später eine der Hauptmotivationen für Zwang beim Drogenkonsum bilden.

Somit ist die Abhängigkeit oder Manifestation eines Entzugssyndroms nach Wegfall der chronischen Arzneimittelverabreichung im Sinne von definiert motivational Aspekte der Abhängigkeit wie das Auftreten eines negativen emotionalen Zustands (z. B. Dysphorie, Angst, Reizbarkeit), wenn der Zugang zu dem Arzneimittel verhindert wird (Koob und Le Moal, 2001), anstatt auf dem physikalisch Anzeichen von Abhängigkeit. In der Tat haben einige argumentiert, dass die Entwicklung eines solchen negativen affektiven Zustands die Abhängigkeit in Bezug auf Sucht definieren kann:

„Der Begriff der Abhängigkeit von einer Droge, einem Gegenstand, einer Rolle, einer Aktivität oder einer anderen Reizquelle erfordert das entscheidende Merkmal eines negativen Affekts, der in seiner Abwesenheit auftritt. Der Grad der Abhängigkeit kann mit dem Ausmaß dieses negativen Effekts gleichgesetzt werden, der von leichten Beschwerden bis zu extremer Belastung reichen kann, oder er kann mit dem Ausmaß der Schwierigkeit oder Anstrengung gleichgesetzt werden, die erforderlich ist, um auf das Medikament, den Gegenstand usw. zu verzichten. “(Russell, 1976).

In Humanstudien zu geräucherter Kokapaste wurde über eine schnelle akute Verträglichkeit und prozessähnliche Wirkungen des Gegners als Reaktion auf die hedonischen Wirkungen von Kokain berichtet (Van Dyke und Byck, 1982) (Abbildung 1A). Nach einer einzelnen Rauchsitzung setzt das „High“ über den geräucherten Verabreichungsweg sehr schnell ein und es zeigt sich eine rasche Toleranz. Das „Hoch“ nimmt trotz erheblicher Kokainspiegel im Blut schnell ab. Noch faszinierender ist, dass menschliche Probanden trotz des hohen Kokainspiegels im Blut tatsächlich über eine nachfolgende „Dysphorie“ berichten. Intravenös verabreichtes Kokain erzeugte ähnliche Muster eines raschen "Ansturms", gefolgt von einem erhöhten "Tief" in menschlichen Laborstudien (Breiter et al., 1997) (Abbildung 1B). Bei intravenöser Selbstverabreichung von Kokain in Tiermodellen beginnen solche Erhöhungen der Belohnungsschwelle schnell und können in einer einzigen Sitzung der Selbstverabreichung beobachtet werden (Kenny ua, 2003) (Figure 2), die auffallend den subjektiven Berichten des Menschen ähneln. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Erhöhung der Hirnprämienschwellen nach längerem Zugang zu Kokain nicht zu den Ausgangswerten zwischen wiederholter, längerer Exposition gegenüber der Selbstverabreichung von Kokain (dh Resthysterese) zurückkehrt, was zu einer immer größeren Erhöhung der ICSS-Ausgangswerte führt Schwellenwerte. Diese Daten liefern überzeugende Beweise für eine Funktionsstörung der Gehirnbelohnung bei der Selbstverabreichung von eskaliertem Kokain, die eine starke Unterstützung für ein hedonisches Allostasemodell der Drogenabhängigkeit bieten.

 

Figure 1

(A) Dysphorische Gefühle folgten der anfänglichen Euphorie bei Versuchspersonen, die Kokainpaste rauchten, obwohl die Konzentration von Kokain im Plasma des Blutes relativ hoch blieb. Die Dysphorie ist durch Angstzustände, Depressionen, ...

 

Figure 2

Ratten (n = 11) durften sich 10-, 20-, 40- und 80-Injektionen von Kokain (0.25 mg pro Injektion) selbst verabreichen, und die Belohnungsschwellen für die intrakranielle Selbststimulation wurden 15 min und 2, 24 und 48 h nach Ende von gemessen jede intravenöse Kokain-Selbstverabreichung ...

Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, die dysphorieähnliche Reaktionen zeigten, die mit einem akuten Opioid- und Ethanolentzug einhergingen (Liu und Schulteis, 2004; Schulteis und Liu, 2006). Hier erhöhte die Verabreichung von Naloxon nach einmaliger Injektion von Morphin die Belohnungsschwellen, gemessen mittels ICSS, und die Schwellenwerte bei wiederholtem Morphin- und Naloxon-induziertem Entzug (Liu und Schulteis, 2004). Ähnliche Ergebnisse wurden beim wiederholten akuten Entzug aus Ethanol beobachtet (Schulteis und Liu, 2006).

Die Fehlregulation der Gehirnbelohnungsfunktion, die mit dem Entzug der chronischen Verabreichung von Drogen einhergeht, ist ein gemeinsames Element aller Drogen. Entzug aus chronischem Kokain (Markou und Koob, 1991), Amphetamin (Paterson et al., 2000), Opioide (Schulteis et al., 1994), Cannabinoide (Gardner und Vorel, 1998), Nikotin (Epping-Jordan et al., 1998) und Ethanol (Schulteis et al., 1995) führt zu einer Erhöhung der Belohnungsschwelle bei akuter Abstinenz, wobei einige dieser Schwellenerhöhungen bis zu einer Woche anhalten können (Figure 3). Diese Beobachtungen stimmen mit der Hypothese überein, dass gegnerische Prozesse die Grundlage für einen Aspekt der Zwanghaftigkeit bilden können, in dem negative Verstärkungsmechanismen zum Einsatz kommen.

 

Figure 3

(A) Auswirkungen des Ethanolentzugs auf die CRF-ähnliche Immunreaktivität (CRF-L-IR) in der Amygdala der Ratte, bestimmt durch Mikrodialyse. Dialysat wurde über vier 2-h-Perioden gesammelt, die sich regelmäßig mit Nicht-2-h-Perioden abwechselten. Die vier Abtastperioden entsprachen ...

In jüngerer Zeit wurde die Opponent Process Theory in die Bereiche der Neurobiologie der Drogenabhängigkeit aus neurokreislauftechnischer Sicht erweitert. Es wurde ein allostatisches Modell der Motivationssysteme des Gehirns vorgeschlagen, um die anhaltenden Motivationsänderungen zu erklären, die mit Suchtabhängigkeit verbunden sind (Koob und Le Moal 2001, 2008). In dieser Formulierung wird Sucht als Zyklus einer zunehmenden Dysregulation der Belohnungs- / Gegenbelohnungsmechanismen des Gehirns verstanden, die zu einem negativen emotionalen Zustand führt, der zum zwanghaften Drogenkonsum beiträgt. Gegenadaptive Prozesse, die Teil der normalen homöostatischen Einschränkung der Belohnungsfunktion sind, kehren nicht in den normalen homöostatischen Bereich zurück. Es wird angenommen, dass diese konteradaptiven Prozesse durch zwei Mechanismen vermittelt werden: Neuroadaptionen innerhalb des Systems und Neuroadaptionen zwischen Systemen (Koob und Bloom, 1988).

In einer systeminternen Neuroadaption „würde sich das primäre zelluläre Antwortelement auf das Arzneimittel selbst anpassen, um die Wirkungen des Arzneimittels zu neutralisieren. Andauernde gegensätzliche Wirkungen nach dem Verschwinden des Arzneimittels würden die Rückzugsreaktion hervorrufen. “(Koob und Bloom, 1988). Somit ist eine systeminterne Neuroadaption eine molekulare oder zelluläre Veränderung innerhalb eines gegebenen Belohnungskreislaufs, um der Überaktivität der hedonischen Verarbeitung Rechnung zu tragen, die mit einer Abhängigkeit verbunden ist, die zu einer Abnahme der Belohnungsfunktion führt.

Die emotionale Dysregulation im Zusammenhang mit der Rückzug / negativer Affekt Stadium kann auch systemübergreifende Neuroadaptionen umfassen, bei denen andere neurochemische Systeme als diejenigen, die an den positiven Belohnungseffekten von Drogenmissbrauch beteiligt sind, durch chronische Aktivierung des Belohnungssystems rekrutiert oder gestört werden (Koob und Bloom, 1988). Somit ist eine Neuroadaption zwischen Systemen eine Schaltkreisänderung, bei der ein anderer anderer Schaltkreis (Anti-Belohnungs-Schaltkreis) durch den Belohnungs-Schaltkreis aktiviert wird und entgegengesetzte Aktionen aufweist, die wiederum die Belohnungsfunktion einschränken. Der Zweck dieses Aufsatzes ist es, die neuroadaptativen Veränderungen zu untersuchen, die in den emotionalen Systemen des Gehirns auftreten, um die Veränderungen der Neurokreisläufe zu erklären, die gegnerische Prozesse hervorrufen und von denen angenommen wird, dass sie eine Schlüsselrolle bei der Suchtzwangskraft spielen.

1.2. Tiermodelle der Suchtzwanghaftigkeit, gemessen an negativen emotionalen Zuständen: Place Aversion, Tiermodelle der Angst und Belohnungsschwellen

Tiermodelle der Rückzug / negativer Affekt Stadium umfasst Maßnahmen zur konditionierten Ortsaversion (anstatt Präferenz) gegenüber einem beschleunigten Entzug oder einem spontanen Entzug aus der chronischen Verabreichung eines Arzneimittels, eine Erhöhung der Belohnungsschwellen unter Verwendung einer Belohnung für die Hirnstimulation (Markou und Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; Gardner und Vorel, 1998; Paterson et al., 2000) und eine Zunahme von angstähnlichen Reaktionen (zur Überprüfung siehe Shippenberg und Koob, 2002; Sanchis-Segura und Spanagel, 2006).

1.3. Tiermodelle der Suchtzwanghaftigkeit im Sinne eines erhöhten Drogenkonsums: Eskalation der Drogenselbstverabreichung mit längerem Zugang

Eine fortschreitende Zunahme der Häufigkeit und Intensität des Drogenkonsums ist eines der wichtigsten Verhaltensphänomene, die die Entwicklung der Sucht kennzeichnen, und hat mit den Kriterien der EU eine Gültigkeitsdauer Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: „Die Substanz wird häufig in größeren Mengen und über einen längeren Zeitraum als vorgesehen eingenommen“ (American Psychological Association, 1994). Ein Modell für den Übergang vom Drogenkonsum zur Drogensucht finden sich in neueren Tiermodellen für einen längeren Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain. In der Vergangenheit umfassten Tiermodelle für die Selbstverabreichung von Kokain die Festlegung eines stabilen Verhaltens von Tag zu Tag, um die zuverlässige Interpretation der Daten zu ermöglichen, die von innerhalb des Subjekts entwickelten Modellen zur Erforschung der neuropharmakologischen und neurobiologischen Grundlagen der verstärkenden Wirkung von akutem Kokain bereitgestellt wurden. Bis zu 1998 erhielten Ratten nach dem Erwerb der Selbstverabreichung typischerweise Zugang zu Kokain für 3 h oder weniger pro Tag, um hochstabile Aufnahmewerte und Reaktionsmuster zwischen den täglichen Sitzungen herzustellen. Dies war ein nützliches Paradigma für die Erforschung der neurobiologischen Substrate für die akuten verstärkenden Wirkungen von Drogenmissbrauch.

Um jedoch die Möglichkeit zu untersuchen, dass der unterschiedliche Zugang zur intravenösen Kokain-Selbstverabreichung bei Ratten zu unterschiedlichen Mustern der Arzneimittelaufnahme führen kann, wurde Ratten der Zugang zu intravenösem Kokain-Selbstverabreichung für 1 oder 6 h pro Tag gewährt (Ahmed und Koob, 1998). Ein einstündiger Zugang (Short Access oder ShA) zu intravenösem Kokain pro Sitzung führte zu einer niedrigen und stabilen Einnahme, wie zuvor beobachtet. Im Gegensatz dazu führte der Zugang zu 6 h (Long Access oder LgA) zu Kokain zu einer Drogenkonsumsteigerung, die über Tage hinweg allmählich anstieg (Figure 4). In der erweiterten Zugangsgruppe wurde in der ersten Stunde der Sitzung eine erhöhte Aufnahme beobachtet, wobei eine anhaltende Aufnahme über die gesamte Sitzung und eine Verschiebung der Dosis-Wirkungs-Funktion nach oben auf einen Anstieg des hedonischen Sollwerts hindeuteten. Wenn die Tiere Zugang zu verschiedenen Dosen Kokain erhielten, titrierten sowohl die LgA- als auch die ShA-Tiere ihre Kokainaufnahme, aber die LgA-Ratten verabreichten sich in jeder getesteten Dosis durchweg fast doppelt so viel Kokain, was eine Verschiebung des Sollwerts für nach oben nahe legt Kokainbelohnung bei den eskalierten Tieren (Ahmed und Koob, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Eine Eskalation ist auch mit einer Erhöhung des Knackpunkts für Kokain in einem Zeitplan mit progressiver Verstärkung verbunden, was auf eine verstärkte Motivation zur Kokainsuche oder eine erhöhte Wirksamkeit der Kokainbelohnung hindeutet (Paterson und Markou, 2003; Wee et al., 2008). Eine solche erhöhte Selbstverabreichung bei abhängigen Tieren wurde inzwischen bei Kokain, Methamphetamin, Nikotin, Heroin und Alkohol beobachtet (Ahmed et al., 2000; Ahmed und Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (Figure 4). Dieses Modell ist ein Schlüsselelement für die Bewertung der motivationalen Bedeutung von Prozessveränderungen des Gegners in den Belohnungs- und Stresssystemen des Gehirns bei Sucht, die zu Suchtzwang führen. Ähnliche Veränderungen bei den verstärkenden und anregenden Wirkungen von Kokain wie der Drogenkonsum wurden nach längerem Zugang beobachtet und schließen eine erhöhte kokainbedingte Wiedereingliederung nach dem Aussterben und eine verringerte Latenz bis zur Zielzeit in einem Runway-Modell für die Kokainbelohnung ein (Deroche et al., 1999). Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Einnahme von Medikamenten mit erweitertem Zugang die Motivation zur Suche nach dem Medikament ändert. Ob dieses verstärkte Drogenkonsum eine Sensibilisierung der Belohnung oder ein Belohnungsdefizit widerspiegelt, wird noch diskutiert (Vezina, 2004), aber die unten skizzierten Belohnungs- und neuropharmakologischen Studien sprechen für einen Belohnungsdefizitzustand, der die erhöhte Drogenkonsumrate während des erweiterten Zugangs verursacht.

 

Figure 4

(A) Einfluss der Arzneimittelverfügbarkeit auf die Kokainaufnahme (Mittelwert ± SEM). Bei 6 h-Ratten mit langem Zugang (LgA) (n = 12), jedoch nicht bei 1 h-Ratten mit kurzem Zugang (ShA) (n = 12), der durchschnittliche Gesamtkonsum von Kokain stieg ab Sitzung 5 signifikant an (p <0.05; ...

Die Hypothese, dass zwanghafter Kokainkonsum mit einer chronischen Störung der Hirnprämienhomöostase einhergeht, wurde in einem Tiermodell der Eskalation der Drogenkonsumrate bei längerem Zugang in Kombination mit Messungen der Hirnstimulationsprämienschwellen getestet. Tiere, denen intravenöse Katheter implantiert wurden und die einen unterschiedlichen Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain ermöglichten, zeigten von Tag zu Tag einen Anstieg der Selbstverabreichung von Kokain in der Gruppe mit langem Zugang (6 h; LgA), jedoch nicht in der Gruppe mit kurzem Zugang (1 h) ; ShA). Die unterschiedliche Exposition gegenüber der Selbstverabreichung von Kokain hatte dramatische Auswirkungen auf die Belohnungsschwellen, die bei LgA-Ratten, jedoch nicht bei ShA- oder Kontrollratten in aufeinanderfolgenden Selbstverabreichungssitzungen progressiv anstiegen (Ahmed et al., 2002). Eine Erhöhung der Schwellenwerte für die Grundprämie ging zeitlich voraus und korrelierte stark mit einer Eskalation der Kokainaufnahme (Figure 5). Die Erhöhungen der Belohnungsschwellenwerte nach der Sitzung konnten vor dem Beginn jeder nachfolgenden Sitzung zur Selbstverwaltung nicht auf die Ausgangswerte zurückgeführt werden, wodurch die Kontrollwerte zunehmend überschritten wurden. Die fortschreitende Erhöhung der Belohnungsschwellen war mit der zuvor beobachteten dramatischen Eskalation des Kokainkonsums verbunden. Nach einer Eskalation erleichterte eine akute Kokainbelastung die Reaktion des Gehirns auf Belohnungen in gleichem Maße wie zuvor, führte jedoch zu höheren absoluten Belohnungsschwellen für LgA im Vergleich zu ShA-Ratten (Ahmed et al., 2002). Ähnliche Ergebnisse wurden mit einem erweiterten Zugang zu Heroin beobachtet (Kenny ua, 2006). Ratten, denen 23 h Zugang zu Heroin gewährt wurde, zeigten auch eine zeitabhängige Erhöhung der Belohnungsschwellen, die mit der Erhöhung der Heroinaufnahme einhergingen (Figure 5).

 

Figure 5

(A) Zusammenhang zwischen der Erhöhung der Belohnungsschwellenwerte für die intrakranielle Selbststimulation und der Eskalation der Kokainaufnahme. (Links) Prozentuale Änderung der ICSS-Grundschwellenwerte. (Richtig) Anzahl der Kokaininjektionen in der ersten Stunde jeder Sitzung. ...

2.1. Neuroadaptionen innerhalb des Systems, die zur negativen emotionalen Zustandskomponente der Zwanghaftigkeit beitragen

Die Belohnung für elektrische Hirnstimulation oder intrakranielle Selbststimulation hat eine lange Geschichte als ein Maß für die Aktivität des Belohnungssystems des Gehirns und der akut verstärkenden Wirkung von Missbrauchsdrogen. Alle Missbrauchsdrogen verringern bei akuter Verabreichung die Belohnungsschwellen für die Hirnstimulation (Kornetsky und Esposito, 1979) und bei chronischer Verabreichung die Belohnungsschwellen während der Auszahlung erhöhen (siehe oben). Die Belohnung für die Hirnstimulation betrifft weitverbreitete Neurokreisläufe im Gehirn, aber die empfindlichsten Stellen, die durch die niedrigsten Schwellen definiert werden, betreffen die Flugbahn des medialen Vorderhirnbündels, das den ventralen Tegmentbereich mit dem basalen Vorderhirn verbindet (Olds und Milner, 1954; Koob et al., 1977). Während anfangs viel Wert auf die Rolle der aufsteigenden Monoaminsysteme im medialen Vorderhirnbündel gelegt wurde, spielen andere nichtdopaminerge Systeme im medialen Vorderhirnbündel eindeutig eine Schlüsselrolle (Hernandezet al., 2006).

Die systeminternen Neuroadaptionen bei chronischer Drogenexposition umfassen eine Funktionsminderung derselben Neurotransmittersysteme in denselben Neurokreisläufen, die an den akuten verstärkenden Wirkungen von Drogenmissbrauch beteiligt sind. Eine prominente Hypothese ist, dass Dopaminsysteme in entscheidenden Phasen des Suchtzyklus beeinträchtigt werden, wie z. B. dem Entzug und zu einer verminderten Motivation für nicht drogenbedingte Reize und einer erhöhten Empfindlichkeit für das missbrauchte Medikament (Melis et al., 2005). Es ist seit langem bekannt, dass die Aktivierung des mesolimbischen Dopaminsystems für die akuten Belohnungseigenschaften von Psychostimulanzien von entscheidender Bedeutung ist und mit den akuten Verstärkungseffekten anderer Drogen assoziiert ist (Koob, 1992; Di Chiara und North, 1992; Nestler, 2005). Eine Abnahme der Aktivität des mesolimbischen Dopaminsystems und eine Abnahme der serotonergen Neurotransmission im Nucleus accumbens treten während des Drogenentzugs im Tierversuch auf (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Bildgebende Untersuchungen an drogenabhängigen Menschen haben durchweg einen dauerhaften Rückgang der Dopamin-D-Zahlen gezeigt₂ Rezeptoren bei Drogenabhängigen verglichen mit Kontrollen (Volkow et al., 2002). Darüber hinaus haben Kokainabhängige infolge einer pharmakologischen Belastung mit einem Stimulans die Dopaminfreisetzung verringert (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Verringert die Anzahl von Dopamin D₂ Rezeptoren, gekoppelt mit der Abnahme der dopaminergen Aktivität von Kokain-, Nikotin- und Alkoholkonsumenten, führen zu einer verminderten Empfindlichkeit der Belohnungskreise gegenüber der Stimulation durch natürliche Verstärker (Martin-Solch et al., 2001; Volkow und Fowler, 2000). Diese Ergebnisse legen eine allgemeine Verringerung der Empfindlichkeit der Dopaminkomponente der Belohnungsschaltung gegenüber natürlichen Verstärkern und anderen Arzneimitteln bei drogenabhängigen Personen nahe.

Der Entzug von Psychostimulanzien beim Menschen ist mit Müdigkeit, verminderter Stimmung und psychomotorischer Behinderung verbunden, und bei Tieren ist die Motivation, für natürliche Belohnungen zu arbeiten, vermindert (Barr und Phillips, 1999) und verminderte Bewegungsaktivität (Pulvirenti und Koob, 1993), Verhaltenseffekte, die zu einer verminderten dopaminergen Funktion führen können. Tiere zeigten während des Amphetamin-Entzugs eine verminderte Reaktion nach einem progressiven Ratio-Plan auf eine süße Lösung, und diese verminderte Reaktion wurde durch den Dopamin-Partialagonisten Tergurid umgekehrt (Orsini et al., 2001), was darauf hindeutet, dass ein niedriger Dopamin-Tonus zu den Motivationsdefiziten beiträgt, die mit dem Entzug von Psychostimulanzien verbunden sind.

Unter diesem konzeptionellen Rahmen würden andere systeminterne Neuroadaptionen eine erhöhte Empfindlichkeit der Rezeptor-Transduktionsmechanismen im Nucleus accumbens beinhalten. Missbrauchsdrogen weisen akute Rezeptorwirkungen auf, die mit intrazellulären Signalwegen verbunden sind, die sich bei chronischer Behandlung anpassen können. Die Aktivierung von Adenylatcyclase, Proteinkinase A, cyclischem Adenosinmonophosphat-Response-Element-Bindungsprotein (CREB) und ΔFosB wurde während des Opioidentzugs beobachtet (Self et al., 1995; Shaw-Lutchmanet al., 2002; Nye und Nestler, 1996; Nestler, 2004). Es wird angenommen, dass die ΔFosB-Antwort eine neuroadaptive Veränderung darstellt, die sich lange in eine verlängerte Abstinenz hinein erstreckt (Nestler und Malenka, 2004).

2.2. Neuroadaptionen zwischen den Systemen, die zur negativen emotionalen Zustandskomponente der Zwanghaftigkeit beitragen

Neurochemische Systeme des Gehirns, die an der Erregungs-Stress-Modulation beteiligt sind, können auch in die Neuroschaltung des Gehirn-Stress-Systems einbezogen werden, um das chronische Vorhandensein des störenden Arzneimittels zu überwinden und die normale Funktion trotz des Vorhandenseins des Arzneimittels wiederherzustellen. Sowohl die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse als auch das durch den Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) vermittelte Hirnstresssystem werden durch chronische Verabreichung aller Hauptmedikamente mit Abhängigkeit oder Missbrauchspotential gestört, wobei häufig ein erhöhtes adrenocorticotropes Hormon, Corticosteron und Amygdala auftreten CNI während eines akuten Entzugs (Rivier et al., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Ein akuter Entzug von allen Drogen des Missbrauchs erzeugt auch einen aversiven oder angstartigen Zustand, der von CNI-Antagonisten rückgängig gemacht werden kann (siehe unten).

Die neuroanatomische Entität, die erweiterte Amygdala (Heimer und Alheid, 1991) kann ein gemeinsames anatomisches Substrat darstellen, das Hirn-Erregungs-Stress-Systeme mit hedonischen Verarbeitungssystemen integriert, um den oben erarbeiteten Zwischensystem-Gegner-Prozess zu erzeugen. Die erweiterte Amygdala setzt sich aus dem zentralen Kern der Amygdala, dem Bettkern der Stria terminalis und einer Übergangszone in der medialen (Muschel-) Subregion des Nucleus accumbens zusammen. Jede dieser Regionen weist Ähnlichkeiten zwischen Architektur und Schaltung auf (Heimer und Alheid, 1991). Die erweiterte Amygdala erhält zahlreiche Afferenzen aus limbischen Strukturen wie der basolateralen Amygdala und dem Hippocampus und sendet Efferenzen an den medialen Teil des ventralen Pallidums und eine große Projektion auf den lateralen Hypothalamus, wodurch die spezifischen Hirnregionen weiter definiert werden, die die klassische limbische (emotionale) Schnittstelle bilden. Strukturen mit dem extrapyramidalen motorischen System (Alheid et al., 1995). Es wird lange angenommen, dass die erweiterte Amygdala eine Schlüsselrolle nicht nur in der Angstkonditionierung spielt (Le Doux, 2000) aber auch in der emotionalen Komponente der Schmerzverarbeitung (Neugebauer et al., 2004).

2.3. Neuropharmakologische Untersuchungen zur aversiven Reizwirkung von Drogenentzug

Die Ortsaversion wurde verwendet, um die aversiven Reizwirkungen des Entzugs zu messen, hauptsächlich im Zusammenhang mit Opioiden (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990). Im Gegensatz zur Vorliebe für konditionierte Orte verbringen Ratten, die einer bestimmten Umgebung ausgesetzt sind, während sie einem beschleunigten Entzug von Opioiden unterzogen werden, weniger Zeit in der entzugspaarten Umgebung, wenn sie anschließend die Wahl zwischen dieser Umgebung und einer ungepaarten Umgebung haben. Diese aversiven Stimulus-Effekte können Wochen später von 24 h bis 16 gemessen werden (Hand et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). Die Ortsaversion erfordert keine Aufrechterhaltung der Opiatabhängigkeit für ihre Manifestation. Eine solche Assoziation manifestiert sich noch Wochen nach der "Entgiftung" der Tiere (z. B. nach der Entfernung der Morphinpellets) (vgl Baldwin und Koob, 1993; Stinus et al., 2000). Darüber hinaus kann bei opioidabhängigen Ratten eine Ortsaversion beobachtet werden, wenn Naloxon-Dosen verabreicht werden, unterhalb derer somatische Entzugserscheinungen zu beobachten sind (Schulteis et al., 1994). Obwohl Naloxon selbst bei nicht abhängigen Ratten eine Ortsaversion hervorruft, sinkt die zur Herbeiführung einer Ortsaversion erforderliche Schwellendosis bei abhängigen Ratten signifikant (Hand et al., 1988). Eine Variante dieses Ansatzes besteht darin, die Ortsaversion zu untersuchen, die nach einer Naloxon-Injektion nach einer einzelnen akuten Injektion von Morphin auftritt.

Akute Opioidabhängigkeit ist definiert als das Auftreten von Entzugserscheinungen durch Opioidantagonisten nach einmaliger oder kurzzeitiger Gabe eines Opioidagonisten (Martin und Eades, 1964). Ratten zeigen eine zuverlässige konditionierte Aversion, die durch eine niedrige Naloxon-Dosis nach einer einzelnen Morphium-Injektion hervorgerufen wird und eine Motivationskomponente des akuten Entzugs widerspiegelt (Azar et al., 2003). Ein akuter Opioidentzug führt auch zu einer Erhöhung der Belohnungsschwellen (Liu und Schulteis, 2004), Unterdrückung der Reaktion des Operanten (Schulteis et al., 2003) und verstärktes angstähnliches Verhalten im erhöhten Plus-Labyrinth (Zhang und Schulteis, 2008). Unter Verwendung des konditionierten Ortsaversionsparadigmas verringerte der Opioid-Partialagonist Buprenorphin dosisabhängig die Ortsaversion, die durch den gefällten Opioidentzug erzeugt wurde. Systemische Verwaltung eines CNI₁ Rezeptorantagonist und direkte intrazerebrale Verabreichung eines Peptids CRF₁/ CRF₂ Antagonist verringerte auch die durch Opioidentzug verursachten Ortaversionen (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funktionelle noradrenerge Antagonisten blockierten die Opioidentzugs-induzierte Ortsaversion (Delfs et al., 2000).

Ein weiterer Kandidat für die aversiven Effekte des Drogenentzugs ist Dynorphin. Es gibt viele Hinweise darauf, dass Dynorphin im Nucleus accumbens als Reaktion auf die dopaminerge Aktivierung zunimmt und dass eine Überaktivität der Dynorphinsysteme die dopaminerge Funktion beeinträchtigen kann. κ Opioidagonisten sind aversiv (Land et al., 2008; Pfeiffer et al., 1986) und der Entzug von Kokain, Opioiden und Ethanol ist mit einem Anstieg des Dynorphins im Nucleus accumbens und / oder in der Amygdala assoziiert (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Neuropharmakologische Untersuchungen zu den angstartigen Wirkungen des Drogenentzugs

Eine weitere häufige Reaktion auf akuten Entzug und langwierige Abstinenz von allen wichtigen Drogen ist die Manifestation von angstartigen Reaktionen. Tiermodelle haben eine ängstliche Reaktion auf alle wichtigen Missbrauchsdrogen während eines akuten Entzugs gezeigt. Die abhängige Variable ist oft eine passive Antwort auf einen neuen und / oder aversiven Reiz, wie das offene Feld oder das erhöhte Plus-Labyrinth, oder eine aktive Antwort auf einen aversiven Reiz, wie das defensive Vergraben einer elektrifizierten Metallsonde. Der Entzug von wiederholter Kokainverabreichung führt zu einer anxiogenen Reaktion im erhöhten Labyrinth- und Defensiv-Begräbnistest, die beide durch die Verabreichung von CRF-Antagonisten aufgehoben werden (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Ein beschleunigter Entzug bei Opioidabhängigkeit führt auch zu angstähnlichen Effekten (Schulteis et al., 1998; Harris und Aston-Jones, 1993). Ethanolentzug erzeugt ein angstähnliches Verhalten, das durch intracerebroventrikuläre Verabreichung von CRF umgekehrt wird₁/ CRF₂ peptidische Antagonisten (Baldwin et al., 1991), niedermolekulares CRF₁ Gegner (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007) und intrazerebrale Verabreichung eines peptidergen CNI₁/ CRF₂ Antagonist in die Amygdala (Rassnick et al., 1993). CRF-Antagonisten, die intracerebroventrikulär oder systemisch injiziert werden, blockieren auch die potenzierten angstähnlichen Reaktionen auf Stressoren, die bei längerer Abstinenz von chronischem Ethanol beobachtet werden (Breeseet al., 2005; Valdez et al., 2003). Die Wirkungen von CNI-Antagonisten wurden im zentralen Kern der Amygdala lokalisiert (Rassnick et al., 1993). Ein beschleunigter Nikotinentzug führt zu angstähnlichen Reaktionen, die auch durch CRF-Antagonisten umgekehrt werden (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Neuroadaptionen innerhalb des Systems

In einer Reihe von Studien wurde gezeigt, dass partielle Dopaminagonisten nicht nur den Entzug von Psychostimulanzien umkehren, sondern auch die Zunahme der Selbstverabreichung von Psychostimulanzien, die mit einem erweiterten Zugang einhergeht, blockieren. Dopamin-Partialagonisten verringern die verstärkende Wirkung von Psychostimulanzien in nicht abhängigen Zugangsbeschränkungen (Izzo et al., 2001; Pulvirenti et al., 1998). Tiere mit längerem Zugang zeigen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem Dopamin-Partialagonisten (Wee et al., 2007). Langzeitratten verabreichten ein Dopamin D₂ Der partielle Agonist zeigte eine Verschiebung der Dosis-Wirkungs-Funktion nach links, ähnlich den mit Dopamin-Antagonisten beobachteten Ergebnissen (Ahmed und Koob, 2004). Diese Ergebnisse, kombiniert mit der Beobachtung, dass partielle Dopaminagonisten auch den Entzug von Psychostimulanzien rückgängig machen können, legen nahe, dass eine Dysregulation des Dopamintons zu den motivationalen Effekten des Drogenentzugs beitragen kann.

Ähnliche Ergebnisse wurden in Abhängigkeit von Opioiden mit dem Opioid-Partialagonisten Buprenorphin beobachtet. Buprenorphin senkte dosisabhängig die Heroinselbstverabreichung bei opioidabhängigen Ratten (Chen et al., 2006).

3.2. Neuroadaptionen zwischen Systemen

Die Fähigkeit von CNI-Antagonisten, die anxiogenen und aversiven Motivationswirkungen des Drogenentzugs zu blockieren, würde die Motivationswirkungen von CNI-Antagonisten in Tiermodellen für den erweiterten Zugang zu Drogen vorhersagen. CNI-Antagonisten blockierten selektiv die erhöhte Selbstverabreichung von Arzneimitteln, die mit einem erweiterten Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain verbunden sind (Specio et al., 2008), Nikotin (George et al., 2007) und Heroin (Greenwell et al., 2008a). CRF-Antagonisten blockierten auch die erhöhte Selbstverabreichung von Ethanol bei abhängigen Ratten (Funk et al., 2007) (Tabelle 2).

 

Tabelle 2

Rolle des Corticotropin freisetzenden Faktors in Abhängigkeit.

Verabreichung von CNI₁ Antagonisten kehrten die erhöhte Selbstverabreichung von Kokain im Zusammenhang mit dem verlängerten Zugang systematisch um, und diese Umkehrung erfolgte bei Antagonistendosen, die niedriger waren als diejenigen, die die Selbstverabreichung bei kurzem Zugang verringerten (Specio et al., 2008). Hier zeigten Ratten, denen 6 h Zugang zu Kokain gewährt wurde, einen Anstieg der Kokainaufnahme über die Zeit, während Ratten, die 1 h Zugang hatten, stabil blieben. Zwei verschiedene CNI₁ Antagonisten blockierten die Selbstverabreichung von Kokain bei Ratten mit langem Zugang in niedrigeren Dosen als diejenigen, die die Selbstverabreichung von Kokain bei Ratten mit kurzem Zugang blockierten (Specio et al., 2008).

Wie oben erwähnt, ist CNI in Teilen der erweiterten Amygdala an den aversiven Stimuluseffekten des Opioidentzugs beteiligt. Das selektive CNI₁ Der Antagonist Antalarmin blockierte die von Naloxon bei Morphin-abhängigen RattenStinus et al., 2005). CRF₁ Knockout-Mäuse zeigten keine konditionierte Platzaversion gegenüber Opioidentzug und zeigten keinen Opioid-induzierten Anstieg der Dynorphin-mRNA im Nucleus accumbens (Contarino und Papaleo, 2005). CRF₁ Antagonisten blockierten auch selektiv den Anstieg der Heroinselbstverabreichung, der bei heroinabhängigen Ratten mit längerem Zugang beobachtet wurde (Greenwell et al., 2008a).

Wie oben erwähnt, erzeugte der beschleunigte Entzug von chronischem Nikotin angstbildende Wirkungen, die durch einen CNI blockiert wurden₁ Rezeptorantagonist (George et al., 2007) und Erhöhungen der Belohnungsschwellen, die von einem CNI-Antagonisten rückgängig gemacht wurden (Bruijnzeel et al., 2007). Es wurde gezeigt, dass der extrazelluläre CNI in der Amygdala während des Entzugs von chronischem Nikotin erhöht ist (George et al., 2007). Aus entwicklungspolitischer Sicht wurde bei erwachsenen Ratten, die im Jugendalter Nikotin ausgesetzt waren, eine erhöhte CRF-ähnliche Immunreaktivität beobachtet, die mit einem angstartigen Phänotyp in Verbindung gebracht wurde (Slawecki et al., 2005). Systemische Verwaltung eines CRF₁ Antagonist blockiert die erhöhte Selbstverabreichung von Nikotin im Zusammenhang mit dem Entzug bei Tieren mit erweitertem Zugang (23 h) (George et al., 2007). Diese Ergebnisse legen nahe, dass CNI im basalen Vorderhirn auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der aversiven Motivationswirkungen spielen kann, die die erhöhte Drogensuche in Verbindung mit Kokain-, Heroin- und Nikotinabhängigkeit auslösen.

Ein besonders dramatisches Beispiel für die motivationalen Effekte von CNV in Abhängigkeit kann in Tiermodellen der Selbstverabreichung von Ethanol in abhängigen Tieren beobachtet werden. Während des Ethanolabbaus werden extrahypothalamische CRF-Systeme hyperaktiv, mit einem Anstieg der extrazellulären CRF innerhalb des zentralen Kerns der Amygdala und des Bettkerns der Stria terminalis der abhängigen Ratten (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Es wird vermutet, dass die Dysregulation von CNI-Systemen im Gehirn nicht nur dem gesteigerten angstartigen Verhalten, sondern auch der gesteigerten Ethanol-Selbstverabreichung im Zusammenhang mit Ethanolentzug zugrunde liegt. Unterstützt diese Hypothese die -helikale CNI_9-41 und D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventrikuläre Verabreichung) verringern die Selbstverabreichung von Ethanol bei abhängigen Tieren (Valdez et al., 2004). Die Exposition gegenüber wiederholten Zyklen chronischer Ethanoldämpfe führte bei Ratten sowohl während des akuten Entzugs als auch während einer längeren Abstinenz (2 Wochen nach dem akuten Entzug) zu einem erheblichen Anstieg der Ethanolaufnahme (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intrazerebroventrikuläre Verabreichung eines CRF₁/ CRF₂ Der Antagonist blockierte den Abhängigkeits-induzierten Anstieg der Selbstverabreichung von Ethanol sowohl bei akutem Entzug als auch bei längerer Abstinenz (Valdez et al., 2004). Bei direkter Verabreichung in den zentralen Kern der Amygdala, ein CNI₁/ CRF₂ Antagonist blockiert Ethanol Selbstverabreichung in Ethanol-abhängigen Ratten (Funk et al., 2006, 2007). Systemische Injektionen von niedermolekularem CRF₁ Antagonisten blockierten auch die mit akutem Entzug verbundene erhöhte Ethanolaufnahme (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Diese Daten deuten auf eine wichtige Rolle von CRF, vor allem im zentralen Kern der Amygdala, bei der Vermittlung der erhöhten Selbstverwaltung im Zusammenhang mit der Abhängigkeit hin.

Obwohl weniger gut entwickelt, gibt es Hinweise auf eine Rolle des Noradrenalin-Systems in der erweiterten Amygdala im negativen Motivationszustand und eine erhöhte Selbstverwaltung, die mit Abhängigkeit einhergeht. Norepinephrin-funktionelle Antagonisten (β₁ Antagonist und α₂ Agonist), der in den lateralen Bettkern der Stria terminalis injiziert wird, blockiert ausgefällte, durch Opiatentzug induzierte Ortaversionen (Delfs et al., 2000). Die Wirkungen von Noradrenalin bei der Vermittlung der Motivationswirkungen des Opioidentzugs betreffen das ventrale noradrenerge System. Ventrale noradrenerge Läsionen im Bündel dämpften die durch Opioidentzug hervorgerufenen Platzunverträglichkeiten (Delfs et al., 2000), aber praktisch vollständige Läsionen des dorsalen noradrenergen Bündels vom Locus coeruleus mit dem Neurotoxin 6-Hydroxydopamin konnten die durch Opioidentzug hervorgerufene Ortsaversion nicht blockieren (Caille et al., 1999). Funktionelle Norepinephrin-Antagonisten blockieren die übermäßige Einnahme von Medikamenten in Verbindung mit der Abhängigkeit von Ethanol (Walker ua, 2008), Kokain (Wee et al., 2008) und Opioide (Greenwell et al., 2008b). Ein Schwerpunkt für viele dieser Effekte ist die ausgedehnte Amygdala, jedoch auf der Ebene des Bettkernes der Stria terminalis. Es ist seit langem bekannt, dass κ-Dynorphin, ein Opioidpeptid, das an κ-Opioidrezeptoren bindet, bei chronischer Verabreichung von Psychostimulanzien und Opioiden eine Aktivierung zeigt (Nestler, 2004; Koob, 2008) und κ-Opioidagonisten wirken bei Tieren und Menschen aversiv (Mucha und Herz, 1985; Pfeiffer et al., 1986). Ein κ-Opioid-Antagonist blockiert das mit Ethanolentzug und -abhängigkeit verbundene übermäßige Trinken (Walker und Koob, 2008). Der Nachweis zeigt, dass die Aktivierung des κ-Rezeptors die Freisetzung von CRF bewirken kann (Song und Takemori, 1992), aber kürzlich haben einige argumentiert, dass die Wirkung von Dynorphin bei der Erzeugung negativer emotionaler Zustände durch die Aktivierung von CRF-Systemen vermittelt wird (Land et al., 2008).

Die dynamische Natur der Reaktion des Hirnstresssystems auf eine Herausforderung wird durch die ausgeprägte Wechselwirkung zwischen CNI-Systemen des Zentralnervensystems und Norepinephrinsystemen des Zentralnervensystems veranschaulicht. CRF wurde als Feed-Forward-System auf mehreren Ebenen des Pons und des basalen Vorderhirns konzipiert und aktiviert Noradrenalin und Noradrenalin wiederum aktiviert die CNI (Koob, 1999). Viele pharmakologische, physiologische und anatomische Beweise belegen eine wichtige Rolle einer CRF-Noradrenalin-Interaktion im Bereich des Locus coeruleus als Reaktion auf Stressfaktoren (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Allerdings stimuliert Noradrenalin auch die CNI-Freisetzung im paraventrikulären Kern des Hypothalamus (Alonso et al., 1986), dem Bettkern der Stria terminalis und dem zentralen Kern der Amygdala. Es wurde ferner die Hypothese aufgestellt, dass solche Feed-Forward-Systeme eine starke funktionale Bedeutung für die Mobilisierung der Reaktion eines Organismus auf Umweltprobleme haben. Ein solcher Mechanismus ist jedoch möglicherweise besonders anfällig für Pathologie (Koob, 1999).

Neuropeptid Y (NPY) ist ein Neuropeptid mit dramatischen anxiolytischen Eigenschaften, das in der Amygdala lokalisiert ist, und es wird vermutet, dass es im negativen Motivationszustand des Entzugs aus Drogenmissbrauch entgegengesetzte Wirkungen auf CNI hat (Heilig und Koob, 2007). Signifikante Hinweise deuten darauf hin, dass die Aktivierung von NPY im zentralen Kern der Amygdala die motivationalen Aspekte der Abhängigkeit blockieren kann, die mit der chronischen Verabreichung von Ethanol verbunden sind. Intracerebroventrikulär verabreichtes NPY blockierte die mit Ethanolabhängigkeit verbundene erhöhte Arzneimittelaufnahme (Thorsell et al., 2005a, b). Injektion von NPY direkt in den zentralen Kern der Amygdala (Gilpin et al., 2008) und die durch virale Vektoren verstärkte Expression von NPY im zentralen Kern der Amygdala blockierten auch die erhöhte Arzneimittelaufnahme, die mit Ethanolabhängigkeit verbunden ist (Thorsell et al., 2007).

Daher erhöht der akute Entzug von Arzneimitteln die CRF im zentralen Kern der Amygdala, was eine motivationale Bedeutung für die angstähnlichen Wirkungen akuter Entzugserscheinungen und die mit der Abhängigkeit verbundene erhöhte Medikamentenaufnahme hat (Figure 6). Ein akuter Entzug kann auch die Freisetzung von Noradrenalin im Bettkern der Stria terminalis und von Dynorphin im Nucleus accumbens erhöhen, und beide können zu dem mit Abhängigkeit verbundenen negativen emotionalen Zustand beitragen. Eine verminderte Aktivität von NPY im zentralen Kern der Amygdala kann auch zu dem angstartigen Zustand beitragen, der mit der Ethanolabhängigkeit verbunden ist. Die Aktivierung von Hirnstresssystemen (CRF, Noradrenalin, Dynorphin) in Kombination mit der Inaktivierung von Hirnstresssystemen (NPY) führt zu einer starken emotionalen Dysregulation in der erweiterten Amygdala. Eine solche Fehlregulation der emotionalen Verarbeitung kann einen signifikanten Beitrag zu den Prozessen zwischen den Systemgegnern leisten, die dazu beitragen, die Abhängigkeit aufrechtzuerhalten und auch die Voraussetzungen für länger andauernde Zustandsänderungen der Emotionalität, wie z. B. anhaltende Abstinenz, zu schaffen.

 

Figure 6

Neurochirurgie in Verbindung mit den akut positiven Verstärkungseffekten von Missbrauchsdrogen und der negativen Verstärkung von Abhängigkeit und wie sich diese beim Übergang von nichtabhängiger Drogenaufnahme zu abhängiger Drogenaufnahme ändert. Schlüsselelemente der Belohnung ...

Der Autor dankt Michael Arends und Mellany Santos für ihre hervorragende Unterstützung bei der Erstellung dieses Manuskripts. Die Forschung wurde von den National Institutes of Health mit AA06420 und AA08459 des Nationalen Instituts für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus, DA10072, DA04043 und DA04398 des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch und DK26741 des Nationalen Instituts für Diabetes und Verdauungs- und Nierenerkrankungen unterstützt. Die Forschung wurde auch vom Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research unterstützt. Dies ist die Publikationsnummer 19480 des Scripps Research Institute.

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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