Pauline Belujon, Anthony A. Gnade
DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Veröffentlicht 18 März 2015
Abstrakt
Obwohl das Noradrenalin-System in der Vergangenheit die meiste Aufmerksamkeit bei der Untersuchung der Stressreaktion auf sich gezogen hat, wurde auch das Dopamin-System konsequent in die Untersuchung einbezogen. Es ist seit langem bekannt, dass Stress eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen spielt. Die neurobiologischen Mechanismen, die die Stressantwort und ihre Wirkung bei psychiatrischen Erkrankungen vermitteln, sind jedoch nicht genau bekannt. Das Dopaminsystem kann bei Stress und psychischen Störungen eine unterschiedliche Rolle spielen. Es wird vermutet, dass, obwohl das Dopamin (DA) -System die Grundlage für eine Reihe von psychiatrischen Störungen bildet, die Pathologie wahrscheinlich auf afferenten Strukturen beruht, die eine Dysregulation des DA-Systems auslösen. In diesem Aufsatz werden die aktuellen Kenntnisse über die afferente Modulation der Stress / DA-Schaltkreise untersucht und aktuelle Daten vorgestellt, die sich auf die Auswirkung von Stress auf das DA-System und dessen Relevanz für psychiatrische Störungen konzentrieren.
1. Einleitung
Stress wird im Allgemeinen als jeder Reiz definiert, der die Homöostase eines Organismus in Frage stellen kann (zur Überprüfung siehe [1]). Stressreize lösen daher viele physiologische Gehirnreaktionen aus, die auf eine mögliche Gefahr reagieren sollen. In der Tat ist die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), die die "Kampf-oder-Flucht" -Reaktion auslöst, die wichtigste neuroendokrine und physiologische Stressreaktion auf eine Bedrohung aus einer gefährlichen Situation [2]. Die HPA-Achse ist ein Netzwerk aus Gehirn- und peripheren Systemen. Es enthält den Hypothalamus, der den Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) freisetzt und in die vordere Hypophyse gelangt, die das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) ausschüttet. Das Endprodukt der Aktivierung der HPA-Achse (dh die Freisetzung von Glukokortikoiden durch die Nebenniere) dient dazu, einen Organismus auf umweltbedingte und physiologische Veränderungen aufmerksam zu machen und die Homöostase aufrechtzuerhalten [3]. Daher braucht der Organismus diese Stressreaktion, um solche Situationen zu überstehen. Stress und unzureichende Aktivität der Nebennierenrinde können jedoch nachteilig sein, da sie eine Reihe von pathologischen Zuständen auslösen können, wie etwa Drogenmissbrauch [4] und Depression [5] oder psychotisch [6] Störungen. Die HPA-Achse wird von einer Vielzahl von Afferenzen gesteuert, insbesondere von Regionen, die mit dem limbischen System assoziiert sind, wie dem präfrontalen Kortex (PFC), dem Nucleus accumbens (NAc), der Amygdala und dem Hippocampus [7]. Eine andere neuroendokrine Kernantwort auf stressige Reize ist die Aktivierung des autonomen Nervensystems, die zu einer schnellen Freisetzung von Noradrenalin im Gehirn durch Aktivierung von Locus Coeruleus (LC) -Neuronen führt. Die HPA-Achse und das LC-Noradrenalin (NE) -System sind die beiden Haupthirnnetzwerke, die systematisch mit Stress in Verbindung gebracht werden. Es hat sich jedoch immer deutlicher gezeigt, dass das Dopamin (DA) -System eine Schlüsselrolle bei der Reaktion auf Stress spielt, insbesondere bei der pathologischen Reaktion, die bei vielen psychiatrischen Erkrankungen beobachtet wird. Das DA-System spielt eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung natürlicher und künstlicher Belohnungen. In der Tat wurde vorgeschlagen, dass mesolimbische DA die hedonischen Aspekte der Belohnung von Reizen vermittelt [8], und dass es als Lernsignal für die Verhaltensverstärkung wirkt [9]. Zahlreiche Studien haben auch berichtet, dass die DA-Freisetzung in Reaktion auf aversive Stimuli bei Tieren erhöht ist, was darauf hindeutet, dass DA wahrscheinlich an Motivations- und Aufmerksamkeitsprozessen beteiligt ist, die der Verhaltensreaktion auf relevante Stimuli zugrunde liegen, ob aversiv oder belohnend [10,11]. Eine Störung des DA-Systems wurde mit zahlreichen psychiatrischen und neurologischen Störungen in Verbindung gebracht, darunter Schizophrenie, Parkinson, Drogenmissbrauch und Major Depression (MDD). Obwohl viele Studien die grundlegende und pathologische Funktion des DA-Systems im Gehirn definiert haben, ist die Aufklärung der komplexen afferenten Modulation der DA-Neuronenaktivität entscheidend, um angemessene und wirksame therapeutische Ansätze zur Behandlung mehrerer Erkrankungen zu finden. In der Tat sind viele Störungen eher auf afferente Strukturen zurückzuführen, die an der Kontrolle des DA-Systems beteiligt sind. Diese Übersicht fasst das aktuelle Wissen über die afferente Modulation der Stress / DA-Schaltung zusammen und präsentiert aktuelle Daten, die sich auf die Auswirkung von Stress auf das DA-System und seine Relevanz für psychiatrische Störungen konzentrieren.
2. Stress und Noradrenalin-System
Das katecholaminerge System wurde wiederholt mit Stressreaktionen in Verbindung gebracht. Insbesondere spielt das LC-NE-System eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Verhaltenszuständen, einschließlich der Stressreaktionen, und kann dazu dienen, den Erregungszustand zu verbessern, um sich an herausfordernde Situationen anzupassen (zur Überprüfung siehe [3]). Das LC-NE-System wird durch eine Vielzahl von Stressfaktoren aktiviert, einschließlich Zurückhaltung [12], Fußschocks [13] und sozialer Stress [14]. Insbesondere nach Belastung steigt die Aktivität von LC-Neuronen an [15] sowie eine Steigerung des NE-Umsatzes in Regionen, in die LC-Neuronen projizieren [16]. LC-Läsionen können die Hyperaktivität der HPA-Achse bei chronischem Stress nicht verhindern, aber die neuroendokrinen Hormonreaktionen bei akutem Stress abschwächen [17], was darauf hindeutet, dass das LC-NE-System physiologische Reaktionen auf Stress fördert. Darüber hinaus hat die Aktivierung von LC-Neuronen mit CNI den gleichen Verhaltenseffekt wie akuter Stress [18]. Der LC projiziert jedoch nicht direkt auf die HPA-Achse, sondern auch auf verschiedene stressbedingte Strukturen wie die Amygdala und den Hippocampus, die wiederum Projektionen auf die HPA-Achse senden. [19]. Das ventrale Subikulum des Hippocampus (vSub), der primäre Ausgang des Hippocampus, wird vom LC-NE-System dicht innerviert [20] und ist an der Verarbeitung von Kontextinformationen beteiligt [21]. Als solches ist der vSub eine Schlüsselstruktur in der Stressreaktion, da der Kontext, in dem der Stressor stattfindet, wesentlich ist, um die adaptive Reaktion eines Organismus effektiv zu steuern [22]. Dies steht im Einklang mit einer Zunahme der Expression von Fos im Hippocampus bei Ratten, die verschiedenen Stressfaktoren ausgesetzt waren, einschließlich Zurückhaltung, Schwimmen und Neuheitsstress [23]. Studien haben gezeigt, dass das LC-NE-System ein starker Modulator der vSub-Neuronenaktivität ist und eine Hemmung oder Aktivierung von vSub-Neuronen induziert, die zur Stressanpassung beitragen können [24]. Darüber hinaus aktivieren Fußschocks die Mehrzahl der Neuronen im vSub, was mit den Reaktionen auf die LC-Stimulation in vSub-Neuronen korreliert [25]. Das vSub innerviert mehrere limbische Vorderhirnstrukturen wie die PFC und die Amygdala, die wiederum Projektionen auf hypothalamische paraventrikuläre Neuronen aufweisen, was darauf hindeutet, dass das vSub einen Einfluss auf die Integration von limbischem Stress hat [26], was die Homöostase beeinträchtigen könnte. Die Amygdala und insbesondere der basolaterale Kern (BLA), der ebenfalls eine starke LC-Projektion erhält [19], wird bei Stress ebenfalls aktiviert [27] und wechselseitige Aktivierung besteht zwischen vSub- und BLA-Eingängen [25]. Niveaus des NE-Anstiegs in der BLA während der Belastungsexposition [28], und die BLA-Neuronen selbst reagieren auf Stressreize, von denen gezeigt wurde, dass sie auch LC-Neuronen aktivieren [29]. Erhaltene oder wiederholte Stressfaktoren verursachen morphologische Effekte auf den Hippocampus und die BLA, wie z. B. eine dendritische Atrophie im Hippocampus und eine Zunahme der Dendriten und der Wirbelsäulendichte in der BLA [30]. Es besteht eine starke Korrelation zwischen synaptischer Plastizität und morphologischen Veränderungen der Wirbelsäule [31]. Beispielsweise induziert akuter Stress eine Zunahme der adrenergen abhängigen Langzeitpotenzierung bei der BLA [32], was darauf hindeutet, dass eine gestörte Stressintegration, wie sie bei psychiatrischen Störungen beobachtet wird, zu einer Fehlregulation dieser Schaltkreise führen kann. Wie bereits erwähnt, ist die mPFC auch eine entscheidende Komponente bei der Reaktion auf stressige Reize. Es wird selektiv von psychischen und sozialen Stressoren aktiviert [33], und es ist bekannt, dass es die neuroendokrine Funktion während des Stresses durch Modulation vom LC-NE-System moduliert [34]. Darüber hinaus wird die langfristige Potenzierung des BLA-PFC-Signalwegs durch vorherige Exposition gegenüber unvermeidlichem Stress gehemmt [35] sowie Störung der synaptischen Plastizität im PFC-BLA-Weg [36], was darauf hindeutet, dass diese Wechselwirkungen auch eine wichtige Rolle bei der Stressreaktion spielen könnten.
Obwohl das NE-System in der Vergangenheit mit Stressreaktionen assoziiert ist, haben mehrere Studien auch das DA-System in die Stressreaktion einbezogen.
3. Das Dopaminsystem
Neurochemische Studien haben gezeigt, dass das DA-System durch aufrechterhaltene Stressreize aktiviert wird [37]. Wiederholter Rückhaltestress verändert die Reaktion des mesolimbischen DA-Systems auf einen Stressor, und wiederholte Stressfaktoren wie Schwanzklemmen erleichtern den Erwerb der Selbstverabreichung von Psychostimulanzien wie Kokain und Amphetamin (Übersicht siehe [37]). Neugeborene Läsionen des ventralen tegmentalen Bereichs (VTA) verändern die normale hormonelle Reaktion auf Stress bei Erwachsenen, was darauf hindeutet, dass das DA-System einen Einfluss auf die HPA-Achse haben kann [38]. Der elektrophysiologische Zustand des DA-Systems des VTA wurde eingehend untersucht (Übersicht siehe [39,40]). Somit, in vivo Studien zeigen, dass die Hälfte der DA-Neuronen im VTA inaktiv sind und nicht spontan feuern [41]. Diese Neuronen werden über einen inhibitorischen GABAergen Einfluss des ventralen Pallidums (VP) in einem konstanten hyperpolarisierten, inaktiven Zustand gehalten. In der Tat setzt die Inaktivierung von pallidalen Afferenzen die Neuronen von der GABAergen Hemmung frei und ermöglicht ihnen, spontan zu feuern [42]. Von denen, die spontan feuern, werden zwei Arten von Mustern von verschiedenen Systemen beobachtet und reguliert. Daher zeigen DA-Neuronen ein unregelmäßiges Single-Spike-Feuermuster (oder eine "tonische" Aktivität) sowie ein Burst-Feuermuster (oder eine "phasische" Aktivität). [43,44]. Das Phasenmuster ist abhängig von der Zufuhr von Glutamaterie [44], insbesondere solche aus dem pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. Es wird angenommen, dass das phasische Burst-Feuern das verhaltensmäßig herausragende Ergebnis des DA-Systems ist, das das zielgerichtete Verhalten moduliert (zur Überprüfung siehe [39]) und phasische Änderungen des Bursts treten als Reaktion auf einen konditionierten Stimulus oder nach einer primären Belohnung auf, und es wurde gezeigt, dass sie eine Vorhersagefehlerantwort bei bewussten Primaten vermitteln [46] und Ratten [47]. Obwohl bei narkotisierten Tieren kein spontanes motorisches Verhalten vorliegt und die sensorische Verarbeitung gedämpft ist und keine Reizreaktion auftritt, ist dies während der Tiefschlafphase bei Katzen nicht der Fall [48], Burst-Eigenschaften und Tonic-Entladung und deren Regulation sind vergleichbar mit denen, die bei verhaltenen Tieren beobachtet werden [49,50]. Es ist zu beachten, dass bei narkotisierten Ratten eine Burst-Entladung als Reaktion auf einen visuellen Stimulus nach Enthemmung des oberen Kollikulus beobachtet wurde [51]. Darüber hinaus haben spontane Ausbrüche bei Tieren, die sich wach verhalten, die gleichen Eigenschaften wie Ausbrüche, die als Reaktion auf einen Reiz erzeugt werden [49]. Darüber hinaus platzen Medikamente, die das Brennen blockieren, wie NMDA-Antagonisten, die in das VTA injiziert wurden [52], stören auch gelernte Antworten [53]. Daher sind die an narkotisierten Tieren untersuchten spontanen Ausbrüche in Form und Regulation analog zu Ausbrüchen, die als Reaktion auf einen Stimulus bei sich wach verhaltenden Tieren erzeugt werden.
Im Gegensatz dazu liefert das Schrittmacher-Tonikum einen Basis-DA-Aktivitätszustand [42], der extrasynaptische DA-Konzentrationen bestimmt. Die Aktivierung des vSub führt zu einer Zunahme der Anzahl spontan aktiver DA-Neuronen (dh der Populationsaktivität), hat jedoch keinen Einfluss auf die Feuerrate oder die Burst-Aktivität [54]. Es wurde gezeigt, dass dies über einen polysynaptischen Weg durch den NAc und den VP geschieht [55]. Die phasische Aktivierung des Burst-Feuers in DA-Neuronen kann nur in Neuronen auftreten, die depolarisiert sind und spontan feuern. im Gegensatz dazu weist ein hyperpolarisiertes DA-Neuron einen Magnesiumblock des NMDA-Kanals auf und kann bei Stimulation durch NMDA kein Feuer platzen lassen [56]. Folglich steuert der vSub die Anzahl der DA-Neuronen, die von der PPTg durch Einstellen der tonischen Entladung von DA-Neuronen phasisch aktiviert werden können. Daher liefert die PPTg das "Signal", und der vSub ist die "Verstärkung" dieses Signals. Der vSub spielt eine Rolle bei der kontextabhängigen Verarbeitung und sein Einfluss kann je nach Umgebung variieren. In einem harmlosen Kontext aktivieren relevante Stimuli die PPTg, sodass der moderate Anteil der DA-Neuronen, die vom vSub aktiviert werden, in Bursts ausgelöst wird (Abbildung 1a).
Die Aktivität der Dopamin (DA) -Neuronenpopulation wird durch zwei Strukturen reguliert, das ventrale Subikulum des Hippocampus (vSub) und die basolaterale Amygdala (BLA). (a) Ein Gleichgewicht zwischen diesen Schaltkreisen, das vorhanden wäre, wenn sich das Subjekt in einem harmlosen Kontext befindet, ermöglicht, dass nur ein kleiner Teil der DA-Neuronen spontan feuert (links). In dieser Situation würde ein verhaltensrelevanter Stimulus, der das pedunculopontine Tegmentum (PPTg) aktiviert, dazu führen, dass nur ein geringer Anteil der Neuronen einen Feuerstoß erhält, was zu einem kleinen Dopaminsignal führt. (b) In einer stressigen Situation führt der vSub zu einer Zunahme der Anzahl von DA-Neuronen, die spontan feuern, wodurch eine größere Dopaminantwort von einem verhaltensrelevanten Stimulus ermöglicht wird. (c) Nach dem Stressabbau führt eine hyperaktive BLA zu einer Hemmung des DA-Systems, wodurch es nicht möglich ist, auf belohnende Reize zu reagieren.
4. Stressoren und Umwelt
Reaktionen auf Stress sind kontextabhängig. Wenn eine Ratte zum Beispiel einem Stressor ausgesetzt ist, wie zum Beispiel während einer kontextuellen Angstkonditionierung, zeigt sie ein angstähnliches Verhalten, wenn sie in denselben Umweltkontext zurückgeführt wird [57]. Die Wirkung eines Stressors auf das DA-System variiert erheblich, je nachdem, ob es sich um physiologische, psychologische oder gesundheitsschädliche Reize handelt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass ein einzelner schädlicher Stimulus, wie ein Fußschock bei narkotisierten Tieren, eine vorübergehende Abnahme der DA-Neuronen-Feuerrate hervorruft [58-60] und in einigen Fällen eine Erhöhung [59,61]. Es wurde später gezeigt, dass die vorübergehende Abnahme der Feuerrate von DA-Neuronen zum größten Teil im medialen Teil des VTA liegt, dass sich jedoch eine vorübergehende Erregung im lateralen Teil befindet [62]. Wenn im Gegensatz dazu ein schädlicher Stimulus wiederholt über einen festgelegten Zeitraum verabreicht wird, hat sich gezeigt, dass ein Zustand die DA-Spiegel an postsynaptischen Stellen bei sich verhaltenden Ratten erhöht [63] wird ein vorübergehender Anstieg der Aktivität der DA-Neuronenpopulation induziert. Im Gegensatz zu akuten schädlichen Reizen kann dieser Anstieg durch vorherige Inaktivierung von vSub verhindert werden [62]. Wenn die wache Ratte einer physischen Belastung ausgesetzt wird, wie z. B. einer akuten Belastung oder einer Belastungsstörung, kommt es zu einer Zunahme der Aktivität von DA-Neuronen, die sich auch durch Inaktivierung des vSub umkehrt [62]. Mikrodialysestudien haben auch gezeigt, dass DA im Striatum als Reaktion auf schädliche Stressfaktoren wie Stromschlag und Schwanzklemmung freigesetzt wird [64]. Es wurde gezeigt, dass Stress mit Amphetamin kreuzsensibilisiert, da die akute Amphetamin-induzierte Reaktion des Bewegungsapparates mit einer erhöhten VTA-Aktivität korreliert [65] und eine erhöhte DA-Freisetzung in der NAc wird verbessert [66] in einer vSub-abhängigen Weise [62]. Ein stressinduzierter hyperdopaminerger Zustand wird daher vom Hippocampus ausgelöst, der für seine Rolle bei der Kontextabhängigkeit bekannt ist [21]. Dies bewirkt, dass das DA-System in einen Zustand mit hohem Ansprechverhalten versetzt wird, um die Reaktion auf einen Reiz zu verstärken, wenn er in einem aktivierenden Kontext abgegeben wird. Wenn daher eine Bedrohung oder eine bestimmte Situation vorliegt, die eine hohe Wachsamkeit erfordert, setzt der vSub das DA-System auf ein höheres Maß an spontaner Aktivität, wodurch es reaktiver wird, um die entsprechende Reaktion auf einen signifikanten Stimulus zu liefern (Abbildung 1b).
Wenn ein Stressfaktor, der die Aktivierung des DA-Systems verursacht hat, anschließend entfernt wird, zeigt das System eine entgegengesetzte Reaktion, ein homöostatisches Ereignis, das als Gegnerprozess bezeichnet wird. Nach dieser Theorie, die erstmals von R. Solomon in 1974 beschrieben wurde [67], Emotionen sind Paare von Gegensätzen. Wenn eine Emotion, wie z. B. Angst, erlebt wird, löst sie nach einer Gewöhnungsphase eine gegenteilige Emotion aus, wie z. B. Erleichterung (oder Rückzug), um extreme Emotionen zu vermeiden oder sich aus einer bedrohlichen Situation zurückzuziehen. Bei wiederholten Stimulationen wird die gegnerische Emotion stärker und schwächt die Erfahrung der ersten Emotion. Obwohl vermutet wurde, dass akuter Stress eine anhaltende Zunahme der DA-Freisetzung in der NAc induziert, haben neuere Studien gezeigt, dass 24 h nach akutem Stress die Aktivität der DA-Neuronenpopulation in der VTA deutlich verringert ist [68]. Daher folgt auf die anfängliche Aktivierung von DA-Neuronen während des Stresses eine Abnahme der DA-Aktivität parallel zu einer abgeschwächten amphetamininduzierten lokomotorischen Reaktion [68]. Man würde erwarten, dass eine solche Abfolge von Ereignissen eine emotionale Reaktion abschwächt. Dieser Effekt wurde auch nach chronischem Kältestress beschrieben, der zu einer Abnahme der DA-Populationsaktivität im VTA führt [69], was darauf hinweist, dass chronischer Stress lang anhaltende Veränderungen in der Regulation der neuronalen Aktivität von mesolimbischen DA-Neuronen induziert. Daher prädisponiert der anfängliche Anstieg der DA-Aktivität während des Stresses das System für eine nachfolgende Depression während des Entzugs. Wenn der Stressor zum Beispiel Angst auslöst, würde eine Zunahme der DA-Aktivität das Entkommen erleichtern und eine verzögerte Dämpfung würde die Erfahrung der primären Emotion schwächen, wenn der Stressor erneut auftritt. Obwohl die Prozess-Theorie des Gegners schon lange beschrieben wurde, wurde die neuronale Schaltung, die der Abnahme der DA-Aktivität zugrunde liegt, erst vor kurzem aufgeklärt.
5. Die basolaterale Amygdala
Die BLA ist eine limbische Struktur, die Umweltreizen eine emotionale Bedeutung zuschreibt, indem sie sensorische prozessbezogene kortikale Regionen mit Bereichen verknüpft, die an der Erzeugung emotionaler Reaktionen beteiligt sind. [70]. Die Bedeutung der BLA für die emotionale Komponente der Stressreaktion ist jetzt klar (zur Überprüfung siehe [71]). Stressreize wie Fußschock oder Schwanzklemmung induzieren die Aktivierung der Amygdala [72,73] und chronische sowie akute Stressoren erhöhen die Aktivität von BLA-Neuronen [74]. Darüber hinaus synaptische Plastizität in der Amygdala [75] oder auf dem Amygdala-Nucleus-accumbens-Weg [76] ist auch von verschiedenen Stressoren betroffen. Morphologisch, chronisch [77] und akut [78] Stress führt zu einem starken Anstieg der Wirbelsäulendichte und einer dendritischen Arborisierung der stacheligen BLA-Neuronen. Darüber hinaus kann Stress die Aktivität von GABAergen Interneuronen in der BLA verringern, was auf eine stressbedingte erhöhte Reaktionsfähigkeit auf emotionale Reize hindeutet [79]. Die BLA erhält auch dichte noradrenerge Afferenzen von LC-Neuronen, die durch Stressreize aktiviert werden [80,81]. Darüber hinaus werden die NE-Wirkungen in der Amygdala durch wiederholte Stressfaktoren anregender [29].
Daher ist die BLA ein starker Kandidat für die Vermittlung der Wechselwirkungen zwischen dem DA-System und der Stressentzugsreaktion. In der Tat verhindert die Hemmung der noradrenergen Modulation der BLA durch Infusion des beta-adrenergen Antagonisten Propranolol die Abnahme der VTA-DA-Neuronenaktivität und die stressinduzierte Abschwächung der amphetaminlokomotorischen Reaktion, die nach einem Rückhaltestress beobachtet wird [68]. BLA-Neuronen senden Projektionen an mehrere Strukturen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von VTA-DA-Neuronen beeinflussen. In der Tat hat sich gezeigt, dass die BLA Projekte an die VP [82] und der rostromediale tegmentale Kern [83]. Daher kann die Amygdala die VTA-Aktivität über ein komplexes Netzwerk beeinflussen. Der VP ist der Hauptausgangskern, der das Vorderhirn mit der Belohnungsschaltung für das Mittelhirn verbindet. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Auswirkung der BLA-Manipulation auf die DA-Aktivität nach chronischem leichten Stress (CMS) durch Inaktivierung des VP unterdrückt werden kann [84], was darauf hindeutet, dass die Abnahme der DA-Aktivität während des Stressabbaus über den Amygdala-Pallidal-Weg vermittelt wird. Während des Entzugs von anhaltendem Stress würde die Hyperaktivität des BLA daher die DA-Neuronen über das VP hemmen und den Einfluss nachfolgender verhaltensrelevanter Stimuli verringern (Abbildung 1c).
Daher üben der ventrale Hippocampus und der BLA äquivalente, aber entgegengesetzte modulatorische Effekte auf das Feuern von VTA-DA-Neuronen und auf die Verhaltensreaktion auf Amphetamin aus. Das DA-System wird durch die Integration unterschiedlicher kontextbezogener, emotionaler und verhaltensbezogener Stimuli wirksam reguliert, und die Ausgabe der DA-Neuronen liefert ein kritisches Feedback zu diesen Systemen (insbesondere der NAc), die das zielgerichtete Verhalten regulieren. Interessanterweise wurde kürzlich gezeigt, dass der infralimbische präfrontale Kortex eine bidirektionale Kontrolle über die Aktivität der DA-Neuronen in der VTA ausübt [85] über den BLA und den ventralen Hippocampus, was auf eine kortikale Regulation stressbedingter Veränderungen der DA-Aktivität hindeutet. Das Gleichgewicht innerhalb dieses Kreislaufs ermöglicht es dem Organismus, sich an seine Umgebung anzupassen (Abbildung 1) und umgekehrt kann eine Störung dieses Gleichgewichts zu Fehlanpassungen führen.
6. Pathologische Stressreaktion und psychiatrische Störungen
Wie bereits erwähnt, können Stressoren eine akute Aktivierung des DA-Systems verursachen, die durch den ventralen Hippocampus-Kreislauf vermittelt wird, gefolgt von einer Entzugsreaktion mit einer Abnahme der durch die Amygdala hervorgerufenen Aktivität des DA-Systems. Wenn diese normale akute Stressreaktion jedoch länger anhält, kann dies zu pathologischen Konsequenzen führen. In der Tat sind die schädlichen Folgen von chronischem Stress wahrscheinlich für mehrere psychiatrische Erkrankungen verantwortlich.
(a) Stress und Depressionen
Anhedonie oder der Verlust des Interesses oder der Freude an normal belohnenden Ereignissen ist ein wichtiges Symptom für viele neuropsychiatrische Erkrankungen, einschließlich MDD. Obwohl Depressionen aufgrund antidepressiver Arzneimittelwirkungen in der Vergangenheit mit Serotonin in Verbindung gebracht wurden, haben grundlegende wissenschaftliche Untersuchungen Anhedonie konsistent mit Störungen im DA-System in Verbindung gebracht [86]. Tatsächlich führen Läsionen des DA-Systems bei Nagetieren zu einer Beeinträchtigung des Belohnungsverhaltens bei der Hirnstimulation [87] und DA-Blockade mit Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten stören die konditionierte Belohnungsassoziation [88], die beide zu anhedonischen Zuständen führen. Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit deuten pharmakologische Daten darauf hin, dass neben dem Verlust des nigrostriatalen DA-Systems auch eine Degeneration des mesolimbischen DA-Systems auftritt [89], was zu Anhedonie führen kann [90]. Darüber hinaus lindert die Behandlung der Parkinson-Krankheit mit DA-Rezeptoragonisten wie Pramipexol oder l-DOPA die Anhedonie-Symptome [87]. Dies steht im Einklang mit Tiermodellen, die belegen, dass Anhedonie eine Komplikation der Parkinson-Krankheit ist [87]. Das DA-System ist mit einer Belohnungsvorhersage verbunden [9] und Motivation [91], und es wird vermutet, dass DA notwendig ist, um Motivationsstimuli Anreize zu verleihen und die Wahrnehmung einer Belohnung in einen gewünschten Anreiz umzuwandeln [10]. Dies steht im Einklang mit Störungen der Motivation, nach angenehmen Erfahrungen zu suchen, die bei MDD-diagnostizierten Personen beschrieben wurden [92].
Das unvorhersehbare CMS-Modell, das von Paul Willner und Mitarbeitern in den 1980s entwickelt wurde [93], ist ein validiertes Tiermodell der menschlichen Depression [94]. Dieses Modell besteht aus der wiederholten Exposition gegenüber einer Reihe verschiedener und nicht vorhersehbarer milder Stressfaktoren über einen längeren Zeitraum, die bei Nagetieren Angst, Verzweiflung und Anhedonie auslösen (zur Überprüfung siehe [95]). Die Aktivierung von VTA-DA-Neuronen bei Ratten, die CMS ausgesetzt waren, kann Ratten mit diesem stressinduzierten depressionsähnlichen Phänotyp retten [96], insbesondere gemessen an der Saccharosepräferenz, die ein anerkannter Indikator für Anhedonie bei Nagetieren ist [97]. Darüber hinaus kann die Hemmung von VTA-DA-Neuronen akut mehrere depressionsähnliche Verhaltensweisen hervorrufen [96]. Unter Verwendung des gleichen Modells hat unser Labor gezeigt, dass Ratten, die CMS ausgesetzt waren, eine Zunahme der Immobilität im Verhaltenstest zum erzwungenen Schwimmen der Verzweiflung und eine erhebliche Abnahme der Aktivität der DA-Neuronenpopulation aufweisen [84]. Diese Verringerung wird wiederhergestellt, indem entweder die BLA oder die VP inaktiviert werden. Darüber hinaus verringert die Aktivierung der BLA bei nicht gestressten Ratten die Aktivität der DA-Neuronenpopulation, ähnlich wie dies bei CMS-Ratten beschrieben wurde - ein Zustand, der auch durch Blockierung des VP umgekehrt wird [84]. Dies deutet darauf hin, dass bei Depressionen die Abnahme der DA-Aktivität durch den BLA-VP-Weg vermittelt wird. Es sollte beachtet werden, dass VP-Neuronen mono- und polysynaptische Projektionen von der BLA erhalten [98], und daher könnte die Wirkung auf DA-Neuronen direkt sein oder intermediäre glutamaterge Regionen betreffen. Die BLA erhält dichte Projektionen von der infralimbischen PFC (ilPFC). Das ilPFC ist das Nagetierhomolog des Brodmann-Gebiets (BA) 25, einer Region, von der bekannt ist, dass sie beim Menschen durch akute Traurigkeit aktiviert wird [99] und ist hyperaktiv bei Depressionen [99]. In der Tat stellen therapeutische Interventionen, die bei der Behandlung von MDD beim Menschen wirksam sind, die Aktivität von BA25 wieder her [100]. Wir fanden heraus, dass bei CMS-Ratten eine pharmakologische Inaktivierung des ilPFC zu einer Deaktivierung des DA-Systems führt, wodurch die Aktivität der VTA-DA-Neuronenpopulation auf ein Niveau wiederhergestellt wird, das mit nicht gestressten Tieren vergleichbar ist [101]. Es wird nun allgemein angenommen, dass MDD eine Störung auf Systemebene ist, die integrierte Signalwege beeinflusst, die ausgewählte kortikale, subkortikale und limbische Strukturen verbinden. [102,103]. Daher wurde gezeigt, dass die Hyperaktivität von ilPFC / BA25 bei MDD beim Menschen hyperaktiv ist [104] und induziert bei CMS-Nagetieren die Hemmung der VTA-DA-Neuronenaktivität über den BLA-VP-Weg (Abbildung 2).
Afferente Regulation des Dopaminsystems. (a) In einer normalen Situation führt ein Gleichgewicht zwischen der ilPFC → BLA → VP und der vSub → NAc → VP-Schaltung dazu, dass etwa die Hälfte der DA-Neuronen spontan feuern. (b) Hyperaktivität des ilPFC bei Major Depression Diseases (MDD) führt zur Aktivierung der BLA, wodurch der inhibitorische Einfluss des VP auf den ventralen Tegmentbereich verstärkt wird und ein Ungleichgewicht zwischen den beiden Kreisläufen verursacht wird, mit dem Ergebnis einer großen, ungehinderten Abnahme von DA Bevölkerungsaktivität, die Anhedonie zugrunde liegen soll.
Daher besteht ein Gleichgewicht zwischen zwei getrennten Schaltkreisen, die die DA-Neuronenantwort aktivieren oder dämpfen: Das ilPFC → BLA → VP hemmt das DA-System [84,101], während die vSub → NAc → VP das DA-System aktivieren [54,55]. Es wurde gezeigt, dass akuter (Fußschock) und wiederholter / anhaltender (Zurückhaltung) Stress den vSub aktiviert [24,25,62], was zu einer Zunahme der Aktivität der DA-Neuronenpopulation führt [62]. Die Folgen der Belastung des DA-Systems könnten daher mit seiner vorhersehbaren oder unvorhersehbaren Natur zusammenhängen [105,106]. Das CMS ist ein unvorhersehbares Verfahren, das immer zu depressivem und ängstlichem Verhalten führt [107], aber vorhersehbares CMS wie wiederholter Rückhaltestress über einen längeren Zeitraum führt möglicherweise über NE zur Aktivierung des Hippocampus [68], was wiederum das Zünden von DA-Neuronen aktiviert. Darüber hinaus bevorzugen Tiere konditionierte Orte in einem Kontext, der zuvor mit vorhersehbaren Schocks gepaart war, und in einem Kontext, der mit denselben intensiven unvorhersehbaren Schocks gepaart war [108]. Es wurde vorgeschlagen, dass die Unfähigkeit, ein stressreiches Ereignis zu kontrollieren, zur Depression beiträgt. Es ist bekannt, dass unausweichlicher Stress bei Tieren zu erlernter Hilflosigkeit führt und ein gut etabliertes Modell für Verhaltensdepression ist. Ungefähr die Hälfte der Tiere, die unkontrollierbarem Stress ausgesetzt waren, entwickelten eine erlernte Hilflosigkeit (dh eine verringerte Neigung, nachfolgenden Stressfaktoren zu entkommen) [109]. Die andere Hälfte, die keine erlernte Hilflosigkeit aufweist, wurde möglicherweise abwechselnd angepasst, um sie vor den schädlichen Auswirkungen von unvermeidlichem Stress zu schützen. Kürzlich wurde gezeigt, dass Ratten, die hilflos sind, eine Abnahme der VTA-DA-Populationsaktivität aufweisen, insbesondere in den medialen Regionen, wohingegen nicht hilflose Tiere eine DA-Aktivität aufweisen, die mit Kontrolltieren vergleichbar ist, obwohl sie die gleiche Anzahl von Schocks erhalten [110]. Dies steht im Einklang mit einer früheren Studie, die zeigt, dass chronischer Stress die Aktivität der DA-Neuronen im medialen und zentralen Bereich der VTA selektiv senkt [111]. Darüber hinaus zeigen Tiere, die ein hilfloses Verhalten zeigen, eine Dopaminverarmung im Nucleus caudatus und Nucleus accumbens, was mit einer veränderten Dopaminfunktion des mesolimbischen Signalwegs in diesem Modell übereinstimmt [112]. Im erlernten Hilflosigkeitsmodell ist die Störung der synaptischen Plastizität im vSub-NAc-Pfad, der DA-abhängig ist, [113,114], legt nahe, dass bei unvorhersehbaren Stressoren der vSub → NAc → VP-Stromkreis gedämpft wird, während er bei vorhersehbaren Stressoren aktiviert wird. Darüber hinaus ist Ketamin, ein NMDA-Antagonist und ein neuartiges schnell wirkendes Antidepressivum [115] wurde gezeigt, dass es die Verringerung der DA-Systemaktivität umkehrt und LTP im vSub-NAc-Pfad wiederherstellt [110], angeblich über die schnelle Induktion von synaptischen Proteinen im Hippocampus [116] und Umkehrung der stressbedingten Abnahme der Wirbelsäulendichte [117].
(b) Stress und Sucht
Es gibt substanzielle Hinweise darauf, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen akutem oder chronischem Stress und der Motivation zum Missbrauch von Suchtmitteln besteht (Übersicht siehe [4,118]). Bei chronischer Einnahme von Psychostimulanzien wie Kokain wurde über anhaltende Erhöhungen der HPA-Achsenfunktion berichtet [119], die das mesolimbic DA-System aktivieren. In der Tat erhöht die akute Verabreichung von Psychostimulanzien wie Kokain oder Amphetamin die mesolimbische DA [120], aber chronischer Gebrauch und akuter Entzug regulieren den mesolimbischen DA-Weg herab, was zu einem Abfall der basalen DA-Spiegel führt [121]. Bildgebende Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass die DA-Übertragung im ventralen Striatum und im frontalen Kortex bei chronischen Kokainkonsumenten während eines akuten und längeren Entzugs verringert ist [122] und Störungen der synaptischen Plastizität im VTA und NAc nach akuter und chronischer Kokainverabreichung [123,124]. Die akute Verabreichung von Psychostimulanzien aktiviert auch Hirnstresssysteme wie die HPA-Achse, was zu einem Anstieg von Plasma-ACTH und Corticosteron führt [125]. Reizbarkeit, Angstzustände und emotionale Belastungen treten häufig bei früher Abstinenz von Psychostimulanzien auf [126]. Dieser negative affektive Zustand wurde nach chronischem Gebrauch beschrieben und ist mit Störungen in der Stressreaktion und in den DA-Systemen vergleichbar (Übersicht siehe [127]). Nach der gegnerischen Prozesstheorie der Motivation [128], der positiven Emotion, die durch die verstärkenden Eigenschaften eines Arzneimittels hervorgerufen wird, folgen sekundäre kompensatorische anhedonische Prozesse, die entgegengesetzter Natur sind und im Vergleich zur anfänglichen Emotion eine längere Dauer haben. Daher herrscht nach chronischer Anwendung während des Entzugs der negative affektive Zustand vor, so dass die süchtige Person in einem negativen affektiven Zustand zurückbleibt (zur Überprüfung siehe [129]), was das Risiko eines Rückfalls auch nach längeren Zeiträumen erhöht. Dieser negative Zustand wurde erst nach chronischem Drogenkonsum beobachtet; Nur wenige Studien haben sich auf die entzugsnegative Phase nach einer akuten Arzneimittelinjektion konzentriert. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass eine akute Injektion von Amphetamin eine nachfolgende Abnahme der Aktivität der DA-Neuronenpopulation 18 h nach der Injektion induziert, wobei diese Abnahme bis zu 72 h andauert [130]. Darüber hinaus stellt entweder die Verabreichung von Ketamin oder die Inaktivierung von BLA die Abnahme der Aktivität von DA-Neuronen wieder her [130], was darauf hindeutet, dass Hyperaktivität im ilPFC → BLA → VP-Kreislauf, wie in MDD-Modellen beobachtet, für den negativen Entzugszustand verantwortlich sein könnte, der das Risiko eines Rückfalls auch nach einer akuten Injektion eines Psychostimulans erhöht. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Dauer des negativen affektiven Zustands während des Entzugs mit der Dauer der Aktivierung des DA-Systems zusammenhängt. Tatsächlich deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass chronischer Drogenkonsum ein längeres Rückfallrisiko hervorrufen sollte, wahrscheinlich aufgrund einer längeren Abnahme der Aktivität von DA-Neuronen nach dem Absetzen, während akuter Drogenkonsum, der auch eine Abnahme der Aktivität von DA-Neuronen hervorruft, für a verantwortlich sein könnte kürzerer Entzug, wird aber wahrscheinlich eine drogen-naive Person dazu bringen, zusätzliche Dosen des Arzneimittels zu nehmen.
Um besser zu verstehen, wie die Verabreichung von Arzneimitteln einen negativen affektiven Zustand hervorrufen und das Risiko eines Arzneimittelrückfalls und des Verhaltens bei der Suche nach Arzneimitteln erhöhen kann, ist es daher entscheidend, die pathophysiologischen Störungen in den verschiedenen Kreisläufen zu verstehen, die das DA-System, die Stress-BLA-Pfade und den Stress modulieren –VUnter Systemstromkreis.
7. Fazit
Das DA-System kann bei Stress und psychischen Störungen eine unterschiedliche Rolle spielen. In der Tat kann stressinduzierte Hyperaktivität im ventralen Hippocampus die Aktivität von VTA-DA-Neuronen über eine vSub → NAc-Hemmung des VP aktivieren, was zu einer Hemmung von VTA-DA-Neuronen führt. Nach dem Stressabbau kommt es jedoch über eine ilPFC-BLA-Anregung des VP zu einer dauerhaften kompensatorischen Abnahme der DA-Neuronenaktivität, was zu einer Abschwächung der DA-Neuronenaktivität führt. Obwohl das DA-System die Grundlage für eine Reihe von psychiatrischen Störungen bilden kann, ist es daher wahrscheinlicher, dass die Pathologie auf den afferenten Strukturen beruht, die die DA-Neuronen dysregulieren. Ein therapeutischer Fokus auf die Wiederherstellung der normalen Funktion in diesen Regionen ist daher wahrscheinlich wirksamer als eine direkte Manipulation des DA-Systems.
Finanzierungserklärung
Diese Arbeit wurde mit einem Young Investigator Award der NARSAD (Stiftung für Hirn- und Verhaltensforschung) und mit den Stipendien des United States Public Health Service (US-amerikanischer Gesundheitsdienst) unterstützt. MH057440, MH101180 und DA036328 (AAG)
Konkurrierendes Interesse
Dr. Belujon meldet keine konkurrierenden Interessen. Dr. Grace erhielt Mittel von Johnson und Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche und Asubio.
- Empfangen Oktober 13, 2014.
- Akzeptiert Februar 23, 2015.
- © 2015 The Author (s) Herausgegeben von der Royal Society. Alle Rechte vorbehalten.
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