April 11, 2017 von David Orenstein
Ein herzzerreißendes Phänomen der Sucht ist, dass nur eine kurze stressige Episode kann Rückfall auslösen. In einer detaillierten neuen Studie über Kokainabhängigkeit, die in Rattenmodellen durchgeführt wurde, die dem Suchtverhalten der Menschen sehr ähnlich sind, haben Wissenschaftler herausgefunden, was im Gehirn von Säugetieren geschieht, um das möglich zu machen, und die Molekularbiologie aufgedeckt, die es ihnen ermöglicht, die Stressinduktion zu ändern Rückfall zurück.
Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift eLife, schlagen Sie einen neuen Weg vor, um Medikamente zum Kampf zu entwickeln Rückfall, sogar einen Tag oder so, nachdem der Stress aufgetreten ist.
"Das ist so wichtig, weil Sie nicht ständig Medikamente einnehmen wollen, um Stress zu vermeiden", sagte die leitende Autorin Julie Kauer, Professorin für molekulare Pharmakologie, Physiologie und Biotechnologie an der Brown University.
Wie ein Rückfall besteht
Im Zentrum der Studie stehen Kappa-Opioid-Rezeptoren (κORs) auf der Oberfläche wichtiger Gehirnzellen. Die κORs werden bereits als Ziele für die Entwicklung von Medikamenten gegen Sucht angesehen. Um jedoch wirksame Therapien zu entwickeln, müssen die Forscher bestimmte Wechselwirkungen genau bestimmen. In der neuen Studie machte Kauers Wissenschaftlerteam von Brown und der University of Wyoming Beobachtungen sowohl bei Ratten als auch im Gehirngewebe von Ratten, um sich darauf zu konzentrieren, wie Stress diese Rezeptoren zu einem Rückfall anregt, wie dieser Rückfall anhält und wie dieser Effekt auftritt kann gestört werden.
Die Studie konzentrierte sich auf den ventralen Tegmental Bereich (VTA), wo das Gehirn Verhaltensweisen im Zusammenhang mit der Erfüllung der Grundbedürfnisse verstärkt. Manchmal sind dies gesunde Bedürfnisse wie Essen, aber sie können auch Heißhunger auf Drogen, Alkohol oder Nikotin sein. Innerhalb der VTA wird die Belohnung für erfüllende Bedürfnisse durch Neuronen vermittelt, die den Neurotransmitter Dopamin abpumpen. Diese Neuronen werden jedoch durch den inhibitorischen Neurotransmitter GABA durch Verbindungen zu anderen Neuronen, den Synapsen, gezügelt.
Neurowissenschaftler wissen, dass Stress wie bei Menschen einen Rückfall bei Ratten auslöst. Ein Mechanismus ist die Freisetzung eines Proteins namens Dynorphin, das natürlicherweise KORs aktiviert. Die neue Studie belegt, dass Dynorphin nach kurzer akuter Belastung eine lang anhaltende Veränderung der Konformation der Rezeptoren auslöst, insbesondere auf den GABA-freisetzenden Synapsen, die Dopamin freisetzende Neuronen in der VTA inhibieren.
Die Ergebnisse legen nahe, dass diese spezifische Änderung dazu dient, die Fähigkeit von GABA zu stören, die möglicherweise treibende Dopamin-Neuronenaktivität zurückzuhalten Kokain-suchen. Sobald die Konformationsänderung in den KORs durchgeführt wurde, fanden die Forscher heraus, dass die rückfallfördernde Veränderung für Tage ohne zusätzlichen Stress oder anhaltenden Bedarf an Dynorphin wirksam bleibt.
Dass sich κORs auch nach nur einem kurzen Stimulus tagelang gleich verhalten, ist eine neue Erkenntnis in den Neurowissenschaften, schrieben die Autoren in eLife: „Unsere ist die erste Demonstration erfahrungsbedingter Veränderungen der konstitutiven Aktivität dieser Rezeptoren.“
Rückfall rückgängig machen
In einer früheren Arbeit zeigten die Forscher, dass der chemische norBNI den Rückfall beenden könnte. In der neuen Arbeit zeigten sie, dass sie den Rückfall mit norBNI bei den Ratten sogar einen ganzen Tag nach Stress rückgängig machen können.
Jetzt wissen sie auch mehr darüber, wie das funktioniert. In einem Schlüsselexperiment in der neuen Studie zeigten sie, dass norBNI einen molekularen Weg in den Neuronen namens JNK (ausgesprochen „Junk“) aktiviert, um die normalen Konformationen der kORs wiederherzustellen, die keine anhaltende Signalübertragung aufweisen. Sie zeigten auch, dass das bloße Blockieren der Bindung von Dynorphin an κORs die Aktivität von GABAergen Neuronen nicht wiederherstellte und daher keine produktive Strategie zur Arzneimittelentwicklung darstellen würde.
In einem anderen Experiment zeigten sie, dass ein Rückfall zwar durch Blockieren der Dynorphinfreisetzung vor dem Auftreten von Stress verhindert werden kann, das Blockieren der Dynorphinfreisetzung nach dem Auftreten von Stress jedoch nicht gut ist. Dynorphins unglückliche Arbeit ist bereits erledigt.
Aufgrund ihrer Beweise geht Kauers Team davon aus, dass Stress über Dynorphin einen Schalter an κORs umlegt, der die normale GABA-Signalübertragung an den relevanten Synapsen tagelang ausschaltet. Die Verwendung von norBNI ist wie das Umlegen eines anderen Schalters über JNK, der die normale GABA-Signalisierung rettet.
In der Humanpharmakologie, so Kauer, wird norBNI nicht bevorzugt, da seine Wirkungen wochenlang anhalten und unerwünschte Nebenwirkungen verursachen können. Deshalb ist es hilfreich zu wissen, dass es den JNK-Weg nutzt, um seine Arbeit zu erledigen.
"JNK wird ein wichtiger Weg für die Zukunft sein", sagte Kauer. "Vielleicht könnten Sie etwas anderes als norBNI verwenden, um JNK zu fahren."
Das wiederum könnte eines Tages Menschen, die sich von der Kokainsucht erholt haben, mit einem Medikament versorgen, das die Rückkehr von Heißhunger verhindert Der Stress.
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