Die Dunkelheit in individuellen Spannungsunterschieden
Mittwoch, April 01, 2015
Anmerkung des Herausgebers: Zahlreiche Faktoren lassen uns unterschiedlich auf Situationen reagieren: Alter, Geschlecht, Bildung, Beziehungen, sozioökonomischer Status, Umwelt, kultureller Hintergrund, Lebenserfahrung. Aber wie unser Autor beschreibt, liefern biologische Grundlagen wie die Art und Weise, wie Genetik und Neurochemikalien unser Gehirn beeinflussen, Einblicke in Sucht, posttraumatische Belastungsstörungen und andere Belastungen, die er als "einen intimen Teil des modernen Lebens" bezeichnet.
S tress ist überall. Es ist ein intimer Teil des modernen Lebens. Aber was ist Stress? Wie verarbeitet das Gehirn das Gefühl als „Stresssystem“? Welche Chemikalien in unserem Gehirn vermitteln die Stressreaktion und, was am wichtigsten ist, können wir sie kontrollieren? Was vermittelt darüber hinaus individuelle Unterschiede in der Stressreaktivität, die einige von uns anfällig für Stressstörungen und andere belastbar machen? Wann wird Stress zum Schurken und produziert Psychopathologie? Und warum betrachte ich es als die „dunkle Seite“ der Belohnungspfade im Gehirn?
Meine Hypothesen sind, dass individuelle Unterschiede in Bezug auf Stressanfälligkeit und Belastbarkeit Schlüsselfaktoren für die Entwicklung von posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) und Sucht sind. Diese Unterschiede ergeben sich aus den neurologischen Schaltkreisen unserer emotionalen Schattenseiten. Ich werde Sie durch diese Neuroschaltung führen, um zu erklären, was ich meine.
Was ist Stress?
Stress kann klassisch definiert werden als „das unspezifische (häufige) Ergebnis jeder Anforderung an den Körper“1 oder aus psychologischer Sicht „alles, was eine Veränderung der psychologischen homöostatischen Prozesse verursacht“.2 Historisch gesehen ist die physiologische Reaktion, die am häufigsten mit einem Stresszustand in Verbindung gebracht wird, eine Zunahme von Chemikalien, die als Glukokortikoide bezeichnet werden und die Entzündungshemmung unterstützen. Glukokortikoide stammen aus der Nebennierenrinde, einer Drüse oberhalb der Nieren, und es wurde angenommen, dass die Glukokortikoiderhöhungen durch den Hypothalamus des Gehirns kontrolliert werden, eine Region, die mit Emotionen assoziiert ist. Die Aufrechterhaltung der psychischen Homöostase beinhaltet daher Reaktionen des Nervensystems, des endokrinen Systems und des Immunsystems. Dieser Nexus wird als Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) bezeichnet.
Die Bemühungen, Prozesse zu identifizieren, die mit der Störung der psychischen Homöostase zusammenhängen, begannen, als ich als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Arthur Vining Davis Center für Verhaltensneurobiologie am Salk Institute in Kalifornien tätig war. Meine Kollegen Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier und Joachim Spiess haben erstmals gezeigt, dass ein Peptid namens Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) die neuroendokrine Stressantwort der HPA-Achse auslöst. Untersuchungen ergaben, dass CNI von einem Teil des Hypothalamus, dem paraventrikulären Kern, ausging, der die primäre Steuerung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse darstellt. Wenn der Hypothalamus CNI freisetzt, wandert er durch Blutgefäße zur Hypophyse, die sich an der Basis des Gehirns befindet. Dort bindet CRF an Rezeptoren, die sich im vorderen Teil dieser Drüse befinden, um das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) in die Blutbahn freizusetzen.3
ACTH wandert wiederum in die Nebennierenrinde, um Glukokortikoide freizusetzen. Glukokortikoide wiederum synthetisieren Glukose, um den Energieverbrauch des Gehirns zu erhöhen, und Glukokortikoide verringern auch die Immunfunktion, indem sie entzündungsfördernde Proteine blockieren. Zusammen erleichtern diese Reaktionen die Mobilisierung des Körpers als Reaktion auf akute Stressfaktoren. In der Tat beeinflussen akute und chronische Glukokortikoidreaktionen die Gehirnfunktion unterschiedlich, wobei akute hochdosierte Glukokortoide eine schützende Wirkung ausüben. 4
Kampf oder Flug?
Was entscheidet angesichts von Stressfaktoren darüber, ob wir kämpfen oder fliehen? Die „erweiterte Amygdala“ des menschlichen Gehirns verarbeitet Angstzustände, Bedrohungen und Ängste (die bei Tieren zu Kampf- oder Fluchtreaktionen führen).5,6 und kodiert negative emotionale Zustände. Die erweiterte Amygdala befindet sich im unteren Bereich des Gehirns und wird als basales Vorderhirn bezeichnet. Sie besteht aus mehreren Teilen, darunter der Amygdala und dem Nucleus accumbens. 7 Dieses System empfängt Signale von Teilen des Gehirns, die an Emotionen beteiligt sind, einschließlich des Hypothalamus und, was für diese Untersuchung am wichtigsten ist, des präfrontalen Kortex. Erweiterte Amygdala-Neuronen senden Axone oder Verbindungen stark zum Hypothalamus und zu anderen Strukturen des Mittelhirns, die an der Expression emotionaler Reaktionen beteiligt sind.7,8
In der Psychopathologie wurde eine Fehlregulation der erweiterten Amygdala bei Störungen im Zusammenhang mit Stress und negativen emotionalen Zuständen als wichtig angesehen. Diese Störungen umfassen PTBS, allgemeine Angststörungen, Phobien, affektive Störungen und Sucht.9,10 Beispielsweise zeigen Tiere, die einem Stressor ausgesetzt sind, eine verstärkte Frostreaktion auf einen konditionierten Angststimulus, eine verstärkte Schreckreaktion auf einen Schreckstimulus und die Vermeidung von offenen Bereichen, die alle typische Reaktionen auf einen aversiven Stimulus sind und teilweise vermittelt werden von der erweiterten Amygdala.
Die neurochemischen Mediatoren
Warum unterscheiden sich dann die individuellen Reaktionen auf Stress? Zwei wichtige neurochemische Systeme sind beteiligt und helfen bei der Beantwortung dieser Frage. Das erste ist CRF, das oben erwähnte neurochemische System. Es stellte sich heraus, dass CNI auch ein Hauptbestandteil der erweiterten Amygdala ist und Verhaltensänderungen bewirkt.
Während die Glucocorticoid-Reaktion den Körper für physiologische Reaktionen auf Stressoren mobilisiert, mobilisiert CRF die Verhaltensreaktion des Körpers auf Stressoren über Gehirnschaltungen außerhalb des Hypothalamus. Einer meiner ersten eureka-Momente war, als mein Labor anfänglich zeigte, dass CNI nicht nur physiologische und hormonelle Reaktionen auf Stressoren, sondern auch Verhaltensreaktionen vermittelt.
In unserer ersten Studie injizierte ich das neu entdeckte CRF-Peptid bei Ratten in das Gehirn und beobachtete eine sehr eigenartige Verhaltenshyperaktivität. Die Ratten kletterten über alle Drahtgitter-Testkäfige, einschließlich der Wände. Ich rief Wylie Vale an, um die Tiere zu beobachten, weil sie zu schweben schienen. Wir haben anschließend gezeigt, dass die Injektion von CNI in das Gehirn der Ratten in einer vertrauten Umgebung eine ausgeprägte Hyperarousalität hervorruft, in einer neuartigen stressigen Umgebung jedoch eine ausgeprägte gefrierähnliche Reaktion.11 Nachfolgende Arbeiten zeigten, dass die erweiterte Amygdala solche Reaktionen auf CNI und Angst und Angst im Allgemeinen vermittelt. Wenn Mittel verwendet wurden, um CRF-Rezeptoren an der Bindung von CRF zu hindern, traten Anti-Stress-Effekte auf, die bestätigten, dass die Freisetzung von natürlich produziertem CRF bei Verhaltensreaktionen auf Stressoren von zentraler Bedeutung ist.12 Ebenso faszinierend ist, dass Glukokortikoide bei chronisch lang anhaltendem Stress die CNI-Produktion in der Amygdala stimulieren, während sie sie im Hypothalamus hemmen. Dies legt ein Mittel nahe, um den Körper vor einer hohen chronischen Exposition gegenüber Glukokortikoiden zu schützen, indem sie die HPA-Achse abschalten, aber das CNI-Stresssystem reduzieren.
Das andere wichtige Neurotransmittersystem, das an individuellen Unterschieden der Stressreaktivität beteiligt ist, heißt Dynorphin-Kappa-Opioid-System (ebenfalls in der erweiterten Amygdala lokalisiert). Dieses System bewirkt negative emotionale Zustände, indem es bei Tieren und Menschen aversive dysphorische Effekte hervorruft.13 Dysphorie ist ein negativer Stimmungszustand, das Gegenteil von Euphorie. Dynorphine sind im Zentralnervensystem weit verbreitet.14 Sie spielen eine Rolle bei der Regulierung einer Vielzahl von Funktionen, einschließlich neuroendokriner und motorischer Aktivität, Schmerzen, Temperatur, Herz-Kreislauf-Funktion, Atmung, Fütterungsverhalten und Stressreaktivität.15
Zusätzlich zu diesen beiden neurochemischen Systemen wissen wir jetzt, dass andere neurochemische Systeme mit der erweiterten Amygdala interagieren, um Verhaltensreaktionen auf Stressoren zu vermitteln. Dazu gehören Noradrenalin, Vasopressin, Hypocretin (Orexin), Substanz P und entzündungsfördernde Zytokine. Umgekehrt wirken einige neurochemische Systeme den Hirnstresssystemen entgegen. Unter diesen sind Neuropeptid Y, Nociceptin und Endocannabinoide. Eine Kombination dieser chemischen Systeme gibt den Ton für die Modulation des emotionalen Ausdrucks, insbesondere der negativen emotionalen Zustände, über die erweiterte Amygdala an.16
Psychopathologie und Stresssysteme
Wie sind Belastungssysteme in die PTBS involviert? PTBS ist durch eine extreme Reaktion auf Hyperarousen und Hyperstress gekennzeichnet. Diese Zustände tragen in hohem Maße zu den klassischen PTBS-Symptom-Clustern des Wiedererlebens, Vermeidens und Erregens bei. Vielleicht noch heimtückischer: Etwa 40 Prozent der Menschen, die an PTBS leiden, entwickeln letztendlich Störungen des Drogen- und Alkoholkonsums. Daten legen nahe, dass die Prävalenz einer Alkoholkonsumstörung bei Menschen mit PTBS so hoch wie 30 Prozent sein kann.17 Das Hauptmodell der PTBS-Neuroschaltung ist aus frühen Tierversuchen mit Angstschaltungen hervorgegangen.18 was darauf hindeutet, dass Gehirnstresssysteme in der erweiterten Amygdala tiefgreifend aktiviert sind.
PTBS-Patienten weisen eine ungewöhnlich hohe Glukokortikoidrezeptorempfindlichkeit auf. Diese Überempfindlichkeit führt zu einer übermäßigen Unterdrückung der HPA-Achse durch negatives Corticosteroid-Feedback.19 Untersuchungen haben ergeben, dass Teilnehmer des Militärs, die nach dem Einsatz ein hohes Maß an PTBS-Symptomen entwickelten, tendenziell diejenigen waren, die vor dem Einsatz ein signifikant höheres Expressionsniveau für Glukokortikoidrezeptoren aufwiesen.20 Eine weitere wichtige präklinische Studie zeigte, dass eine starke Aktivierung des CRF-Rezeptorsignals in Tiermodellen eine schwere angstähnliche und erschreckende Hyperreaktivität hervorrufen kann, die der bei Patienten mit PTBS beobachteten starken Angst- und Schreckreaktivität entspricht.21 Untersuchungen haben auch gezeigt, dass Patienten mit schwerer PTBS eine übermäßig aktive CNI-Neurotransmission im Gehirn aufweisen, gemessen an der Zunahme der CNI in ihrer cerebrospinalen Flüssigkeit.22
Während die Daten zu PTBS und dem Dynorphin-Kappa-System begrenzt sind, deuten signifikante Daten darauf hin, dass Kappa-Opioid-Rezeptoren im Gehirn eine wichtige Rolle bei der Vermittlung stressähnlicher Reaktionen und der Kodierung der aversiven Effekte von Stress spielen.13 Eine aufregende kürzlich durchgeführte Bildgebungsstudie mit einem Kappa-Opioid-Tracer zeigte eine verminderte Kappa-Opioid-Bindung im Gehirn bei PTBS-Patienten. Dieser Befund deutet auf eine erhöhte Freisetzung von Dynorphin bei Patienten hin, bei denen klinisch PTBS diagnostiziert wurde.23
Aus neurokreislauftechnischer Sicht zeigen funktionelle Bildgebungsstudien von Patienten mit PTBS, dass die Amygdala hyperaktiv ist, während der ventromediale präfrontale Kortex (PFC) und der untere vordere Gyrusbereich eine verringerte Aktivität aufweisen.24 Diese Befunde legen nahe, dass der ventromediale PFC die Amygdala nicht mehr hemmt. Dieser Verlust der Hemmung wiederum führt zu einer verstärkten Reaktion auf Angst, einer stärkeren Aufmerksamkeit für bedrohliche Reize, einer verzögerten oder verminderten Auslöschung traumatischer Erinnerungen und einer emotionalen Dysregulation.25
Eine attraktive Hypothese für die bei PTBS auftretenden Veränderungen der funktionellen Neurokreisläufe deutet auf eine Verschiebung des Gehirnzustands von leichtem Stress (bei dem die PFC die Amygdala hemmt) zu extremem Stress (bei dem die PFC offline geht und die Amygdala dominiert; siehe Abbildung 1) hin.26 Unter diesem Paradigma (Rubrik bedeutet „Leistungsstandard für eine definierte Population“) vermittelt die relative Dominanz der Großhirnrinde Belastbarkeit und die relative Dominanz der Amygdala Verletzlichkeit.26 Zwei verwandte Studien befassten sich eingehender mit den Auswirkungen der präfrontalen Kontrolle und zeigten, dass die ventromediale PFC-Aktivierung mit dem Aussterben der Angst korreliert, während die Amygdala-Aktivierung durch den dorsalen anterioren cingulären Kortex (ACC) mit einem Versagen bei der Beseitigung der Angst korreliert.27,28
Abbildung 1. Gemeinsame Neurokreisläufe bei Sucht und posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) mit Schwerpunkt präfrontaler Kortexkontrolle (PFC) über die erweiterte Amygdala. Das mediale PFC hemmt die Aktivität in der erweiterten Amygdala, in der wichtige Stress-Neurotransmitter Verhaltensreaktionen auf Stressfaktoren und negative emotionale Zustände vermitteln. Zu den wichtigsten Neurotransmittern zählen Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und Dynorphin, aber auch andere Stress- und Antistress-Modulatoren. Beachten Sie eine signifikante Überlappung der Symptome von PTBS und des Stadiums des Entzugs / negativen Einflusses des Suchtzyklus.
Die paradoxe 'Dunkelheit in'
Ich erzähle den Leuten oft, dass ich in den ersten fünfzehn Jahren meiner Karriere untersucht habe, warum wir uns gut fühlen und in den letzten fünfzehn Jahren, warum wir uns schlecht fühlen. Diese beiden emotionalen Zustände sind jedoch eng miteinander verbunden, was die scheinbar widersprüchliche Möglichkeit aufwirft, dass eine übermäßige Aktivierung des Belohnungssystems zu stressähnlichen Zuständen führen kann, die in ihrer schwerwiegendsten Form einer PTBS ähneln. Wie bin ich auf die „dunkle Seite“ gekommen? Nun, indem Sie zuerst die „helle Seite“ untersuchen oder wie Drogen ihre wohltuende Wirkung entfalten.
Mein Forschungsteam und andere stellten die Hypothese auf, dass Sucht drei Phasen umfasst, die separate, aber überlappende Neurokreise und relevante Neurotransmittersysteme umfassen: Binge / Intoxikation, Entzug / negativer Affekt und Besorgnis / Antizipation oder „Verlangen“.29,30 Die Binge- / Intoxikationsphase beinhaltet die Erleichterung des Salience-Anreizes (die Verknüpfung von zuvor neutralen Stimuli in der Umgebung, um Belohnungen zu erhalten, um diesen Stimuli anregende Eigenschaften zu verleihen), die größtenteils durch Neuroschaltungen in den Basalganglien vermittelt werden. Der Fokus liegt auf der Aktivierung der „Belohnungs“ -Neurotransmitter Dopamin und Opioidpeptide, die an Mu-Opioidrezeptoren im Gehirn binden. Frühe Arbeiten auf dem Gebiet der Sucht haben gezeigt, dass der Nucleus accumbens ein Schlüsselelement dieser Neuroschaltung ist, die die lohnenden Eigenschaften von missbrauchten Arzneimitteln vermittelt.
Franco Vaccarino und ich haben gezeigt, dass wir die Selbstverabreichung von Heroin blockieren können, wenn wir winzige Mengen von Methylnaloxonium, das Opioidrezeptoren blockiert, in den Nucleus accumbens der Tiere injizieren.31 In der Folge zeigten mehrere klassische Bildgebungsstudien beim Menschen, dass berauschende Dosen von Alkohol zur Freisetzung von Dopamin und Opioidpeptiden im Nucleus accumbens führen.32,33 Wir wissen jetzt, dass die Aktivierung des Nucleus accumbens zur Rekrutierung von Basalganglien-Kreisläufen führt, die zur Bildung und Stärkung von Gewohnheiten führen. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass dieser Prozess den Beginn einer zwanghaften Reaktion auf Drogen widerspiegelt - mit anderen Worten, Sucht.
Ein Experiment, das genau das Gegenteil von dem war, was ich vorhergesagt hatte, ist der zweite Grund, warum ich auf der dunklen Seite der Sucht gelandet bin. Tamara Wall, Floyd Bloom und ich wollten herausfinden, welche Regionen des Gehirns den physischen Entzug von Opiaten vermitteln. Wir begannen damit, opiatabhängige Ratten für die Nahrungsaufnahme auszubilden. Dann störten wir ihr Verhalten bei der Nahrungssuche, indem wir ihnen Naloxon injizierten. Diese Droge fällte den Entzug und erzeugte einen kranken und dysphorischen Zustand; Infolgedessen hörten die Ratten auf, den Hebel zu drücken. Bisher hatten wir die ursprünglichen Ergebnisse erfolgreich repliziert.34 Wir machten uns dann daran, Methylnaloxonium zu injizieren, ein Medikament, das Opioidrezeptoren in Hirnregionen blockiert, die zuvor an einem physischen Entzug aus Opiaten beteiligt waren. Wir haben dieses Medikament injiziert, weil es ein Naloxonanalogon war, das sich weniger im Gehirn ausbreitete und einen „lokalen“ Entzug auslöste, gemessen an einer Abnahme des Hebelpressens für Lebensmittel.
Wir spekulierten, dass die empfindlichsten Hirnregionen, die zu einer Verringerung des Hebelpressens führen, der periaquäduktale graue und mediale Thalamus sind, da gezeigt wurde, dass sie den physischen Entzug von Opiaten vermitteln. Injektionen in das periaquäduktale Grau und in den medialen Thalamus waren jedoch unwirksam, um das Drücken des Hebels auf Nahrung zu verringern. Stattdessen erwiesen sich Injektionen in den Nucleus accumbens als effektiv - so effektiv, dass wir die Dosis senken mussten. Sogar bei einer sehr niedrigen Dosis sahen wir einen bescheidenen Effekt bei der Verringerung des Hebelpressens für Lebensmittel.35 Dann wurde mir klar, dass die gleiche Gehirnregion, die dafür verantwortlich war, dass Sie sich gut fühlten, auch dazu führte, dass Sie sich schlecht fühlten, als Sie abhängig (süchtig) wurden. Diese Offenbarung hat mich veranlasst, den Rest meiner Karriere dem Versuch zu widmen, genau zu verstehen, wie solche gegensätzlichen Reaktionen, die während des Rückzugs auftreten, als Gegnerprozesse bezeichnet, vermittelt werden.
Diese Beobachtung führte mich zu einer völlig neuen Konzeptualisierung des Entzugs- / Negativaffektstadiums der Sucht. Ich kam zu dem Schluss, dass dieses Stadium nicht nur durch medikamenteninduzierten spezifischen „physischen Entzug“ gekennzeichnet ist, sondern auch durch häufigen medikamentösen „motivationalen“ Entzug, der durch Dysphorie, Unwohlsein, Reizbarkeit, Schlafstörungen und Schmerzempfindlichkeit gekennzeichnet ist. (Diese Symptome sind praktisch identisch mit den Symptomen von Hyperarousal / Stress bei PTBS; siehe Abbildung 1).
Anschließend wurde angenommen, dass zwei Prozesse die neurobiologische Grundlage für das Stadium des Rückzugs / negativen Affekts bilden. Einer ist der Funktionsverlust der Belohnungssysteme im medialen Teil des Nucleus accumbens der erweiterten Amygdala. Dieser Verlust des Belohnungssystems wird durch einen Funktionsverlust in Dopaminsystemen vermittelt. Der andere Prozess ist die Rekrutierung von Hirnstresssystemen in anderen Teilen der erweiterten Amygdala (insbesondere dem zentralen Kern der Amygdala), einschließlich der Rekrutierung der neurochemischen Systeme CRF und Dynorphin.36,37 Die Kombination von verminderten Neurotransmitter-Funktionen und der Rekrutierung von Hirnstresssystemen bietet eine starke Motivation für die Wiederaufnahme von Drogenkonsum und Drogensuche.
Ein weiterer Durchbruch gelang mir, als mein Labor erstmals die dramatische Rolle von CNI bei der Suche nach zwanghaftem Alkohol erkannte, indem es angstähnliche Reaktionen verbesserte, wenn ein CNI-Rezeptorantagonist oder Rezeptorblocker verwendet wurde, um die angstähnlichen Reaktionen des Alkoholentzugs zu blockieren.38 Anschließend zeigten wir, dass akuter Alkoholentzug CNI-Systeme im zentralen Kern der Amygdala aktiviert.39 Darüber hinaus fanden wir bei Tieren, dass ortsspezifische Injektionen von CRF-Rezeptorantagonisten in den zentralen Kern der Amygdala oder systemische Injektionen von niedermolekularen CRF-Antagonisten das angstähnliche Verhalten der Tiere und die übermäßige Selbstverabreichung von Suchtmitteln während des akuten Entzugs verringerten .12,40 Vielleicht ebenso überzeugend zeigten Leandro Vendruscolo und ich kürzlich, dass ein Glukokortoidrezeptor-Antagonist auch das übermäßige Trinken während eines akuten Alkoholentzugs blockieren könnte, was die Sensibilisierung des CNI-Systems in der Amygdala mit der chronischen Aktivierung der HPA-Glukokortikoid-Reaktion in Verbindung bringt. 41
Aber wie hängt eine übermäßige Aktivierung des Belohnungssystems mit der Aktivierung des Gehirnstresssystems zusammen? Eine wegweisende Arbeit von Bill Carlezon und Eric Nestler zeigte, dass die Aktivierung von D-Opamin-Rezeptoren, die in der Hülle des Nucleus accumbens reichlich vorhanden sind, eine Kaskade von Ereignissen stimuliert, die letztendlich zu Änderungen der Geschwindigkeit der DNA-Transkriptionsinitiierung und Veränderungen der Genexpression führen. Letztendlich ist die bemerkenswerteste Veränderung die Aktivierung von Dynorphinsystemen. Diese Aktivierung des Dynorphinsystems koppelt dann zurück, um die Dopaminfreisetzung zu verringern.37 Jüngste Erkenntnisse aus meinem Labor und von Brendan Walker legen nahe, dass das Dynorphin-Kappa-Opioid-System auch zwangsähnliche Arzneimittelreaktionen (auf Methamphetamin, Heroin, Nikotin und Alkohol) vermittelt. Diese Reaktion wird in Rattenmodellen während des Übergangs zur Sucht beobachtet. Hier blockierte ein niedermolekularer Kappa-Opioid-Rezeptor-Antagonist selektiv die Entwicklung der Selbstverabreichung von Zwangsmedikamenten bei den Tieren.42-45 Angesichts der Tatsache, dass die Aktivierung von Kappa-Rezeptoren tiefgreifende dysphorische Effekte hervorruft, kann diese Plastizität in der erweiterten Amygdala auch zum dysphorischen Syndrom beitragen, das mit dem Drogenentzug einhergeht und vermutlich die durch negative Verstärkung vermittelten Zwangsreaktionen auslöst.46
Eine weitere erfreuliche Überraschung war die Erkenntnis, dass das Stadium der Beschäftigung / Vorfreude oder des "Verlangens" im Alkoholismus die Fehlregulation der exekutiven Kontrolle über präfrontale Kortexkreise vermittelt. Wichtig ist, dass diese Schaltkreise zu einem Schwerpunkt für individuelle Unterschiede in Bezug auf Verwundbarkeit und Belastbarkeit werden können. Viele Forscher haben zwei allgemein entgegengesetzte Systeme konzipiert, ein "Go" -System und ein "Stop" -System, wobei das Go-System gewohnheitsmäßige und emotionale Reaktionen hervorruft und das Stop-System gewohnheitsmäßige und emotionale Reaktionen bremst. Der Kreislauf des Go-Systems besteht aus der anterioren cingulären Kortikalis und der dorsolateralen PFC und ist über die Basalganglien an der Habitusbildung beteiligt. Der Stop-System-Schaltkreis besteht aus dem ventromedialen PFC und dem ventralen anterioren cingulären Kortex und hemmt die Habitusbildung der Basalganglien sowie das erweiterte Amygdala-Stresssystem. Menschen mit Drogen- oder Alkoholabhängigkeit leiden unter Entscheidungsstörungen, Beeinträchtigungen der Aufrechterhaltung der räumlichen Informationen, Beeinträchtigungen der Verhaltenshemmung und einer erhöhten Stressreaktivität. All dies kann zu Verlangen führen. Wichtiger ist, dass dieses Stopp-System die „dunkle Seite“ der Sucht und die bei PTBS beobachtete Stressreaktivität kontrolliert.
Diese Erkenntnis wurde mir nahegebracht, als mein Kollege Olivier George und ich zeigten, dass selbst bei Ratten, die einfach nur so etwas wie Alkoholexzesse hatten, die Kontrolle der Frontalrinde über die Amygdala, aber nicht über die Nucleus accumbens unterbrochen war.47 Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zu Beginn des übermäßigen Alkoholkonsums eine Unterbrechung im Weg zwischen dem PFC und dem zentralen Kern der Amygdala auftritt und diese Unterbrechung der Schlüssel zu einer beeinträchtigten exekutiven Kontrolle über emotionales Verhalten sein kann.
Beweise für einen genetischen / epigenetischen Mechanismus
Ich vermute, dass der Fokus der Neurokreisläufe auf den frontalen Cortex und die Amygdala bei der Entwicklung von PTBS und Sucht Ziele für individuelle Unterschiede in Bezug auf Anfälligkeit und Belastbarkeit aufzeigt. Untersuchungen zur menschlichen Bildgebung haben gezeigt, dass eine verminderte Funktion der ventromedialen PFC und des vorderen cingulären Kortex sowie eine verbesserte Funktion der Amygdala zuverlässige Ergebnisse bei PTBS sind.26. In ähnlicher Weise wurde die Drogenabhängigkeit auch mit einer allgemein reduzierten Funktion der ventromedialen PFC in Verbindung gebracht.48 Welchen Beitrag leistet die ventralmediale PFC und der anteriore cinguläre Kortex bei Stress und negativen emotionalen Zuständen, die mit dem Verlangen verbunden sind, insbesondere angesichts dessen, was wir bereits bei PTBS kennen? In Anbetracht des häufigen Auftretens von Substanzmissbrauch und PTBS und der Schlüsselrolle des PFC bei der Kontrolle der Stresssysteme kann die Dysregulation spezifischer Subregionen des PFC an beiden Erkrankungen beteiligt sein.
Konvergierende Evidenz beim Menschen deutet darauf hin, dass die Reaktion der erweiterten Amygdala auf emotionale Reize, insbesondere solche, die als stressig gelten, und die Anfälligkeit für PTBS und Sucht erheblich voneinander abweicht. Forschungen haben gezeigt, dass der zentrale Kern der Amygdala (die dorsale Amygdala beim Menschen) an der bewussten Verarbeitung von ängstlichen Gesichtern bei gesunden Probanden beteiligt ist und, was noch wichtiger ist, dass individuelle Unterschiede in der Angst vor Merkmalen die Reaktion einer Schlüsseleingabe an die Zentrale vorhersagten Kern der Amygdala, der basolateralen Amygdala, zu unbewusst bearbeiteten ängstlichen Gesichtern.49 Darüber hinaus zeigte eine wegweisende Studie, die Positronenemissionstomographie verwendete, dass die Amygdala bei kokainabhängigen Personen während des Drogendurstes aktiviert wird, jedoch nicht während der Exposition gegenüber nicht drogenbedingten Hinweisen.50
In ähnlicher Weise können Veränderungen der frontalen Kortexfunktion individuelle Unterschiede in Bezug auf Anfälligkeit und Belastbarkeit vermitteln. In einer prospektiven Studie, die nach dem 9.0-Tohoku-Erdbeben in Japan in 2011 durchgeführt wurde, hatten Teilnehmer mit höherem Volumen an grauer Substanz im rechten ventralen anterioren cingulären Kortex mit geringerer Wahrscheinlichkeit PTBS-ähnliche Symptome.51 Der Grad der Verbesserung der Symptome nach kognitiver Verhaltenstherapie korrelierte positiv mit der Zunahme der Aktivierung des vorderen cingulären Kortex.52 Im Gegensatz dazu haben andere Studien gezeigt, dass Menschen mit PTBS und ihren Hochrisiko-Zwillingen im dorsalen anterioren cingulären Kortex im Ruhezustand eine stärkere metabolische Aktivität des Gehirns zeigen als traumatisch exponierte Personen ohne PTBS, was darauf hindeutet, dass eine erhöhte Aktivität des dorsalen anterioren cingulären Kortex ein Risiko darstellen kann Faktor für die Entwicklung von PTBS.53
Aber welche molekularen neurobiologischen Veränderungen treiben diese Schaltkreisänderungen an? Genetische Studien haben gezeigt, dass 30 bis 72 Prozent der Anfälligkeit für PTBS und 55 Prozent der Anfälligkeit für Alkoholismus auf die Erblichkeit zurückzuführen sind. Die meisten würden argumentieren, dass die genetischen Einflüsse beider Erkrankungen auf mehrere Gene zurückzuführen sind und der Ansatz mit Kandidatengenen noch keine größeren genetischen Varianten identifiziert hat, die eine Anfälligkeit für PTBS vermitteln. In zwei wissenschaftlichen Übersichten wurden jedoch mindestens siebzehn Genvarianten mit PTBS und viele andere mit Alkoholismus in Verbindung gebracht.26 Überlappende Gene, die bei beiden Erkrankungen identifiziert wurden, umfassen Gamma-Aminobuttersäure, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, CNI, Neuropeptid Y und neurotrophe Faktoren, die alle für die vorliegende Hypothese relevant sind.
Aus epigenetischer Sicht können einige Gene nur unter traumatischen oder stressbedingten Bedingungen exprimiert werden, und diese Umwelteinflüsse können die genetische Expression über DNA-Methylierung oder -Acetylierung verändern. Sowohl PTBS als auch Alkoholismus zeigen epigenetische Veränderungen, die auf eine verstärkte Regulation der Gene im Zusammenhang mit dem Stresssystem hindeuten.54,55 Bei PTBS ist eines der Gene, die an der epigenetischen Modulation beteiligt sind, SLC6A4, das die Wiederaufnahme von synaptischem Serotonin reguliert und offenbar eine zentrale Rolle beim Schutz von Personen spielt, die traumatische Ereignisse durch hohe Methylierungsaktivität vor der Entwicklung von PTBS erleben.56 Für Alkoholismus Histondeacetylase (HDAC) wurde in eine epigenetische Modulation verwickelt. Dieses Gen ist an der aktivitätsabhängigen Regulation der Expression des neurotrophen Faktors (BDNF) aus dem Gehirn in Neuronen beteiligt. Alkoholpräferierende Ratten mit angeborenen angstartigen Reaktionen zeigten höhere Werte HDAC Aktivität im zentralen Kern der Amygdala. Der Abbau eines spezifischen HDAC namens HDAC2 im zentralen Kern der Amygdala erhöhte die BDNF-Aktivität und verringerte das angstähnliche Verhalten und den freiwilligen Alkoholkonsum in einer ausgewählten Rattenreihe, die für eine hohe Alkoholpräferenz gezüchtet wurden.57
Insgesamt gehe ich also davon aus, dass die individuellen Unterschiede in Bezug auf Stressanfälligkeit und Belastbarkeit, die für die Entwicklung von PTBS und Sucht von entscheidender Bedeutung sind, auf die neurologischen Schaltkreise unserer emotionalen „dunklen Seite“ zurückzuführen sind. Die Ursprünge der Aktivierung der dunklen Seite schließen beides ein Hyperaktivität der verlängerten Amygdala (Dynorphin und CNF aufgrund übermäßigen Drogenkonsums) und verminderte Aktivität der medialen PFC (bedingt durch übermäßigen Drogenkonsum und Hirntrauma). Neue Fortschritte in unserem Verständnis der Neuroschaltkreise der dunklen Seite und der Identifizierung epigenetischer Faktoren, die die Funktion dieser Schaltkreise beeinflussen, werden der Schlüssel zur Präzisionsmedizin für die Diagnose und Behandlung dieser Störungen sein.
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- Weitere Informationen finden Sie unter: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
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