Vorne Psychiatrie. 2014; 5: 170.
Veröffentlicht online 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 und Pierre-Eric Lutz3,*
Abstrakt
Komorbidität ist ein Hauptproblem in der Psychiatrie, das insbesondere mit schwerwiegenden Symptomen, längerer Krankheitsdauer und höherer Serviceauslastung verbunden ist. Daher sind die Identifizierung der wichtigsten Cluster von Komorbidität und die Untersuchung der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen wichtige Schritte zur Verbesserung der psychiatrischen Versorgung. In der vorliegenden Übersicht konzentrieren wir uns auf den häufigen Zusammenhang zwischen Sucht und Depression. Insbesondere fassen wir die zahlreichen Beweise aus präklinischen Modellen zusammen, die darauf hindeuten, dass der Kappa-Opioidrezeptor (KOR), ein Mitglied des Opioid-Neuromodulationssystems, eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Belohnungs- und Stimmungsprozessen spielt. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass die KOR überlappende neuronale Netzwerke moduliert, die monoaminerge Kerne des Hirnstamms mit limbischen Strukturen des Vorderhirns verbinden. Die Belohnungseigenschaften von Missbrauchsdrogen und natürlichen Reizen sowie die neurobiologischen Auswirkungen von Stresserlebnissen wirken auf der Ebene der KOR-Signale stark zusammen. In Suchtmodellen wird die Aktivität der KOR durch Stressoren verstärkt und kontrolliert Drogensuche und Rückfälle kritisch. In Depression-Paradigmen reagiert das KOR-Signal auf eine Vielzahl von Stressfaktoren und vermittelt verzweifelte Reaktionen. Insgesamt stellt die KOR ein prototypisches Substrat der Komorbidität dar, bei dem Lebenserfahrungen auf gemeinsame Gehirnmechanismen zusammenlaufen, um Verhaltensstörungen und ein erhöhtes Risiko für verschiedene, aber interagierende Psychopathologien auszulösen.
Einleitung
Sucht und Depression sind chronisch rezidivierende Störungen mit verheerenden Folgen für den Einzelnen und sein soziales Umfeld (1). Die chronische Exposition mit Missbrauchsdelikten sowie eine verlängerte Abstinenz von diesen Medikamenten sind stark mit einer Stimmungsschwäche und einem negativen affektiven Zustand verbunden. Umgekehrt treibt die depressive Stimmung bei einigen Personen den Konsum euphorischer psychoaktiver Substanzen, ein Vorgang, der als Selbstmedikation bezeichnet wird. Dementsprechend haben epidemiologische Studien eindeutig eine deutliche Komorbidität zwischen Sucht und Depression gezeigt (2, 3). Diese Komorbidität geht einher mit einer größeren funktionellen Behinderung, einer längeren Krankheitsdauer, geringerer sozialer Kompetenz und einer höheren Inanspruchnahme der Dienste. Daher hat das Verständnis pathophysiologischer Mechanismen, die der Komorbidität zugrunde liegen, wichtige therapeutische Implikationen.
In der vorliegenden Übersicht werden zahlreiche Beweislinien diskutiert, die sich angesammelt haben, um den Kappa-Opioid-Rezeptor (KOR) als wichtiges Substrat für die Komorbidität zwischen süchtigmachenden und depressiven Störungen zu dokumentieren. Die KOR gehört zum Opioidsystem, einem neuromodulatorischen System, das im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet ist. Das Opioidsystem besteht aus drei G-Protein-gekoppelten Opioidrezeptoren: MU (MOR), Delta (DOR) und Kappa (KOR), die unter physiologischen Bedingungen durch eine Familie von endogenen Peptiden aktiviert werden, um die neuronale Aktivität zu hemmen. Unter den Opioidpeptiden sind Dynorphine (kodiert von der Pdyn gen) aktivieren in erster Linie die KOR und haben eine sehr geringe Affinität für MOR oder DOR. Umgekehrt interagieren die anderen Opioidpeptide (Endorphin und Enkephaline) schlecht mit der KOR. Daher bildet der Dynorphin / KOR-Signalweg einen bestimmten Prozess innerhalb des Opioidsystems (4, 5).
Opioidrezeptoren regulieren streng die Motivationsprozesse und werden als wichtige Akteure bei psychiatrischen Erkrankungen identifiziert, die durch Belohnungsstörungen wie Sucht und Depression gekennzeichnet sind (6, 7). In einer Reihe eingehender Überprüfungen wurden kürzlich Daten zur Rolle von MOR und DOR bei diesen Erkrankungen zusammengefasst und gegebenenfalls kurz erwähnt (6, 8-11). Unser Ziel ist es, dem Leser eine historische und neuroanatomische Perspektive zu geben, wo, wann und wie KORs in Nagetiermodellen der Sucht und der stressbedingten Psychopathologie rekrutiert werden (12-16). Zunächst werden wir zusammenfassen, wie sich die KOR schrittweise als Anti-Belohnungssystem entwickelt hat, das Dysphorie kodiert und die Motivationseigenschaften von Missbrauchsdrogen einschränkt. Zweitens werden wir zeigen, dass die KOR während stressiger Erlebnisse rekrutiert und aktiviert wird und so zur Entstehung depressiver Zustände beiträgt (10, 17, 18). Schließlich werden wir zwei Hauptaspekte diskutieren, wie diese Rollen von KOR in Abhängigkeit, stressbedingtem Verhalten und Depression wichtige Auswirkungen auf das Verständnis von Komorbidität haben. Einerseits werden wir zeigen, dass die durch Stress hervorgerufene Rekrutierung von KOR-Signalen ein starker Auslöser für Sucht- und Rückfallverhalten ist. Auf der anderen Seite werden wir Daten zur KOR-Funktion in einem besonderen Zusammenhang mit depressiven Verhaltensweisen zusammenfassen, die während einer chronischen Exposition mit Drogenmissbrauch sowie während der Abstinenz von Medikamenten auftreten (19-21).
Als pathophysiologisches Substrat der Komorbidität stellt die KOR ein vielversprechendes pharmakologisches Ziel dar (10, 18). KOR-Antagonisten werden derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen untersucht (22), insbesondere im Zusammenhang mit süchtigen Patienten, die an komorbiden depressiven Zuständen leiden (23, 24). Aufbauend auf Nagetierstudien werden wir das Potenzial therapeutischer Strategien für die KOR diskutieren.
Kappa-Opioidrezeptor: Ein anti-belohnendes, dysphores System
Das Interesse an der KOR-Pharmakologie ergab sich historisch aus der Hoffnung, analgetische Verbindungen ohne das klassische Missbrauchspotential von MOR-Agonisten wie Morphin zu entwickeln. In frühen Studien am Menschen, die sich mit den Eigenschaften von KOR-Agonisten befassten, wurden leider starke dysphorische und psychomimetische Wirkungen berichtet (25, 26). Während diese Ergebnisse das therapeutische Potenzial von KOR bei der Behandlung von Schmerzen deutlich herabgesetzt haben, drängten sie die präklinischen Forscher auch dazu, diese faszinierenden dysphorischen Wirkungen zu untersuchen.
Es ist bekannt, dass die Aktivierung des MOR beim Menschen Euphorie hervorruft und im Tiermodell eine Verstärkung hervorruft. Die Forscher stellten daher die Hypothese auf, dass MOR und KOR entgegengesetzte Auswirkungen auf die Regulierung von Motivationsprozessen haben könnten, möglicherweise durch die Modulation gemeinsamer neuronaler Pfade. Dieses Rahmenwerk wurde zunächst unter Verwendung von Conditioned Preference (CPP) oder Conditional Place Avoidance (CPA) untersucht. In diesem Pavlovian-Konditionierungs-Paradigma wird ein Medikament wiederholt mit einer Reihe von Umweltreizen gepaart, die nach und nach positive (CPP) oder negative (CPA) motivationale Eigenschaften erhalten. Nach wiederholten Konditionierungssitzungen zeigt das Tier bei der erneuten Exposition gegenüber Umwelteinflüssen (bei Abwesenheit des Arzneimittels) eine Präferenz oder Vermeidung, ein Verhalten, das von Lern-, Motivations- und hedonischen Mechanismen abhängig ist. Die wegweisende Rattenstudie von Shippenberg und Hertz (27) berichteten, dass, wie angenommen, die systemische Verabreichung des KOR-Agonisten U69593 oder Morphin zeigte entgegengesetzte Wirkungen, wobei CPA bzw. CPP produziert wurden. Während Morphin-induziertes CPP seine verstärkenden Eigenschaften widerspiegelt, schlug KOR-induziertes CPA vor, dass dieser Rezeptor ein Anti-Belohnungsmechanismus sein könnte, der zu einer bidirektionalen Regulierung der Motivation und des hedonischen Tones beiträgt.
Der nächste Schritt bestand in der Untersuchung der zugrundeliegenden neurochemischen Substrate. In frühen Studien wurde untersucht, wie die KOR den mesolimbischen Weg regulieren kann (Abb (Abbildung1) .1). Dieser Weg besteht aus dopaminergen (DA) Neuronen, die sich im ventralen Tegmentalbereich (VTA) des Mittelhirns befinden und auf limbische Strukturen des Vorderhirns, einschließlich des ventralen Striatum [oder Nucleus Accumbens (NAc)] und des präfrontalen Kortex (PFC), abzielen. Tier- und Humandaten haben eindeutig gezeigt, dass Drogenabhängigkeit (und Stimmungsstörungen, siehe Teil 2) zu erheblichen Störungen der DA-Belohnungsschaltung des Gehirns (28), die normalerweise dazu dient, die Wirkung von Umweltreizen und natürlichen Belohnungen vorherzusagen und zu kodieren. Die heute klassische „einheitliche“ Theorie der Sucht postuliert, dass im Wesentlichen alle Drogenmissbrauch die DA-Übertragung in der NAc verbessern, ein Effekt, der für ihre lohnenden Eigenschaften von zentraler Bedeutung ist (29). Innerhalb dieser Linie haben viele Studien durchgängig gezeigt, dass akute verstärkende Wirkungen von Morphin auf die Enthemmung, dh die Aktivierung von DA-Neuronen, angewiesen sind. Diese Enthemmung geschieht durch Aktivierung von MOR, ausgedrückt durch GABAerge Interneurone, die sich hauptsächlich im Schwanz des VTA befinden [tVTA oder RMTg, siehe Lit. (30, 31)], aber auch in der VTA und NAc (32). Im Gegensatz dazu wurde angenommen, dass verminderte DA-Signale für die Kodierung der KOR-vermittelten Aversion verantwortlich sind. Mit Mikrodialyse, Spanagel und Kollegen (33) zeigte, dass die DA-Freisetzung in der NAc durch Infusion eines KOR-Agonisten in die NAc, aber nicht in die VTA verringert wurde (pharmakologische Wirkstoffe, die in jeder in der vorliegenden Übersicht besprochenen Studie verwendet wurden, sind in Tabellen zusammengefasst Tabellen11-3). Darüber hinaus erhöhte die Infusion eines KOR-Antagonisten (Nor-BNI) in die NAc die Freisetzung von DA, was darauf hindeutet, dass Dynorphine die DA-Neurotransmission in dieser Region tonisch reduzieren. Die überzeugendsten Beweise für DA-Neuronen in der KOR-induzierten Aversion kamen kürzlich (12) aus der Verwendung gentechnisch veränderter Mäuse unter Verwendung des Cre-lox-Rekombinationssystems (34). Bals-Kubik et al. nutzte eine Knockin-Maus, die die Cre-Rekombinase unter transkriptioneller Kontrolle des endogenen Promotors des DA-Transporters exprimierte [DAT, ein spezifischer Marker von DA-Neuronen (35)]. Diese Mäuse wurden mit einer anderen Knockin-Maus gezüchtet, die ein bedingtes "floxed" KOR-Allel enthielt, wodurch die spezifische KOR-Deletion in DA-Neuronen (DAT KOR-cKO) erreicht wurde. Auf der Verhaltensebene wurde KOR-induzierte CPA in DAT-KOR-cKO-Mäusen aufgehoben und nach viral vermittelter KOR-Reexpression in der VTA wiederhergestellt (12).
Parallel dazu führten die Ermittler eine hirnweite Analyse der Regionen durch, in denen die Rekrutierung der KOR möglicherweise Aversion kodieren könnte. Die Wirkung der lokalen KOR-Aktivierung wurde in mehreren Bereichen anhand des CPA-Paradigmas bewertet (49). Die Infusion des KOR-Agonisten U50,488H in den NAc war ausreichend, um eine robuste CPA zu induzieren, was mit der Annahme übereinstimmt, dass die Aktivierung von KOR in dieser Region die DA-Freisetzung verringert. Überraschenderweise hatten Infusionen im PFC, lateralen Hypothalamus und VTA (jedoch nicht in der Substantia nigra und im dorsalen Striatum) ähnliche Auswirkungen, was darauf schließen lässt, dass mehrere KOR-Pools die Motivation und den hedonischen Tonus regulieren können. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass die Aktivierung von VTA-KOR CPA induziert, wenn keine Änderung der NAc-DA-Freisetzung vorliegt [siehe oben genannte neurochemische Daten (33)], was die Beteiligung einer anderen Hirnregion mit DA-Innervation (dh PFC, siehe unten) impliziert. Neben der Regulation der DA-Übertragung wird die KOR-Expression und -Funktion derzeit in vielen anderen Gehirnregionen unter Verwendung von belohnungs- und stimmungsrelevanten Nagetierassays untersucht [zB Bettkern der Stria terminalis, BNST, Amygdala, Locus coeruleus (LC), siehe unten].
Ein wichtiges nächstes Ziel war es herauszufinden, welche neuronalen Zelltypen von der KOR kontrolliert werden. Elektronenmikroskopische Ansätze (50, 51) fanden heraus, dass in der NAc die Hälfte der KOR-immunoreaktiven Axone auch DAT exprimierte. Interessanterweise fand diese Studie heraus, dass fast ein Drittel (29%) dieser KOR-immunoreaktiven Axone DAT-negativ waren, aber mit vorsynaptischen Terminals von DAT-positiven Neuronen in Kontakt standen, was darauf hindeutet, dass der mesolimbische Weg auf der Ebene des NAc reguliert wird afferente Neuronen, die die KOR exprimieren. Auf der Grundlage neuerer Beweise (16), ist es wahrscheinlich, dass nicht-DAergische KOR-positive Neuronen zumindest teilweise serotonergen (5-HT) sind. Möglicherweise können KORs, die von 5-HT-Neuronen exprimiert werden, DA / 5-HT-Übersprechen in der NAc vermitteln und einen Mechanismus darstellen, der zu Wechselwirkungen zwischen Stimmung und Belohnung sowie zwischen Sucht und Depression beiträgt (siehe unten). Auf der Ebene der NAc (52) gibt es auch Hinweise auf eine KOR-abhängige Modulation der Glutamatfreisetzung, was darauf hindeutet, dass dieser Rezeptor vorsynaptisch durch glutamatergische kortikale Neuronen exprimiert werden kann, die den NAc dicht beherbergen. Nach unserem Wissen wurde die Verhaltensrelevanz des letzteren KOR-Pools nicht angesprochen. Schließlich in der PFC (53) befand sich die KOR hauptsächlich an vorsynaptischen Terminals, was wahrscheinlich DAergenen Eingaben entspricht, obwohl die neurochemische Identität dieser Neuronen nicht bewertet wurde.
Andere Forscher verwendeten Elektrophysiologie und Immunhistochemie, um KOR exprimierende Neuronen zu identifizieren. Die Anwendung eines KOR-selektiven Agonisten in der VTA verringerte die spontane Zündaktivität einer Untergruppe von Neuronen (54). Diese KOR-vermittelte Hemmung trat nur in DA-Zellen auf, wie durch die Immunreaktivität für Tyrosinhydroxylase (das geschwindigkeitsbestimmende Enzym für die DA-Synthese und ein weiterer Marker für DA-Neuronen) angezeigt wird. Elektrophysiologie, retrogrades Tracing und Mikrodialyse wurden dann kombiniert, um zu beurteilen, ob DA-Neuronen, die entweder auf die NAc oder auf die PFC projizieren, durch die KOR differentiell reguliert werden (55). Diese eleganten Experimente zeigten, dass die lokale KOR-Aktivierung in VTA hyperpolarisierte PFC-Targeting-DA-Neuronen hatte, jedoch keinen Einfluss auf NAc-Targeting-DA-Neuronen hatte. Dementsprechend war die DA-Freisetzung in der PFC, aber nicht in der NAc, nach VTA-KOR-Aktivierung reduziert.
Insgesamt stimmen diese Ergebnisse mit früheren CPA- und Mikrodialysestudien überein und legen ein Modell nahe, bei dem VTA-KORs den NAc-DA-Ton nicht steuern, sondern die DA-Freisetzung in der PFC modulieren, um CPA zu erzeugen. Die zuvor beschriebenen DAT-KOR-cKO-Mäuse lieferten kürzlich einen deutlichen Beweis für die letztgenannte Hypothese. Tejeda et al. festgestellt, dass die Infusion eines KOR-Agonisten in den PFC den DA-Überlauf in Wildtyp (WT), nicht aber in DAT-KOR-cKO-Mäusen (13), die die KOR-vermittelte Steuerung der DA-Übertragung im PFC bestätigt. Wichtig ist, dass die Autoren direkt die Verhaltensrelevanz von PFC-KORs für Dysphorie bei Ratten getestet haben. Die Infusion eines KOR-Antagonisten in den PFC war ausreichend, um eine durch KOR-Agonisten induzierte CPA zu verhindern, wodurch der limbische Kortex als notwendiges Substrat für diesen Verhaltenseffekt identifiziert wurde.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse dieser verschiedenen methodischen Ansätze nahe, dass DA-Neurone, die in das NAc projizieren, KOR in präsynaptischen Terminals exprimieren, nicht aber in Soma und Dendriten (33), während PFC-projizierte DA-Neuronen KOR in beiden Kompartimenten exprimieren (13, 54, 55) (Zahl (Abbildung1) .1). Auf molekularer Ebene ist derzeit nicht bekannt, wie DA-Neuronen den KOR-Verkehr zu bestimmten Zellkompartimenten als Funktion ihrer Projektionsziele steuern können. Wir spekulieren, dass die Art der elektrophysiologischen Rückkopplung (exzitatorisch vom Cortex, inhibierend durch Nervenzellen des striatalen Mediums Spiny), die von jeder Region an den VTA geliefert wird, impliziert sein kann. Alternativ könnten zellautonome Prozesse involviert sein, wobei unterschiedliche transkriptomische Profile in NAc- und PFC-projizierenden DA-Neuronen zu unterschiedlichen posttranslationalen KOR-Modifikationen und zu Trafficking führen. Um die letztgenannte Hypothese experimentell anzugehen, ermöglichen die technologischen Fortschritte den Forschern nun die Unterscheidung von Transkriptomen von neuronalen Populationen, die sich einen gemeinsamen Zell-Körper-Ort aber mit unterschiedlichen Projektionen teilen (56). Alternativ kann die retrograde Verfolgung mit Knockin-Reportermäusen gekoppelt werden, die Opioidrezeptoren in der Fusion mit fluoreszierenden Proteinen exprimieren [solche Mäuse sind derzeit für Myon- und Delta-Opioidrezeptoren, nicht jedoch Kappa-Rezeptoren verfügbar (57, 58)].
Die Aktivität des Dynorphin / KOR-Signalwegs bei DA-Neurotransmission und bei CPA hat offensichtliche Auswirkungen auf das Verhalten bei Sucht, wie sie für eine Vielzahl von Missbrauchsdrogen bei Selbstverwaltungsparadigmen beobachtet werden [siehe Lit. (59) für eine erschöpfende Überprüfung]. KOR-Agonisten verringern die Dosis von Morphin bei Ratten und Mäusen dosisabhängig (60, 61). Ähnliche hemmende Wirkungen der KOR-Aktivierung wurden für Ethanol gefunden (62-64), Kokain (61, 65-68), Nikotin (69) und Cannabis (70), und diese waren mit einer verringerten arzneimittelinduzierten DA-Freisetzung verbunden (z. B. Kokain, siehe Lit. (71); Ethanol, siehe Lit. (72)). Weltweit liefern diese Ergebnisse robuste Beweise für eine hemmende Wirkung von KOR auf die lohnenden Wirkungen von Missbrauchsmedikamenten, und neuere Ergebnisse legen nahe, dass auch natürliche Belohnungen wie soziale Interaktionen betroffen sein können. In Prärie-Wühlmäusen, einer monogamen Nagetierart, beruht die Aufrechterhaltung von Paarungspaaren auf dem Ausdruck aggressiven Verhaltens gegenüber neuartigen Artgenossen. Interessanterweise wurde gezeigt, dass diese Form der „sozialen Aversion“ durch KOR-Signale innerhalb der NAc vermittelt wird (73). Bei Nagetieren stellt soziales Spiel ein hochgradig erforschtes, natürlich vorkommendes Verhalten dar, das DA-Neuronen rekrutiert und eine starke Verstärkung auslöst. Die systemische Aktivierung von KOR verringerte das soziale Spiel bei beiden Ratten (74, 75) und Mäuse (76). Diese Erkenntnisse sind für unser Verständnis von Depressionen beim Menschen als Anhedonie relevant, oder die veränderte Wahrnehmung lohnender Eigenschaften von Alltagsreizen (einschließlich sozialer Interaktionen) ist ein Kennzeichen dieses Zustands. Während die KOR-abhängige Modulation von DA und Belohnung ursprünglich in Suchtparadigmen konzipiert und erforscht wurde, wird nun klar, dass dies auch starke Auswirkungen auf Stimmungsstörungen hat (17, 18). CPA spiegelt die Interaktion verschiedener neurobiologischer Mechanismen wider, die drei psychologischen Konstrukten entsprechen: Lernen, Motivation und Hedonia. Die intrakraniale Selbststimulation (ICSS) ist ein weiteres Paradigma, das diese drei Aspekte bewertet: In dieser operanten Konditionierung lernen Tiere, kurze elektrische Impulse in bestimmte Hirnregionen (normalerweise das mediale Vorderhirnbündel) zu verabreichen (77)). Es wurde festgestellt, dass die systemische Aktivierung von KOR in ICSS einen anhedoneartigen Zustand induziert, was durch eine erhöhte Stimulationsschwelle angezeigt wird (78). In der letztgenannten Arbeit wurde die Stimulationselektrode in den lateralen Hypothalamus platziert, was die bisherigen Beweise für eine KOR-abhängige Regulation des hedonischen Zustands außerhalb der NAc verstärkt (49). Weiterhin untersuchten Potter et al die Kinetik der KOR-Agonisten-induzierten ICSS-Modulation nach akuten und wiederholten Injektionen (79). Der KOR-Agonist Salvinorin-A erhöhte die Stimulationsschwelle, und dieser akute Effekt hielt mit täglichen Injektionen über einen 8-Tag an. Interessanterweise lösten wiederholte Injektionen auch verzögerte und entgegengesetzte Effekte aus, was durch eine verringerte ICSS-Stimulationsschwelle 24 h nach der Injektion belegt wird, was darauf hindeutet, dass der gegnerische Prozess (80, 81) hatte sich entwickelt.
Der neuronale Weg, der möglicherweise die hypothalamische KOR-Aktivität mit der DA-Übertragung und Belohnung verknüpft, wurde bisher kaum untersucht. Neue elegante Daten mit Elektronenmikroskopie, Elektrophysiologie, ICSS und Kokain-Selbstverwaltung (47, 48), schlagen ein antagonistisches Zusammenspiel zwischen peptidergischen Systemen von Orexin und Dynorphin vor. Das Hypocretin / Orexin-System besteht aus Neuronen, die im lateralen Hypothalamus entstehen und auf mehrere mesolimbische Strukturen projizieren (82). Es wurde festgestellt, dass Orexin und Dynorphin als Co-Transmitter in Neuronen des Hypothalamus fungieren (47): Die beiden Peptide lokalisieren sich in synaptischen Vesikeln und werden bei elektrischer hypothalamischer Stimulation gemeinsam freigesetzt. Die Autoren zeigten weiterhin, dass Orexin und Dynorphin innerhalb der VTA die Erregbarkeit von DA-Neuronen stimulieren bzw. hemmen, wodurch die Belohnung (in ICSS-Experimenten) bidirektional moduliert wird und die Selbstverabreichung von Kokain (und möglicherweise anderen Drogenmissbrauchsmitteln) ). In der VTA wurden die meisten Zellen (65%) als gemeinsame Ziele sowohl für Orexin als auch für Dynorphin gefunden. Basierend auf früheren Beweisen können zukünftige Experimente die Hypothese prüfen, dass VTA-DA-Neuronen, die sowohl KOR- als auch Orexinrezeptoren exprimieren, bevorzugt zum PFC und nicht zum NAc projizieren.
Insgesamt zeigen Daten zur KOR-Funktion bei der Regulierung der Belohnung die Wichtigkeit der Bewertung des gesamten Spektrums von Peptiden und Neurotransmittern, die entlang des mesolimbischen Weges und der zugehörigen neuronalen Schaltkreise exprimiert werden. Die Bestimmung, wie sich dieses Netzwerk unter chronisch pathologischen Bedingungen dynamisch entwickelt, wird ein aufregendes Unterfangen sein.
Kappa-Opioidrezeptor: Ein Stresssystem, das an der Pathophysiologie der Depression beteiligt ist
Parallel zu diesen Belohnungsstudien haben jüngste Daten gezeigt, dass die KOR auch emotionale Reaktionen kontrolliert, insbesondere während stressiger Erlebnisse. Pharmakologische Studien bei Nagern zeigen, dass das Dynorphin / KOR-System das Verhalten der Stimmungszustände reguliert. Bei Ratten zeigte die systemische Verabreichung von KOR-Agonisten und -Antagonisten pro- und antidepressivaähnliche Wirkungen in den erzwungenen Schwimm- (FS) und erlernten Hilflosigkeitstests (LH) [siehe Lit. (10, 41-45) für eine Überprüfung]. In Übereinstimmung mit CPA-Studien verringerte die systemische KOR-Aktivierung die Freisetzung von DA in ventral (44, 83), dorsal (84, 85) und striatalen Regionen, während die lokale NAc-Injektion eines KOR-Agonisten den prodekondanzähnlichen Effekt der systemischen Behandlung nachahmte (86). Diese Daten bestätigen weiter, dass die KOR-abhängige Modulation von DA sowohl in stimmungsabhängigen als auch in Abhängigkeitsverhalten involviert ist (28). Interessanterweise können KOR-abhängige prodepressantähnliche Effekte nach Geschlecht moduliert werden (87), ein wichtiger Aspekt angesichts der Tatsache, dass die Prävalenz von Depressionen bei Frauen höher ist. Bei Verwendung von ICSS stellten die Autoren fest, dass die durch KOR-Agonisten induzierte Erhöhung der ICSS-Stimulationsschwelle bei männlichen Ratten höher war als bei weiblichen Ratten. Dieser Effekt war unabhängig von den zirkulierenden Konzentrationen der Gonadenhormone und wurde nicht durch geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik des Agonisten erklärt. Vielmehr wurden Geschlechtsunterschiede bei der durch KOR-Agonisten induzierten neuronalen Aktivierung, wie durch die Färbung mit c-fos gezeigt, in BNST und PVN gefunden, nicht jedoch in NAc oder Amygdala. Daher kann neben dem mesolimbischen Weg auch eine geschlechtsspezifische KOR-abhängige Regulation des hedonischen Tons auf der Ebene von BNST und PVN auftreten, zwei Strukturen, die Stressreaktionen und Emotionen steuern.
Zusätzlich zu pharmakologischen Studien, die auf KOR abzielen, gibt es Hinweise darauf, dass Dynorphine eine endogene tonische Regulation stimmungsbezogener Merkmale bewirken (43, 88). In der NAc ist es bekannt, dass mittlere Stachelneuronen, die den DA D1-Rezeptor exprimieren, unter der Kontrolle des cAMP-Antwortelement-Bindungsproteins (CREB) Dynorphine synthetisieren und freisetzen. Dementsprechend waren die Prodynorphin-Spiegel in der NAc von transgenen Mäusen, die eine dominante negative Form von CREB überexprimierten, verringert. Dieser Effekt war mit einer geringeren Verzweiflung des Verhaltens im LH-Paradigma verbunden. Konsequent berichtet eine aktuelle Studie darüber Pdyn Knock-down (durch virale Expression in der NAc einesPdyn kurze Haarnadel-RNA) verringerte das depressive Verhalten im FS-Test (46).
Abgesehen von den emotionalen Reaktionen der Basislinie zeigen Daten, dass die Aktivität des Dynorphin / KOR-Systems durch Stress potenziert wird. Es wurde gezeigt, dass akuter, aber nicht chronischer Stress die KOR-abhängige CPA sensibilisiert (89). Wiederholte Exposition gegenüber FS-Stress erzeugte einen Prodekonanz-ähnlichen Effekt, der durch den KOR-Antagonisten nor-BNI blockiert wurde und nicht vorhanden war Pdyn KO-Mäuse (90). Es wurde weiter gezeigt, dass Dynorphine die wiederholte stressabhängige aversive Konditionierung modulieren (37). Mäuse, die trainiert wurden, um einen bestimmten Geruch mit FS-Stress in Verbindung zu bringen, vermieden diesen Geruch. Dieses Vermeidungsverhalten wurde in nicht beobachtet Pdyn KO-Mäuse und wurde in WT-Mäusen durch Vorbehandlung mit einem KOR-Antagonisten blockiert. In ähnlicher Weise war ein Kontext, der wiederholt mit Fußschocks gepaart war, bei WT-Mäusen aversiv; aber wieder war dieser Effekt nicht vorhanden Pdyn KO-Mäuse und durch Vorbehandlung mit KOR-Antagonisten verhindert. Wichtig ist, dass die Autoren zeigten, dass die Freisetzung von Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) im zentralen Nervensystem wahrscheinlich das Hauptereignis ist, das für die stressinduzierte Rekrutierung des Dynorphin / KOR-Systems verantwortlich ist. Die Ergebnisse zeigten, dass die systemische CRF-Injektion die KOR-Phosphorylierung auslöste, was mit einem Phospho-KOR-Antikörper gezeigt wurde. Weiterhin stressinduzierte CPA (imitiert durch systemische oder intrazerebroventrikuläre Injektion von CRF oder CRF2Rezeptor-Agonist Urocortin III) fehlte in Pdyn KO-Mäuse und durch nor-BNI-Vorbehandlung blockiert. Nach Stressexposition wurden KOR-Aktivierung und Phosphorylierung in verschiedenen Gehirnstrukturen identifiziert, einschließlich der basolateralen Amygdala, Hippocampus, Dorsal Raphe, VTA und NAc. Insgesamt zeigen diese Daten, dass sich dysphorische Aspekte des Stressverhaltens manifestieren, wenn CRF die Freisetzung von Dynorphin stimuliert, was zu einer KOR-Aktivierung führt (37).
Stress ist ein komplexer physiologischer Prozess, der in erster Linie anpassungsfähig ist, jedoch pathologische Ereignisse während längerer und übermäßiger Stresserlebnisse auslösen kann. In letzter Zeit wurden Wechselwirkungen zwischen Stress und KOR unter Verwendung ausgeklügelter und ethologisch relevanter Depressionsmodelle untersucht. In der Natur hat die Konfrontation unter artlosen Tieren möglicherweise erhebliche Konsequenzen hinsichtlich der Kontrolle der Ressourcen, des Zugangs zu Partnern und sozialen Positionen. Zum Beispiel das Paradigma der Bewohner und Eindringlinge (91) ist ein naturalistisches Modell, das durch starke aggressive Interaktionen gekennzeichnet ist, die unvorhersehbar und unvermeidlich sind und dadurch mehrere Anhedonien-ähnliche Symptome wie verminderte sexuelle Verfolgung und verminderte Saccharosepräferenz auslösen (52). McLaughlin und seine Kollegen waren die ersten, die die Rolle von Dynorphinen und KOR bei der Umwandlung der Auswirkungen von sozialem Stress aufdeckten (92). Mäuse, die an 3-Tagen wiederholten sozialen Niederlagen ausgesetzt waren, zeigten eine charakteristische besiegte posturale Reaktion sowie eine erhöhte nozizeptive Schwelle oder stressinduzierte Analgesie (SIA, beobachtet in einem Schwanzentzugslatenzassay). Beide Aspekte wurden bei Mäusen, die mit einem KOR - Antagonisten vorbehandelt wurden, oder dem Fehlen des Pdyn Gen. Ein weiteres wichtiges Merkmal des Social-Defeat-Modells ist, dass seine Wirkungen sowohl bei Ratten als auch bei Inzuchtmäusen eine hohe interindividuelle Variabilität zeigen, so dass Tiere typischerweise in anfällige und elastische Gruppen unterteilt werden können (93). Entlang dieser Linie haben Bérubé et al. (94), unterscheiden sich die Expressionsniveaus von Dynorphinen in der NAc zwischen anfälligen und widerstandsfähigen Sprague-Dawley-Ratten. Erhöhte Dynorphin-mRNA-Spiegel (gemessen mit qPCR) wurden im ventralen Striatum anfälliger Ratten gefunden (NAc-Hülle, kohärent mit früheren Mäusedaten), während überraschend erhöhte Spiegel im dorsalen Striatum von elastischen Individuen beobachtet wurden, was darauf hindeutet, dass die Regulation von DA und Die Stimmung durch Dynorphin und KOR ist möglicherweise komplexer als erwartet. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um diese Hypothese weiter zu belegen. Im Gegensatz dazu berichtete eine andere Studie über keine Veränderung der Dynorphin-Spiegel in VTA oder NAc von sozial geschlagenen Long-Evans-Ratten (95). Die Diskrepanz zwischen diesen beiden Studien könnte durch die unterschiedlichen verwendeten Stämme oder das Fehlen einer Unterscheidung zwischen elastischen und anfälligen Long-Evans-Ratten in der letzteren Studie erklärt werden. Bemerkenswert ist, dass Nocjar et al. (95) fanden im Hypothalamus von besiegten Ratten eine Abnahme von Dynorphin-A sowie von Orexinen A und B. Daher könnte eine kombinierte Regulation der Aktivität von VTA-DA-Neuronen durch diese beiden antagonistischen Peptide eine durch die Niederlage induzierte KOR-abhängige soziale Abneigung vermitteln und nach einer sozialen Niederlage beeinträchtigt sein.
Wir haben zuvor diskutiert (Teil 1), wie die KOR unterschiedliche zelluläre Lokalisierung über die zwei Populationen von VTA-DA-Neuronen zeigen kann, die auf den NAc oder den PFC projizieren. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht legt nahe, dass diese anatomische Dissoziation möglicherweise für das Verständnis der Auswirkungen chronischer sozialer Niederlagen relevant ist. Chaudhury und Kollegen (96) zeigten, dass die selektive Hemmung von VTA-DA-Neuronen, die entweder auf den NAc bzw. den PFC projizieren, die Resilienz oder die Anfälligkeit für wiederholte soziale Niederlagen fördert. Aufgrund seiner selektiven zellulären Lokalisierung ist es verführerisch zu spekulieren, dass die KOR prodekonanzierende Symptome durch Hemmung des VTA-PFC-DA-Signalwegs vermitteln kann.
Neben der DAergic-Signalgebung deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass die 5-HT-Übertragung auch von KOR in auf Stress und soziale Niederlagen basierenden Depressionsmodellen moduliert werden kann. Elektrophysiologische Experimente (97, 98) zeigte zunächst, dass die KOR 5-HT-Neuronen auf der Ebene des dorsalen Raphe-Kerns (DRN), eines der wichtigsten 5-HT-Gehirnzellen, reguliert. Rettungsexperimente zeigten, dass die selektive Reexpression von KOR in der DRN von KOR-KO-Mäusen ausreichend ist, um das durch Infusion eines KOR-Agonisten in die NAc induzierte CPA wiederherzustellen (38). Zusammen mit früheren Befunden deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass KOR in der PFC und KOR, die durch im DRN vorhandene Neuronen exprimiert werden, die auf die NAc abzielen (die wahrscheinlich 5-HT-Neuronen sind) für die Expression notwendig bzw. ausreichend sind von KOR-Agonisten-induzierter Aversion. Auf molekularer Ebene wurde gezeigt, dass eine akute soziale Niederlage die Phosphorylierung von KOR und der p38α-Kinase im DRN auslöst (14). Die Rekrutierung von p38α in 5-HT-Neuronen ist von wesentlicher Bedeutung, da die durch Niederlagen induzierte soziale Vermeidung in cKO-Mäusen abgeschafft wurde, in denen p38α spezifisch aus Serotonin-Transporter (SERT) exprimierenden Neuronen (p38α-cKO) deletiert wirdSERT). Phosphoryliertes p38α fördert wiederum die SERT-Translokation in die Plasmamembran, wodurch die 5-HT-Wiederaufnahme erhöht wird und wahrscheinlich die soziale Vermeidung verhindert wird. Elektrophysiologische Aufnahmen in Hirnschnitten (40) zeigte auch, dass die KOR-Aktivierung die Erregbarkeit von DRN 5-HT-Neuronen durch zwei Mechanismen dämpft: die prä-synaptische Hemmung glutamatergischer Inputs und die postsynaptische Stimulation von G-Protein-gesteuerten nach innen gerichteten Kaliumkanälen (GIRKs). Wiederholte Exposition bei FS-Stress beeinträchtigt die post-synaptischen, jedoch nicht prä-synaptischen Effekte der KOR-Aktivierung. Wichtig ist, dass die durch Stress induzierte Hemmung der KOR-vermittelten GIRK-Ströme in p38α-cKO aufgehoben wurdeSERT Mäuse. Schliesslich legen jüngste Beweise nahe, dass die KOR-Regulation von DA- und 5-HT-Neuronen auf der Ebene des NAc konvergieren kann, um dysphorische und depressive Effekte zu erzeugen. Wiederholter FS-Stress erhöhte selektiv die Zelloberflächenexpression von SERT im ventralen Striatum, jedoch nicht in anderen untersuchten Regionen (dorsales Striatum, Hippocampus, PFC, Amygdala oder DRN). Dieser Stresseffekt auf SERT wurde durch pharmakologische Blockade der KOR-Signalgebung in der NAc, nicht aber in der DRN (16). Insgesamt scheinen anstrengende Erfahrungen eine CRF-Dynorhin-KOR-p38α-GIRK-Signalkaskade in DRN 5-HT-Neuronen sowie die KOR-Aktivierung in der NAc zu rekrutieren. Diese molekularen Anpassungen führen wiederum zu einer Hochregulierung der SERT-Funktion in der NAc und beeinflussen letztendlich die DA-Funktion, um Verhaltenssymptome zu erzeugen. Ob eine ähnliche DRN-Signalgebung auch an länger anhaltenden stimmungsbedingten Defiziten, insbesondere im Zusammenhang mit chronischer Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen (Part 3), beteiligt ist, ist noch nicht geklärt.
Neben den 5-HT- und DA-Schaltkreisen umfassen andere mögliche Orte der KOR-abhängigen Stimmungsregulierung insbesondere die Hippocampus-Neurogenese und die noradrenerge (NA) -Übertragung. Ein Bericht ergab, dass bei Ratten die antidepressivumähnliche Wirkung des KOR-Antagonisten nor-BNI (99) im Hippocampus sowie in anderen Strukturen (z. B. frontaler Kortex, Amygdala, Hippocampus und endopiriformer Kortex), mit erhöhten mRNA-Spiegeln von BDNF, einem neurotrophen Faktor, der die synaptische Plastizität und Neurogenese steuert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Relevanz dieser KOR / BDNF-Interaktion besser zu verstehen.
Kappa-Opioidrezeptor an der Schnittstelle von Depression und Sucht
Wir haben die Rolle von KOR bei der Regulierung von Belohnungsprozessen (Teil 1) und bei der Modulation von Stressreaktionen und affektiven Zuständen (Teil 2) zusammengefasst. Basierend auf diesen Daten haben kürzlich mehrere Gruppen untersucht, wie die KOR das Zusammenspiel zwischen Sucht und Depression vermitteln kann. Die Beziehung zwischen diesen beiden Erkrankungen ist wahrscheinlich bidirektional: Süchtige weisen ein starkes Lebensrisiko für Angstzustände oder depressive Störungen auf, während depressive Patienten häufig Drogen zur Selbstmedikation ihrer depressiven Symptome missbrauchen. Beide Aspekte werden derzeit in Tiermodellen angesprochen.
Stressempfindlichkeit, Rückfall und das Auftreten depressiver Symptome bei Abhängigen
Stressbedingter Rückfall im Verlauf der Sucht
Nagetiermodelle für CPP und die Selbstverabreichung von Medikamenten wurden ausgiebig verwendet, um verschiedene Auslöser für Rückfälle oder die Wiederaufnahme von Suchtverhalten zu untersuchen. Nach einer Periode von wiederholten Konditionierungen oder einer stabilen Medikamenten-Selbstverabreichung werden die Tiere in Abwesenheit eines Medikaments wiederholt CPP- oder operanten Kammern erneut ausgesetzt, so dass das Drogensuchen und das instrumentelle Ansprechen nicht mehr verstärkt werden und schrittweise verschwinden, was als Prozess bezeichnet wird als aussterben. Nach dem Aussterben kann ein Rückfall durch erneute Exposition (dh „Priming“) des Missbrauchsdrogen (medikamenteninduzierte Wiedereinstellung) oder durch einen akuten Stressor (stressinduzierte Wiedereinstellung) ausgelöst werden. Klassisch sind belastende Erfahrungen die wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Depressionen (100) und süchtig machend (101) Störungen. Darüber hinaus verstärken Missbrauchsmedikamente die neurobiologischen und Verhaltensauswirkungen einer Vielzahl von Stressoren, die wiederum die Auswirkungen von Missbrauchsmitteln in einem Teufelskreis potenzieren können (siehe unten die stressinduzierte Wiedereinsetzung von CPP) (102). Daher hängen Sucht und Stress eng zusammen, und die zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen sind Faktoren, die zur Komorbidität zwischen Sucht und stressbedingter Psychopathologie beitragen.
Basierend auf verfügbaren Nachweisen, die KOR auf Stresseffekte implizieren (Teil 2), untersuchten die Forscher die Rolle dieses Rezeptors bei der stressinduzierten Wiederherstellung. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass die KOR-Signalübertragung die durch Stress verursachte Wiedereinsetzung bei einer Vielzahl von Missbrauchsdrogen kritisch vermittelt. Bei Ratten verringerte die Vorbehandlung mit einem KOR-Antagonisten (entweder JDTic oder Nor-BNI) den stressinduzierten (Fußschock), jedoch nicht die durch Kokain induzierte Wiedereinsetzung der Kokain-Selbstverabreichung (41). Bei Mäusen wurden ähnliche Ergebnisse sowohl für die stress- als auch die medikamenteninduzierte Wiederherstellung des Kokainsuchens in einem CPP-Test erhalten [unter Verwendung eines neuen systemisch aktiven peptidergischen KOR-Antagonisten mit kurzer Wirkdauer (103)]. Darüber hinaus setzte die Exposition gegenüber akutem oder wiederholtem Stress CPP in WT wieder ein, nicht aber in KOR oder Pdyn KO-Mäusen noch nach pharmakologischer KOR-Blockade (104). Stress und die KOR interagieren auch auf der Ebene der assoziativen Zustände im Zusammenhang mit Kokain: Stress ist bekannt dafür, Kokain-CPP zu potenzieren, und dieser Effekt wird durch systemische KOR-Aktivierung nachgeahmt (105). Daher vermittelt die KOR Stress / Kokain-Wechselwirkungen während der anfänglichen Medikamentenexposition sowie nach dem Aussterben.
In Übereinstimmung mit Kokaindaten zeigten genetische und pharmakologische Ansätze, dass die durch Stress induzierte Wiedereinsetzung des Ethanolkonsums in beiden CPP- und Selbstverwaltungsparadigmen auf Dynorphin und KOR beruht (106). Diese Ergebnisse stützen die Ansicht, dass die KOR bei Belastungsexposition ein pro-süchtig machendes Mittel ist, im Gegensatz zu ihrer Hemmwirkung auf die akuten Verstärkungseigenschaften von Missbrauchsdrogen (siehe Teil 1). Wie nachstehend erläutert, erfordert die Klärung dieses offensichtlichen Paradoxons systematisch zu bestimmen, welche KOR-Populationen nach Stressereignissen (und nach Freisetzung von zentralem CRH und systemischen Kortikosteroiden) im gesamten Gehirn rekrutiert werden und wie sich diese stressinduzierte Signalgebung von der KOR-Aktivierung unterscheidet ( durch endogene Dynorphine oder systemische pharmakologische Mittel) bei naiven, nicht gestressten Tieren.
Auf neuroanatomischer Ebene legen die Ergebnisse verschiedener Missbrauchs- und Stressmodalitäten nahe, dass die durch Stress hervorgerufene Wiederherstellung des Suchens von Medikamenten auf mehrere Wechselwirkungen zwischen dem KOR und monoaminergen Systemen sowie auf mehrere limbische Strukturen des Vorderhirns beruht. Im DRN stimmen die Ergebnisse mit den zuvor genannten Daten zur KOR-abhängigen CPA überein. Die durch soziale Belastungen induzierte Wiederherstellung von Kokain-CPP wurde nach der bedingten Deletion von p38α in 5-HT-Neuronen aufgehoben, wie unter Verwendung von p38α-cKO gezeigt wurdeSERT Mäuse (14). Im Zusammenhang mit der Nikotinsucht konnte gezeigt werden, dass die durch FS-Stress induzierte Aktivierung von Dynorphin / KOR-Signalen Nikotin-CPP potenziert (20), ein Effekt, der durch Infusion von Nor-BNI in die Amygdala verhindert werden könnte. In der letzteren Gehirnstruktur haben jüngste Studien begonnen, welche Neuronen die KOR exprimieren (siehe unten). Weitere Studien werden erforderlich sein, um zu beurteilen, wohin KOR-positive Amygdala-Neuronen Projektionen aussenden, und ob eine Dysregulation der Nikotinrezeptoren, der direkten Nikotinziele, in dieser oder einer anderen Gehirnregion nach einer Stressbelastung auftritt.
Funktionelle Wechselwirkungen zwischen der NA-Übertragung und dem Dynorphin / KOR-System tragen ebenfalls zur stressinduzierten Wiederherstellung des Drogensucht bei. Anatomische Studien zeigten zunächst, dass die KOR in mehreren zellulären Kompartimenten innerhalb des LC, dem Haupt-NA-Gehirnkern, exprimiert wird. Licht- und Elektronenmikroskopie zeigte, dass KOR prominent mit dem vesikulären Glutamattransporter und CRF (107) sowie mit Präprodynorphin (108), in Axonanschlüssen der LC. KOR wird auch von LC-NA-Neuronen exprimiert, da KOR-Immunreaktivität in TH-positiven somatodendritischen Prozessen gefunden wurde (108). Elektrophysiologische Aufnahmen zeigten, dass die KOR-Aktivierung in der LC die neuronale Aktivierung, die durch Rekrutierung exzitatorischer oder CRF-positiver Eingaben erreicht wird, stabil abschwächt. Im Gegensatz dazu hatte die KOR-Aktivierung keinen Einfluss auf die spontane Aktivität von LC-Neuronen (107), was darauf hindeutet, dass KOR-Agonisten unter basalen Bedingungen überwiegend präsynaptische KOR rekrutieren. Auf der Verhaltensebene wurden kürzlich KOR / NA-Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Heroinselbstverwaltung untersucht (109). Eine systemische Yohimbin-Injektion wurde verwendet, um einen Rückfall auszufällen, basierend auf der Eigenschaft dieser Verbindung, die HPA-Achse und NA-Neuronen zu aktivieren (die als Antagonist bei α wirken2 NA hemmende Autorezeptoren). Die Ergebnisse zeigten, dass Yohimbin bei Kontrollratten eine signifikante Wiedereinstellung erzeugte, nicht jedoch bei Ratten, die mit dem KOR-Antagonisten oder BNI vorbehandelt waren. Da in dieser Studie die systemische Verabreichung von Yohimbin und nor-BNI verwendet wurde, ist es schwierig zu schließen, ob die beobachteten Effekte auf eine KOR-Blockade in der LC oder in einer anderen Hirnregion zurückzuführen sind, die auf eine Yohimbin-induzierte Aktivierung des Stresssystems zurückzuführen sind (was möglicherweise zu einer weit verbreiteten Wirkung führt) CRF- und Dynorphin-Freisetzung). Ein anderer kürzlich veröffentlichter Bericht untersuchte diese Mechanismen mit einer besseren anatomischen Auflösung und nutzte das einfachere Verhaltensmodell der durch KOR-Agonisten induzierten Wiederherstellung von Kokain-CPP (39). Die Blockade der KOR selektiv in der LC verhinderte teilweise die durch KOR induzierte Wiedereinsetzung. Durch die Rettung der KOR im LC von KOR-KO-Mäusen wurde die KOR-abhängige Wiederherstellung der CPP teilweise wiederhergestellt. Wie andere monoaminerge Schaltkreise (110, 111), hängt die physiologische Aktivität von NA-Neuronen von mehreren Rezeptor-Subtypen ab, einschließlich inhibitorischer α2-Autorezeptoren und postsynaptisches β1- und β2-Heterorezeptoren. Selektive pharmakologische Mittel wurden verwendet, um zu zeigen, dass die Hemmung von NA-Neuronen (α2Rezeptor-Agonist) oder die Blockade der NA-Wirkung bei postsynaptischem β1Rezeptoren (β1-antagonist), beide potenziert die KOR-induzierte Wiedereinstellung. Diese Ergebnisse legen ein Modell nahe, bei dem die Stress- und KOR-vermittelte Hemmung von NA-Neuronen zum Rückfall beiträgt und mit früheren Daten übereinstimmt, die zeigen, dass die LC-KOR-Aktivierung die neuronale Aktivität lokal verringert. Interessanterweise waren sowohl die durch Kokain induzierte Wiederherstellung von Kokain-CPP als auch die durch KOR induzierte CPA von Manipulationen der NA-Signalgebung nicht betroffen, was darauf hindeutet, dass das Wechselspiel zwischen KOR und NA selektiv stressbezogene Aspekte des Drogensucht vermittelt. In der zuvor erwähnten Studie führte Yohimbin zu einem Rückfall, während es als Aktivator sowohl der HPA-Achse als auch der NA-Neuronen angesehen wird. Im Einklang mit beiden Studien könnte man spekulieren, dass diese anfänglichen stimulatorischen Wirkungen von Yohimbin verfolgt und letztendlich durch CRF- und KOR-induzierte Inhibierung von LC-NA-Neuronen bekämpft werden können, was zu einem Rückfall führen kann. Schließlich werfen diese Daten einige Fragen für zukünftige Studien auf: Wie interagieren CRF-Rezeptoren und KOR in der LC? Welche molekularen Signalwege werden nach der KOR-Aktivierung in LC-Neuronen rekrutiert und ähneln sie den im DRN beschriebenen? Welche Vorderhirnstrukturen sind von der Aktivierung von LC KOR betroffen?
In jüngster Zeit hat sich die synaptische Plastizität als eine weitere Analyseebene herausgestellt, um die durch KOR vermittelte Wiederaufnahme der Drogensucht besser zu verstehen. Basierend auf früheren Nachweisen, dass (i) Stress die Langzeitpotenzierung (LTP, eine Form der dauerhaften Steigerung der synaptischen Übertragung zwischen zwei Neuronen) in der VTA beeinträchtigt, und dass (ii) KOR den mesolimbischen Weg reguliert (Teil 2) In einem kürzlich veröffentlichten Bericht wurde die KOR-Modulation von LTP im VTA als Funktion von Stress untersucht (112). Die Ergebnisse zeigten, dass eine systemische pharmakologische Blockade von KOR die stressinduzierte LTP-Hemmung an GABAergen Synapsen (LTP) verhinderteGABA), aber keine stressinduzierte Potenzierung exzitatorischer Synapsen innerhalb der VTA. Die Aktivierung der KOR im VTA reichte aus, um die Wirkung von Stress nachzuahmen und LTP zu blockierenGABA in DA-Neuronen. Wichtig ist die Intra-VTA-Nor-BNI-Infusion, vor gegenüber FS-Stress wurde gezeigt, dass die durch Stress induzierte Wiedereinsetzung der Kokain-Selbstverwaltung verhindert wird. Dieselbe Gruppe von Forschern charakterisierte weiterhin die Kinetik des Spannungs-KOR-Zusammenspiels (113) durch Betrachtung von KOR und des Glucocorticoidrezeptors (GR), der während stressiger Erlebnisse und der systemischen endogenen Freisetzung von Corticosteroiden aktiviert wird. Nach FS-Stress wurde der GR vorübergehend eingestellt (während des 1-Tages), wohingegen mindestens 4-Tage der tonischen Aktivierung des KOR erforderlich waren, um lang anhaltende Auswirkungen von Stress auf LTP zu vermittelnGABA in DA-Neuronen. Konstantes Blockieren der KOR-Signalisierung nachdem FS-Stress verhinderte die Wiedereinsetzung der Kokain-Selbstverwaltung. Weltweit deuten diese beiden Studien stark darauf hin, dass die Blockierung von LTP von GR und KOR abhängtGABA In DA-Neuronen wird die stressinduzierte Wiederherstellung des Drogensuchens entscheidend vermittelt. Basierend auf diesen Daten scheint es wahrscheinlich, dass in Modellen der Stressantwort und -sucht nach der KOR-Aktivierung auch unterschiedliche Plastizitätsprozesse in mehreren Gehirnregionen auftreten können.
Insgesamt ist das Dynorphin / KOR-System durch komplexe Wechselwirkungen mit 5-HT-, DA- und NA-Signalen entscheidend für den Rückfall verschiedener Tierparadigmen und Missbrauchsmedikamente. Unter Basisbedingungen hemmt die akute Aktivierung der KOR die verstärkenden Eigenschaften von Missbrauchsdrogen (Teil 1). Im Gegensatz dazu legen Nagetierdaten nahe, dass die Rekrutierung der KOR während stressiger Lebenserfahrungen beim Menschen die Wiederaufnahme der Drogensucht bei süchtigen Personen, die versuchen, eine Abstinenz von der Droge zu erreichen, vermittelt und somit zur Aufrechterhaltung der Abhängigkeit beitragen kann.
Auftreten depressiver Symptome bei süchtigen Personen
Eine verstärkte Stressreaktivität während einer längeren Exposition gegenüber Drogenmissbrauch und deren Enthaltsamkeit trägt zum Auftreten depressiver Symptome bei, die sich dann unabhängig von der Suchterkrankung zu chronischen Erkrankungen entwickeln können.
Es hat sich gezeigt, dass chronische Exposition mit Missbrauchsdrogen die endogene Signalübertragung durch die KOR potenziert. Wiederholte Kokain-Exposition erhöhte die Dynorphinkonzentration im Striatum und in der Substantia nigra bei Ratten (114). In ähnlicher Weise führte eine längere Heroinselbstverwaltung zu einer erhöhten Pdyn Expression in der NAc-Schale und im zentralen Kern der Amygdala, ohne Auswirkungen auf Penkdas für die Enkephalinopioidpeptide kodierende Gen, das vorzugsweise bei MOR und DOR wirkt (115). Chronischer Alkohol wurde auch mit einer erhöhten Expression und Freisetzung von Dynorphin in der NAc in Verbindung gebracht (116, 117) und die Amygdala (118). Wie bereits erwähnt, tritt die erhöhte Freisetzung von Dynorphin in der NAc wahrscheinlich über einen cAMP-CREB-Signalweg auf (119). Dementsprechend erhöhen Missbrauchsmedikamente die DA-Freisetzung in der NAc, was zu einer verstärkten und verlängerten Aktivierung des DA D1-Rezeptors führt, einem Rezeptor, der an stimulatorische G gekoppelt ists-Proteine. Dies wiederum erhöht die intrazelluläre cAMP-Bildung und erhöht die CREB-Bindung an seine genomischen Antwortelemente, was zu einer erhöhten Expression von führt Pdyn Gen. Diese Befunde wurden beim Menschen in frontalen kortikalen Regionen untermauert, die ähnlich wie die NAc eine dichte DA-Innervation erhalten. In einer Studie, die Post-mortem-Gewebe von 14-Alkoholikern im Vergleich zu 14-gesunden Kontrollen untersuchte, erhöhte sich die Zahl Pdyn mRNA und Dynorphinpeptide A und B wurden im dorsolateralen PFC sowie erhöhte KOR-mRNA im orbito-frontalen Kortex beobachtet, während bei anderen Opioidpeptiden und Rezeptoren keine Veränderung gefunden wurde (120) in diesen Regionen.
Aufgrund ihrer robusten, prodekondanzähnlichen Aktivität (Teil 2) ist die erhöhte Expression des Dynorphin / KOR-Systems nach längerem Kontakt mit Missbrauchsmitteln mit den aversiven Symptomen des akuten Entzugs sowie mit dem Auftreten depressiver Symptome während langer Zeit verbunden Rückzugsphasen oder Abstinenz. Ein negativer Einfluss beeinflusst den Drogenkonsum (die „Selbstmedikation“ -Hypothese), wodurch das Drogensuchen verstärkt und zum Schweregrad der Sucht beigetragen wird. Darüber hinaus kann eine medikamenteninduzierte emotionale Störung möglicherweise bei anfälligen Personen zu depressiven Störungen führen, die sich unabhängig vom anfänglichen Drogenmissbrauch entwickeln. In Nagetiermodellen ist der akute Rückzug aus einer chronischen Ethanol-Exposition mit negativen emotionalen Zuständen verbunden [siehe Beispiele in Lit. (121-124), einschließlich Verhaltensmerkmale, die gewöhnlich als Angstzustände bezeichnet werden (125) oder Depressionen (126)]. Es ist wahrscheinlich, dass diese beiden Dimensionen emotionaler Reaktionen miteinander interagieren (127-129), und das durch Entzug induzierte angstähnliche Verhalten kann die depressive Symptomatologie verstärken. Bei Ratten kann die Ethanolabhängigkeit durch chronische und passive Exposition gegenüber einer Ethanol-Flüssigdiät (125) oder zu Ethanol-Dämpfen (130). In Wistar-Ratten (125) zeigt sich, dass sich die Abhängigkeit während eines akuten Entzugs als verstärktes angstähnliches Verhalten manifestiert (wie im Test mit erhöhtem Labyrinth bewertet), und dieser Effekt wurde durch systemische Behandlung mit dem KOR-Antagonisten nor-BNI blockiert. Kissler et al. (130) beobachteten auch, dass ein akuter Entzug aus der Ethanolabhängigkeit mit einer erhöhten Alkoholoperanten-Selbstverabreichung und einer Zunahme der Ultraschall-Vokalisationen von 22-kHz einhergeht, was „ein ethologisch gültiges Verhalten, das negative affektive Zustände leicht unterscheidet"(131). Diese Verhaltensänderungen waren mit einer erhöhten Dynorphin-A-Immunreaktivität in der Kapselregion der zentralen Amygdala (CeA) und einer erhöhten Agonisten-stimulierten G-Protein-Kopplung von KOR verbunden [gemessen unter Verwendung der klassischen [35S] -GTPγS-Verfahren (132)]. Es wurde gezeigt, dass die Blockade von KOR in der CeA die Eskalation von Ethanol bei abhängigen Ratten verhindert. Die Auswirkung dieser lokalen Manipulation auf Ultraschallvokalisationen wurde nicht bewertet. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass das CeA-KOR-Signal nach chronischer Ethanol-Exposition zu einem negativen Einfluss beitragen kann. Auf der Schaltungsebene wurde die Lokalisierung von KOR in der Amygdala und ihre physiologische Relevanz erst richtig erkannt, und die jüngsten Ergebnisse zeigen, dass der Rezeptor hauptsächlich an den vorsynaptischen Terminals von GABAergen Neuronen lokalisiert ist (133). Die Verabreichung eines KOR-Agonisten und eines Antagonisten auf Scheibenzubereitungen von Amygdala-Rattengewebe verringerte bzw. erhöhte die GABAerge Übertragung [Miniatur-IPSCs (21)]. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass diese beiden Verbindungen nach täglichen Sitzungen der Kokain-Selbstverabreichung inverse Wirkungen aufwiesen und die GABAerge Aktivität erhöht bzw. verminderten. Diese Effekte wurden nur bei Ratten beobachtet, die während langer (6 h) Sitzungen der Selbstverabreichung den Kokainkonsum eskalierten, nicht jedoch bei Ratten, die während kurzer Sitzungen (1 h) stabilen Kokainkonsum zeigten. Während chronische Exposition gegenüber Missbrauchsmedikamenten die Dynorphin / KOR-Signalgebung potenziert, ist es auch möglich, dass der Verlust der Kontrolle über die Einnahme von Medikamenten die Nettoauswirkungen der KOR-Aktivierung auf bestimmte neuronale Schaltkreise spezifisch modifiziert (wie hier in der CeA veranschaulicht). möglicherweise aufgrund von Änderungen in Zelltypen, die die KOR exprimieren, oder in der zellulären Lokalisierung von KOR. Auf der Verhaltensebene schwächte die CeA-Mikroinfusion von Nor-BNI das erhöhte angstähnliche Verhalten (im defensiven Begräbnisparadigma) ab, das während des Entzugs von chronischen, experimentell verabreichten Kokain-Injektionen beobachtet wurde. Während dieser Effekt der KOR-Blockade auch nach freiwilligem Kokainkonsum getestet werden sollte, deuten diese Ergebnisse eindeutig darauf hin, dass Amygdala-KORs die emotionalen Reaktionen während des Kokainentzugs kontrollieren.
Während der wiederholten Zyklen der Vergiftung und des Entzugs, die die Sucht charakterisieren, assoziieren einige Umweltmerkmale zunehmend negative affektive Zustände und können dann unabhängig von der Medikamentenexposition aversive Wirkungen ausüben (einschließlich Entzugserscheinungen) (134)]. In diesem Sinne haben Berger et al. (19) zeigten, dass durch Luftnebel induzierte 22-kHz-Ultraschallvokalisationen während des Entzugs aus der Ethanolabhängigkeit (induziert durch eine 2-Woche-Zwangsbelastung durch Ethylendämpfe) potenziert werden, und dieser Effekt wurde durch systemischen KOR-Antagonismus dosisabhängig blockiert. In einer weiteren Reihe von Experimenten assoziierten die Autoren einen neutralen Geruch (Mandelduft) mit den aversiven Eigenschaften der systemischen KOR-Aktivierung. Interessanterweise potenzierte die erneute Exposition gegenüber diesem konditionierten Geruch die Selbstverabreichung durch Ethanol-Operanden bei nicht abhängigen Ratten, und dieser Effekt wurde durch die systemische KOR-Blockade blockiert. Ebenso kann beim Menschen die erneute Exposition gegenüber kontextuellen Hinweisen, die wiederholt mit einem durch Entzug induzierten negativen Effekt gepaart wurden, einen KOR-abhängigen dysphorischen Zustand erzeugen und die Drogensuche potenzieren, wodurch zur Aufrechterhaltung der Abhängigkeit und zur Entstehung depressiver Symptome beigetragen wird.
Emotionale Folgen von Missbrauchsdrogen reichen weit über die Phase des akuten Entzugs hinaus, definiert als Zeitraum, in dem das Medikament aus dem Körper entfernt wird. Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte die langfristigen KOR-abhängigen Veränderungen, die mit einem langwierigen Entzug aus Ethanol einhergingen (135). Die Ratten erhielten während der 25-30-Tage eine flüssige Alkoholdiät, wobei die orale Selbstverabreichung in einem Zwei-Flaschen-Wahlparadigma angewendet wurde. Sechs Wochen nach der Ethanolentfernung wurde angstähnliches Verhalten (gemessen unmittelbar nach einem 20-min-Belastungsstress im erhöhten Plus-Labyrinth) bei von Ethanol abstinent stehenden Ratten potenziert. Dieser Effekt wurde durch die Vorbehandlung mit 24 vor dem Testen mit Nor-BNI blockiert, was darauf hindeutet, dass eine erhöhte Stressreaktivität des Dynorphin / KOR-Systems nach der anfänglichen Ethanol-Exposition für sehr lange Zeiträume bestehen bleiben kann. Kürzlich hat unsere Gruppe diese wachsende Zahl von Beweisen erweitert, um Missbrauch zu opiatieren, und führte KOR zu emotionalen Defiziten während der langzeitigen Drogenabstinenz bei Mäusen. Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass die Morphin-Abstinenz nach und nach zu einer zunehmenden Verzweiflung des Verhaltens (im Schwanzaufhängungstest) und zum sozialen Rückzug (136, 137). Beide Defizite wurden 4-Wochen nachgewiesen, nicht jedoch 1-Wochen nach chronisch experimentell verabreichten hohen Morphindosen. Chronisch per os Die Behandlung mit dem Antidepressivum Fluoxetin (einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) während der Abstinenzperiode der 4-Woche kehrte die durch Morphin induzierten Defizite um. 5-HT-Metabolismus (136) und 5-HT1A-Rezeptorfunktion (138) wurden während der Morphin-Abstinenz, insbesondere im DRN, dysreguliert, was auf einen wichtigen Beitrag der 5-HT-Mechanismen schließen lässt. Zur Verstärkung dieses Modells haben wir ein etwas anderes kinetisches Muster mit Heroin (139): Bei 4-Wochen der Abstinenz wurde bei Heroin-vorbehandelten Mäusen nur sozialer Rückzug festgestellt; Bei den 7-Wochen der Abstinenz ging dieses anfängliche Symptom mit einer erhöhten Verzweiflung des Verhaltens einher (im FS-Test). Wir haben gezeigt, dass dieser robuste Rückgang der sozialen Interaktionen (beobachtet über Morphin- und Heroinabstinenz) auf der Aktivierung von MOR und KOR beruht (139): Dieser Phänotyp war nicht vorhanden: (i) in cKO-Mäusen, bei denen das MOR vor der Heroinbehandlung im DRN spezifisch deletiert war; und (ii) in konstitutiven KOR KO-Mäusen. Unter Berücksichtigung der bisherigen Daten zu einem 5-HT- und DA-Wechselspiel auf der Ebene des NAc in Modellen von KOR-abhängiger CPA und Kokain-CPP ist die interessante Möglichkeit, dass ähnliche Monoamin-Wechselwirkungen zu emotionalen Störungen während der Opiatabstinenz beitragen können, möglicherweise durch ähnliche molekulare Kaskaden .
Eine wichtige Aufgabe für die zukünftige Forschung wird es sein, emotionale Reaktionen im Zusammenhang mit komplexeren Modellen süchtig machenden Verhaltens zu untersuchen. In einer phylogenen und translationalen Perspektive und unter Verwendung von Paradigmen der Selbstadministration konnten mehrere Gruppen DSM-IV-Suchterfordernisse in reproduzierbare, medikamenteninduzierte Verhaltensauffälligkeiten umsetzen, einschließlich der Entstehung zwanghafter Drogensucht und Drogenkonsum trotz ungünstiger Folgen (140, 141). Wir vermuten, dass solche abweichenden Muster der Medikamenteneinnahme auch zu stärkeren und länger anhaltenden emotionalen Defiziten bei Nagetieren führen und bessere Modelle für die mit der Sucht verbundene emotionale Komorbidität darstellen können. Solche Ansätze haben auch das Potenzial, in einem dimensionalen Ansatz die Verhaltensmerkmale aufzuzeigen, die nicht nur den Übergang zum zwanghaften Drogenkonsum vorhersagen (z. B. hohe Impulsivität), sondern auch das Risiko einer emotionalen Komorbidität.
Insgesamt hat die sich rasch ausbreitende KOR-Literatur ein großes Interesse an der Entwicklung von KOR-Antagonisten als Pharmakotherapien für Depressionen und Angststörungen sowie zur Verbesserung der Stressregulation und zur Verringerung der Dysphorie im Zusammenhang mit der Sucht ausgelöst. Obwohl einige KOR-Liganden keine optimalen pharmakologischen Eigenschaften gezeigt haben, haben sich andere als brauchbare Wirkstoffkandidaten erwiesen (142). Zusammenfassend können KOR-Antagonisten (i) die stressinduzierte Potenzierung des Drogenkonsums blockieren, (ii) stressinduzierten Rückfall während Abstinenzperioden verhindern und (iii) negative emotionale Zustände sowohl während des akuten Entzugs als auch länger anhaltender Abstinenzperioden begrenzen. Obwohl Langzeit-Follow-ups und gut kontrollierte Studien methodisch eine Herausforderung für Drogenabhängige darstellen, sind diese Ergebnisse kohärent mit einem klinischen Bericht über depressive Opiatabhängige über die vorteilhaften Wirkungen von Buprenorphin, einem dualen MOR-Agonisten / KOR-Antagonisten (im Vergleich zu Methadon). ein reiner MOR-Agonist) (23); Eine andere Studie konnte jedoch keinen Unterschied zwischen diesen beiden Verbindungen feststellen (143). Intensive Forschung in der KOR-Pharmakologie hat bereits eine Fülle von kurzen [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] und lang wirkende (nor-BNI, GNTI, JDTic) -Antagonisten (146). Zukünftige Studien werden ihre jeweiligen Signaleigenschaften in Abhängigkeit von der mit der KOR erzielten strukturellen Konformation, dh dem vielversprechenden Feld des voreingenommenen Agonismus, sorgfältig analysieren müssen [siehe zum Beispiel in Lit. (147-150)]. Weitere Besonderheiten können sich beim Vergleich der KOR-Signale zwischen Nagetieren und menschlichen Spezies ergeben (151) oder als Funktion genetischer Polymorphismen (152-154). Auch die kürzliche Möglichkeit, menschliche KOR zu studieren in vivo, mit PET-Scans mit dem Radiotracer 11C-LY2795050 (155) ist vielversprechend. Langfristig haben pharmakogenomische Ansätze das Potenzial, individuelle Behandlungsmodalitäten für die KOR zu prognostizieren und können daher zum Schlüssel für effiziente klinische Verschreibungen werden.
Wenn die Depression der Sucht vorausgeht
Um die neurobiologischen Mechanismen der Komorbidität zwischen Depression und Sucht anzugehen, besteht ein weiterer komplementärer Ansatz in Tiermodellen darin, zu untersuchen, wie depressive Zustände Verhaltenseffekte und Konsummuster von Missbrauchsmedikamenten verstärken können (36, 156). Im Vergleich zu der inversen kausalen Beziehung, die mit der Komorbidität einhergeht, wurde der spätere Aspekt nur unzureichend untersucht, und nur wenige Studien haben die potenzielle Rolle der KOR untersucht.
In diesem Rahmen sind die verfügbaren Beweise für Nagetiere inkonsistent, und chronische stressbasierte Depressionsmodelle wurden entweder mit erhöhten Auswirkungen von Missbrauchsdrogen (Sensibilisierung von Belohnungswegen, die mit der menschlichen Komorbidität in Einklang stehen würden) oder verringerten Wirkungen in Verbindung gebracht. Krishnan et al. (93) zeigten, dass Mäuse, die anfällig für chronische Auswirkungen auf die soziale Niederlage sind, lang anhaltende depressive Merkmale entwickeln, einschließlich einer Verringerung der Saccharosepräferenz und sozialen Vermeidung, auch bei Kokain-Dosen, die sich bei unbesiegten Mäusen oder bei geschlagenen Mäusen nicht verstärken, ein signifikantes CPP zeigen aber widerstandsfähige Mäuse.
Chronischer milder Stress ist ein weiteres Depressionsmodell, das auf der unvorhersehbaren Exposition von Nagern gegen mehrere milde Stressoren beruht, typischerweise über 4-8-Wochen. Dieses Modell wird aufgrund seiner Gesichts-, Konstruktions- und Vorhersagewahrscheinlichkeit umfangreich verwendet (157-159). Der häufigste Verhaltensausstoß bei Experimenten mit chronischem mildem Stress (CMS) ist eine verringerte Präferenz (gegenüber Wasser) für eine Saccharoselösung oder Anhedonie. Dieser anhedonische Phänotyp scheint sich auch auf die verstärkenden Eigenschaften von Missbrauchsdrogen auszuweiten, da der CPP für Amphetamin gesunken ist (160) und Morphin (161) wurde nach CMS bei Ratten berichtet. Überraschenderweise gibt es unseres Wissens keine Studie über CMS-Effekte in KOR-KO-Mäusen: Ist die KOR-Expression in gestressten WT-Mäusen potenziert? In welchen Gehirnregionen? Werden KOR KO-Mäuse vor den Auswirkungen von chronischem Stress geschützt? Al-Hasani et al. untersuchte kürzlich die Auswirkungen der Wiederherstellung von CPP auf drei Stressmodalitäten: CMS, eine "subchronische soziale Niederlage" (eine kürzere Form der sozialen Niederlage für 5-Tage) und einen einzigen akuten FS-Stress (162). Die Ergebnisse zeigten, dass, wie zuvor beschrieben, akuter Stress die durch KOR vermittelte Wiederherstellung von Kokain-CPP potenziert. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass sowohl CMS als auch subchronische soziale Niederlagen die KOR-Agonisten-abhängige Wiederherstellung von Kokain und Nikotin-CPP abschwächen. Wie erwartet, wurde die medikamenteninduzierte Wiederherstellung von Kokain oder Nikotin-CPP durch CMS nicht beeinflusst, was zu den bisherigen Beweisen hinsichtlich der spezifischen Auswirkungen von KOR auf stressinduzierte Rückfälle beitrug. Diese kontraintuitiven Ergebnisse lassen vermuten, dass CMS - zumindest in Nagetiermodellen - schützende oder adaptive Wirkungen gegen einen Arzneimittelrückfall haben kann, was mit den epidemiologischen und klinischen Befunden beim Menschen nur schlecht vereinbar ist.
Insgesamt spekulieren wir, dass Anhedonien-ähnliches Verhalten nach entweder CMS oder länger anhaltender sozialer Niederlage die akuten verstärkenden Eigenschaften von Missbrauchsdrogen verringern kann (wie mit den Paradigmen der Drogenkonditionierung, dem Aussterben von Medikamenten, dem Aussterben von Medikamenten und Rückfällen) beurteilt, was möglicherweise einen KOR-abhängigen Mechanismus impliziert . Gleichzeitig kann eine stressinduzierte Anhedonie die Entstehung einer zwangsweisen Drogenkonsumierung während eines chronischen freiwilligen Konsums von Missbrauchsdrogen potenzieren und somit den Eintritt in die Sucht begünstigen. Um diese Möglichkeit auszuloten, werden zukünftige Studien idealerweise zwei Sätze fortgeschrittener Verhaltensparadigmen kombinieren: zuerst CMS oder chronische soziale Niederlagen, gefolgt von einer erweiterten Selbstverabreichung von operanten Medikamenten. Die Vielzahl der jetzt verfügbaren cKO-Mäuse sollte sich als hilfreich erweisen, um die Rolle von KOR in diesen kombinierten präklinischen Ansätzen der Komorbidität besser zu verstehen.
Zukünftige Richtungen und Schlussfolgerung
Eine große Herausforderung in der Zukunft wird darin bestehen, dynamische Anpassungen des endogenen Dynorphin / KOR-Systems aufzudecken, wenn Stimmungs- und Belohnungsstörungen entstehen und sich entwickeln. Dieses Problem ist von erheblicher klinischer Relevanz angesichts der Chronizität dieser beiden Zustände. Die verfügbaren Nachweise deuten insbesondere darauf hin, dass die KOR mehrere Kontrollen über die Hauptmonoamine bei Nagetieren ausübt. Interessanterweise deutet die Suchtforschung darauf hin, dass die wiederholte Exposition mit Missbrauchsmedien die gegenseitigen inhibitorischen Rückkopplungsmechanismen zwischen monoaminergen Kernen unterbricht, die eine langfristige Verhaltensstörung bewirken können (163, 164). Ob solche Mechanismen auch die KOR-abhängige Stimmungsregulation beeinträchtigen, ist im Zusammenhang mit Komorbidität eine faszinierende Hypothese.
Die Anhäufung von Beweisen im KOR-Bereich hat Ärzte vor kurzem dazu veranlasst, Gehirnbildgebungsstudien und klinische Studien durchzuführen (22). Vor kurzem konnte die erste PET-Scan-Studie mit einem radioaktiven KOR-Antagonisten eine signifikante und weit verbreitete Störung der KOR zeigen in vivo Verfügbarkeit bei Probanden, die unter Angstzuständen und dysphorischen Symptomen nach einer schweren Traumaexposition leiden (165). Die Ergebnisse stimmen zwar gut mit den Tierdaten über KOR und den mesolimbischen Weg überein, sie legen jedoch auch nahe, dass andere Hirnregionen, die derzeit in präklinischen Umgebungen wenig erforscht sind, möglicherweise ebenfalls wichtig sind (z. B. Thalamus und Insularcortex). Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Verfügbarkeit von KOR in gut charakterisierten Kohorten von depressiven, süchtigen und komorbiden Probanden näher zu untersuchen. Aus pharmakologischer Sicht schließlich lässt das sich schnell entwickelnde Feld des voreingenommenen Agonismus (oder der ligandengesteuerten Signalgebung) große Hoffnungen für KOR-Targeting-Therapeutika wecken (149). Ein Hauptziel auf dem Gebiet der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist die Identifizierung unterschiedlicher Signalwege, die zur Steuerung spezifischer Verhaltensreaktionen dienen können. In naher Zukunft werden solche Ansätze wahrscheinlich dazu beitragen, Antidepressiva zu entwickeln, die als KOR-Antagonisten wirken und möglicherweise unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. Hyperalgesie) vermeiden.
Zusammenfassend haben wir in der vorliegenden Übersicht die zahlreichen Beweise zusammengefasst, die die Rolle der KOR bei der Regulierung von Belohnung und Stimmung unterstützen. Wir haben auch beschrieben, wie dieser Rezeptor ideal platziert werden kann, um starke Wechselwirkungen zwischen zwei häufigen und schweren psychiatrischen Störungen, Sucht und Depression, zu vermitteln. Insgesamt zeigt die präklinische Forschung an der KOR, wie transversale Studien über mehrere Tiermodelle hinweg das Potenzial haben, Gehirnmechanismen zu identifizieren, die zu transdiagnostischen pathophysiologischen Prozessen beitragen, und daher wichtige therapeutische Ziele für die Behandlung von Komorbidität darstellen, eines der weltweit wichtigsten Probleme bei psychischen Erkrankungen Gesundheit.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.
Anerkennungen
Die Autoren danken Dr. Laura Fiori für das kritische Lesen des Manuskripts. Diese Arbeit wurde von der Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinenz) unterstützt.
Bibliographie
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