Die Rolle von CRF und CRF-verwandten Peptiden auf der dunklen Seite der Sucht (2014)

Gehirn Res. Autorenmanuskript; Verfügbar in PMC am 16. Februar 2011.

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

Abstrakt

Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, die durch den Zwang, Drogen zu suchen und zu nehmen, die Entwicklung einer Abhängigkeit und die Manifestation eines negativen emotionalen Zustands nach Absetzen der Droge gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von Stresssystemen im Gehirn ein Schlüsselelement des durch Abhängigkeit hervorgerufenen negativen emotionalen Zustands ist, der durch negative Verstärkungsmechanismen, die als „dunkle Seite“ der Sucht definiert werden, den Drogenkonsum antreibt. Der Schwerpunkt der vorliegenden Übersicht liegt auf der Rolle des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) und CRF-verwandten Peptiden bei der Schattenseite der Sucht. CRF ist ein wichtiger Mediator der hormonellen, autonomen und Verhaltensreaktionen auf Stressfaktoren. Der Schwerpunkt liegt auf der Rolle von CRF in extrahypothalamischen Systemen in der erweiterten Amygdala, einschließlich des zentralen Kerns der Amygdala, des Bettkerns der Stria terminalis und eines Übergangsbereichs in der Hülle des Nucleus accumbens, auf der dunklen Seite der Sucht. Das Urocortin/CRF2 Systeme wurden weniger erforscht, aber die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sie eine Rolle bei der Neuroadaptation im Zusammenhang mit chronischem Drogenkonsum spielen, manchmal im Gegensatz zu den durch die CRF hervorgerufenen Wirkungen1 Rezeptor. Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass das CNI-Stresssystem, einschließlich seiner Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, eine Schlüsselrolle dabei spielt, den Übergang in die Abhängigkeit einzuleiten und die Abhängigkeit aufrechtzuerhalten, sobald sie begonnen hat. Das Verständnis der Rolle der CRF-Systeme bei der Sucht bietet nicht nur Einblicke in die Neurobiologie der Schattenseiten der Sucht, sondern bietet auch neue Ansatzpunkte für die Identifizierung der Anfälligkeit für Sucht und die Behandlung von Sucht.

Konzeptioneller Rahmen: Sucht, Stress und die dunkle Seite

Drogenabhängigkeit ist eine chronisch rezidivierende Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch (i) Zwang, die Droge zu suchen und einzunehmen, (ii) Kontrollverlust bei der Begrenzung der Aufnahme und (iii) Auftreten eines negativen emotionalen Zustands (z. B. Dysphorie, Angst, Reizbarkeit), der ein Motivationsentzugssyndrom widerspiegelt, wenn der Zugang zur Droge verhindert wird (hier als Abhängigkeit definiert) (Koob und Le Moal, 1997,Koob und Le Moal, 2008). Sucht wurde als eine sich entwickelnde Störung konzipiert, die drei Phasen umfasst:Beschäftigung / Vorfreude, Rausch / Rausch und Rückzug / negativer Affekt– wobei in den frühen Stadien häufig die Impulsivität und in den Endstadien die Zwanghaftigkeit dominiert. Wenn ein Individuum von Impulsivität zu Zwanghaftigkeit übergeht, kommt es zu einer Verschiebung von positiver Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt, zu negativer Verstärkung, die das motivierte Verhalten antreibt (Koob, 2004). Negative Verstärkung kann als der Prozess definiert werden, durch den die Entfernung eines aversiven Stimulus (z. B. negativer emotionaler Zustand des Drogenentzugs) die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion (z. B. Abhängigkeitsinduzierte Drogenaufnahme) erhöht. Diese drei Stadien werden konzeptualisiert, indem sie miteinander interagieren, intensiver werden und schließlich zum pathologischen Zustand führen, der als Sucht bekannt ist (Koob und Le Moal, 1997).

Die vorliegende Übersicht konzentriert sich auf die Rolle des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) in der sogenannten „dunklen Seite“ des Suchtzyklus (d. h. der Rückzug / negativer Affekt Phase des Suchtzyklus und die Elemente der Phase der Beschäftigung/Vorfreude). Verschiedene Drogen erzeugen unterschiedliche Suchtmuster mit Schwerpunkt auf unterschiedlichen Komponenten des Suchtzyklus, aber alle Suchtmittel weisen einige gemeinsame Elemente auf, die für die dunkle Seite der Sucht relevant sind. Zu den gemeinsamen Elementen gehören starkes Unwohlsein, Dysphorie und Angstzustände während des Entzugs, ein anhaltendes Abstinenzsyndrom, das durch einen leichten Angst-/Dysphoriezustand und eine hohe Rückfallanfälligkeit bei akutem Stress gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass CRF eine Schlüsselrolle bei den angst-/stressähnlichen Auswirkungen eines akuten Entzugs, den angst-/stressähnlichen Auswirkungen einer längeren Abstinenz und dem durch Stressfaktoren verursachten Rückfall in den Drogenkonsum während einer längeren Abstinenz spielt.

Die Rolle von CRF in der dunklen Seite des Suchtzyklus basiert auf der Theorie des Gegnerprozesses, die aus der Perspektive der Neuroschaltkreise auf die Bereiche der Neurobiologie der Drogenabhängigkeit ausgeweitet wurde. Ein allostatisches Modell der Motivationssysteme des Gehirns wurde vorgeschlagen, um die anhaltenden Veränderungen der Motivation zu erklären, die mit der Abhängigkeit bei Sucht verbunden sind (Koob und Le Moal 2001,Koob und Le Moal 2008). In dieser Formulierung wird Sucht als ein Zyklus zunehmender Dysregulation der Belohnungs-/Anti-Belohnungsmechanismen des Gehirns konzeptualisiert, der zu einem negativen emotionalen Zustand führt, der zum zwanghaften Drogenkonsum beiträgt. Gegenadaptive Prozesse, die Teil der normalen homöostatischen Einschränkung der Belohnungsfunktion sind, kehren nicht in den normalen homöostatischen Bereich zurück. Es wird angenommen, dass diese gegenadaptiven Prozesse durch zwei Mechanismen vermittelt werden: Neuroadaptationen innerhalb des Systems (Änderungen der Belohnungswege) und Neuroadaptionen zwischen Systemen (die Rekrutierung der Stresssysteme des Gehirns) (Koob und Bloom, 1988; Koob und Le Moal, 1997, 2008). Die Rekrutierung der Stresssysteme des Gehirns, von denen CRF vielleicht die wichtigste Komponente ist, stellt einen Schlüsselteil der negativen Verstärkungsprozesse dar, die die Zwanghaftigkeit der Sucht vorantreiben (Koob, 2008).

Corticotropin-Releasing Factor

CRF ist ein Polypeptid mit 41 Aminosäuren, das eine wichtige Rolle bei der Koordinierung der Stressreaktion des Körpers spielt, indem es hormonelle, autonome und verhaltensbezogene Reaktionen auf Stressoren vermittelt. CRF (auch als Corticotropin-Releasing-Hormon bezeichnet, obwohl die Bezeichnung der International Union of Pharmacology CRF lautet) wurde durch klassische Techniken der Peptidsequenzierung identifiziert (Vale et al., 1981). Anschließend wurden mit modernen molekularbiologischen Ansätzen Gene identifiziert, die für drei Paraloge von CRF kodieren – die Urocortine 1, 2 und 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), wobei Ucn 2 und Ucn3 auch als Stresscopin-verwandtes Peptid bzw. Stresscopin bezeichnet werden. CRF-Agonisten kommen in Fischen (Urotensin), Fröschen (Sauvagin) und Säugetieren (Urocortin) vor. Urocortin wurde nach seiner Sequenzähnlichkeit mit Karpfen-Urotensin I (63 %, „uro“) und Säugetier-CRF (45 %, „cort“) benannt. Zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (CRF1CRF2), dass die CRF/Ucn-Peptide mit unterschiedlichen Affinitäten binden und aktivieren, wurden auf ähnliche Weise identifiziert (Bale und Vale, 2004; Fekete und Zorrilla, 2007). Pharmakologische und transgene Studien zeigen, dass Gehirn- und Hypophysen-CRF1 Rezeptoren vermitteln viele der funktionellen stressähnlichen Effekte des CRF-Systems (Heinrichs und Koob, 2004). Frühere Übersichten von uns und anderen haben die Biologie von CRF-Systemen untersucht (Bale und Vale, 2004; Heinrichs und Koob, 2004).

CRF ist im gesamten Gehirn weit verbreitet, weist jedoch besonders hohe Zellkörperkonzentrationen im paraventrikulären Kern des Hypothalamus, im basalen Vorderhirn (insbesondere in der erweiterten Amygdala) und im Hirnstamm auf (Swanson et al., 1983). Die zentrale Verabreichung von CRF ahmt die Verhaltensreaktion auf Aktivierung und Stress bei Nagetieren nach, und die Verabreichung kompetitiver CRF-Rezeptorantagonisten hat im Allgemeinen Anti-Stress-Effekte (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; für Bewertungen, siehe Dunn und Berridge, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (Tabelle 1). Von den beiden wichtigsten identifizierten CRF-Rezeptoren ist CRF1 Die Rezeptoraktivierung ist mit einer erhöhten Reaktionsfähigkeit auf Stress verbunden (Koob und Heinrichs, 1999) und CRF2 Die Aktivierung des Rezeptors ist mit einer verminderten Nahrungsaufnahme und einer verminderten Reaktionsfähigkeit auf Stress verbunden (Spina et al., 1996; Pelleymounter et al., 2000; aber sieh Ho et al., 2001; Takahashi et al. 2001; Fekete und Zorrilla, 2007). Zahlreiche selektive CRF, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen1 Es wurden Rezeptorantagonisten entwickelt, jedoch kein niedermolekularer, hirndurchdringender CRF2 Antagonisten wurden entwickelt (Zorrilla und Koob, 2007). Infolgedessen wurde umfangreiche Arbeit geleistet, um die Rolle von CRF aufzuklären1 Rezeptoren in der Sucht mit begrenzter Arbeit am CRF2 Rezeptor (siehe unten).

Tabelle 1

Verhaltenseffekte zentral verabreichter CRF-Peptide

Hormonelle Stresssysteme: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse

Ein Schlüsselelement der Reaktion des Körpers auf suchtrelevanten Stress ist die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), ein System, das weitgehend durch CRF im paraventrikulären Kern des Hypothalamus gesteuert wird (Figure 1). Die HPA-Achse besteht aus drei Hauptstrukturen: dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus, dem Vorderlappen der Hypophyse und der Nebenniere (zur Übersicht siehe Smith und Vale, 2006). Neurosekretorische Neuronen in der medialen parvozellulären Unterteilung des paraventrikulären Kerns synthetisieren und geben CRF in die Pfortaderblutgefäße ab, die in die vordere Hypophyse gelangen. Bindung von CRF an den CRF1 Der Rezeptor auf Hypophysen-Corticotropen induziert die Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) in den systemischen Kreislauf. ACTH wiederum stimuliert die Glukokortikoidsynthese und -sekretion aus der Nebennierenrinde. Die HPA-Achse wird durch negative Rückkopplung von zirkulierenden Glukokortikoiden fein abgestimmt, die auf Glukokortikoidrezeptoren in zwei Hauptbereichen des Gehirns wirken: dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus und dem Hippocampus. Die hypophysiotropen Neuronen des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus werden von zahlreichen afferenten Projektionen innerviert, unter anderem vom Hirnstamm, anderen hypothalamischen Kernen und limbischen Strukturen des Vorderhirns.

Figure 1

Diagramm, das die vielfältigen Wirkungen von CNI bei der Vermittlung von Stressreaktionen im Körper veranschaulicht. CRF steuert die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, indem es das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) im Pfortadersystem der Hypophyse freisetzt. CRF wird aktiviert ...

Extrahypothalamische CRF-Systeme

CRF befindet sich auch außerhalb der HPA-Achse, um autonome und Verhaltensreaktionen auf Stressfaktoren zu steuern. Eine erhebliche CRF-ähnliche Immunreaktivität ist im Neokortex, in der erweiterten Amygdala, im medialen Septum, im Hypothalamus, im Thalamus, im Kleinhirn sowie in den autonomen Kernen des Mittelhirns und Hinterhirns, einschließlich des ventralen tegmentalen Bereichs, vorhanden (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Die Verteilung der Ucn 1-Projektionen überschneidet sich mit CRF, weist aber auch eine andere Verteilung auf, einschließlich visueller, somatosensorischer, auditiver, vestibulärer, motorischer, tegmentaler, parabrachialer, pontiner, mittlerer Raphe- und Kleinhirnkerne (Zorrilla und Koob, 2005). Das CRF1 Der Rezeptor weist eine reichliche, weitverbreitete Expression im Gehirn auf, die sich deutlich mit der Verteilung von CRF und Ucn 1 überschneidet.

Der endogene selektive CRF2 Agonisten – die Typ-2-Urocortine Ucn 2 (Reyes et al., 2001) und Ucn 3 (Lewis et al., 2001) – unterscheiden sich von Ucn 1 und CRF in ihren neuropharmakologischen Profilen. Ucn 2 und Ucn 3 zeigen eine hohe funktionelle Selektivität für den CRF2 Rezeptor und weisen neuroanatomische Verteilungen auf, die sich von denen von CRF und Ucn 1 unterscheiden (Figure 2). Ucn 2 und Ucn 3 sind besonders hervorstechend in hypothalamischen Kernen, die das CRF exprimieren2 Rezeptor, einschließlich des supraoptischen Kerns, magnozellulärer Neuronen des paraventrikulären Kerns und des Vorderhirns, einschließlich des ventromedialen Hypothalamus, des lateralen Septums, des Bettkerns der Stria terminalis sowie der medialen und kortikalen Amygdala (Li et al., 2002). Das CRF2 (a) Die Rezeptorisoform ist neuronal in Gehirnbereichen lokalisiert, die sich von denen des CRF/Ucn 1/CRF unterscheiden1 Rezeptorsystem, wie der ventromediale Hypothalamuskern, der paraventrikuläre Kern des Hypothalamus, der supraoptische Kern, der Nucleus tractus solitarius, die Area postrema, das laterale Septum und der Bettkern der Stria terminalis.

Figure 2

Schematische Darstellung der Rezeptoren des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) von Säugetieren (rote Polygone), ihrer mutmaßlichen natürlichen Liganden (grüne Ovale) und der synthetischen Rezeptorantagonisten (blaue Quadrate). Schwarze Pfeile zeigen die Rezeptoraffinität an. Gruppierte Liganden sind breit gefächert ...

Konstrukt der erweiterten Amygdala: Schnittstelle zwischen CNI und der dunklen Seite der Sucht

Aktuelle neuroanatomische Daten und neue funktionelle Beobachtungen haben die Hypothese gestützt, dass die neuroanatomischen Substrate für viele der mit der dunklen Seite der Sucht verbundenen Motivationseffekte einen gemeinsamen neuronalen Schaltkreis umfassen könnten, der eine separate Einheit innerhalb des basalen Vorderhirns bildet, die als „erweiterte Amygdala“ bezeichnet wird (Alheid und Heimer, 1988). Die erweiterte Amygdala stellt eine Makrostruktur dar, die aus mehreren basalen Vorderhirnstrukturen besteht: dem Bettkern der Stria terminalis, der zentralen medialen Amygdala und einer Übergangszone im hinteren Teil des medialen Nucleus accumbens (d. h. hintere Schale) (Johnston, 1923; Heimer und Alheid, 1991). Diese Strukturen weisen Ähnlichkeiten in Morphologie, Immunhistochemie und Konnektivität auf (Alheid und Heimer, 1988) und sie erhalten afferente Verbindungen von limbischen Kortizes, dem Hippocampus, der basolateralen Amygdala, dem Mittelhirn und dem lateralen Hypothalamus. Zu den efferenten Verbindungen dieses Komplexes gehören das hintere mediale (sublentikuläre) ventrale Pallidum, der ventrale Tegmentalbereich, verschiedene Hirnstammprojektionen und aus funktioneller Sicht vielleicht am interessantesten, eine beträchtliche Projektion zum lateralen Hypothalamus (Heimer et al., 1991). Zu den Schlüsselelementen der erweiterten Amygdala gehören nicht nur Neurotransmitter, die mit den positiv verstärkenden Wirkungen von Drogen verbunden sind, wie Dopamin und Opioidpeptide, sondern auch Hauptkomponenten der extrahypothalamischen CRF-Systeme, die mit negativen Verstärkungsmechanismen verbunden sind (Koob und Le Moal, 2005; siehe unten).

CRF, die HPA-Achse und Sucht

Aus der Perspektive der Sucht werden beim Übergang von der akuten Verabreichung zur chronischen Verabreichung von Missbrauchsdrogen fortschreitende Veränderungen der HPA-Achse beobachtet. Die akute Verabreichung der meisten Drogen bei Tieren aktiviert die HPA-Achse und kann zunächst die Aktivität in den Motivationskreisen und der Drogenbelohnung des Gehirns fördern und dadurch den Erwerb drogensüchtigen Verhaltens erleichtern (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza und Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Diese akuten Veränderungen sind für die Rolle von CNI bei der Schattenseite der Sucht relevant und werden bei wiederholter Verabreichung von Kokain, Opioiden, Nikotin und Alkohol abgeschwächt oder fehlreguliert (Kreek und Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob und Kreek, 2007; Sharp und Matta, 1993; Semba et al., 2004). Es wurde angenommen, dass eine atypische Reaktion auf Stressfaktoren zur Persistenz und zum Rückfall in Zyklen der Opioidabhängigkeit beiträgt. Anschließend wurde diese Hypothese auf andere Drogen ausgeweitet (Kreek und Koob, 1998).

Wichtig für die Rolle von CRF auf der Schattenseite des Suchtprozesses ist, dass hohe zirkulierende Glukokortikoidspiegel zu einer Rückkopplung führen können, die die HPA-Achse abschaltet, aber auch CRF-Systeme im zentralen Kern der Amygdala und der basolateralen Amygdala „sensibilisieren“ können, von denen bekannt ist, dass sie an Verhaltensreaktionen auf Stressoren beteiligt sind (Imaki et al., 1991; Makinoet al., 1994; Swanson und Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Obwohl die Aktivierung der HPA-Achse den anfänglichen Drogenkonsum charakterisieren kann, kann dies der Fall sein Rausch / Rausch Im Stadium der Sucht kann eine solche Aktivierung auch zu einer anschließenden Aktivierung extrahypothalamischer Gehirnstresssysteme führen, die das charakterisieren Rückzug / negativer Affekt Bühne (Kreek und Koob, 1998; Koob und Le Moal, 2005; Koob und Kreek, 2007).

Rolle von CRF in Tiermodellen der Sucht

Die chronische Verabreichung von Medikamenten mit Abhängigkeitspotenzial führt zu einer Dysregulierung der durch CRF vermittelten Stressreaktionen, einschließlich nicht nur der HPA-Achse, sondern auch des extrahypothalamischen Stresssystems des Gehirns. Zu den Reaktionen, die allen Drogen und Alkohol gemeinsam sind, gehören während des akuten Entzugs eine aktivierte HPA-Stressreaktion, die sich in erhöhten ACTH- und Kortikosteroidwerten widerspiegelt, sowie eine aktivierte Gehirnstressreaktion mit erhöhter CRF-Freisetzung aus der Amygdala. Bei wiederholten Suchtzyklen kommt es jedoch zu einer abgeschwächten HPA-Reaktion, jedoch mit einer sensibilisierten extrahypothalamischen CRF-Stresssystemreaktion (Koob und Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo Mikrodialyse während eines akuten Entzugs nach chronischer Verabreichung oder Selbstverabreichung von Drogen führt zu einem Anstieg der extrazellulären CRF in der erweiterten Amygdala, einer stressähnlichen Reaktion (Merlo-Pich et al., 1995; Richter et al., 2000). Während des Alkoholentzugs werden extrahypothalamische CRF-Systeme hyperaktiv, wobei es zu einem Anstieg des extrazellulären CRF im zentralen Kern der Amygdala und im Bettkern der Stria terminalis abhängiger Ratten kommt (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Auch die extrazelluläre CRF nahm in der zentralen Amygdala während des beschleunigten Entzugs von chronischem Nikotin zu (George et al., 2007), Entzug aus der Selbstverabreichung von Rauschkokain (Richter und Weiss, 1999) und beschleunigter Entzug von Opioiden (Weiss et al., 2001) und Cannabinoide (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Der Gehalt an Amygdala-CRF-Gewebe war während des akuten Entzugs von der Ethanolexposition und von der Selbstverabreichung von Rauschkokain reduziert (Zorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

Eine weitere häufige Reaktion auf akuten Entzug und längere Abstinenz von allen wichtigen Drogen ist die Manifestation eines negativen emotionalen Zustands, einschließlich angstähnlicher Reaktionen. Tiermodelle, bei denen die abhängige Variable oft eine passive Reaktion auf einen neuartigen und/oder aversiven Reiz ist, wie z. B. das offene Feld, das erhöhte Plus-Labyrinth, den Test zum defensiven Rückzug oder den Test zur sozialen Interaktion, oder eine aktive Reaktion auf einen aversiven Reiz, wie zum Beispiel das defensive Vergraben einer elektrifizierten Metallsonde, haben angstähnliche Reaktionen auf den akuten Entzug aller wichtigen Drogen gezeigt. Der Entzug von der wiederholten Verabreichung von Kokain, Alkohol, Nikotin, Cannabinoiden und Benzodiazepinen führt zu einer anxiogenen Reaktion im erhöhten Plus-Labyrinth-Test, im defensiven Entzugstest oder im defensiven Vergrabungstest, und diese Effekte werden durch die Verabreichung von CRF-Antagonisten umgekehrt (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Rodriguez de Fonseca et al., 1997; Skelton et al., 2007).

Darüber hinaus ist die verminderte Belohnungsfunktion des Gehirns, die mit dem Drogenentzug einhergeht, CNI1 rezeptorabhängig. Die Erhöhung der Belohnungsschwellen während des Nikotinentzugs wird durch CRF blockiert1 Antagonisten (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Unter Verwendung des Ortsaversionsmodells, eines CRF1 Antagonist blockierte auch die Entwicklung einer konditionierten Ortaversion, die durch einen beschleunigten Opioidentzug bei opioidabhängigen Ratten induziert wurde (Stinus et al., 2005). Studien mit Mikroinjektionen von noradrenergen und CRF-Antagonisten haben Hinweise auf eine Rolle des Bettkerns der Stria terminalis geliefert (Delfs et al., 2000) und zentraler Kern der Amygdala (Heinrichs et al., 1995) bzw. an der Stelle von Abneigungen, die durch einen beschleunigten Opioidentzug hervorgerufen werden.

Signifikante Beweise aus unserem Labor und denen anderer haben gezeigt, dass CRF eine Schlüsselrolle bei den motivierenden Wirkungen von Ethanol in der Abhängigkeit spielt. Während des Ethanolentzugs werden extrahypothalamische CRF-Systeme hyperaktiv, wobei es bei abhängigen Ratten zu einem Anstieg des extrazellulären CRF im zentralen Kern der Amygdala und im Bettkern der Stria terminalis kommt (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Es wird angenommen, dass die Dysregulation der CRF-Systeme im Gehirn sowohl dem verstärkten angstähnlichen Verhalten als auch der verstärkten Selbstverabreichung von Ethanol im Zusammenhang mit dem Ethanolentzug zugrunde liegt. Diese Hypothese wird durch subtyp-nichtselektive CRF-Rezeptorantagonisten wie α-helicales CRF gestützt9-41 und D-Phe CRF12-41 (intrazerebroventrikulär injiziert) reduzieren das durch Ethanolentzug verursachte angstähnliche Verhalten (Baldwin et al., 1991; siehe oben).

Die Exposition gegenüber wiederholten Zyklen von chronischem Ethanoldampf führt bei Ratten zu einem erheblichen Anstieg der Ethanolaufnahme, sowohl während des akuten Entzugs als auch bei längerer Abstinenz (2 Wochen oder länger nach dem akuten Entzug) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intrazerebroventrikuläre Verabreichung eines CRF1/ CRF2 Antagonist blockierte den abhängigkeitsbedingten Anstieg der Ethanol-Selbstverabreichung während des akuten Entzugs (Valdez et al., 2004). CRF-Antagonisten hatten keinen Einfluss auf die Selbstverabreichung von Ethanol bei nicht abhängigen Tieren (Valdez et al., 2004). Bei direkter Verabreichung in den zentralen Kern der Amygdala schwächten CRF-Antagonisten auch das durch Ethanolentzug hervorgerufene angstähnliche Verhalten ab (Rassnick et al., 1993) und Ethanol-Selbstverabreichung bei abhängigen Ratten (Funk et al., 2006, 2007). Auch hier wurde keine Wirkung der CRF-Antagonisten auf die Selbstverabreichung von Ethanol bei nichtabhängigen Tieren beobachtet. CRF1 Niedermolekulare Antagonisten reduzierten selektiv die erhöhte Selbstverabreichung von Drogen, die mit einem erweiterten Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Kokain verbunden ist (Specio et al., 2008), Nikotin (George et al., 2007) und Heroin (Greenwell et al., 2009). Diese Daten deuten auf eine wichtige Rolle von CRF, vor allem im zentralen Kern der Amygdala, bei der Vermittlung der erhöhten Selbstverwaltung im Zusammenhang mit der Abhängigkeit hin.

CRF-Antagonisten, die intrazerebroventrikulär oder systemisch injiziert wurden, blockierten auch die verstärkten angstähnlichen Reaktionen auf Stressfaktoren, die während längerer Abstinenz beobachtet wurden (Breeseet al., 2005; Valdez et al., 2003) und die erhöhte Selbstverabreichung von Ethanol, die mit einer längeren Abstinenz einhergeht (Sabino et al., 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chuet al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine verbleibende Dysregulation des CRF-Systems auch in der damit verbundenen längeren Abstinenz anhält Beschäftigung / Vorfreude Bühne. Diese Hypothese wird dadurch gestützt, dass sowohl Ethanol- als auch Kokain-entzogene Tiere eine verringerte CRF-ähnliche Immunreaktivität in der Amygdala zeigten, gefolgt von einem fortschreitenden Anstieg, der 6 Wochen nach dem Entzug in erhöhten Werten gipfelte (Zorrilla et al., 2001).

Somit spielt das CRF-System des Gehirns eine wichtige Rolle bei der Vermittlung des Übergangs von positiver zu negativer Verstärkung, der mit der Entwicklung von Motivationsaspekten der Abhängigkeit verbunden ist, die sich in einer erhöhten Drogenaufnahme bei erweitertem Zugang widerspiegeln (siehe). Koob und Le Moal, 2008, zur weiteren Ausarbeitung dieses konzeptionellen Rahmens). Daten aus der Mikrodialyse, angstähnlichen Reaktionen, der Ortskonditionierung (konditionierte Ortsaversion) und dem erweiterten Zugang zur intravenösen Selbstverabreichung von Medikamenten wurden zusammengeführt, um einen neuropharmakologischen Rahmen für die vorliegende Hypothese zu liefern.

Urocortin und Sucht

Eine begrenzte Anzahl von Studien hat die Rolle von Urocortin-Systemen unabhängig von CRF-Rezeptoren bei Sucht untersucht. Eine Reihe von Studien legen nahe, dass Urocortin-Systeme eine Rolle bei der Selbstverabreichung von Ethanol spielen könnten (Ryabinin und Weitemier, 2006). Mäuse- und Rattenstämme, die übermäßig Ethanol trinken, weisen im Edinger-Westphal-Kern höhere Mengen an Urocortin-exprimierenden Zellen auf als Stämme, die nicht übermäßig trinken (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek et al., 2005). Hoher Alkoholkonsum induzierte Aktivität in Urocortin-Zellen im Edinger-Westphal-Kern (Ryabinin et al., 2003). Die Mikroinjektion von Ucn 1 in den Projektionsbereich der Urocortin-Zellen im Edinger-Westphal-Kern schwächte den Anstieg des Alkoholkonsums mit eingeschränktem Zugang bei Mäusen ab (Ryabinin et al., 2008). Lipopolysaccharid-Stress erhöhte auch die Aktivität von Urocortin-Zellen im Edinger-Westphal-Kern (Kozicz, 2003). Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass andere Stressfaktoren und die akute Verabreichung von Psychostimulanzien Urocortin-Zellen in der Edinger-Westphal-Kernregion aktivieren, die jetzt als pIIIu bezeichnet wird, was darauf hindeutet, dass mehrere Missbrauchsdrogen und Stressfaktoren das Ucn-1-System in dieser Region aktivieren können (Spangler et al., 2009). Allerdings wurde die bei Mäusen bei wiederholter Verabreichung von Ethanol beobachtete Sensibilisierung des Bewegungsapparates durch CRF blockiert1 Antagonisten und nicht in Ucn 1 oder CRF2 Knockout-Mäuse (Pastor et al., 2008). CRF2 Knockout-Mäuse zeigten auch keinen Rückgang des Ethanolverbrauchs sowohl im 24-Stunden-Zwei-Flaschen-Auswahl-Paradigma als auch im Paradigma mit eingeschränktem Zugang (Sharpe et al., 2005). Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass das vom pIIIu abgeleitete Ucn 1-System im Bereich des Edinger-Westphal-Kerns durch übermäßigen Ethanolverbrauch aktiviert wird. Allerdings könnte seine Wirkung eher durch CRF vermittelt werden1 Rezeptoren als CRF2 Rezeptoren.

Im Bereich der erhöhten Ethanolaufnahme, die mit der Ethanolabhängigkeit einhergeht, ein hochselektiver CRF2 Der Agonist Ucn 3 hatte bei intrazerebroventrikulärer Injektion oder direkter Injektion in den zentralen Kern der Amygdala eine ähnliche Wirkung wie ein CRF1 Antagonist bei der Verringerung des Anstiegs der Ethanol-Selbstverabreichung, der mit einem akuten Entzug bei abhängigen Ratten einhergeht. Bei nichtabhängigen Ratten wurde jedoch keine Wirkung beobachtet (Valdez et al., 2004; Funk und Koob, 2007). Ucn 3 dämpfte auch selektiv den Anstieg der Ethanolaufnahme, der bei C57BL/6J-Mäusen bei begrenztem Zugang zu Ethanol beobachtet wurde (Sharpe und Phillips, 2009). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Ucn-3-System unter einer Reihe von Bedingungen übermäßigen Alkoholkonsum blockieren kann, und weisen auf eine Rolle von CNI hin2 Rezeptoren, die der Rolle von CRF und Ucn 1 über CRF entgegengesetzt sind1 Rezeptoren bei der Modulation der Ethanolaufnahme bei abhängigen Tieren.

Die durch den Entzug induzierte verstärkte Langzeitpotenzierung in Hippocampusschnitten, die mit chronischer hochdosierter Kokainexposition einhergeht, wurde durch beide CRF blockiert1 und CRF2 Rezeptorantagonisten (Guan et al., 2009). In Hirnschnittaufnahmen aus dem lateralen Septum nach akutem Entzug von chronischem Kokain kam es zu einer Verschiebung der CNI2 Es wurde beobachtet, dass die Rezeptoraktivität von Hemmung bis Erleichterung reichte (Liu et al., 2005). Der spontane somatische Entzug von der chronischen Opioidverabreichung war bei CNI blockiert2 Knockout-Mäuse (Papaleo et al., 2008), wohingegen die motivierenden Wirkungen des Opioidentzugs, gemessen anhand der konditionierten Ortsaversion, bei CNI blockiert wurden1 Knockout-Mäuse (Contarino und Papaleo, 2005). Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die CRF während des Drogenentzugs zunimmt2 Das System kann sich mit der Neuroplastizität befassen, die somatischen Rückzug, Motivationsrückzug und Aspekte von Lernveränderungen vermittelt. Die spezifischen beteiligten Stellen (z. B. Septum, Amygdala, Hippocampus) müssen jedoch noch bestimmt werden.

Stressinduzierte Wiedereingliederung

Ein Stresszustand und die Belastung durch Stressoren werden seit langem mit Rückfällen und der Anfälligkeit für Rückfälle in Verbindung gebracht (Koob und Kreek, 2007; Marlatt und Gordon, 1980). Bei menschlichen Alkoholikern bestehen zahlreiche Symptome, die durch negative emotionale Zustände wie Dysphorie, Unwohlsein, Reizbarkeit und Angstzustände gekennzeichnet sein können, lange nach dem akuten körperlichen Entzug vom Alkohol fort (Alling et al., 1982). Diese Symptome gehen nach einem akuten Entzug oft einem Rückfall voraus (Herschon, 1977; Annis et al., 1998). Negative Emotionen, darunter Elemente von Wut, Frustration, Traurigkeit, Angst und Schuldgefühlen, sind ein Schlüsselfaktor für einen Rückfall (Zywiak et al., 1996) und war der Hauptauslöser eines Rückfalls in einer groß angelegten Replikation von Marlatts Taxonomie (Lowman et al., 1996). Negative Affekte, Stress oder entzugsbedingte Belastungen erhöhen ebenfalls das Verlangen nach Drogen (Childresset al., 1994; Cooney et al., 1997; Sinha et al., 2000).

Die Rolle von CNI bei der stressbedingten Wiederaufnahme des Drogenkonsums folgt einem Ergebnismuster, das in gewisser Weise parallel zur Rolle von CNI bei den angstähnlichen Auswirkungen von akutem Entzug und abhängigkeitsbedingtem Anstieg des Drogenkonsums ist (Übersichten finden Sie unter Shahamet al., 2003; Lu et al., 2003). Gemischte CRF1/ CRF2 intrazerebroventrikulär injizierte Antagonisten und/oder CRF1 Niedermolekulare Antagonisten blockierten die stressbedingte Wiederaufnahme des Kokain-, Opioid-, Alkohol- und Nikotinsuchtverhaltens (siehe Liu und Weiss, 2002; Shahamet al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shahamet al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Diese Effekte wurden mit intrazerebralen Injektionen eines gemischten CRF wiederholt1/ CRF2 Antagonist oder niedermolekularer CRF1 Antagonist in den Bettkern der Stria terminalis, des medianen Raphekerns und des ventralen Tegmentalbereichs, jedoch nicht in die Amygdala oder den Nucleus accumbens (siehe Shahamet al., 2003; Lu et al., 2003), was darauf hindeutet, dass verschiedene Stellen, wie der Bettkern der Stria terminalis, der mittlere Raphekern und der ventrale tegmentale Bereich, für stressbedingte Rückfälle wichtig sein könnten, im Gegensatz zur Rolle von CRF bei abhängigkeitsbedingten Steigerungen der Arzneimittelselbstverabreichung, die bisher hauptsächlich auf den zentralen Kern der Amygdala lokalisiert wurde (Funk et al., 2006). Beachten Sie, dass die stressinduzierte Wiederherstellung unabhängig von der stressinduzierten Aktivierung der HPA-Achse erfolgt (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shahamet al., 1997).

Beispielsweise wurden CRF-Systeme auch im ventralen Tegmentalbereich identifiziert, und Fußschockbelastung kann CRF in den ventralen Tegmentalbereich freisetzen und spielt eine Rolle bei der stressinduzierten Wiederherstellung (Wang et al., 2005). Die durch den Fußschock verursachte Wiederaufnahme des Kokainkonsums wurde durch die Verabreichung eines CRF blockiert2 Rezeptorantagonisten und CRF-Agonisten mit starker Affinität zum CRF-Bindungsprotein ahmten die durch Fußschocks hervorgerufenen Wirkungen nach, was auf die Beteiligung beider CRF schließen lässt2 Rezeptoren und das CRF-Bindungsprotein im ventralen tegmentalen Bereich bei stressinduzierter Wiederherstellung (Wang et al., 2007). Diese Ergebnisse ergänzen die Rolle des CRF1 System in der erweiterten Amygdala bei stressinduzierter Wiederherstellung (Shahamet al., 1998). Andere Stresssysteme des Gehirns, die an der stressinduzierten Wiederherstellung beteiligt sind und möglicherweise mit CRF-Systemen des Gehirns zusammenhängen, umfassen Noradrenalin, Orexin, Vasopressin und Nociceptin (siehe Shahamet al., 2003; Lu et al., 2003).

Daher können die Stresssysteme des Gehirns beide beeinflussen Rückzug / negativer Affekt Bühne und Beschäftigung / Vorfreude Phase des Suchtzyklus, allerdings durch Einbeziehung verschiedener Komponenten des erweiterten Amygdala-Emotionssystems (zentraler Kern der Amygdala). vs Bettkern der Stria terminalis; (siehe oben) und die Dysregulationen, die den negativen emotionalen Zustand der Drogenabhängigkeit ausmachen, bleiben während längerer Abstinenz bestehen und geben den Grundstein für die Anfälligkeit für „Verlangen“, das durch die Aktivierung der drogen-, reiz- und stressinduzierten Wiederherstellungs-Neuroschaltkreise ausgelöst wird.

CRF, die dunkle Seite und Sucht: Ein konzeptioneller Rahmen für die Verknüpfung von Stresssystemen und Sucht

Alle Missbrauchsdrogen aktivieren die HPA-Achse während des Erwerbs des Drogenkonsums und erneut während des akuten Drogenentzugs über die Aktivierung von CRF im paraventrikulären Kern des Hypothalamus. Während der Zyklus von Drogeneinnahme und -entzug weitergeht, wird die Reaktion der HPA-Achse abgeschwächt, aber die wiederholte Exposition des Gehirns gegenüber hohen Glukortikoidspiegeln kann weiterhin tiefgreifende Auswirkungen auf die extrahypothalamischen Stresssysteme des Gehirns haben (Figure 3). Starke Hinweise deuten darauf hin, dass Glukokortikoide das CRF-System in der Amygdala „sensibilisieren“ (Imaki et al., 1991; Makinoet al., 1994; Swanson und Simmons, 1989). Somit ist die erste Komponente des Beitrags von CRF zur dunklen Seite die Aktivierung der HPA-Achse und der Glukokortikoide, die zunächst mit einer hohen Reaktionsfähigkeit auf Neuheiten und der Erleichterung von Belohnungen verbunden sind. Anschließend kommt es zu einer Sensibilisierung der CRF-Systeme in der erweiterten Amygdala, wodurch sie zu einer Stresskomponente der Verschiebung von der Homöostase zur Pathophysiologie im Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit beitragen. Diese Stresskomponente spiegelt möglicherweise eine Komponente der Reaktion des Gegnerprozesses auf eine übermäßige Aktivierung von Belohnungssystemen wider, die als Anti-Belohnung bezeichnet wird (Koob und Le Moal, 2008).

Figure 3

Es wurde angenommen, dass Gehirnschaltkreise in verschiedenen Phasen des Suchtzyklus rekrutiert werden, wenn die Sucht von positiver Verstärkung zu negativer Verstärkung übergeht. Der Schaltkreis oben rechts bezieht sich auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), die (i) Einspeisungen ...

Es wird vermutet, dass an der Neuroadaptation zwischen Systemen im Gegenprozess andere neurochemische Systeme beteiligt sind als diejenigen, die an den positiven Belohnungseffekten von Drogen beteiligt sind, die durch chronische Aktivierung des Belohnungssystems rekrutiert oder fehlreguliert werden (Koob und Bloom, 1988). Eine Neuroadaptation zwischen Systemen ist eine Schaltkreisänderung, bei der ein anderer Schaltkreis (Anti-Belohnungsschaltkreis) durch den Belohnungsschaltkreis aktiviert wird und gegensätzliche Aktionen ausführt, was wiederum die Belohnungsfunktion einschränkt. Daher wäre die Rekrutierung des CRF-Systems während der Entwicklung einer Abhängigkeit für alle Drogen von entscheidender Motivationsbedeutung. Zu den weiteren Neuroadaptionen zwischen Systemen, die mit dem motivierenden Rückzug eines gegnerischen Prozesses zwischen Systemen verbunden sind, gehört die Aktivierung des Dynorphin/κ-Opioid-Systems, des Noradrenalin-Hirnstresssystems, des extrahypothalamischen Vasopressin-Systems und möglicherweise des Orexin-Systems. Anti-Stress-Systeme des Gehirns wie Neuropeptid Y und Nociceptin können während der Entwicklung einer Abhängigkeit ebenfalls beeinträchtigt werden, wodurch ein Mechanismus zur Wiederherstellung der Homöostase verloren geht (Koob und Le Moal, 2008). Darüber hinaus kann die Aktivierung der Stresssysteme des Gehirns nicht nur zu dem mit akuter Abstinenz verbundenen negativen Motivationszustand beitragen, sondern auch zu Unwohlsein, anhaltender Dysphorie und Anfälligkeit für Stressfaktoren, die bei längerer Abstinenz beim Menschen beobachtet werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Motivation, den Drogenkonsum während der Abhängigkeit fortzusetzen, nicht nur eine Veränderung der Funktion von Neurotransmittern umfasst, die mit den akuten verstärkenden Wirkungen von Drogen während der Entwicklung der Abhängigkeit verbunden sind, wie Dopamin, Opioidpeptide, Serotonin und γ-Aminobuttersäure, sondern auch die Rekrutierung der Stresssysteme des Gehirns und/oder eine Störung der Antistresssysteme des Gehirns (Koob, 2008; Koob und Le Moal, 2008).

Somit trägt die Aktivität neuronaler Schaltkreise, an denen CRF beteiligt ist und die normalerweise an angemessenen Reaktionen auf akute Stressfaktoren beteiligt sind, zu dem aversiven emotionalen Zustand bei, der die negative Verstärkung der Sucht antreibt. Der Rückzug / negativer Affekt Das oben definierte Stadium besteht aus wichtigen Motivationselementen wie chronischer Reizbarkeit, emotionalem Schmerz, Unwohlsein, Dysphorie, Alexithymie und dem Verlust der Motivation für natürliche Belohnungen und ist bei Tieren durch einen Anstieg der Belohnungsschwellen während des Entzugs aller wichtigen Drogen gekennzeichnet (Koob, 2008). Eine Schlüsselkomponente der dunklen Seite der Sucht ist das Konzept der Anti-Belohnung (d. h. Prozesse, die eingeführt werden, um die Belohnung zu begrenzen) (Koob und Le Moal, 1997,Koob und Le Moal, 2005,Koob und Le Moal, 2008). Wenn sich Abhängigkeit und Entzug entwickeln, wird angenommen, dass Anti-Belohnungssysteme des Gehirns wie CNI rekrutiert werden, um stressähnliche, aversive Zustände hervorzurufen (Koob und Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

Ein allgemeiner konzeptioneller Rahmen in dieser Übersicht ist, dass die durch CRF vermittelte Aktivierung eines wichtigen Gehirnstresssystems mehr als einen einfachen Bruch mit der Homöostase im Zusammenhang mit Sucht darstellt, sondern vielmehr die Entwicklung einer Allostase. Allostase wird als „Stabilität durch Veränderung“ definiert und unterscheidet sich von der Homöostase, da angenommen wird, dass Feed-Forward-Mechanismen und nicht negative Feedback-Mechanismen wirksam sind (Sterling und Eyer, 1988). Gerade diese Fähigkeit, Ressourcen schnell zu mobilisieren und Feed-Forward-Mechanismen zu nutzen, führt jedoch zu einem allostatischen Zustand, wenn den Systemen nicht genügend Zeit bleibt, die Homöostase wiederherzustellen. Ein allostatischer Zustand kann als ein Zustand chronischer Abweichung des Regulierungssystems von seinem normalen (homöostatischen) Betriebsniveau definiert werden.

Die Stresssysteme des Gehirns reagieren schnell auf erwartete Herausforderungen der Homöostase, gewöhnen sich jedoch nur langsam daran oder schalten sich nicht ohne weiteres ab, sobald sie aktiviert sind (Koob, 1999). Somit wird der eigentliche physiologische Mechanismus, der eine schnelle und nachhaltige Reaktion auf Umwelteinflüsse ermöglicht, zum Motor der Pathologie, wenn nicht genügend Zeit oder Ressourcen zur Verfügung stehen, um die Reaktion abzuschalten. Drogenabhängigkeit verschlimmert sich ähnlich wie andere chronische physiologische Störungen wie Bluthochdruck mit der Zeit, unterliegt erheblichen Umwelteinflüssen (z. B. externen Stressfaktoren) und hinterlässt eine neuronale Restspur, die auch Monate und Jahre nach Entgiftung und Abstinenz eine schnelle „Wiedersucht“ ermöglicht. Diese Merkmale der Drogenabhängigkeit haben zu einer Neubewertung der Drogenabhängigkeit als mehr als nur als homöostatische Dysregulation der emotionalen Funktion geführt, sondern vielmehr als einen allostatischen Zustand mit CRF-Aktivierung als Schlüsselfaktor. Dieser Zustand der zwanghaften Drogensuche stellt eine Kombination aus einer chronischen Erhöhung des Belohnungssollwerts dar, die durch zahlreiche neurobiologische Veränderungen angetrieben wird, darunter eine verminderte Funktion der Belohnungsschaltkreise, ein Verlust der exekutiven Kontrolle des präfrontalen Kortex, eine Erleichterung striataler Reiz-Reaktions-Assoziationen und eine Rekrutierung des CRF-Hirnstresssystems (Koob und Le Moal, 2008). Schließlich wird immer deutlicher, dass genetische Verletzlichkeit auch eine Rolle bei der dunklen Seite der Zwanghaftigkeit spielen könnte.

Es wurde ein Zusammenhang zwischen Haplotyp-Tagging-Einzelnukleotid-Polymorphismen des CRF gefunden1 Gen mit Mustern des Alkoholkonsums bei Komatrinken bei Jugendlichen und alkoholabhängigen Erwachsenen (Treutlein et al., 2006). In einer Folgestudie tranken Jugendliche, die homozygot für das C-Allel des R1876831-Einzelnukleotid-Polymorphismus waren, pro Gelegenheit mehr Alkohol und hatten im Laufe ihres Lebens eine höhere Rate an starkem Alkoholkonsum im Zusammenhang mit negativen Lebensereignissen als Probanden, die das T-Allel trugen (Blomeyer et al., 2008). In einer Folgestudie zeigten Homozygoten des C-Allels von rs1876831 sowie Träger des A-Allels von rs242938 unter Stresseinwirkung eine deutlich höhere Trinkaktivität als Träger anderer Allele (Schmid et al., 2009). In der genetisch ausgewählten Marchigian-Sardinian-Rattenlinie korrelierte eine hohe Ethanolpräferenz mit einem genetischen Polymorphismus der crhr1 Promotor und eine Erhöhung der CRF1 Dichte in der Amygdala sowie erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Stress und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber CNI1 Antagonist (Hansson et al., 2006). Bei nicht genetisch ausgewählten Ratten, die wiederholten Zyklen von Ethanolvergiftung und -abhängigkeit ausgesetzt waren, kam es zu einem CRF1 Der Antagonist blockierte die mit längerer Abstinenz verbundene erhöhte Ethanolaufnahme, ein Effekt, der mit einer Hochregulierung des CRF einherging1 Gen und Herunterregulierung des CRF2 Gen in der Amygdala (Sommer et al., 2008). Insgesamt legen diese Ergebnisse die spannende Möglichkeit nahe, dass bestimmte Einzelnukleotid-Polymorphismen in der menschlichen Bevölkerung eine Anfälligkeit für bestimmte Subtypen übermäßiger Trinksyndrome im Zusammenhang mit der dunklen Seite vorhersagen könnten.

Anerkennungen

Die Erstellung dieses Manuskripts wurde durch das National Institutes of Health-Stipendium DK26741 des National Institute on Diabetes and Digestive and Kidney Diseases und des Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research unterstützt. Der Autor möchte Michael Arends für seine Unterstützung bei der Vorbereitung und Bearbeitung dieses Manuskripts danken.

Fußnoten

Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden stellen wir diese frühe Version des Manuskripts zur Verfügung. Das Manuskript wird vor der Veröffentlichung in seiner endgültigen zitierfähigen Form einer Vervielfältigung, einem Satz und einer Überprüfung unterzogen. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses Fehler entdeckt werden können, die sich auf den Inhalt auswirken können, und alle rechtlichen Disclaimer, die für das Journal gelten.

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