Die Rolle der Glukokortikoide bei der Entwicklung von Resilienz gegen Stress und Sucht (2013)

Frontpsychiatrie. 2013; 4: 68.

Veröffentlicht online 2013 Aug 1. doi: 10.3389 / fpyt.2013.00068

PMCID: PMC3730062

Subhashini Srinivasan,¹ Masroor Shariff,² und Selena E. Bartlett^2,^*

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Abstrakt

Es gibt Hinweise darauf, dass Menschen die Fähigkeit haben, durch die Entwicklung von Schutzmechanismen, die sie vor den negativen Auswirkungen von Stress, der zur Sucht beitragen kann, schützen, zu lernen, widerstandsfähig zu sein. Das aufstrebende Gebiet der Neurowissenschaften für Resilienz beginnt, die Schaltkreise und Moleküle freizulegen, die vor stressbedingten neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Sucht schützen. Glucocorticoide (GCs) sind wichtige Regulatoren der basalen und stressbedingten Homöostase in allen höheren Organismen und beeinflussen eine Vielzahl von Genen in fast allen Organen und Geweben. GCs sind daher ideal positioniert, um die Anpassung an Stress zu fördern oder zu verhindern. In diesem Aufsatz konzentrieren wir uns auf die Rolle von GCs in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse und in extrahypothalamischen Regionen bei der Regulierung von basalen und chronischen Stressreaktionen. GCs interagieren mit einer Vielzahl von Neurotransmitter- und Neuropeptidsystemen, die mit der Entwicklung von Sucht assoziiert sind. Darüber hinaus konzentriert sich der Aufsatz auf die orexinergen und cholinergen Wege und hebt deren Rolle bei Stress und Sucht hervor. GCs spielen eine Schlüsselrolle bei der Förderung der Resilienz- oder Anfälligkeitsentwicklung und stellen wichtige pharmakotherapeutische Ziele dar, die die Auswirkungen eines nicht angepassten Stresssystems auf die Behandlung stressinduzierter Sucht verringern können.

Stichwort: Sucht, Glukokortikoid, Stress, Belastbarkeit, cholinerge, nikotinische Acetylcholinrezeptoren, Mifepriston, Orexin

Einleitung

Die Anfälligkeit für die Entwicklung einer Sucht wird durch die Genetik bestimmt und durch Erfahrung und Umwelt verändert. Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Erhöhung der Suchtanfälligkeit. McEwen schrieb eloquent, dass "menschliche Lebenserfahrungen einen tiefgreifenden Einfluss auf das Gehirn haben, sowohl als Ziel von Stress und allostatischer Belastung / Überlastung als auch als Determinante der physiologischen und Verhaltensreaktion auf Stressoren" (1). Die Fähigkeit, mit Stress oder Belastbarkeit umzugehen (die Fähigkeit, sich nach Widrigkeiten wieder zu erholen), sagt erheblich voraus, ob eine Person anschließend eine stressbedingte neuropsychiatrische Erkrankung wie Angstzustände, Depressionen und Sucht entwickelt.2)]. Eine große Mehrheit der Bevölkerung hat während ihres Lebens ein traumatisches Ereignis erlebt. In der Folge wird jedoch nur ein geringer Prozentsatz unter chronischer Belastung leiden, die zu einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) oder einer Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Drogen führt (3). In den meisten Fällen sind die Menschen jedoch widerstandsfähig und entwickeln keine Krankheit oder Störung, wenn sie Stressfaktoren ausgesetzt sind. Das aufstrebende Gebiet der Neurowissenschaften der Belastbarkeit deckt neue Schaltkreise und Moleküle auf, die zum Schutz vor stressbedingten neuropsychiatrischen Erkrankungen dienen.

Es wurde oft angenommen, dass Resilienz ein angeborener oder passiver Mechanismus ist, der nicht geändert werden kann. Untersuchungen an Tieren und Menschen legen jedoch nahe, dass die Entwicklung von Belastbarkeit ein erlerntes Verhalten sein kann (2). Menschen können lernen, widerstandsfähig zu sein, indem sie Mechanismen entwickeln, die vor den negativen Auswirkungen von Stress schützen. Glucocorticoide (GCs), Cortisol beim Menschen oder Corticosteron bei Nagetieren sind wichtige Regulatoren der basalen und stressbedingten Homöostase. Es wurde gezeigt, dass sie eine Reihe von Genen in vielen Organen und Geweben modulieren (4-,6). Somit sind GCs ideal positioniert, um eine Vielzahl von Signalwegen zu regulieren, die als Reaktion auf Stress und Sucht aktiviert werden. In diesem Aufsatz konzentrieren wir uns auf die Rolle von GCs in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) bei der Regulierung von basalen und chronischen Stressreaktionen. Darüber hinaus konzentrieren wir uns auf zwei Systeme, das orexinerge und das cholinerge System und deren Rolle bei der Vermittlung von Stress und Sucht. Wir werden die entstehenden Wechselwirkungen zwischen diesen Systemen mit GCs und bei der Stressregulierung weiter diskutieren. Da GCs eine Schlüsselrolle bei der Förderung der Belastbarkeit oder der Anfälligkeit für Stress spielen, werden wir schließlich die pharmakotherapeutischen Möglichkeiten untersuchen, die GCs für die Behandlung von stressinduzierter Sucht bieten.

Die Rolle der HPA-Achse und der Glukokortikoide in der Neurobiologie der Stressresistenz

Die Mechanismen, die die Fähigkeit eines Organismus, mit Stress umzugehen, steuern, wurden in Mikroorganismen mit speziellen Hubs, sogenannten Stressosomen, beschrieben, die die Reaktionen auf eine Reihe von physischen und umweltbedingten Beleidigungen steuern (7, 8). Das Stressosom ist eine einzigartige Struktur innerhalb des Mikroorganismus, die genau die molekulare Maschinerie koordiniert, mit der die Stärke der Reaktion auf einen Stressor eingestellt wird. Das Stressosom sichert letztendlich das Überleben der Zelle als Reaktion auf eine Vielzahl chemischer und physikalischer Stressfaktoren (7, 8). Das Säugetierkorrelat des „Stressosoms“ ist die HPA-Achse, da es eine koordinierte Reaktion auf akuten Stress liefert (9). Die Grundkomponenten der zentralen HPA-Achse sind bekannt und umfassen die Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) -sezernierenden Neuronen des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus (PVN) (10), die die Sekretion von Hypophysen-Adrenocorticotropin (ACTH) und Nebennierenrindencorticosteron (CORT) stimulieren (11).

Glukokortikoide sind Steroidhormone, die von den Nebennieren ausgeschüttet werden und wichtige Regulatoren der Homöostase bei basalen und stressigen Bedingungen sind. GCs üben ihren Einfluss über zwei Arten von intrazellulären Rezeptoren aus, den Typ-I-Mineralocorticoidrezeptor und den Typ-II-Glucocorticoidrezeptor. Beide Rezeptoren werden im gesamten Körper exprimiert und wirken systemweit. Im Gehirn wird der hochaffine Typ-I-Mineralocorticoidrezeptor (auch Aldosteronrezeptor in den Nieren genannt) vorwiegend in der Hippocampusbildung exprimiert, und eine mäßige Expression findet sich im präfrontalen Kortex (PFC) und in der Amygdala (12-,14). Die GRs vom Typ II mit niedriger Affinität werden im gesamten Gehirn mit der höchsten Expression im PVN und im Hippocampus exprimiert. Aufgrund ihrer geringeren Affinität zu Cortisol spielt sie eine Schlüsselrolle bei der stressbedingten Homöostase, wenn der Cortisolspiegel im Blut hoch ist (14-,17). GR- und MR-Rezeptoren befinden sich im Zytoplasma und vermitteln klassische genomische Wirkungen von GCs, indem sie als nukleare Transkriptionsaktivatoren und -repressoren wirken (14, 18) und membrangebundene GRs vermitteln die schnellen Wirkungen von GCs (19, 20). GCs sind daher ideal positioniert, um Reaktionen auf Stress zu modulieren und im Gehirn bei gesunden Bedingungen, nach akutem Stress und bei der Anpassung von Reaktionen auf chronischen Stress zu aktivieren (4, 5, 21).

Glukokortikoide bieten hemmende Rückkopplungsreaktionen über kurze (Sekunden bis Minuten) und längere (Stunden bis Tage) Zeiträume (4, 18, 22-,24). Die raschen Auswirkungen betreffen eine sofortige Verringerung der Miniatur-EPSC-Häufigkeit bei Anwendung von Corticosteron oder Dexamethason (synthetische GC) in der PVN (25) und verringerte ACTH- und Corticosteronspiegel, ein Effekt, der nicht beobachtet wurde, wenn membranundurchlässiges Dexamethason verwendet wurde, was auf eine schnelle Rückkopplungshemmung hinweist (26). Ähnliche rasche Wirkungen von Corticosteron auf mEPSC im Hippocampus wurden beobachtet (27, 28). Somit vermitteln sowohl kurzzeitige (möglicherweise nicht genomische) als auch längerzeitige (genomische) GC-Wirkungen gemeinsam die hemmende Rückkopplungskontrolle. Die molekularen und neurobiologischen Prozesse, die die passive und aktive Resilienz stützen, werden untersucht. Die Kandidaten sind Regulatoren der HPA-Achse, Moleküle, die an der Architektur der Synapse beteiligt sind, und Signalmoleküle, die mit neuronaler Plastizität assoziiert sind.2)]. GCs stellen das Endprodukt der HPA - Achse dar und beeinflussen viele Funktionen des Zentralnervensystems wie Erregung, Kognition, Stimmung, Schlaf, Stoffwechsel und Herz - Kreislauf - Tonus sowie Immun - und Entzündungsreaktionen (Abbildung (Abbildung11).

Schematische Darstellung der Wechselwirkung zwischen Glukokortikoiden, Orexinen und dem cholinergen System bei der Regulierung von Stressreaktionen. Stress aktiviert die Freisetzung von Glukokortikoiden aus der Nebenniere, die dann ins Gehirn und ins Ziel zurückkehren ...

Wiederholte traumatische Ereignisse führen zu lang anhaltenden Verhaltensänderungen, die sich auf das kognitive, emotionale und soziale Verhalten auswirken und letztendlich einen Schutz oder ein Überleben des Organismus bewirken. Die Fähigkeit, mit Stress umzugehen, kann von der Reaktionsfähigkeit der HPA-Achse eines Individuums abhängen, die wiederum die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung neuropsychiatrischer Störungen wie Sucht vorhersagen kann. Unter chronischem Stress kommt es jedoch zu einer Dysregulation dieser Rückkopplung, die zu einer Vielzahl von maladaptiven Syndromen wie Angstzuständen und verschiedenen Formen depressiver Störungen führt (1, 5, 29-,33) und Sucht, einschließlich Alkoholabhängigkeit (34). Es wurde gezeigt, dass eine Dysregulation der HPA-Achse durch chronischen und unkontrollierbaren Stress zu einer abnormalen GC-Sekretion führt (35, 36). GRs vermitteln die Anpassung an Stress und regulieren die Beendigung der Stressreaktion durch negative Rückkopplung auf der Ebene der HPA-Achse (30-,32). GCs können die Gewebesensitivität stochastisch dynamisch regulieren (5) und kontrollieren Sie die Reaktion auf chronischen Stress. GCs regulieren die Gewebe- und Organsensitivität durch Modulation des GR-Signals, der Ligandenverfügbarkeit, der Rezeptorisoformenexpression, der intrazellulären Zirkulation und der Promotorassoziation (30-,32).

Glukokortikoidrezeptoren bei maladaptiven Stressreaktionen: Die Rolle von Veränderungen der Plastizität in der Amygdala

Die Amygdala ist eine Schlüsselregion des Gehirns, die an der Verarbeitung von Stress, Angst und pavlovianischen Konditionierungen beteiligt ist, und ein Ort, an dem durch Angst und Stress stimulierte neuroendokrine Signale interagieren. Es wurde vorgeschlagen, dass das Gleichgewicht zwischen Hippocampus- und Amygdalar-Lernen wichtig ist, um Entscheidungen zur Bewältigung von Verhaltensstress zu treffen. Chronischer Stress erhöht das dendritische Wachstum und die Wirbelsäulendichte in der basolateralen Amygdala (BLA) und steht im Gegensatz zu ihrer Rolle im Hippocampus. Die Veränderungen im Hippocampus kehren während der Genesung zum Ausgangswert zurück, während die in der Amygdala von langer Dauer sind (37). Neurotrophe Faktoren wie BDNF vermitteln die stressbedingten Wechselwirkungen in diesen Hirnregionen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass erhöhte BDNF-Spiegel als Reaktion auf chronischen Stress in der BLA gefunden werden, während im Hippocampus verringerte Spiegel beobachtet wurden (38). Tiere, die aggressiven Wechselwirkungen entkommen, scheinen ein robusteres BDNF-Expressionsprofil im Hippocampus und weniger in der Amygdala zu haben, während das gegenteilige Verhalten (Aufenthalt und Gegenüberstellung) den gegenteiligen Effekt hat (39). Stress aktiviert also neurotrophe Faktoren in verschiedenen Hirnregionen und wird vermutlich durch das GR-System vermittelt. Mäuse mit einer gezielten genetischen Deletion des GR, insbesondere im zentralen Kern der Amygdala (CeA), jedoch nicht im Vorderhirn, haben eine verringerte konditionierte Angstreaktion (40). Im Gegensatz dazu war eine gezielte Störung des Vorderhirns bei GRs ohne die CeA nicht der Fall. Es ist bekannt, dass die GRs in BLA an der Konsolidierung emotional erregender und stressiger Erfahrungen bei Nagetieren und Menschen beteiligt sind, indem sie mit Noradrenalin interagieren. Studien am Menschen haben gezeigt, dass Wechselwirkungen zwischen noradrenerger Aktivität und Glukokortikoid-Stresshormonen Störungen der neuronalen Basis zielgerichteter Maßnahmen zum gewohnheitsmäßigen Lernen von Reizantworten hervorrufen können (41). Kürzlich wurde gezeigt, dass nach akutem Stress die LTP-Induktion in der BLA sowohl durch die Aktivierung von β-adrenergen als auch GRs erleichtert wird (42). Insgesamt gibt es schaltkreisspezifische Veränderungen, die dem Lernen unter stressigen Bedingungen zugrunde liegen. Tiere, die anfällig für Stress sind, weisen in angstbezogenen Schaltkreisen wie der Amygdala eine größere Zunahme der synaptischen Aktivität auf als Tiere, die stressresistent sind.

Glukokortikoide bewirken Veränderungen der Plastizität im Hippocampus und in den kortikalen Regionen als Reaktion auf Stress

Glukokortikoidrezeptoren im Hippocampus kontrollieren die Homöostase unter gesunden Bedingungen und spielen dann eine Rolle bei der Veränderung der Plastizität als Reaktion auf stressige Bedingungen (43, 44). Frühe Lebenserfahrungen, die letztendlich die HPA-Reaktion eines Individuums auf Stressreize steuern, werden durch die GR-Genexpression im Hippocampus und im frontalen Kortex moduliert (45). Hippocampus-GRs spielen eine Rolle bei der Bildung des Langzeitgedächtnisses für hemmende Vermeidung bei Ratten, indem sie die CaMKIIα-BDNF-CREB-abhängigen neuralen Plastizitätswege induzieren (46). In einer separaten Studie führte die chronische Exposition gegenüber Corticosteron zu einer Beeinträchtigung der Lernfähigkeit (47). Es wird angenommen, dass die Speicherkonsolidierung durch die GR vermittelt wird, während die Bewertung und die Antworten auf neuartige Informationen von der MR verarbeitet werden. Studien an Menschen und Nagetieren legen nahe, dass unter Stressbedingungen ein Wechsel vom kognitiven Gedächtnis, das vom Hippocampus vermittelt wird, zum Habitusgedächtnis, das vom Schwanzkern vermittelt wird, stattfindet (48, 49). Tatsächlich haben Mäuse, denen MR-Rezeptoren fehlen, das räumliche Gedächtnis beeinträchtigt, sie wurden jedoch vor einer weiteren Verschlechterung durch das Stimulus-Antwort-Gedächtnis nach Stress gerettet (50). In ähnlicher Weise werden GRs nach einem akuten Stressor aktiviert und induzieren eine synaptische Plastizität in der PFC, indem sie den Handel und die Funktion von NMDARs und AMPARs erhöhen (51). Wenn die MR im Vorderhirn von Mäusen unter Verwendung einer CAMkIIa-Promotor-gesteuerten Expression von HA-markierter menschlicher MR-cDNA überexprimiert wurde, zeigten die Mäuse außerdem ein verbessertes räumliches Gedächtnis und verringerten die Angst ohne Veränderung der HPA-Stressreaktionen (52). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass GCs an der Bildung von Erinnerungen in bestimmten Kreisläufen beteiligt sind, die Stressreaktionen und folglich Reaktionen auf Substanzen, die Missbrauch und Alkohol enthalten, steuern.

Glukokortikoide in der Suchtentwicklung

Chronische Belastung führt zu Veränderungen der homöostatischen Funktion von GCs (29). Darüber hinaus kommt es nach Alkoholabhängigkeit zu einer signifikanten Dysregulation der HPA-Achse. Es wurde gezeigt, dass eine akute freiwillige Selbstverabreichung von Ethanol den Corticosteronspiegel erhöht. Eine langfristige Ethanolexposition bei Nagetieren hingegen führt zu einer stumpfen Reaktion, was darauf hindeutet, dass die Alkoholabhängigkeit zu einer Dysregulation der HPA-Achse führt (53). Eine vorübergehende Überexpression von GR bei jungen Tieren ist sowohl notwendig als auch ausreichend, um tiefgreifende Veränderungen des Transkriptoms in bestimmten Hirnregionen herbeizuführen, die zu einer lebenslangen Zunahme der Anfälligkeit für Angstzustände und Drogenmissbrauch führen (54). Die modifizierten Transkripte wurden in die Signalübertragung von GR und axonaler Führung im Gyrus dentatus und in die Signalübertragung von Dopaminrezeptoren im Nucleus accumbens (NAc) einbezogen (54). Darüber hinaus können GCs bei einigen Personen nach Belastung und psychischem Trauma ein eskaliertes Drogenkonsumverhalten fördern und eine beeinträchtigte HPA-Achse auslösen. GCs können mit stimulierenden Arzneimittelwirkungen auf die Dopaminübertragung innerhalb der Schaltung zur Belohnung / Verstärkung von mesolimbischem Dopamin kreuzsensibilisieren (55) und die Anfälligkeit für die Entwicklung von Suchtverhalten erhöhen (56-,58) durch Erhöhung der synaptischen Stärke von dopaminergen Synapsen (59). Es wurde gezeigt, dass die Dopaminantworten im NAc-Kern, aber nicht in der Schale, auf schwankende GC-Spiegel ansprechen (60). Defizite im GR-Gen bei Mäusen, die spezifisch in dopaminergen Neuronen sind, die Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren, die dopaminergen Input erhalten, hatten eine verminderte Selbstverabreichung von Kokain und einen Dopamin-Zellbrand (61). Akute Exposition oder binge-like-Ethanol-Exposition verändern die GC-Spiegel und fördern die PFC GC-regulierte Genexpression (62) und Neurodegeneration, die von GRs des Typs II abhängt (63). GCs induzieren eine Ethanol-assoziierte Plastizität von glutamatergen Synapsen, von denen vorgeschlagen wurde, dass sie der Entwicklung der Ethanolabhängigkeit zugrunde liegen.64).

Es wurde gezeigt, dass eine Korrelation zwischen akutem Alkoholentzug und Herunterregulierung der GR-mRNA in der PFC, NAc und dem Bettkern der Stria terminalis (BNST) besteht, während eine verlängerte Alkoholabstinenz mit der hochregulierten GR-mRNA im NAc-Kern ventral korreliert BNST und CeA (65, 66), rezensiert in (67). Der Übergang vom anfänglichen freiwilligen Drogenkonsum zum anschließenden zwanghaften Drogenkonsum wurde vorgeschlagen, um eine Umstellung von einer zielgerichteten auf eine gewohnheitsmäßige Kontrolle des Aktionsverhaltens zu reflektieren (68). Die Ermittler schlagen vor, dass akute Stressfaktoren das gewohnte Reagieren auf drogenbedingte Anzeichen wiederherstellen und wiederholten Stress den Übergang vom freiwilligen zum obligatorischen Drogenkonsum fördern können. GCs sind ideal positioniert, um eine Vielzahl von Systemen zu regulieren, die die Entwicklung der Sucht modulieren. In den folgenden Abschnitten wird das Zusammenspiel zwischen GCs und den orexinergen und cholinergen Systemen beschrieben.

Das Orexinergische System

Die am häufigsten untersuchten biologischen Funktionen von Orexinen / Hypokretinen liegen in der zentralen Steuerung von Fütterung, Schlaf, Energiehomöostase und Belohnungssuche. Orexin-A und Orexin-B (auch Hypocretin-1 und -2 genannt) interagieren mit zwei Orexin / Hypocretin-Rezeptor-Subtypen, dem Orexin₁ Rezeptor (OX1R) und Orexin₂ Rezeptor (OX2R), der an Orexin-A oder Orexin-B oder beide bindet (69, 70). Erste Erkenntnisse über die Rolle von Orexinen ergaben sich aus der Identifizierung von Defiziten in den Genen, die entweder für Orexin oder den OX2R-Rezeptor kodieren, was zu einer Narkolepsie bei Hunden führt.71, 72). Es wurde gezeigt, dass Orexin-A und Orexin-B die Nahrungsaufnahme erhöhen, die durch selektive Antagonisten blockiert wird (73, 74). Darüber hinaus innervieren exinerge Fasern verschiedene an der Energiehomöostase beteiligte Hirnregionen, wie den ventromedialen hypothalamischen Kern, den bogenförmigen Kern und die PVN des Hypothalamus (75). Orexine regulieren autonome Funktionen wie die Regulierung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (76). Somit sind diese Neuropeptide in der einzigartigen Position, auf Stress zu reagieren.

Rolle von Orexinen bei Stress und Aktivierung der HPA-Achse

Erregung ist ein wichtiges Element der Stressreaktion und das Orexin-System ist eine Schlüsselkomponente der Stressreaktion. Projektionen aus dem perifornischen Kern und dem dorsomedialen Kern des Hypothalamus sind ebenfalls mit Suchtverhalten verbunden, wobei jedoch deren Rolle bei Erregung und Begleitstress im Vordergrund stand (77). Orexine modulieren die HPA-Achse als Reaktion auf verschiedene Stressreize. Die Präpro-Orexin-mRNA-Expression war im lateralen Hypothalamus (LH) bei jungen Ratten nach Immobilisierungsstress und bei erwachsenen Ratten nach Kältestress erhöht (78). OX-A aktiviert die HPA-Achse und induziert die Sekretion von ACTH und Corticosteron (79). OX-A, aber nicht OX-B, erhöht die Glucocorticoid-Sekretion aus Ratten- und menschlichen Nebennierenrinden durch direkte Stimulation von adrenocorticalen Zellen über OX1R, gekoppelt an die Adenylatcyclase-abhängige Kaskade (79) (Zahl (Abbildung1) .1). Intracerebroventrikuläre (ICV) Verabreichung von OX-A verstärkte ACTH- und Corticosteronfreisetzung (80-,82). Es wurde vorgeschlagen, dass Orexin-Neuronen eine integrative Rolle spielen, die autonome Reaktionen mit Erregung und / oder Wachsamkeit während der Kampf- oder Fluchtreaktion verknüpft (83) (Zahl (Abbildung22).

Glucocorticoid, orexinerge und cholinerge Aktivierung der an Stress und Drogenabhängigkeit beteiligten Hirnregionen. Glukokortikoidrezeptoren im Hippocampus und in der Amygdala vermitteln die Auswirkungen von Stress und die Festigung von ängstlichen Erinnerungen. GCs auch ...

Rolle der Orexine in der Sucht

Neben den vielen Funktionen, die Orexine erfüllen, ist ihre Rolle im Belohnungssystem am faszinierendsten. Neuronen, die Orexin enthalten, ragen vom LH in den ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und das NAc, die Gehirnregionen, die den mesolimbischen „Belohnungspfad“ bilden (84-,86). OXR wurden kürzlich in den Motivationsschub für Suchtmittel wie Morphium, Kokain (87-,91) und Alkohol (92-,97). Der OX1R spielt eine besondere Rolle bei der Selbstverabreichung von Ethanol, dem Ansprechen und dem stressbedingten Rückfall.98) mit einer eingeschränkteren Rolle für OX2R (99). Das Orexin-System war auch an einem Rückfall in den Drogenkonsum beteiligt. OX1R spielt eine Rolle bei der durch Fußschockbelastung verursachten Wiederherstellung von Kokain (100, 101) und Cue- und Yohimbin-induzierte Wiederaufnahme der Ethanolsuche (94, 96, 102).

Die zentralen Amygdaloid-Projektionen regulieren die HPA-Achse und innervieren Orexin-haltige Neuronen im lateralen Hypothalamus. Die erweiterte Amygdala, zu der CeA, BNST und NAc gehören, sind kritische Gehirnbereiche, die emotionale Verhaltensweisen wie Angst, Angst, Stress und Drogenabhängigkeit verarbeiten. Insbesondere hat sich gezeigt, dass CeA und BNST eine wichtige Rolle bei angstbedingtem Verhalten und freiwilligem Ethanolkonsum spielen (103). Es hat sich gezeigt, dass die erweiterte Amygdala, einschließlich der CeA, eine entscheidende Rolle bei der Wiederherstellung des Verhaltens gegenüber Drogenmissbrauch spielt. Die Inaktivierung der CeA, aber nicht der BLA, verhindert eine durch Fußschock verursachte Wiederherstellung der Kokainsuche (104). In all diesen Hirnregionen wird ebenfalls eine dichte orexinerge Innervation beobachtet (76, 105, 106). Diese Hirnregionen exprimieren auch Stresspeptide wie den Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und Anti-Stresspeptide wie das Neuropeptid Y (NPY). Diese beiden Neuropeptide haben im CeA entgegengesetzte Wirkungen und regulieren den Ethanolverbrauch. OX-A-Infusionen in das BNST rufen angstähnliche Reaktionen hervor, die durch einen Test auf soziale Interaktion und einen erhöhten Labyrinthtest gemessen wurden, und die Wirkung wird durch NMDA-Rezeptoren vermittelt (107). Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte auch, dass Yohimbin die orexinergen Reaktionen, jedoch nicht die Aktivität des adrenergen Rezeptors aktiviert und die exzitatorische Neurotransmission im BNST senkt, was zur Wiederherstellung des ausgelöschten Kokain-CPP beiträgt (108). Somit ist das orexinerge System an der Vermittlung von stressinduziertem Drogensuchverhalten beteiligt, da es mehrere Gehirnregionen rekrutiert, die an der Verarbeitung von Stressreizen und Suchtverhalten beteiligt sind. Es ist wichtig zu verstehen, welchen Beitrag Orexine zur Überlappung von Stress- und Belohnungssystemen leisten. Um gezielte pharmakotherapeutische Ansätze für einen stressinduzierten Arzneimittelrückfall zu entwickeln, ist es erforderlich, Schaltkreise zu identifizieren, die einen stressinduzierten Rückfall auf Drogenmissbrauch zurückführen. Der Doppel-Orexinrezeptor-Antagonist Suvorexant (109) hat klinische Phase-III-Studien zur Behandlung der primären Schlaflosigkeit erfolgreich abgeschlossen und wird derzeit von der FDA geprüft. Im Falle einer Zulassung wird dies der erste FDA-Orexin-Antagonist sein, der zur Behandlung von Schlafstörungen erhältlich ist, und er kann möglicherweise aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Behandlung von Stress und Suchtstörungen erneut eingesetzt werden.

Wechselwirkungen zwischen dem cholinergen System und der HPA-Achse

Allostase, ein Prozess, bei dem die Homöostase nach Stress wiederhergestellt wird, entsteht durch die Wechselwirkung zwischen PFC, Amygdala und Hippocampus über die HPA-Achse (110-,113). Dabei wurde gezeigt, dass eine Reihe von Neurotransmittern und Neuromodulatoren wie Acetylcholin, Glutamat und GABA unterschiedlich moduliert sind. Hier untersuchen wir die Beteiligung der Komponenten des cholinergen Signalwegs an der Reaktion auf, dem Aufrechterhalten und sogar der Verschärfung von Stress.

Komponenten des cholinergen Weges sind - der Ligand Acetylcholin (ACh); das Enzym, das für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist, Acetylcholinesterase (AChE); das an der Synthese von ACh beteiligte Enzym, Cholinacetyltransferase (ChAT); und die Acetylcholinrezeptoren, Nicotinacetylcholinrezeptor (nAChR) und Muscarinacetylcholinrezeptor (mAChR). Wir konzentrieren uns speziell auf den Nikotinrezeptor - nAChR - in Bezug auf die cholinerge Reaktion auf Stress. Durch die Fokussierung auf die nAChR-cholinerger WegEs ist nicht unsere Absicht, darauf hinzuweisen, dass nAChR der einzige oder wichtigere Akteur ist, der Antworten auf Stress vermittelt. Vielmehr sollen in diesem Aufsatz die Wechselwirkungen des Glukokortikoidwegs (vermittelt über die HPA) und des nAChR-cholinergen Weges in Bezug auf Stress beleuchtet werden.

Es ist bekannt, dass die nAChRs am Lernen und am Gedächtnis beteiligt sind (114, 115). Darüber hinaus sind die negativen Auswirkungen von chronischem Stress auf das Gedächtnis gut belegt (116, 117). Bereits bei 1968 wurde der Hippocampus als Zielstruktur für Stresshormone erkannt (118) mit Beobachtungen, dass Acetylcholin in den Hippocampus (119, 120) erhöht unter verschiedenen Stressmodellen (121). Transgene Maus-Knockout-Modelle haben die Bedeutung von α4 (122), β3 (123) und β4 (124) nAChR-Untereinheiten bei der Vermittlung der anxiogenen Wirkungen von Stress. Darüber hinaus sind die Knock-out-Mäuse α5 und β4 weniger empfindlich gegenüber Nikotin (125, 126), ein starkes anxiolytisches Mittel (127-,129) bei niedrigeren Dosen (130). In der Tat wurde gezeigt, dass die α7- und α4β2-nAChRs, die die Hauptziele von Nikotin sind, bei stressinduzierter Beeinträchtigung des Hippocampus-abhängigen Gedächtnisses einen nikotinvermittelten neuroprotektiven Effekt bewirken (131). Es wurde gezeigt, dass der Hippocampus eine hemmende Wirkung auf die HPA-Achse ausübt (132-,136), wodurch Stress abgebaut wird. Insgesamt scheint der nAChR die Reaktionen auf Stress über seine verschiedenen Untereinheiten unterschiedlich zu orchestrieren.

Die Aktivierung der Stressantwort ist auf den kaskadierenden Ausfluss von CRH, ACTH und Cortisol zurückzuführen. Es wurde gezeigt, dass Nikotin, ein potenter Ligand bei nAChRs, in relativ hohen Dosen (2.5 – 5.0 μg / kg) einen dosisabhängigen Anstieg von ACTH bewirkt (137) und sein Antagonist Mecamylamin blockiert nachweislich die Nikotin-stimulierte ACTH-Freisetzung (137, 138). Im Gehirn ist die Region, die für die CRH-vermittelte ACTH-Freisetzung verantwortlich ist, die parvozelluläre Region des PVN (pcPVN) des Hypothalamus (139, 140). Es wurde jedoch gezeigt, dass Nikotin die ACTH-Freisetzung indirekt über die Nikotinrezeptoren am Nucleus tractus solitarius (NTS) vermittelt (141, 142). Das NTS vermittelt anschließend Aktionspotentiale über verschiedene Afferenzen an das pcPVN (143, 144). Die nAChR im NTS finden sich prä-synaptisch in glutamatergen Projektionen zum pcPVN (145, 146). Ferner sind die nAChR-Untereinheiten, die an den Nikotin-vermittelten Wirkungen von ACTH auf diesem Weg beteiligt sind, die β-Untereinheiten₄nAChRs (höchstwahrscheinlich α₃β₄^*) aber nicht das α₄β₂ bestimmt durch Messungen von mEPSCs in Gegenwart von DHβE, einem potenten α₄β₂ Inhibitor oder Cytisin, ein starkes β₄^*-nAChR-Agonist (146). Während also die α₄β₂ und α₇ nAChR-Untereinheiten modulieren nikotinvermittelte Rollen an anderer Stelle (131), in der NTS ist es ein anderer Subtyp (146), was erneut auf eine nAChR-basierte differentielle Spannungsmodulation hinweist (Abbildung (Abbildung11).

Glukokortikoide Wechselwirkungen mit dem cholinergen System

Es wurde gezeigt, dass Glukokortikoide die nAChR-Aktivität direkt hemmen (147-,149). Dies wird durch die Tatsache gestützt, dass Stress eine Herunterregulierung des nAChR in der Rattenhirnrinde und im Mittelhirn verursacht (150). Zusätzlich wurde gezeigt, dass Steroidantagonisten die nAChR-Expression hochregulieren (151). Dass GCs die nAChR-Aktivität über die Rezeptorbindung oder die Veränderung der Expressionsniveaus direkt beeinflussen können, lässt sich durch das Vorhandensein von Glucocorticoid-Response-Elementen (GRE) auf Genen erklären, die das α transkribieren₇ Untereinheit des nAChR - CHRNA7 (152). Tatsächlich wurden GREs auch in Bezug auf ChAT-Gene identifiziert (153) und AChE (154), Komponenten des cholinergen Weges. Weitere Forschungen sind erforderlich, um die genauen Wirkungen dieser GREs auf diesem Weg zu untersuchen und um zu untersuchen, ob diese GREs auch auf anderen nAChR-Genen vorhanden sind.

Es wurde gezeigt, dass auch andere Komponenten des cholinergen Signalwegs von Stress betroffen sind. Es wurde gezeigt, dass AChE, das für den rechtzeitigen Abbau von ACh verantwortlich ist, durch alternatives Spleißen reguliert wird, wodurch die Neurotransmission modifiziert wird (155). In der Tat verändert die posttranskriptionelle miRNA-Modifikation von AChE von seinem üblichen AChE-S in die durchgelesene Form AChE-R die cholinerge Übertragung (156). Darüber hinaus führt die posttranskriptionelle Modulation von AChE, wiederum über miRNA, zu kognitiven Defekten im Zusammenhang mit dem Hippocampus (157). Wie bereits erwähnt, wird die AChE-Expression auf genomischer Ebene über das GRE gesteuert (154) wie ist ChAT (153). Es wurde auch gezeigt, dass der ChAT-Proteinspiegel aufgrund von chronischem Stress abnimmt (158). Auf epigenetischer Ebene gibt es ein stressinduziertes epigenetisches Transkriptionsgedächtnis von AChE über HDAC4 (159). Interessanterweise wurde in dieser Studie auch ein GRE auf HDAC4 (159), was auf eine direkte epigenetische Wirkung von Stress auf AChE hindeutet. Alle diese Ergebnisse deuten auf einen vielschichtigen Mechanismus hin, bei dem die stressinduzierte cholinerge Reaktion reguliert wird, ohne dass ihre Reaktion übermäßig artikuliert wird, was zweifellos zu verschiedenen stressbedingten Neuropathologien wie PTBS führen würde (160, 161), Alkoholabhängigkeit (162, 163) und Sucht nach anderen Substanzen des Missbrauchs (164, 165).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Beteiligung der verschiedenen Subtypen des nAChR in verschiedenen Regionen des Gehirns sowie die Modulation des cholinergen Signalwegs in verschiedenen Stadien, wie Transkriptions-, Posttranskriptions- und epigenetischen Modifikationen, sowohl zeitlich als auch räumlich auf ein fein moduliertes System hindeuten Das ist darauf abgestimmt, auf die verschiedenen Stressfaktoren zu reagieren, mit denen wir in unserem täglichen Leben konfrontiert sind. Während sich dieser Aufsatz auf den nAChR und den cholinergen Signalweg konzentriert hat, kann die Beteiligung des Muskarinrezeptors und einer Vielzahl anderer neuronaler Schaltkreise nicht unterschätzt werden. Das eigentliche Ziel dieses Forschungsbereichs ist es, das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Signalwege und neuronalen Schaltkreise zu verstehen, das letztendlich die Linderung stressbedingter Morbidität durch die Entwicklung wirksamerer pharmakotherapeutischer Strategien gegen Stress ermöglicht.

Pharmakotherapeutische Strategien

Es liegen zahlreiche Belege dafür vor, dass GRs des Typs II wichtige therapeutische Ziele für die Behandlung von Störungen sind, die aus maladaptiven Stressreaktionen resultieren. Mifepriston, auch bekannt als RU486, ist ein Derivat des 19-Norprogestins Norethindron und konkurriert stark mit GRs vom Typ II und Progesteronrezeptoren (PRs). Es wurde gezeigt, dass Mifepriston die Wiedereingliederung von Ethanol suchendem und eskaliertem Trinken in zwei verschiedenen Tiermodellen reduziert (66, 166). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Mifepriston die Selbstverabreichung von Amphetamin wirksam reduziert (167), Kokain (168, 169), Morphin (170) und Ethanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Eine kürzlich durchgeführte Studie belegt auch die Wirksamkeit von Mifepriston bei der Verringerung der Entzugssymptome von Alkohol (176). Die glukokortikoide Wirkung von Mifepriston hat es zu einer potenziellen Behandlung des Cushing-Syndroms gemacht (177) und neurologische und psychologische Störungen (178-,183). Mifepristone bietet eine vielversprechende Möglichkeit, das Stressreaktionssystem, das aufgrund von chronischem und langfristigem Alkoholkonsum nicht mehr richtig angepasst wurde, vorübergehend zurückzusetzen.

Zusammenfassung

Das Erlernen des Umgangs mit Leben und / oder Stress oder das Erlernen der Anfälligkeit für Stress beinhaltet die dynamische Regulierung der Plastizität in Gehirnkreisläufen, die die Reaktionswege von Stress steuern. Da das Gehirn durch Erfahrung umgestaltet werden kann und neuronale Schaltkreise anpassungsfähig und dynamisch reguliert sind, ist es möglich, das Gehirn zu verändern oder zu lernen, mit Stress umzugehen und Sucht zu überwinden und zu lernen, widerstandsfähiger zu werden. Die molekularen Pfade und Schaltkreise, die die Resilienz steuern, werden nach und nach aufgedeckt, und dies bietet die Möglichkeit, neue Strategien zu identifizieren, die die Auswirkungen von Sucht auf das Gehirn überwinden, kombiniert mit möglichen neuen pharmakotherapeutischen Strategien, die auf Resilienzpfade abzielen. In diesem Aufsatz haben wir uns auf die Rolle der Glukokortikoidhormone konzentriert, da sie in der Lage sind, systemweites Feedback bei akutem und chronischem Stress zu geben und einen Weg zu finden, um Gehirnnetzwerke abzufragen und zurückzusetzen. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die Mechanismen steuern, die das Gehirn nutzt, um sich vor den schädlichen Auswirkungen von Stress zu schützen, bietet aufregende neue Wege in den Neurowissenschaften.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde mit Mitteln des ARC Future Fellowship (Selena E. Bartlett) unterstützt.

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