J Genet Syndr Gene Ther. 2013 Février 10; 4(121): 1000121. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000121
Abstract
Être entré dans l'ère de la génomique avec confiance dans l'avenir de la médecine, y compris en psychiatrie, en identifiant le rôle de l'ADN et les associations polymorphes avec les circuits de récompense cérébrale a conduit à une nouvelle compréhension de tous les comportements addictifs. Il convient de noter que cette stratégie pourrait fournir un traitement aux millions de personnes qui sont victimes du syndrome de déficience de la récompense (SDR), un trouble génétique des circuits de récompense du cerveau. Cet article portera sur les dépendances réciproques entre les médicaments et les aliments, ainsi que sur le rôle de la génétique et du fonctionnement de la dopamine, y compris l’interaction du transporteur de dopamine et des aliments contenant du sodium. Nous passerons brièvement en revue notre concept concernant les antécédents génétiques de la toxicomanie multiple (RDS). Des études ont également montré qu'évaluer un ensemble de gènes de récompense et de polymorphismes établis permet la stratification du risque génétique associé à la SDR. Le panel s'appelle le «score de risque de dépendance génétique (GARS)» et constitue un outil pour le diagnostic d'une prédisposition génétique au SDR. L'utilisation de ce test, comme l'ont souligné d'autres personnes, serait bénéfique pour la communauté médicale en identifiant les personnes à risque très tôt. Nous encourageons le travail en profondeur dans les modèles de dépendance à la fois animaux et humains. Nous encourageons une exploration plus approfondie des corrélats neurogénétiques des points communs entre la dépendance alimentaire et à la toxicomanie et souscrivons à des hypothèses prospectives telles que «L'hypothèse de la dépendance alimentaire salée».
Introduction
La dopamine (DA) est un neurotransmetteur dans le cerveau, qui contrôle les sentiments de bien-être. Ce sentiment de bien-être résulte de l'interaction de la DA et de neurotransmetteurs tels que la sérotonine, les opioïdes et d'autres substances chimiques du cerveau. Les faibles niveaux de sérotonine sont associés à la dépression. Des niveaux élevés d'opioïdes (l'opium du cerveau) sont également associés à une sensation de bien-être [1]. De plus, les récepteurs DA, une classe de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), ont été ciblés pour le développement de médicaments destinés au traitement des troubles neurologiques, psychiatriques et oculaires [2]. La DA a été appelée molécule «anti-stress» et / ou «plaisir», mais cela a récemment été débattu par Salamone et Correa [3] et Sinha [4].
En conséquence, nous avons argumenté [5-8] que Nucleus accumbens (NAc) DA joue un rôle dans les processus motivationnels et que le dysfonctionnement de DA mésolimbique peut contribuer aux symptômes motivationnels de la dépression, à la toxicomanie et à d’autres troubles. [3]. Bien qu'il soit devenu traditionnel de qualifier les neurones DA de neurones de récompense, il s'agit d'une généralisation excessive et il est nécessaire de considérer comment les manipulations dopaminergiques affectent différents aspects de la motivation. Par exemple, NAc DA est impliquée dans les processus pavloviens et a un comportement approchant, une motivation aversive, des processus d'activation comportementale, un engagement soutenu de la tâche et des efforts sans pour autant atténuer la faim initiale, la motivation à manger ou l'appétit [3,5-7].
S'il est vrai que NAc DA est impliqué dans des processus motivationnels appétitifs et aversifs, nous soutenons que DA est également impliqué en tant que médiateur important dans la motivation alimentaire primaire ou l'appétit similaire aux drogues faisant l'objet d'abus. Une revue de la littérature fournit un certain nombre d'articles qui montrent l'importance de la DA dans la médiation du comportement et de l'appétit pour le besoin de nourriture [6,7]. Gold a été le pionnier du concept de dépendance alimentaire [5-8]. Avena et al. [9] soutiennent à juste titre que, étant donné que les drogues entraînant une dépendance favorisent les mêmes voies neurologiques qui ont évolué pour répondre aux avantages naturels, la dépendance à la nourriture semble plausible. En outre, le sucre en tant que tel est une substance qui libère des opioïdes et du DA et pourrait donc entraîner une dépendance. Plus précisément, les adaptations neuronales comprennent les modifications de la DA et de la liaison aux récepteurs opioïdes, l’expression de l’ARNm de l’enképhaline, la libération de DA et de l’acétylcholine dans le NAc. Les preuves corroborent l'hypothèse selon laquelle, dans certaines circonstances, les rats peuvent devenir dépendants du sucre.
Le travail de Wang et al. [10] impliquant des études d'imagerie cérébrale chez l'homme a impliqué des circuits modulés par l'AD dans des comportements alimentaires pathologiques. Leurs études suggèrent que la DA dans l’espace extracellulaire du striatum est augmentée par les signaux alimentaires, ce qui prouve que la DA est potentiellement impliquée dans les propriétés de motivation non hédoniques de la nourriture. Ils ont également constaté que le métabolisme du cortex orbitofrontal est augmenté par des signaux alimentaires indiquant que cette région est associée à la motivation pour la médiation de la consommation alimentaire. On observe une réduction de la disponibilité du récepteur DA D2 striatale chez les sujets obèses, similaire à celle des sujets toxicomanes; les sujets obèses peuvent donc être prédisposés à utiliser des aliments pour compenser temporairement les circuits de récompense sous-stimulés [11]. En substance, les puissants effets de renforcement des aliments et des médicaments sont en partie attribuables à l’augmentation soudaine de la DA dans les centres de récompense du cerveau mésolimbique. Volkow et al. [11] soulignez que de brusques augmentations de DA peuvent avoir priorité sur les mécanismes de contrôle homéostatiques dans le cerveau d'individus vulnérables. Des études d'imagerie cérébrale ont permis de définir le dysfonctionnement neurologique à l'origine des caractéristiques communes des dépendances alimentaires et à la toxicomanie. Les dysfonctionnements des voies dopaminergiques qui régulent les systèmes neuronaux associés à la maîtrise de soi, au conditionnement, à la réactivité au stress, à la sensibilité à la récompense et à la motivation par incitation constituent la pierre angulaire du caractère commun des causes fondamentales de la dépendance.11]. Le métabolisme dans les régions préfrontales est impliqué dans le contrôle inhibiteur, chez les sujets obèses, l'incapacité de limiter la prise alimentaire implique la ghréline et peut être le résultat d'une diminution des récepteurs DA D2, associée à une diminution du métabolisme préfrontal [12]. Les régions limbiques et corticales impliquées dans la motivation, la mémoire et la maîtrise de soi sont activées par la stimulation gastrique chez les sujets obèses [10] et pendant le désir de drogue chez les sujets toxicomanes. Une augmentation de la sensibilité aux propriétés sensorielles des aliments est suggérée par une augmentation du métabolisme dans le cortex somatosensoriel des sujets obèses. Cette sensibilité accrue à la palatabilité des aliments, associée à une réduction des récepteurs DA D2, pourrait faire de la nourriture le principal agent de renforcement du risque de consommation compulsive et d'obésité [10]. Les résultats de ces recherches indiquent que de nombreux circuits cérébraux sont perturbés par l'obésité et la toxicomanie et que la prévention et le traitement de l'obésité peuvent bénéficier de stratégies visant une amélioration de la fonction de l'AD.
Lindblom et al. [13] ont signalé que les régimes amaigrissants, utilisés pour réduire le poids corporel, échouaient souvent car ils provoquaient des fringales menant à des picotements et à une reprise du poids. Ils conviennent également que les preuves issues de plusieurs lignes de recherche suggèrent la présence d'éléments communs dans la régulation neurale de l'état de manque d'aliments et de drogues. Lindblom et al. [13] ont quantifié l'expression de huit gènes impliqués dans la signalisation de l'AD dans des régions du cerveau liées au système d'AD mésolimbique et nigrostriatal chez le rat mâle soumis à une restriction alimentaire chronique en utilisant une réaction en chaîne de la polymérase quantitative en temps réel. Ils ont découvert que les niveaux d'ARNm de la tyrosine hydroxylase et du transporteur de la dopamine dans la région du tegmental ventral étaient fortement augmentés par la restriction alimentaire et que la régulation à la hausse du DAT au niveau de la protéine dans l'enveloppe de l'ANc était également observée par autoradiographie quantitative. Le fait que ces effets aient été observés après une restriction alimentaire chronique plutôt que aiguë suggère que la sensibilisation de la voie de la dopamine mésolimbique pourrait s'être produite. Ainsi, une sensibilisation probablement due à une augmentation de la clairance de la dopamine extracellulaire de la coquille de NAc pourrait être l’une des causes sous-jacentes des fringales qui entravent l’observance alimentaire. Ces résultats sont en accord avec les résultats précédents de Patterson et al. [14]. Ils ont démontré que la perfusion intracérébroventriculaire directe d'insuline entraînait une augmentation des niveaux d'ARNm pour le transporteur de la recapture de la DA, le DAT. Dans une étude de carence alimentaire de 24 à 36, une hybridation a été utilisée sur place évaluer les niveaux d'ARNm de DAT chez des rats privés de nourriture (hypoinsulinémiques). Les niveaux se situaient dans la région tegmentale ventrale / substantia nigra pars compacta considérablement diminué, ce qui suggère que la modération de la fonction striatale de la DAT peut être affectée par l’état nutritionnel, le jeûne et l’insuline. Ifland et al. [15] a avancé l'hypothèse selon laquelle les aliments transformés contenant de fortes concentrations de sucre et d'autres édulcorants raffinés, les glucides raffinés, les graisses, le sel et la caféine sont des substances addictives. D'autres études ont évalué le sel comme facteur important dans le comportement de recherche de nourriture. Roitman et al. [16] souligne que la transmission accrue de DA dans le NAc est corrélée à des comportements motivés, y compris l'appétit en Na. La transmission des DA est modulée par le DAT et peut jouer un rôle dans les comportements motivés. Dans leurs études in vivo, des diminutions robustes de l'absorption de DA via DAT dans le NAc de rat ont été corrélées à l'appétit en Na induit par la déplétion de Na. Une diminution de l'activité de la DAT dans le NAc a été observée après in vitro Traitement à l'aldostérone. Ainsi, une réduction de l'activité de la DAT, dans le NAc, peut être la conséquence d'une action directe de l'aldostérone et peut être un mécanisme par lequel la déplétion de Na induit la génération d'une transmission accrue de NAc pendant l'appétit du Na. Une augmentation de NAc DA peut être la propriété motrice du rat appauvri en Na. L’appui supplémentaire au rôle des aliments salés en tant que substance (aliment) possible (d’aliments) a abouti à «l’hypothèse de la dépendance à l’alimentation salée» proposée par Cocores et Gold [17]. Dans une étude pilote visant à déterminer si les aliments salés agissaient comme un agoniste opiacé léger entraînant des excès alimentaires et une prise de poids, ils ont découvert qu'un groupe dépendant des opiacés développait une augmentation de 6.6% lors du sevrage, indiquant une forte préférence pour les aliments salés. Sur la base de cette littérature et d'autres [18] Ils suggèrent que les aliments salés peuvent être une substance addictive qui stimule les récepteurs aux opiacés et les récepteurs DA dans le centre de récompense et de plaisir du cerveau. Alternativement, la préférence, la faim, l'envie et le besoin d'aliments salés «savoureux» peuvent être des symptômes de sevrage des opiacés et l'effet analogue aux opiacés des aliments salés. Les aliments salés et le sevrage des opiacés stimulent l'appétit en Na, entraînent une augmentation de l'apport calorique, des repas excessifs et des maladies liées à l'obésité.
Fonction dopaminergique du cerveau
Gène du récepteur de la dopamine D2 (DRD2)
Lorsque synaptique, DA stimule les récepteurs DA (D1 – D5), les personnes ressentent une réduction du stress et un sentiment de bien-être [19]. Comme mentionné précédemment, la voie dopaminergique mésocorticolimbique contribue au renforcement des récompenses non naturelles et des récompenses naturelles. Les pulsions naturelles sont des pulsions physiologiques renforcées telles que la faim et la reproduction, tandis que les récompenses non naturelles impliquent la satisfaction des plaisirs acquis, des sensations hédoniques comme celles dérivées de la drogue, de l'alcool, du jeu et d'autres comportements à risque [8,20,21].
Un gène DA notable est le gène DRD2 qui est responsable de la synthèse des récepteurs DA D2 [22]. La forme allélique du gène DRD2 (A1 versus A2) détermine le nombre de récepteurs situés sur les sites post-jonctionnels et la fonction hypodopaminergique [23,24]. Une pénurie de récepteurs DA prédispose les individus à rechercher une substance ou un comportement stimulant le système dopaminergique [25-27].
Le gène DRD2 et la DA ont longtemps été associés à une récompense [28] malgré la controverse [3,4]. Bien que l'allèle Taq1 A1 du gène DRD2 ait été associé à de nombreux troubles neuropsychiatriques et initialement à un alcoolisme grave, il est également associé à d'autres dépendances et à des processus, ainsi qu'au syndrome de Tourette, à des comportements à la recherche de nouveauté élevée et au désordre d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) et chez les enfants et les adultes présentant des symptômes de trouble de la personnalité antisociale comorbides [28].
Bien que cet article se concentre sur la dépendance mutuelle des médicaments et des aliments, et sur le rôle de la génétique et de la fonction des DA dans le traitement des dépendances, nous examinerons brièvement notre concept concernant les antécédents génétiques de plusieurs dépendances. Le «syndrome de déficience de la récompense» (RDS) a été décrit pour la première fois dans 1996 comme un prédicteur génétique théorique des comportements compulsifs, addictifs et impulsifs, en prenant conscience que la variante génétique de DRD2 A1 est associée à ces comportements [29-32]. RDS implique les mécanismes de plaisir ou de récompense qui reposent sur DA. Les comportements ou les conditions qui sont la conséquence de la résistance ou de l'épuisement des DA sont des manifestations de RDS [30]. Le déficit de récompense biochimique d'un individu peut être léger, résultant d'une surconsommation ou d'un stress, ou plus grave, d'un déficit en AD basé sur la constitution génétique. Les voies RDS ou anti-récompense aident à expliquer comment certaines anomalies génétiques peuvent donner lieu à un comportement aberrant complexe. Il peut exister une neurobiologie, des neuro-circuits et une neuroanatomie communs, pour un certain nombre de troubles psychiatriques et de dépendances multiples. Il est bien connu que les drogues d'abus, l'alcool, le sexe, la nourriture, le jeu et les frissons agressifs, voire la plupart des agents de renforcement positifs, provoquent l'activation et la libération neuronale de l'AD cérébrale et peuvent diminuer les sentiments négatifs. Les envies anormales sont liées à une fonction de DA faible [33]. Voici un exemple de la manière dont des antécédents génétiques spécifiques peuvent produire des comportements complexes. Une déficience, par exemple, des récepteurs D2, conséquence du variant A1 du gène DRD2 [34] peut prédisposer des personnes à un risque élevé de fringales qui peuvent être satisfaites par de multiples comportements addictifs, impulsifs et compulsifs. Cette déficience pourrait être aggravée si l'individu présentait un autre polymorphisme, par exemple le gène DAT, qui entraînait une élimination excessive de DA de la synapse. En outre, l'utilisation de substances et les comportements des animaux appauvrissent également le DA. Ainsi, le SDR peut se manifester sous des formes sévères ou légères qui sont une conséquence de l’incapacité biochimique à tirer profit des activités quotidiennes ordinaires. Bien que de nombreux gènes et polymorphismes prédisposent les individus à une fonction DA anormale, les porteurs de l'allèle Taq1 A1 du gène DRD2 ne disposent pas de suffisamment de sites récepteurs de DA pour obtenir une sensibilité adéquate à l'AD. Ce déficit en DA dans le site de récompense du cerveau peut entraîner des appétits et des fringales malsains. Ils recherchent essentiellement des substances telles que l’alcool, les opiacés, la cocaïne, la nicotine, le glucose et des comportements; même des comportements anormalement agressifs connus pour activer les voies dopaminergiques et provoquer une libération préférentielle de DA au niveau de l’ANc. Il est maintenant prouvé que le cortex cingulaire antérieur pourrait être impliqué dans la prise de décision opérante, basée sur l'effort plutôt que sur le NAc [35-37] et un site de rechute.
Une déficience du gène DRD2 ou d'autres gènes du récepteur DA, tels que DRD1 impliqué dans l'homéostasie et la fonction cérébrale normale, pourrait entraîner des troubles neuropsychiatriques, notamment un comportement anormal vis-à-vis du médicament et de la recherche alimentaire. Il a été démontré que l’abus de drogues prénatal chez la femme enceinte avait des effets profonds sur l’état neurochimique de la progéniture. Ceux-ci incluent l'éthanol [38]; cannabis [39]; l'héroïne [40]; cocaïne [41]; et toxicomanie en général [42]. Plus récemment, Novak et al. [43] ont fourni des preuves solides montrant que le développement anormal de neurones striataux fait partie de la pathologie sous-jacente des principales maladies psychiatriques. Les auteurs ont identifié un réseau de gènes sous-développé (précoce) chez le rat dépourvu d'importantes voies de récepteurs striataux (signalisation). Deux semaines après la naissance, le réseau est régulé et remplacé par un réseau de gènes matures exprimant des gènes spécifiques au striatum, notamment les récepteurs DA D1 et D2, et fournissant à ces neurones leur identité fonctionnelle et leurs caractéristiques phénotypiques. Ainsi, ce changement de développement chez le rat et chez l’homme pourrait être un facteur de susceptibilité à la perturbation de la croissance par des facteurs environnementaux tels que la surconsommation d’aliments, comme le sel, et l’abus de drogues.
Transporteur de dopamine (DAT)
Le transporteur DA (également transporteur actif DA, DAT, SLC6A3) est une protéine membranaire qui pompe le neurotransmetteur DA du synapse dans du cytosol à partir duquel d'autres transporteurs connus séquestrent le DA et la norépinéphrine dans des vésicules neuronales pour un stockage ultérieur et une libération ultérieure [44].
La protéine DAT est codée par un gène situé sur le chromosome humain 5. Elle a une longueur d'environ 64 kbp et consiste en un exon codant 15. Spécifiquement, le gène DAT (SLC6A3 ou DAT1) est localisé dans le chromosome 5p15.3. De plus, il existe un polymorphisme VNTR dans la région non codante 3 'de DAT1. Un polymorphisme génétique dans le gène DAT, qui affecte la quantité de protéine exprimée, met en évidence une association entre des troubles liés à l'AD et la DAT [45]. Il est bien établi que le DAT est le mécanisme principal qui libère les synapses de la DA, sauf dans le cortex préfrontal où la recapture de la DA implique la noradrénaline [46,47]. DAT termine le signal DA en retirant le DA de la fente synaptique et en le déposant dans les cellules environnantes. Il est important de noter que plusieurs aspects de la récompense et de la cognition sont des fonctions de la DA et que la DAT facilite la régulation de la signalisation de la DA [48].
Il est à noter que DAT est une protéine membranaire intégrale et est considéré comme un symporteur et un co-transporteur déplaçant l'AD de la fente synaptique à travers la membrane cellulaire phospholipidique en couplant son mouvement au mouvement des ions Na dans le gradient électrochimique (diffusion facilitée) et dans la cellule.
De plus, la fonction DAT nécessite la liaison séquentielle et le co-transport de deux ions Na et d'un ion chlorure avec le substrat DA. La force motrice de la réabsorption de DA induite par DAT est le gradient de concentration en ions généré par la membrane plasmique Na + / K + ATPase [49].
Sonders et al. [50] a évalué le rôle du modèle largement accepté pour la fonction de transporteur de monoamine. Ils ont constaté que la fonction de transporteur de monoamine normale nécessite des règles définies. Par exemple, les ions Na doivent se lier au domaine extracellulaire du transporteur avant que DA puisse se lier. Une fois que DA se lie, la protéine subit un changement de conformation qui permet à Na et à DA de se dissocier du côté intracellulaire de la membrane. Un certain nombre d'études électrophysiologiques ont confirmé que le DAT transporte une molécule de neurotransmetteur à travers la membrane avec un ou deux ions Na, à la manière des autres transporteurs de monoamine. Des ions chlorure chargés négativement sont nécessaires pour éviter l’accumulation de charges positives. Ces études ont utilisé du DA radioactif et ont également montré que la vitesse et la direction du transport sont totalement dépendantes du gradient de Na [51].
Comme il est bien connu que de nombreux médicaments abusifs entraînent la libération de DA neuronal [52], DAT peut jouer un rôle dans cet effet. En raison du couplage étroit du potentiel de membrane et du gradient de Na, les changements de polarité de membrane induits par l'activité peuvent influencer considérablement les vitesses de transport. De plus, le transporteur peut contribuer à la libération de DA lorsque le neurone se dépolarise [53]. En substance, comme le soulignent Vandenbergh et al. [54] la protéine DAT régule la neurotransmission médiée par la DA en accumulant rapidement la DA libérée dans la synapse.
La topologie de la membrane DAT était initialement théorique et déterminée sur la base d'une analyse de séquence hydrophobe et d'une similarité avec le transporteur GABA. La prédiction initiale de Kilty et al. [55] une grande boucle extracellulaire entre le troisième et le quatrième des douze domaines transmembranaires a été confirmée par Vaughan et Kuhar [56] quand ils utilisaient des protéases, pour digérer les protéines en fragments plus petits, et la glycosylation, qui ne se produit que sur les boucles extracellulaires, afin de vérifier la plupart des aspects de la structure du DAT.
La DAT a été trouvée dans des régions du cerveau où se trouvent des circuits dopaminergiques. Ces régions incluent les voies mésocorticales, mésolimbiques et nigrostriatales [57]. Les noyaux qui composent ces voies ont des schémas d'expression distincts. La DAT n'a été détectée dans aucune fente synaptique, ce qui suggère que la réabsorption striatale de DA se produit en dehors des zones actives synaptiques après que la DA ait diffusé à partir de la fente synaptique.
Deux allèles, le 9 repeat (9R) et le 10 repeat (10R) VNTR peuvent augmenter le risque de comportements RDS. La présence du 9R VNTR est associée à l’alcoolisme et au trouble lié à l’usage de substances. Il a été démontré qu’il augmentait la transcription de la protéine DAT, entraînant une clairance accrue du DA synaptique, entraînant une réduction du DA et l’activation de DA par les neurones postsynaptiques [58]. Les répétitions en tandem du DAT ont été associées à une sensibilité à la récompense et à un risque élevé de trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) chez les enfants et les adultes [59,60]. L'allèle à répétition 10 a une association petite mais significative avec les symptômes d'hyperactivité-impulsivité (IH) [61].
Cartographie des gènes de récompense et RDS
Prise en charge de la nature impulsive des personnes possédant des variants du gène dopaminergique et d'autres neurotransmetteurs (par exemple, DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABAB) est issue d'un certain nombre d'études importantes illustrant le risque génétique de comportements liés à la recherche de drogues, fondées sur des études d'association et de couplage impliquant ces allèles comme antécédents de risque ayant un impact sur le système mésocorticolimbique (Tableau 1). Notre laboratoire, en collaboration avec LifeGen, Inc. et Dominion Diagnostics, Inc., mène des recherches dans douze centres sélectionnés aux États-Unis pour valider le tout premier test génétique breveté destiné à déterminer le risque génétique d'un patient pour le SDR, appelé Score de risque génétique ™ GARS).
Remerciements
Les auteurs apprécient les contributions éditoriales d'experts de Margaret A. Madigan et Paula J. Edge. Nous apprécions les commentaires de Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E. Smith et Thomas Simpatico. Marlene Oscar-Berman est récipiendaire de subventions des National Institutes of Health, des NIAAA RO1-AA07112 et K05-AA00219 et du service de recherche médicale du département américain des anciens combattants. Nous remercions également Karen Hurley, directrice exécutive des études du National Institute of Holistic Addiction, North Miami Beach, Floride. En partie, cet article a été soutenu par un grand prix attribué à Path Foundation NY de Life Extension Foundation.
Notes
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Conflit d'intérêts Kenneth Blum, PhD., Détient un certain nombre de brevets américains et étrangers liés au diagnostic et au traitement du RDS, qui ont été exclusivement concédés à LifeGen, Inc. Lederach, PA. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island, ainsi que LifeGen, Inc., sont activement impliqués dans le développement commercial de GARS. John Giordano est également partenaire de LifeGen, Inc. Il n'y a pas d'autres conflits d'intérêts et tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit.