Addiction: une maladie de la contrainte et de la motivation du cortex orbitofrontal (2000)

COMMENTAIRES: Ceci un aperçu de l'implication du cortex frontal dans la dépendance. Cette partie du cerveau concerne le contrôle exécutif, la planification et la réalisation des objectifs, ainsi que le contrôle des impulsions.

ÉTUDE COMPLÈTE: Addiction: une maladie de la contrainte et de la motivation du cortex orbitofrontal

Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 et Joanna S. Fowler2

+ Affiliations d'auteur

1Medical et

2Chemistry Departments, Laboratoire national de Brookhaven, Upton, NY 11973 et

3Department of Psychiatry, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, Etats-Unis

Abstract

Comprendre les changements dans le cerveau qui se produisent lors du passage d'un comportement normal à un comportement addictif a des implications majeures en santé publique. Nous postulons ici que si les circuits de récompense (noyau accumbens, amygdala), qui ont été au cœur des théories de la toxicomanie, peuvent être cruciaux pour initier l’auto-administration de drogue, l’état de dépendance implique également une perturbation des circuits impliquant des comportements compulsifs et de la motivation. Nous postulons que l'activation dopaminergique intermittente des circuits de récompense secondaire à l'auto-administration du médicament entraîne un dysfonctionnement du cortex orbitofrontal via le circuit striato-thalamo-orbitofrontal. Ceci est corroboré par des études d'imagerie montrant que, chez les toxicomanes étudiés lors d'un sevrage prolongé, le cortex orbitofrontal est hypoactif proportionnellement aux taux de récepteurs D2 de la dopamine dans le striatum. En revanche, lorsque les toxicomanes sont testés peu de temps après la dernière consommation de cocaïne ou lors d'un état de besoin impérieux, le cortex orbitofrontal est hypermétabolique proportionnellement à l'intensité de l'état de besoin. Parce que le cortex orbitofrontal est impliqué dans la conduite et les comportements répétitifs compulsifs, son activation anormale chez le sujet dépendant pourrait expliquer pourquoi une auto-administration compulsive du médicament se produit même avec une tolérance aux effets du médicament et en présence d’effets indésirables. Ce modèle implique que le plaisir en soi ne suffit pas à maintenir l'administration compulsive de médicament chez le sujet toxicomane et que les médicaments susceptibles d'interférer avec l'activation du circuit striato-thalamo-orbitofrontal pourraient être bénéfiques dans le traitement de la toxicomanie.

Les recherches sur la toxicomanie se sont concentrées sur le mécanisme sous-jacent aux effets de renforcement des drogues. Ces recherches ont conduit à l'identification de circuits neuronaux et de neurotransmetteurs impliqués dans le renforcement des drogues. Le système de dopamine (DA) revêt une importance particulière pour le renforcement des drogues. Il a été postulé que la capacité des drogues d'abus à augmenter la DA dans les régions cérébrales limbiques (noyau accumbens, amygdala) est cruciale pour renforcer leurs effets (Koob et Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Cependant, le rôle de la DA dans la toxicomanie est beaucoup moins clair. De plus, alors que les effets de renforcement des drogues d'abus peuvent expliquer le comportement initial de prise de drogues, le renforcement en tant que tel ne suffit pas à expliquer la consommation de drogues compulsive et la perte de contrôle chez le sujet dépendant. En fait, l'auto-administration de médicaments se produit même lorsqu'il existe une tolérance aux réponses agréables (Fischman et al., 1985) et parfois même en présence d'effets indésirables des médicaments (Koob et Bloom, 1988). Il a été postulé que la toxicomanie résultait de changements dans le système de DA et dans les circuits de récompense impliqués dans le renforcement de la drogue secondaire à l'administration de drogue chronique (Dackis et Gold, 1985; EppingJordan et autres, 1998). Cependant, il est également possible que des circuits cérébraux autres que ceux régulant les réponses agréables à la toxicomanie soient impliqués dans la toxicomanie.

En analysant quels circuits autres que ceux impliqués dans les processus de récompense sont impliqués dans la dépendance, il est important de réaliser que les symptômes clés de la toxicomanie chez l'homme sont la consommation compulsive de drogue et le désir intense de prendre la drogue au détriment d'autres comportements. (American Psychiatric Association, 1994). Nous postulons donc que les circuits impliqués dans la conduite et les comportements persévérants sont impliqués dans la toxicomanie. Plus précisément, nous postulons que la stimulation intermittente de DA secondaire à une consommation chronique de médicament entraîne une perturbation du cortex orbitofrontal via le circuit striato-thalamo-orbitofrontal, qui est un circuit impliqué dans la régulation de la conduite (Stuss et Benson, 1986). Le dysfonctionnement de ce circuit entraîne un comportement compulsif chez les sujets dépendants et une motivation exagérée pour se procurer et administrer le médicament, quelles que soient ses conséquences néfastes. Cette hypothèse est corroborée par des études d'imagerie montrant une perturbation des régions cérébrales striatales, thalamiques et orbitofrontales chez les toxicomanes (Volkow et al., 1996a). Cette revue résume les études se concentrant principalement sur le cortex orbitofrontal et sur les études de dépendance à la cocaïne et à l'alcool. Cette revue fournit également une brève description de l’anatomie, de la fonction et de la pathologie du cortex orbitofrontal intéressant la toxicomanie et propose un nouveau modèle de toxicomanie faisant appel à la fois aux processus conscients (désir, perte de contrôle, préoccupation de la drogue) et inconscients attente, compulsivité, impulsivité, obsession) résultant du dysfonctionnement du circuit striato-thalamo-orbitofrontal.

Anatomie Et Fonction Du Cortex Orbitofrontal Pertinent Pour La Addiction

Le cortex orbitofrontal est une zone neuronatomiquement connectée à des zones du cerveau connues pour être impliquées dans le renforcement des effets de la toxicomanie. Plus spécifiquement, le noyau accumbens, qui est considéré comme la cible des effets de renforcement des drogues d’abus (Koob et Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), se projette sur le cortex orbitofrontal via le noyau médiodorsal du thalamus ( Ray et Price, 1993). À son tour, le cortex orbitofrontal fournit des projections denses au noyau accumbens (Haber et al., 1995). Le cortex orbitofrontal reçoit également des projections directes provenant de cellules DA situées dans la région tegmentale ventrale (Oades et Halliday, 1987), qui est le noyau de la DA associé à des effets de renforcement des médicaments (Koob et Bloom, 1988). En outre, le cortex orbitofrontal reçoit également des projections directes et indirectes (via le thalamus) d'autres régions cérébrales limbiques connues pour être impliquées dans le renforcement des drogues, telles que l'amygdale, le gyrus cingulaire et l'hippocampe (Ray et Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Cela fait du cortex orbitofrontal non seulement une cible directe pour les effets de la toxicomanie, mais également une région pouvant intégrer des informations provenant de différentes régions limbiques et, en raison de ses connexions réciproques, une région pouvant à son tour moduler la réponse de ces substances limbiques. régions du cerveau à l’administration du médicament (Fig. 1).

Figure 1.

Diagramme neuroanatomique des connexions du cortex orbitofrontal pertinentes pour le renforcement des drogues et la toxicomanie. VTA = zone tegmentale ventrale, NA = noyau accumbens, TH = thalamus, OFC = cortex orbitofrontal.

Parmi les différentes fonctions du cortex orbitofrontal, son rôle dans les comportements liés à la récompense est le plus pertinent lors de l'analyse de son implication potentielle dans la toxicomanie. Pour commencer, chez les animaux de laboratoire, le placement d'électrodes de stimulation dans le cortex orbitofrontal induit facilement une auto-stimulation (Phillips et al., 1979). Ces effets semblent être modulés par la DA puisqu'ils sont bloqués par l'administration d'antagonistes des récepteurs de la DA (Phillips et al., 1979). Il est également bien reconnu que le cortex orbitofrontal, en plus de traiter l'information sur les propriétés gratifiantes des stimuli (Aou et al., 1983; Tremblay et Schulz, 1999), est également impliqué dans la modification du comportement d'un animal lorsque les caractéristiques renforçantes de ces changement de stimuli (Thorpe et al., 1983) et dans les associations stimulus d'apprentissage-renforcement (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Bien que ces fonctions aient été caractérisées pour des renforçateurs physiologiques tels que les aliments (Aou et al., 1983), il est probable qu'elles conservent un rôle similaire pour les renforçateurs pharmacologiques.

Chez les animaux de laboratoire, une lésion du cortex frontal orbital entraîne une altération de l'inversion des associations stimulus – renforcement, ainsi qu'une persévération et une résistance à l'extinction des comportements associés aux récompenses (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Cela rappelle ce qui arrive aux toxicomanes qui affirment fréquemment qu’une fois qu’ils commencent à prendre la drogue, ils ne peuvent plus arrêter, même si la drogue n’est plus agréable.

Une autre fonction pertinente pour cette revue est l'implication du cortex orbitofrontal dans les états motivationnels (Tucker et al., 1995). Parce que l’on pense que les circuits striato-corticaux jouent un rôle important dans l’inhibition des réponses communes dans des contextes où ils ne sont pas adéquats (Marsden et Obeso, 1994), le dysfonctionnement du circuit striato-thalamo-orbitofrontal secondaire à un usage chronique de drogues pourrait y participer. dans la motivation inappropriée intense de se procurer et d’auto-administrer le médicament chez des sujets dépendants.

Cependant, très peu d'études animales ont directement étudié le rôle du cortex orbitofrontal dans le renforcement des médicaments. Ce sujet est traité plus en détail ailleurs (Porrino et Lyons, 2000). Ici, nous voulons noter que ces études impliquent le cortex orbitofrontal sur les réponses conditionnées que les drogues d'abus provoquent. Par exemple, des rats exposés à un environnement dans lequel ils avaient précédemment reçu de la cocaïne ont montré une activation du cortex orbitofrontal mais pas du noyau accumbens (Brown et al., 1992). De même, les rats présentant des lésions du cortex frontal orbitaire ne montrent pas de préférence de place conditionnée à la cocaïne (Isaac et al., 1989). De même, il a été démontré que des lésions du noyau médiodorsal thalamique (y compris le noyau paraventriculaire) perturbent les comportements renforcés conditionnés (Mc Alona et al., 1993; Young et Deutch, 1998) et atténuent l'auto-administration de cocaïne (Weissenborn et al., 1998). ). Ceci est pertinent parce que les réponses conditionnées induites par l'abus de drogues ont été impliquées dans le besoin impérieux suscité chez l'homme par l'exposition à des stimuli associés à l'administration de médicaments (c'est-à-dire le stress, l'argent, les seringues, la rue) (O'Brien et al., 1998). Cette réaction de manque, à son tour, est l'un des facteurs qui contribuent à la rechute chez les toxicomanes (McKay, 1999).

Nous souhaitons également noter que chez les souris KO de transporteur DA, l’auto-administration de cocaïne entraîne l’activation du cortex orbitofrontal (Rocha et al., 1998). Cette dernière constatation est particulièrement intéressante en ce que, chez ces animaux, l’auto-administration de la drogue n’est pas associée à l’activation du noyau accumbens, qui est reconnu comme la cible des effets renforçants des drogues d’abus. Ainsi, cette étude suggère l’importance du cortex orbitofrontal dans le maintien de l’auto-administration du médicament dans des conditions dans lesquelles le noyau accumbens n’est pas nécessairement activé.

Bien que ne visant pas les stimuli liés au médicament, des études d'imagerie chez des sujets humains ont également corroboré l'implication du cortex orbitofrontal dans des comportements renforcés et dans des réponses conditionnées. Par exemple, l’activation du cortex orbitofrontal chez des sujets humains a été rapportée lorsque la performance d’une tâche cognitive est associée à une récompense monétaire, mais pas quand elle ne l’est pas (Thut et al., 1997), mais aussi lorsqu’elle s’attend à un stimulus conditionné (Hugdahl et al., 1995).

Pathologie Du Cortex Orbitofrontal Chez L'homme

Chez l'homme, une pathologie du cortex orbitofrontal et du striatum a été rapportée chez des patients présentant des troubles obsessionnels compulsifs (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), qui partagent avec l'addiction la qualité compulsive du comportement. De plus, chez les patients atteints du syndrome de Tourette, les obsessions, les compulsions et l'impulsivité, qui sont tous des comportements présents dans la toxicomanie, se sont avérés être associés à une augmentation de l'activité métabolique dans le cortex orbitofrontal et le striatum (Braun et al., 1995). Par ailleurs, un rapport de cas récent sur un patient présentant une lésion vasculaire du cortex orbitofrontal décrit un syndrome d'emprunt compulsif de voiture illégal qui a conduit à des incarcérations fréquentes et qui a été décrit par le sujet comme induisant un soulagement agréable (Cohen et al., 1999).

Cette revue présente également un intérêt pour les rapports impliquant le thalamus avec des comportements compulsifs. Il convient de noter des études de cas cliniques décrivant une auto-stimulation compulsive chez des patients avec des électrodes de stimulation implantées dans le thalamus (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). L’auto-stimulation compulsive chez ces patients a été décrite comme rappelant l’auto-administration compulsive du médicament observée chez les sujets dépendants.

Études d'imagerie chez des toxicomanes

La plupart des études d'imagerie liées à la toxicomanie ont utilisé la tomographie par émission de positrons (TEP) en conjonction avec 2deoxy-2- [18F] fluoro-d-glucose, un analogue du glucose, pour mesurer le métabolisme régional du glucose dans le cerveau. Parce que le métabolisme du glucose cérébral sert d’indicateur du fonctionnement cérébral, cette stratégie permet de cartographier les régions cérébrales qui changent en fonction de l’administration ou du sevrage, et permet d’identifier toute correspondance entre les modifications du fonctionnement régional du cerveau et les symptômes observés chez les toxicomanes. . Cependant, diverses cibles moléculaires impliquées dans la neurotransmission de l'AD et celle d'autres neurotransmetteurs, tels que les récepteurs, les transporteurs et les enzymes, ont également été étudiées. La dose de rayonnement relativement faible émise par les émetteurs de positrons a permis la mesure de plus d'une cible moléculaire chez un sujet donné.

Études d'imagerie dans la dépendance à la cocaïne

Activité du cortex orbitofrontal pendant la détoxification

Des études évaluant les changements à différents moments après la désintoxication ont été menées chez des consommateurs de cocaïne et des sujets alcooliques. Dans le cas des consommateurs de cocaïne, ces études ont montré que durant le sevrage précoce (dans la semaine 1 de la dernière consommation de cocaïne), le métabolisme dans le cortex orbitofrontal et le striatum était significativement plus élevé que chez les témoins (Volkow et al., 1991). Le métabolisme dans le cortex orbitofrontal était significativement corrélé à l'intensité de l'état de manque; plus le métabolisme est élevé, plus le besoin est intense.

En revanche, les consommateurs de cocaïne étudiés pendant un sevrage prolongé présentaient des réductions significatives dans plusieurs régions frontales, y compris le cortex orbitofrontal et le gyrus cingulaire antérieur, par rapport aux témoins non abuseurs (Volkow et autres, 1992). Ces diminutions ont persisté même lorsque les sujets ont été soumis à un nouveau test 3 – 4 plusieurs mois après la période de désintoxication initiale.

La dopamine et l'activité du cortex orbitofrontal

Afin de vérifier si les perturbations d'activité du cortex orbitofrontal et du gyrus cingulaire antérieur chez les consommateurs de cocaïne détoxifiés étaient dues à des modifications de l'activité cérébrale de la DA, nous avons examiné la relation entre les modifications des récepteurs DA D2 et des modifications du métabolisme régional. Par rapport aux témoins, les consommateurs de cocaïne (dans le mois 1 de la dernière consommation de cocaïne) présentaient des niveaux de récepteurs DA D2 nettement inférieurs dans le striatum et ces réductions persistaient 3 – 4 plusieurs mois après la désintoxication. Des diminutions des niveaux des récepteurs striataux D2 ont été associées à une diminution du métabolisme dans le cortex orbitofrontal et dans le gyrus cingulaire antérieur (Volkow et al., 1993a). Les sujets avec les niveaux les plus bas de récepteurs D2 présentaient les valeurs métaboliques les plus basses dans ces régions du cerveau (Fig. 2).

Figure 2.

Relation entre le métabolisme cérébral régional du glucose dans le gyrus cingulaire (r = 0.64, df 24, P <0.0005) et le cortex orbitofrontal (r = 0.71, df 24, P <0.0001) et la disponibilité des récepteurs de la dopamine D2 (Ratio Index) dans le striatum en détoxification les consommateurs de cocaïne.

L'association du métabolisme dans le cortex orbitofrontal et le gyrus cingulaire aux récepteurs DA D2 striataux a été interprétée comme reflétant soit une régulation indirecte par DA de ces régions via des projections striato-thalamo-corticales (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) ou la régulation corticale des récepteurs striés DA D2 par les voies cortico-striatales (Le Moal et Simon, 1991). Le premier cas impliquerait un défaut primaire dans les voies de l'AD alors que le second impliquerait un défaut principal dans le cortex orbitofrontal et dans le gyrus cingulaire chez les cocaïnomanes.

Etant donné que les réductions du métabolisme dans le cortex orbitofrontal et le gyrus cingulaire chez les cocaïnomanes étaient corrélées aux taux de récepteurs D2, il était intéressant de déterminer si une activité accrue de la DA synaptique pouvait inverser ces changements métaboliques. À cette fin, une étude a été réalisée pour évaluer les effets de l'augmentation de la DA (obtenue par l'administration d'un médicament psychostimulant, le méthylphénidate) sur le métabolisme régional du glucose dans le cerveau des toxicomanes en détoxication. Le méthylphénidate (MP) a augmenté le métabolisme dans le gyrus cingulaire antérieur, le thalamus droit et le cervelet. De plus, chez les drogués à la cocaïne chez qui la MP induisait un état de manque important (mais pas chez ceux chez qui elle ne l’était pas), la MP augmentait le métabolisme du cortex orbitofrontal droit et du striatum droit (Fig. 3).

Figure 3.

Images métaboliques cérébrales régionales d'un toxicomane à la cocaïne chez qui le méthylphénidate a provoqué un état de manque intense, et un autre chez qui il n'a pas provoqué. Remarquez l'activation du cortex orbitofrontal droit (R OFC) et du putamen droit (R PUT) chez le sujet signalant un état de manque intense.

L’augmentation de l’activité métabolique du gyrus cingulaire après l’administration de MP suggère que son hypométabolisme chez les cocaïnomanes reflète en partie une diminution de l’activation de la DA. En revanche, la MP n'augmente le métabolisme du cortex orbitofrontal que chez les sujets chez qui elle augmente le besoin. Cela suggérerait que l'activité hypométabolique du cortex orbitofrontal chez les consommateurs de cocaïne détoxifiés impliquera probablement une perturbation d'autres neurotransmetteurs en dehors du DA (à savoir le glutamate, la sérotonine, le GABA). Cela suggérerait également que si l'amélioration de la DA peut être nécessaire, elle n'est pas suffisante en soi pour activer le cortex orbitofrontal.

Le cortex orbitofrontal étant impliqué dans la perception de la saillance des stimuli renforçants, l'activation différentielle du cortex orbitofrontal chez les sujets ayant signalé un état de manque intense pourrait refléter sa participation en fonction des effets de renforcement perçus de la MP. Cependant, comme l'activation du cortex orbitofrontal a également été liée à l'attente d'un stimulus (Hugdahl et al., 1995), son activation chez les sujets chez lesquels l'état de manque induit par MP pourrait refléter l'attente d'une nouvelle dose de MP chez ces sujets. De plus, l'activation d'un circuit signalant une récompense attendue peut être consciemment perçue comme une envie. Le fait que la corrélation avec l'état de manque ait également été observé dans le striatum reflète probablement ses connexions neuroanatomiques avec le cortex orbitofrontal via le circuit striato-thalamoorbitofrontal (Johnson et al., 1968).

L'activation du cortex orbitofrontal par MP, un médicament pharmacologiquement similaire à la cocaïne (Volkow et al., 1995), peut être l'un des mécanismes par lequel la cocaïne provoque un état de manque et l'administration compulsive ultérieure de drogue au sujet dépendant.

Le cortex orbitofrontal et la soif de cocaïne

L'hyperactivité du cortex orbitofrontal semble être associée à une auto-déclaration de soif de cocaïne. Ceci a été noté, comme décrit dans les sections précédentes, chez les drogués testés peu de temps après la dernière consommation de cocaïne et lorsque l'administration de MP avait entraîné une augmentation de l'intensité de l'état de manque.

L'activation du cortex orbitofrontal a également été démontrée dans des études conçues pour évaluer les régions du cerveau activées lors d'une exposition à des stimuli conçus pour provoquer un état de manque lié à la cocaïne. Dans le cadre d’une étude, un entretien sur le thème de la cocaïne (préparation de la cocaïne pour l’auto-administration) a suscité une soif de cocaïne. Le métabolisme régional du glucose cérébral au cours de l'interview thématique sur la cocaïne a été comparé à celui d'une interview à thème neutre (génogramme familial). L'entrevue thématique sur la cocaïne a entraîné une augmentation significative du métabolisme dans le cortex orbitofrontal et le cortex insulaire gauche par rapport à l'entrevue thématique neutre (Wang et al., 1999). Un métabolisme accru du cortex orbitofrontal en plus de l'activation de l'amygdale, du cortex préfrontal et du cervelet a également été rapporté dans une étude utilisant une bande vidéo de scènes de cocaïne conçue pour provoquer un état de manque (Grant et al., 1996).

Cependant, une étude qui a mesuré les modifications du débit sanguin cérébral (FBC) en réponse à une cassette vidéo de cocaïne a révélé une activation du gyrus cingulaire et de l'amygdale, mais non du cortex orbitofrontal lors d'un état de manque (Childress et al., 1999). La raison de cet échec pour détecter l'activation du cortex orbitofrontal n'est pas claire.

Stimulation de la dopamine, Thalamus et soif de cocaïne

Les variations de la concentration de DA dans le cerveau humain peuvent être testées avec PET au moyen du raclopride [11C], un ligand dont la liaison au récepteur DA D2 est sensible à la compétition avec la DA endogène (Ross et Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Pour ce faire, on mesure les changements dans la liaison du raclopride [11C] induits par des interventions pharmacologiques (à savoir, MP, amphétamine, cocaïne). Étant donné que la liaison du raclopride [11C] est hautement reproductible (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), ces réductions reflètent principalement les modifications du DA synaptique en réponse au médicament. Notez que dans le cas de MP, qui augmente la DA en bloquant le transporteur de la DA (Ferris et al., 1972), les modifications de la DA sont fonction non seulement des niveaux de blocage du transporteur, mais également de la quantité de DA libérée. . Si des niveaux similaires de blocage du transporteur de DA sont induits dans deux groupes de sujets, les différences de liaison du raclopride [11C] sont principalement dues aux différences de libération de DA. En utilisant cette stratégie, il a été démontré que, avec le vieillissement, il y avait une diminution de la libération de DA dans le striatal chez des sujets humains en bonne santé (Volkow et al., 1994).

La comparaison des réponses à la MP entre des consommateurs de cocaïne et des témoins a révélé que les diminutions induites par la PM de la liaison du raclopride [11C] dans le striatum des cocaïnomanes étaient inférieures à la moitié de celles observées chez les témoins (Volkow et al., 1997a). En revanche, chez les consommateurs de cocaïne, mais pas chez les témoins, la MP a diminué de manière significative la liaison du raclopride [11C] dans le thalamus (Fig. 4a). Les diminutions induites par les MP de la liaison du raclopride [11C] dans le thalamus, mais pas dans le striatum, étaient associées à des augmentations induites par les MP de l'auto-déclaration de l'état de manque (Fig. 4b). C'était intriguant puisque l'innervation du thalamus par l'AD est principalement limitée aux noyaux médiodorsal et paraventriculaire, qui sont des noyaux relais du cortex orbitofrontal et du gyrus cingulaire (Groenewegen, 1988), et qu'il existe une liaison significative de la cocaïne et du MP dans le thalamus. (Wang et al., 1993; Madras et Kaufman, 1994). C'était également intriguant en ce que les contrôles normaux ne montraient pas de réponse dans le thalamus, ce qui, le cas échéant, indiquerait une voie de DA thalamique anormalement améliorée chez les sujets dépendants. Ainsi, on pourrait penser que l'activation anormale de la voie thalamique de la DA (vraisemblablement un noyau médiodorsal) chez le sujet dépendant pourrait être l'un des mécanismes permettant l'activation du cortex orbitofrontal.

Figure 4.

(A) Effets du méthylphénidate (MP) sur la liaison du [11C] raclopride dans le thalamus (Bmax / Kd) chez les témoins et les consommateurs de cocaïne. (B) Relation entre les changements induits par la MP dans Bmax / Kd dans le thalamus et les changements induits par la MP dans les auto-déclarations de besoin impérieux chez les consommateurs de cocaïne (r = 61, df, 19, P <0.005).

Résumé des études d'imagerie chez les consommateurs de cocaïne

Des études d'imagerie ont mis en évidence des anomalies du striatum, du thalamus et du cortex orbitofrontal chez des usagers de cocaïne. Dans le striatum, les usagers de cocaïne présentent à la fois une diminution des niveaux de récepteurs DA D2 et une libération émoussée de DA. Dans le thalamus, les usagers de cocaïne montrent une réactivité accrue de la voie thalamique de la DA. Dans le cortex orbitofrontal, les consommateurs de cocaïne présentent une hyperactivité peu de temps après la dernière consommation de cocaïne, ainsi que pendant le besoin impérieux de drogue et l'hypoactivité au cours du sevrage, ce qui est associé à une réduction des récepteurs DA D2 striataux. Nous supposons que la réduction striatale de la libération de DA et des récepteurs DA D2 entraîne une diminution de l'activation des circuits de récompense conduisant à une hypoactivité du gyrus cingulaire et pouvant contribuer à celle du cortex orbitofrontal.

Études d'imagerie dans l'alcoolisme

Activité du cortex orbitofrontal pendant la détoxification

De multiples études ont été menées pour évaluer les changements métaboliques chez les sujets alcooliques pendant la désintoxication. La plupart des études ont systématiquement montré une réduction du métabolisme frontal, y compris le gyrus cingulaire antérieur et le cortex orbitofrontal, chez les sujets alcooliques. Bien que des études aient montré une récupération significative des mesures de base du métabolisme avec la désintoxication de l'alcool, comparativement aux témoins, les alcooliques avaient encore un métabolisme significativement plus faible dans le cortex orbitofrontal et dans le gyrus cingulaire antérieur (Volkow et al., 1997b). De même, des études réalisées avec une tomodensitométrie à émission de photons uniques ont montré des diminutions significatives du CBF dans le cortex orbitofrontal chez les sujets alcooliques pendant la désintoxication (Catafau et al., 1999). Le fait que les modifications du cortex orbitofrontal aient été présentes 2 à 3 mois après la désintoxication (Volkow et al., 1997b) indique qu'elles ne sont pas fonction du sevrage alcoolique mais représentent des modifications plus durables. De plus, le fait que chez le rat une intoxication répétée à l'alcool entraîne une dégénérescence neuronale dans le cortex frontal orbitaire (Corso et al., 1998) évoque la possibilité que l'hypométabolisme persistant dans le cortex orbitofrontal chez les alcooliques puisse refléter les effets neurotoxiques de l'alcool.

La dopamine et l'activité du cortex orbitofrontal

La perturbation du striato-thalamo-orbitofrontal a également été proposée pour participer à la soif de manque et à la perte de contrôle de l'alcoolisme (Modell et al., 1990). Bien que les études TEP aient documenté des réductions significatives des récepteurs DA D2 chez les alcooliques par rapport aux témoins (Volkow et al., 1996b), aucune étude n'a été réalisée pour déterminer s'il existait une relation entre les diminutions des récepteurs D2 et les modifications de l'activité métabolique. dans le cortex orbitofrontal chez des sujets alcooliques.

Bien que la DA joue un rôle dans les effets de renforcement de l'alcool (El-Ghundi et al., 1998), ses effets sur d'autres neurotransmetteurs (opiacés, NMDA, sérotonine, GABA) ont également été impliqués dans ses effets de renforcement et de dépendance (Lewis, 1996). ).

Le GABA et l'activité du cortex orbitofrontal

L’effet de l’alcool sur la neurotransmission du GABA présente un intérêt particulier dans la mesure où, aux doses abusives, l’alcool facilite la neurotransmission du GABA. On a également émis l'hypothèse que la dépendance à l'alcool est le résultat d'une diminution de la fonction cérébrale du GABA (Coffman et Petty, 1985). Cependant, il est difficile de savoir en quoi des modifications de la fonction cérébrale GABA pourraient contribuer à des comportements de dépendance chez les sujets alcooliques. La TEP a été utilisée pour étudier le système GABA cérébral en mesurant les modifications métaboliques cérébrales régionales induites par une provocation aiguë avec un médicament à base de benzodiazépine - car les benzodiazépines, comme l’alcool, facilitent également la neurotransmission par le GABA dans le cerveau (Hunt, 1983) - et en mesurant directement la concentration de récepteurs aux benzodiazépines dans le cerveau humain.

La réponse métabolique cérébrale régionale au lorazépam chez des sujets alcooliques récemment désintoxiqués a été comparée à celle de témoins sains. Le lorazépan diminue le métabolisme du glucose dans tout le cerveau au même degré chez les sujets normaux et alcooliques (Volkow et al., 1993c). Cependant, les sujets alcooliques ont montré une réponse significativement inférieure à celle des témoins sous thalamus, striatum et cortex orbitofrontal. Ces résultats ont été interprétés comme reflétant une diminution de la sensibilité à la neurotransmission inhibitrice dans le circuit striato-thalamo-orbitofrontal chez les alcooliques au cours de la désintoxication précoce (semaines 2 – 4 après la dernière consommation d’alcool). Une étude ultérieure a évalué dans quelle mesure ces réponses émoussées se sont normalisées avec une désintoxication prolongée. Cette étude a montré que même après une longue désintoxication (8 – 10 plusieurs semaines après la désintoxication), les alcooliques présentaient une réponse émoussée dans le cortex orbitofrontal par rapport aux témoins (Volkow et al., 1997b). Ceci suggère que l'hyporéactivité du cortex orbitofrontal n'est pas seulement une fonction du sevrage alcoolique, mais pourrait refléter une diminution spécifique de la région de la sensibilité à la neurotransmission inhibitrice chez les alcooliques.

Une autre preuve de l'implication du GABA dans les changements fonctionnels de longue durée dans le cortex orbitofrontal des alcooliques est également fournie par une étude qui mesurait les niveaux de récepteurs des benzodiazépines dans le cerveau des alcooliques détoxifiés (> 3 mois de désintoxication) à l'aide de [123I] Iomazénil. Cette étude a montré que les alcooliques détoxifiés avaient des réductions significatives des niveaux de récepteurs des benzodiazépines dans le cortex orbitofrontal par rapport aux témoins (Lingford-Hughes et al., 1998). Une réduction des niveaux de récepteurs des benzodiazépines dans le cortex orbitofrontal pourrait expliquer les réponses métaboliques cérébrales régionales émoussées à l'administration de lorazépam dans cette région cérébrale chez les sujets alcooliques. On pourrait postuler qu'une conséquence de la sensibilité réduite à la neurotransmission du GABA pourrait être un défaut dans la capacité des signaux inhibiteurs à mettre fin à l'activation du cortex orbitofrontal chez ces sujets.

La sérotonine et l'activité du cortex orbitofrontal

Le cortex orbitofrontal reçoit une innervation sérotoninergique importante (Dringenberg et Vanderwolf, 1997) et des anomalies de la sérotonine pourraient également contribuer à la fonction anormale de cette région cérébrale. La preuve que cela pourrait être le cas a été fournie par une étude mesurant les modifications du métabolisme cérébral régional en réponse à la m-chlorophénylpipérazine (mCPP), un médicament mixte agoniste / antagoniste de la sérotonine, chez les alcooliques et chez les témoins. Cette étude a montré que l'activation induite par le mCPP dans le thalamus, le cortex orbitofrontal, le gyrus caudé et le front moyen était considérablement émoussée chez les alcooliques par rapport aux témoins (Hommer et al., 1997). Cela a été interprété comme reflétant un circuit hyporasponsable striato-thalamo-orbitofrontal chez les alcooliques. La réponse anormale au mCPP suggère une implication du système de la sérotonine dans les anomalies observées dans ce circuit chez des patients alcooliques. À l'appui de ceci, une étude montre des réductions des transporteurs de sérotonine, qui servent de marqueurs pour les terminaux de sérotonine, dans le mésencéphale des sujets alcooliques (Heinz et al., 1998). À cet égard, il est également intéressant de noter que les médicaments inhibiteurs de la recapture de la sérotonine se sont révélés efficaces pour réduire la consommation d'alcool chez les sujets alcooliques (Balldin et al., 1994).

Résumé des études d'imagerie chez les alcooliques

Des études d'imagerie ont mis en évidence des anomalies du striatum, du thalamus et du cortex orbitofrontal chez des alcooliques. Dans le striatum, les alcooliques du thalamus et du cortex orbitofrontal ont une réponse métabolique régionale du cerveau émoussée à une stimulation GABAergique ou sérotonergique suggérant une hyporéactivité dans ce circuit. En outre, les alcooliques détoxifiés ont également présenté une diminution des récepteurs du métabolisme, de l’écoulement et des benzodiazépines dans le cortex orbitofrontal. Ces anomalies sont donc susceptibles de refléter en partie des modifications de l'activité GABAergique et sérotoninergique.

La toxicomanie en tant que maladie motrice et comportement compulsif

Nous postulons ici que l’exposition répétée à des drogues par abus perturbe le fonctionnement du circuit striato-thalamo-orbitofrontal. En conséquence de ce dysfonctionnement, une réponse conditionnée se produit lorsque le sujet dépendant est exposé à la drogue et / ou aux stimuli liés à la drogue qui activent ce circuit et entraînent une poussée intense pour obtenir la drogue (perçue consciemment comme un état de manque) et une auto-stimulation compulsive. l'administration du médicament (perçu consciemment comme une perte de contrôle). Ce modèle de dépendance postule que la perception du plaisir induite par le médicament est particulièrement importante pour le stade initial de l’auto-administration du médicament, mais que, dans le cas d’une administration chronique, le plaisir en tant que tel ne permet pas de prendre en compte la consommation compulsive de médicament. Au contraire, le dysfonctionnement du circuit striatothalamo-orbitofrontal, connu pour être impliqué dans des comportements persévératifs, explique l’absorption compulsive. Nous postulons que la réponse agréable est nécessaire pour former l'association conditionnée du médicament afin de déclencher une activation du cortex orbitofrontal lors d'une exposition ultérieure. Une fois activé, le cortex orbitofrontal provoquera ce qui est perçu consciemment comme une envie ou une envie intense de prendre le médicament, même lorsque le sujet peut avoir des signaux cognitifs contradictoires lui disant de ne pas le faire. Une fois qu'il a pris le médicament, l'activation du DA qui se produit pendant l'intoxication maintient l'activation du circuit striato-thalamo-orbitofrontal, ce qui définit un schéma d'activation qui entraîne la persévérance du comportement (administration du médicament) et qui est perçu consciemment comme tel. perte de contrôle.

Une analogie qui pourrait être utile pour expliquer la dissociation du plaisir et de la consommation de drogue chez le sujet dépendant pourrait être celle qui survient pendant une privation prolongée de nourriture lorsqu'un sujet mange un aliment quel que soit son goût, même s'il est répugnant. Dans ces circonstances, l’envie de manger n’est pas motivée par le plaisir de la nourriture, mais par la poussée intense de la faim. Il semblerait donc que, pendant la toxicomanie, l’administration chronique de drogue ait entraîné des modifications du cerveau perçues comme un état d’urgence semblable à celui observé dans les cas de grave privation d’aliments ou d’eau. Cependant, à la différence d'un état d'urgence physiologique pour lequel l'exécution du comportement aboutira à une satiété et à une terminaison du comportement, dans le cas du sujet dépendant, la perturbation du cortex orbitofrontal associée aux augmentations de DA induites par l'administration de le médicament établit un schéma d’absorption compulsive de drogues qui n’est pas interrompu par la satiété et / ou des stimuli concurrents.

Pendant le sevrage et sans stimulation médicamenteuse, le circuit striato-thalamo-orbitofrontal devient hypofonctionnel, ce qui entraîne une diminution de la motivation à adopter des comportements motivés par un objectif. Le schéma de perturbations d'activité dans ce circuit, hypoactif en l'absence de médicament et / ou de stimuli lié au médicament et hyperactif pendant l'intoxication, est similaire au dérangement observé dans l'épilepsie, caractérisé par une augmentation de l'activité des foyers anormaux au cours de la période critique et par une activité réduite au cours de l'état intercritique (Saha et al., 1994). Les anomalies persistantes dans le cortex orbitofrontal pourraient laisser présager que la réactivation de la prise compulsive de drogues pourrait se produire même après de longues périodes d’abstinence liée à l’activation de circuits de récompenses (nucleus accumbens, amygdala) résultant de l’exposition au médicament ou aux effets indésirables. aux stimuli conditionnés par la drogue. En fait, des études sur des animaux de laboratoire ont montré la réintégration de la prise de médicament compulsif après un sevrage prolongé du médicament après une nouvelle exposition au médicament (Ahmed et Koob, 1998).

Une question intéressante qui découle de ce modèle est de savoir dans quelle mesure les anomalies du cortex orbitofrontal sont spécifiques aux perturbations liées à la prise de drogue ou si elles entraînent d’autres comportements compulsifs. Bien qu'il existe peu de données sur la prévalence d'autres comportements compulsifs chez les toxicomanes, des études montrent que les toxicomanes déclarent avoir des scores plus élevés dans les échelles de personnalité compulsive que les non-toxicomanes (Yeager et al., 1992). De plus, des études ont montré que dans le jeu pathologique, qui est un autre trouble du comportement compulsif, il existe une association avec un taux élevé d’abus d’alcool et / ou de drogue (Ramirez et al., 1983).

Ce modèle de dépendance a des implications thérapeutiques car il impliquerait que les médicaments qui pourraient soit diminuer le seuil de son activation soit augmenter le seuil de son inhibition pourraient être thérapeutiquement bénéfiques. À cet égard, il est intéressant de noter que le médicament anticonvulsivant gamma vinyl GABA (GVG), qui diminue l'excitabilité neuronale en augmentant la concentration de GABA dans le cerveau, s'est avéré efficace pour bloquer l'auto-administration du médicament et placer la préférence quel que soit le médicament testé (Dewey et al., 1998, 1999). Bien que la capacité du GVG à bloquer les augmentations de DA induites par le médicament dans le noyau accumbens ait été postulée pour être responsable de son efficacité dans l'inhibition de la préférence de place conditionnée et de l'auto-administration, nous postulons ici que la capacité du GVG à diminuer l'excitabilité neuronale peut également être impliquée. via son interférence avec l'activation du circuit striato-thalamo-orbitofrontal. De plus, comme le circuit striato-thalamo-orbitofrontal est régulé par de multiples neurotransmetteurs (Modell et al., 1990), les médicaments non dopaminergiques qui modulent cette voie pourraient également être bénéfiques dans le traitement de la toxicomanie. À cet égard, il est intéressant de noter que les médicaments qui augmentent la concentration de sérotonine dans le cerveau diminuent l'auto-administration de cocaïne (Glowa et al., 1997) tandis que les procédures qui diminuent la sérotonine augmentent les points de rupture pour l'administration de cocaïne (Loh et Roberts, 1990), un constatation qui a été interprétée comme une interférence de la sérotonine avec la volonté d'auto-administration de médicaments.

Bien que les études d'imagerie semblent impliquer le circuit striato-thalamoorbitofrontal dans la toxicomanie, d'autres régions du cerveau, telles que le gyrus cingulaire antérieur, les structures temporales médiales (amygdale et hippocampe) et le cortex insulaire, semblent également être impliquées. Bien que des études d'imagerie aient identifié le cortex orbitofrontal dans la dépendance, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier les zones impliquées dans le cortex orbitofrontal et le thalamus.

Notes

Cette recherche a été financée en partie par le Département de l’énergie des États-Unis (Office de la recherche sur la santé et l’environnement) sous le contrat DE-ACO2-98CH10886, l’Institute of Drug Abuse sous la subvention no. DA 06891 et l’Institut de lutte contre l’abus d’alcool et l’alcoolisme (Grant no. AA 09481.

Adressez votre correspondance à Nora D. Volkow, MD, département médical, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. Email: [email protected].

Bibliographie

1. ↵

Ahmed SH, Koob GF (1998) Passage d'un apport modéré à excessif: modification du point de consigne hédonique. Science 282: 298 – 300.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

2. ↵

American Psychiatric Association (1994) Manuel diagnostique et statistique pour les troubles mentaux. Washington, DC: Association américaine de psychiatrie.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, H Nishino, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Influence des catécholamines sur l'activité neuronale liée à la récompense dans le cortex orbitofrontal de singe. Brain Res 267: 165 – 170.

CrossRefMedlineWeb of Science

4. ↵

Balldin J, U Berggren, K Bokstrom, Eriksson M, CG Gottfries, Karlsson I, Walinder J (1994) Essai ouvert de six mois avec de la zimélidine chez des patients dépendants de l'alcool: réduction de la consommation d'alcool pendant plusieurs jours. La consommation d'alcool dépend de 35: 245 – 248.

CrossRefMedlineWeb of Science

5. ↵

Baxter LR, ME Phelps, Mazziotta J (1987) Taux métaboliques du glucose cérébral local dans les troubles obsessionnels compulsifs: comparaison avec les taux observés dans les cas de dépression unipolaire et de témoins normaux. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) La neuroanatomie fonctionnelle du syndrome de Tourette: une étude FDG-PET. II: Relations entre le métabolisme cérébral régional et les caractéristiques comportementales et cognitives associées de la maladie. Neuropsychopharmacology 13: 151–168.

CrossRefMedlineWeb of Science

7. ↵

Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Preuve d'activation neuronale conditionnelle à la suite d'une exposition à un environnement couplé à la cocaïne: rôle des structures limbiques du cerveau antérieur. Neuroscience 12: 4112 – 4121.

Abstract

8. ↵

Butter CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Le conditionnement et l'extinction d'un aliment ont été récompensés par une réponse après des ablations sélectives du cortex frontal chez des singes rhésus. Exp Neurol 7: 65 – 67.

9. Carmichael ST, Price JL (1995) Connexions limbiques du cortex préfrontal orbital et médial chez des singes macaques. Comp Neurol 363: 615 – 641.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Modifications du débit sanguin cérébral régional chez des patients alcooliques chroniques induits par le naltrexone au cours de la désintoxication . J Nucl Med 40: 19 – 24.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Activation limbique pendant le besoin de cocaïne induit par un signal. Am J Psychiat 156: 11–18.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985), concentrations plasmatiques de GABA chez des alcooliques chroniques. Je suis J Psychiat 142: 1204 – 1205.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Un homme qui a emprunté des voitures. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb of Science

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Dégénérescence neuronale cérébrale provoquée par une intoxication épisodique à l'alcool chez le rat: effets de la nimodipine, de 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione et de MK-801. Alcohol Clin Exp Res 22: 217 – 224.

CrossRefMedlineWeb of Science

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Nouveaux concepts en matière de dépendance à la cocaïne: l'hypothèse de l'épuisement de la dopamine. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.

CrossRefMedlineWeb of Science

16. ↵

Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, RA Ferrieri, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND et Fowler JS (1992), inhibition GABAergique de la libération de dopamine endogène mesurée in vivo avec 11C- raclopride et tomographie par émission de positrons. J Neurosci 12: 3773 – 3780.

Abstract

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, ND Volkow, JS Fowler, EL Gardner, Brodie JD (1998) Une nouvelle stratégie pour le traitement de la dépendance à la cocaïne. Synapse 30: 119 – 129.

CrossRefMedlineWeb of Science

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, M Gerasimov, Horan B, EL Gardner, Ashby CR Jr (1999), une stratégie pharmacologique pour le traitement de la dépendance à la nicotine. Synapse 31: 76 – 86.

CrossRefMedlineWeb of Science

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Activation néocorticale: modulation par de multiples voies agissant sur les systèmes cholinergiques et sérotonergiques centraux. Exp Brain Res 116: 160 – 174.

CrossRefMedlineWeb of Science

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) La perturbation de l'expression du gène du récepteur de la dopamine D1 atténue le comportement de recherche d'alcool. Eur J Pharmacol 353: 149-158.

CrossRefMedlineWeb of Science

21. Député d'Epping-Jordan, SS Watkins, Koob GF, Markou A (1998) Diminution spectaculaire de la fonction de récompense du cerveau lors du sevrage à la nicotine. Nature 393: 76 – 79.

CrossRefMedline

22. ↵

Ferris R, Tang F et Maxwell R (1972) Comparaison des capacités des isomères d'amphétamine, de désoxyperadrol et de méthylphénidate à inhiber l'absorption de catécholamines dans des tranches de cortex cérébral de rat, de préparations synaptosomales de cortex cérébral de rat, d'hypothalamus et de stéroïde de l'aorte de lapin. J Pharmacol 14: 47 – 59.

23. ↵

Fischman MW, CR Schuster, J Javaid, Hatano Y, Davis J (1985) Développement de la tolérance aiguë aux effets cardiovasculaires et subjectifs de la cocaïne. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

24. ↵

Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997). La phentermine / fenfluramine diminue l'auto-administration de cocaïne chez les singes rhésus. NeuroReport 8: 1347 – 51.

MedlineWeb of Science

25. ↵

Grant S, ED de Londres, DB Newlin, VL Villemagne, Liu X, C Contoreggi, RL Phillips, Kimes AS, Margolin A (1996) Activation des circuits de mémoire lors d'un besoin impérieux de cocaïne. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040 – 12045.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Organisation des connexions afférentes du noyau médiodorsal thalamique chez le rat, en relation avec la topographie médiodorsale – préfrontale. Neuroscience 24: 379 – 431.

CrossRefMedlineWeb of Science

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, JG Wolters, Lohman AH (1990) Relation anatomique du cortex préfrontal avec le système striatopallidal, le thalamus et l'amygdale: évidence d'une organisation parallèle. Prog Brain Res 85: 95 – 116.

Medline

28. ↵

Haber SN (1986) Neurotransmetteurs dans les noyaux gris centraux chez l'humain et les primates non humains. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.

MedlineWeb of Science

29. ↵

Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Le circuit prébital orbital et médial à travers les noyaux gris centraux des primates. J Neurosci 15: 4851 – 4867.

Abstract

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Les noyaux gris centraux. Dans: Le système nerveux du rat (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Presse académique.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, D Hommer, Williams W, MB Knable, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Réduction du nombre de transporteurs centraux de sérotonine dans l'alcoolisme. Je suis J Psychiat 155: 1544 – 1549.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

32. ↵

Hommer D, Andreasen P, Rio D, W Williams, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Effets de la m-chlorophénylpipérazine sur l'utilisation du glucose dans le cerveau au niveau régional: comparaison tomographique par émission de positrons de sujets alcooliques et témoins . J Neurosci 17: 2796 – 2806.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

33. ↵

Hugdahl K, A Berardi, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mécanismes cérébraux dans le conditionnement classique humain: une étude de flux de sang PET. NeuroReport 6: 1723 – 1728.

MedlineWeb of Science

34. ↵

Hunt WA (1983) Effet de l'éthanol sur la transmission GABAergique. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb of Science

35. ↵

Insel TR (1992) Vers une neuroanatomie du trouble obsessionnel-compulsif. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

36. ↵

Isaac WL, Nonneman AJ, J Neisewander, T Landers, Bardo MT (1989). Les lésions du cortex préfrontal perturbent de manière différenciée les préférences en matière de lieux conditionnés, renforcées par la cocaïne, mais non l'aversion gustative. Comportement Neurosci 103: 345 – 355.

CrossRefMedlineWeb of Science

37. ↵

Johnson T, HE Rosvold, Mishkin M (1968) Projections des secteurs du cortex préfrontal définis par le comportement jusqu'aux noyaux gris centraux, au septum et au diencephale du singe. J Exp Neurol 21: 20 – 34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Projections topographiques dans le globus pallidus et la substantia nigra de lésions sélectivement placées dans le noyau caudé et le putamen précommissuraux chez le singe. Exp Neurol 33: 584 – 596.

CrossRefMedlineWeb of Science

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Mécanismes cellulaires et moléculaires de la toxicomanie. Science 242: 715 – 723.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Réseau dopaminergique mésocorticolimbique: notes fonctionnelles et réglementaires. Physiol Rev 71: 155 – 234.

Texte intégral GRATUIT

41. ↵

Lewis MJ (1996) Renforcement alcoolique et traitement neuropharmacologique. Alcool Alcool Suppl 1: 17 – 25.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, PD Acton, S Gacinovic, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Réduction des niveaux de récepteur GABAbenzodiazepine dans l'alcool dépendance en l'absence d'atrophie de la matière grise. Br J Psychiat 173: 116 – 122.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Points de rupture selon un schéma de rapport progressif renforcé par une augmentation de la cocaïne par voie intraveineuse à la suite de l'épuisement de la sérotonine dans le cerveau antérieur. Psychopharmacologie (Berlin) 101: 262 – 266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) La cocaïne s’accumule dans les régions du cerveau des primates riches en dopamine après une administration iv: comparaison avec la distribution de mazindol. Synapse 18: 261 – 275.

CrossRefMedlineWeb of Science

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994) Les fonctions des noyaux gris centraux et le paradoxe de la chirurgie stéréotaxique dans la maladie de Parkinson. Brain 117: 877–897.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Effets des lésions thalamiques et pallidales ventrales dorsales médianes sur l'acquisition d'une préférence de lieu conditionné: preuves supplémentaires de l'implication du système striatopallidal ventral dans les processus liés à la récompense. Neuroscience 52: 605 – 620.

CrossRefMedlineWeb of Science

47. ↵

McKay JR (1999) Études sur les facteurs de rechute de consommation d'alcool, de drogues et de nicotine: examen critique des méthodologies et des résultats. J Stud Alcohol 60: 566 – 576.

MedlineWeb of Science

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Dysfonctionnement neurophysiologique dans les circuits ganglionnaires de la base / striatal limbique et thalamocortical en tant que mécanisme pathogénique du trouble obsessionnel compulsif. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, TP Beresford (1990) Implication des noyaux gris centraux / striatal limbique et thalamocortical dans le besoin impérieux et la perte de contrôle de l'alcoolisme. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.

50. Nauta WJH (1971) Le problème du lobe frontal: une réinterprétation. J Psychiat Res 8: 167 – 189.

CrossRefMedlineWeb of Science

51. ↵

Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992), analyse PET de la liaison du raclopride central [11C] chez de jeunes adultes en bonne santé et des patients schizophrènes, fiabilité et effets de l'âge. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.

CrossRefWeb de la science

52. ↵

Oades RD, système de tegmental ventral (A1987) GM (10) de Halliday: neurobiologie. 1. Anatomie et connectivité. Brain Res 434: 117 – 65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Facteurs conditionnels de la toxicomanie: peuvent-ils expliquer la compulsion? Psychopharmacology 12: 15–22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, F Orzi, Di Chiara G (1996) Effets de la nicotine sur le noyau accumbens et similitude avec ceux des drogues provoquant une dépendance. Nature 382: 255 – 257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyon D (2000) Cortex préfrontal orbital et médian et abus de psychostimulants: études sur des modèles animaux. Cereb Cortex 10: 326 – 333.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

56. ↵

Portenoy RK, JO Jarden, JJ Sidtis, RB Lipton, KM Foley, Rottenberg DA (1986) Auto-stimulation thalamique compulsive: un cas de corrélats métaboliques, électrophysiologiques et comportementaux. Pain 27: 277 – 290.

CrossRefMedlineWeb of Science

57. ↵

Ramirez LF, RA McCormick, Russo AM et Taber JI (1983) Profils de toxicomanie chez les joueurs pathologiques en traitement. Addict Behav 8: 425 – 428.

CrossRefMedlineWeb of Science

58. ↵

Ray JP, Price JL (1993) Organisation des projections du noyau médiodorsal du thalamus vers le cortex préfrontal orbital et médian chez les singes macaques. Comp Neurol 337: 1 – 31.

CrossRefMedlineWeb of Science

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, RR Gainetdinov, SR Jones, Ator R, B Giros, Miller GW, Caron MG (1998) auto-administration de cocaïne chez des souris knock-out dopaminetransporter. Nature Neurosci 1: 132 – 137.

CrossRefMedlineWeb of Science

60. ↵

Rolls ET (1996) Le cortex orbitofrontal. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.

MedlineWeb of Science

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) Propriétés cinétiques de l'accumulation de raclopride 3H chez la souris in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.

MedlineWeb of Science

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Produits radiopharmaceutiques pour l'imagerie cérébrale. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.

CrossRefMedlineWeb of Science

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Comportement semblable à une dépendance avec auto-stimulation continue du système médiothalamique. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.

CrossRefMedlineWeb of Science

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Le cortex orbitofrontal et l’amygdale basolatérale codent les résultats attendus au cours de l’apprentissage. Nature Neurosci 1: 155 – 159.

CrossRefMedlineWeb of Science

65. ↵

Seeman P, HC Guan, Niznik HB (1989) La dopamine endogène diminue la densité du récepteur de la dopamine D2 mesurée par le raclopride 3H: implications pour la tomographie par émission de positrons du cerveau humain. Synapse 3: 96 – 97.

CrossRefMedlineWeb of Science

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) Les lobes frontaux. New York: Presse Raven.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Le cortex orbitofrontal: activité neuronale chez le singe qui se comporte. Exp Brain Res 49: 93 – 115.

MedlineWeb of Science

68. ↵

Thut G, W Schultz, U Roelcke, M Nienhusmeier, J Missimer, RP Maguire, Leenders KL (1997) Activation du cerveau humain par une récompense monétaire. NeuroReport 8: 1225 – 1228.

MedlineWeb of Science

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Préférence de récompense relative dans le cortex orbitofrontal de primates. Nature 398: 704 – 708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Autorégulation sociale et émotionnelle. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.

MedlineWeb of Science

71. ↵

ND de Volkow, JS Fowler, AP de Wolf, R de Hitzemann, S de Dewey, Bendriem B, R d'Alpert et Hoff A (1991) Modifications du métabolisme du glucose cérébral dans la dépendance à la cocaïne et le sevrage. Je suis J Psychiat 148: 621 – 626.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

72. ↵

ND de Volkow, R de Hitzemann, Wang GJ, Fowler JS, AP de Wolf, Dewey SL (1992) Modifications du métabolisme cérébral frontal à long terme chez les consommateurs de cocaïne. Synapse 11: 184 – 190.

CrossRefMedlineWeb of Science

73. ↵

ND de Volkow, JS Fowler, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S et Wolf AP (1993a). Une diminution de la disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine est associée à une réduction du métabolisme frontal chez les cocaïnomanes. Synapse 14: 169 – 177.

CrossRefMedlineWeb of Science

74. ↵

ND de Volkow, JS Fowler, Dewey SL, Wang, Dewey, SL, Schlyer, R, MacGregor, Logan, J, Alexoff, Shea, R, Hitzemann, Angrist, Wolf et AP (1993b). Reproductibilité des mesures répétées de la liaison du raclopride 11C dans le cerveau humain . J Nucl Med 34: 609 – 613.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

75. ↵

ND de Volkow, Wang GJ, R de Hitzemann, JS de Fowler, AP de Wolf, Pappas de N, Biegon A, Dewey SL (1993c). Diminution de la réponse cérébrale à la neurotransmission inhibitrice chez les alcooliques. Je suis J Psychiat 150: 417 – 422.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

76. ↵

ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, MacGregor R, Burr G, Cooper T et Wolf AP (1994) pour une compétition de dopamine endogène avec le raclopride [11C] dans le cerveau humain. Synapse 16: 255 – 262.

CrossRefMedlineWeb of Science

77. ↵

ND de Volkow, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R et Wolf AP (1995) Le méthylphénidate est-il comme la cocaïne? Études sur leur pharmacocinétique et leur distribution dans le cerveau humain. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.

Résumé / Texte intégral GRATUIT

78. ↵

ND de Volkow, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Dépendance à la cocaïne: hypothèse tirée d'études d'imagerie avec PET. J Addict Dis 15: 55 – 71.

MedlineWeb of Science

79. ↵

ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, RJ Hitzemann, Ding YS, Pappas NS, Shea C et Piscani K (1996b). Diminution des récepteurs de la dopamine mais pas des transporteurs de dopamine chez les alcooliques. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594 – 1598.

MedlineWeb of Science

80. ↵

ND de Volkow, GJ Wang, JS Fowler, J Logan, SJ Gatley, R Hitzemann, AD Chen, Pappas N (1997a) Diminution de la réactivité dopaminergique striatale chez les sujets dépendant de la cocaïne détoxifiés. Nature 386: 830 – 833.

CrossRefMedline

81. ↵

ND de Volkow, Wang GJ, général JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b), Réponse métabolique cérébrale régionale au lorazépam chez les alcooliques au cours de la désintoxication précoce et tardive. Alcohol Clin Exp Res 21: 1278 – 1284.

CrossRefMedlineWeb of Science

82. ↵

Wang GJ, ND de Volkow, JS de Fowler, AP de Wolf, MacGregor R, CE de karité, Shyler D, Hitzemann R (1993). Comparaison de deux radioligands de PET pour l'imagerie des récepteurs de dopamine extrastriataux dans le cerveau humain. Synapse 15: 246 – 249.

CrossRefMedlineWeb of Science

83. ↵

Wang GJ, ND de Volkow, JS Fowler, P de Cervany, RJ d'Hitzemann, N de Pappas, CT de Wong, Felder C (1999). Activation métabolique régionale du cerveau au cours de l'état de manque provoquée par le rappel d'expériences antérieures en matière de drogue. Life Sci 64: 775 – 784.

CrossRefMedlineWeb of Science

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, TW Robbins et Everitt BJ (1998), lésions excitotoxiques du noyau médiodorsal thalamique atténuant l'auto-administration de cocaïne intraveineuse. Psychopharmacologie (Berlin) 140: 225 – 232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Comparaison de millions de profils de personnalité de toxicomanes résidentiels chroniques et d'une population générale de patients externes. Représentant Psychol 71: 71 – 79.

CrossRefMedlineWeb of Science

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Les effets des lésions du noyau paraventriculaire thalamique sur l'activité locomotrice et la sensibilisation induites par la cocaïne. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.

CrossRefMedlineWeb of Science