Stimuli Stimuli Drive Avancé à la recherche de drogues dans un état de tonalité à faible dopamine (2014)

Biol Psychiatry. 2014 sept. 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Robble MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

Abstract

Contexte

Les facteurs de stress ont un impact négatif sur l'état émotionnel et stimulent la recherche de drogues, en partie en modulant l'activité du système dopaminergique mésolimbique. Malheureusement, la régulation rapide de la signalisation de la dopamine par les stimuli aversifs à l'origine de la recherche de drogue n'est pas bien caractérisée. Dans une série d’expériences, nous avons examiné la régulation de la signalisation de la dopamine par le stimulus aversif, la quinine, en une seconde seconde, et testé sa capacité à provoquer la recherche de cocaïne. De plus, nous avons examiné la régulation du cerveau moyen de la signalisation de la dopamine et de la recherche de cocaïne par le peptide sensible au stress, le facteur de libération de la corticotropine (CRF).

Méthodologie

En combinant la voltamétrie cyclique à balayage rapide et la pharmacologie comportementale, nous avons examiné l’effet de l’administration de quinine intraorale sur la signalisation de la dopamine dans le noyau accumbens et l’expression hédonique chez des rats mâles Sprague-Dawley 21. Nous avons testé le rôle du CRF dans la modulation des modifications de la concentration en dopamine et de la recherche de cocaïne induites par l'aversion, en infusant de manière bilatérale l'antagoniste du CRF, CP-376395, dans la région tegmentale ventrale (VTA).

Résultats

Nous avons constaté que la quinine réduisait rapidement la signalisation de la dopamine sur deux échelles de temps distinctes. Nous avons déterminé que le CRF avait agi dans la VTA pour atténuer cette réduction sur une seule de ces échelles de temps. En outre, nous avons constaté que la réduction du tonus de la dopamine et la recherche de cocaïne induite par la quinine étaient éliminées en bloquant les actions du CRF dans la VTA pendant l’expérience du stimulus aversif.

Conclusions

Ces données démontrent que la recherche de drogue induite par le stress peut se produire dans un environnement terminal faiblement dopé dépendant d'une diminution de l'activité de la dopamine dans le cerveau moyen induite par le CRF.

Mots clés:

Les événements stressants de la vie sont de puissants modulateurs de l'humeur et peuvent déclencher une variété de comportements destructeurs, notamment la toxicomanie (1). Bien que la dépendance soit un trouble à multiples facettes, il a été suggéré que les événements de la vie aversifs peuvent favoriser la rechute chez les toxicomanes en induisant un affect négatif et un état de manque.2, 3, 4, 5). De même, les stimuli associés à la drogue évoquent un état affectif négatif prédictif de la rechute chez les consommateurs de cocaïne abstinents (2, 4, 6). En fin de compte, on pense que ces stimuli créent une spirale de comportements mésadaptés dans lesquels les toxicomanes, essayant de rester abstinents, sont incités à corriger un état affectif négatif induit par l'environnement par la reprise de la consommation de drogue (7, 8, 9, 10, 11).

Les événements aversifs et leurs états émotionnels qui en résultent sont les principaux moteurs de la recherche de drogue en empiétant sur le système dopaminergique mésolimbique, mais la manière dont ils le font est mal comprise. En fait, alors que de plus en plus de preuves montrent que l’affect négatif est un facteur déterminant de la reprise de la consommation de drogues après des périodes d’abstinence, la littérature est en conflit sur la question fondamentale de la directionnalité de la réponse de la dopamine à des stimuli aversifs (12, 13). Études électrophysiologiques et électrochimiques qui mesurent respectivement l'activité des neurones dopaminergiques et la libération terminale de la dopamine, proportionnelles à la sensation et à la perception immédiates des stimuli aversifs caractérisent systématiquement les réductions rapides de la signalisation de la dopamine en réponse à des stimuli aversifs et à leurs prédicteurs (14, 15, 16, 17, 18, 19). TSa réduction de l'activité dopaminergique serait, en partie, induite par des neuromodulateurs sensibles au stress, tels que le facteur de libération de la corticotropine (CRF) (20, 21). Malheureusement, les enregistrements électrophysiologiques des neurones dopaminergiques indiquent que ni la diminution de l'activité des neurones dopaminergiques induite par l'aversion ni la régulation par le CRF de cette réponse ne sont uniformes. (22, 23, 24, 25), nécessitant une approche examinant la signalisation terminale rapide dans les cibles de projection neuronale dopaminergique.

On sait peu de choses sur la nature des schémas de libération de dopamine rapides induits par l'aversion dans les régions terminales pertinentes. Il est difficile de savoir comment de tels stimuli pourraient entraîner une réduction de la signalisation de la dopamine et comment une diminution de la dopamine pourrait favoriser des comportements mésadaptés induits par le stress, tels que la recherche de drogues. Dans le noyau accumbens (NAc), locus critique du circuit de récompense, la concentration en dopamine augmente et diminue de manière sélective, activant sélectivement les neurones à épine moyenne exprimant les récepteurs D1 et D2, qui ont des effets opposés sur le comportement motivé (26, 27). On sait depuis longtemps que l'activation de ces circuits distincts régule de manière différenciée un large éventail de comportements motivés, y compris les réactions à la toxicomanie. (28, 29, 30, 31, 32, 33). Par conséquent, il est probablement essentiel de déterminer si les stimuli aversifs augmentent ou diminuent la concentration de dopamine en NAc afin de déterminer dans quelle mesure des événements de la vie stressants activent des circuits striatals spécifiques pour provoquer la rechute de la consommation de drogue. Auparavant, nous avons observé que les stimuli prédictifs de la cocaïne peuvent induire un état affectif négatif, tout en réduisant simultanément la signalisation de la dopamine dans le NAc (19). Cependant, l'impact comportemental de l'une ou l'autre de ces observations reste à tester. Des questions critiques sur la manière dont les stimuli aversifs régulent négativement la signalisation de la dopamine et sur la question de savoir si ce mécanisme peut conduire à des comportements similaires à ceux de la recherche de drogues chez les rongeurs doivent être abordées. Dans ces études, nous avons examiné la dynamique temporelle précise des réductions induites par l'aversion de la signalisation de la dopamine, la régulation par la libération de CRF induite par le stress dans la région tégmentale ventrale (VTA) et l'impact comportemental sur le traitement hédonique et la recherche de drogues. Globalement, nos résultats révèlent la complexité temporelle de la signalisation de la dopamine et la capacité de la CRF à réguler le tonus de la dopamine et à promouvoir la recherche de drogues.

Méthodes Et Matériaux

Sujets

Vingt et un rats mâles Sprague-Dawley (275 – 300 g; Harlan Laboratories, St. Louis, Missouri) ont été hébergés individuellement dans un vivarium agréé par l'Association pour l'évaluation et l'accréditation des soins des animaux de laboratoire. Les rats ont été maintenus sur un cycle inversé 12 / 12 heure (éclairage éteint à 7 am) et avaient un accès ad libitum (sauf indication contraire) à l'eau et à la nourriture (Teklad; Harlan Laboratories). Tous les protocoles expérimentaux ont été approuvés par le Comité de protection des animaux et de l’utilisation des animaux de l’Université Marquette, conformément au Guide pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire des National Institutes of Health.

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Toutes les interventions chirurgicales ont été effectuées sous anesthésie à la kétamine / xylazine (100 mg / kg / 20 mg / kg, par voie intrapéritonéale). Les implantations intraorales et intrajugulaires de cathéter ont été effectuées comme décrit précédemment (11). Des canules de guidage pour microinjections (jauge 26; Plastics One, Roanoke, Virginie) ont été implantées bilatéralement immédiatement au-dessus de la VTA (antéro-postérieur: −5.6; médial-latéral: ± 2.2, angle dorsal-ventral: −11). Pour préparer les enregistrements voltamétriques, des canules de guidage d'électrode ont été implantées au-dessus de la coquille de Nac unilatéralement (antéro-postérieur: + 7.0; médian-latéral: ± 1.3) et une électrode de référence en argent / chlorure d'argent a été placée à l'opposé de la canule guide. En outre, une canule guide d'électrode de stimulation bipolaire combinée (Plastics One) a été placée immédiatement au-dessus du VTA ipsilatéral, et une canule de guidage a été placée au-dessus du VTA controlatéral. Pour toutes les interventions chirurgicales, les rats ont été traités avec la med-cam anti-inflammatoire (suspension orale 1.3%) le jour de et pour les jours 1 suivant l'opération afin de réduire l'inflammation et la douleur postopératoire. Pour maintenir la perméabilité, les cathéters intra-oral et intrajugulaire ont été rincés quotidiennement avec de l'eau distillée (intra-orale) ou une solution saline héparinée et l'antibiotique céphazoline (intraveineux [IV]), respectivement.

Microinjections

Les microinjecteurs sont sortis de .5 mm à partir de l'extrémité de la canule guide. Du liquide céphalo-rachidien artificiel (aCSF) (.3 µL / min) ou l'antagoniste sélectif du récepteur du CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) a été injecté de manière bilatérale dans le VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 est un antagoniste sélectif du CRF-R1, mais des interactions avec R2 sont probables à cette dose. Les microinjecteurs ont été laissés en place pendant quelques minutes après l'injection pour permettre la diffusion. Dans les deux procédures, la quinine a été administrée immédiatement après l'injection.

Enregistrements voltamétriques

Après avoir récupéré de la chirurgie, les rats ont été habitués pendant environ 2 à l’environnement d’enregistrement voltamétrique, consistant en une chambre en plexiglas transparent (Med Associates, St. Albans, Vermont) logée dans une cage de Faraday conçue sur mesure. L'électrode de stimulation VTA a été attelée à un commutateur rotatif (Crist Instrument Co., Hagerstown, Maryland) et une canule intra-orale a été attelée à un pivot à fluide (Laboratoire Instech, Plymouth Meeting, Pennsylvanie) pouvant recevoir le fluide provenant d'une pompe à seringue (Razel , St. Albans, Vermont). Le lendemain, des enregistrements voltamétriques ont été effectués comme décrit précédemment (16). Les détails de la procédure d’enregistrement et de l’analyse sont décrits dans Supplément 1. En bref, une électrode en fibre de carbone a été abaissée dans la coque en Nac, une conduite de fluide a été reliée à la canule intra-orale et la séance comportementale a été lancée. L'expérience consistait en une phase de surveillance de la dopamine de base 30 par minute (phase 1); un délai d'administration de la quinine par minute 30 (phase 2); microinjections de VTA bilatérales; et un délai d'administration de la quinine postinjection 50 minute (phase 3). Au cours des phases d'administration de la quinine, une seconde perfusion de X. 6 mL (.2 mmol / L) a été administrée environ toutes les minutes.

Analyse des données de voltamétrie

Les détails d'identification de l'analyte sont décrits dans Supplément 1. Les données de chaque essai (-20 s avant et 30 s après le début de la perfusion) ont été soustraites en utilisant un bloc 1-seconde aux minimums locaux dans les 20 secondes avant le début de la perfusion. Pour chaque rat, les données ont été moyennées sur les essais de perfusion de quinine dans les secondes 10 suivant le début de la période de perfusion de quinine (quinine) par rapport à la seconde période précédente de 10 (préquinine) et à la deuxième période suivante de 10 (postquinine). Les changements de courant résultants dans le temps ont été analysés pour déterminer les changements de dopamine en utilisant la régression en composantes principales. Pour tous les rats (n = 12), les réductions du tonus naturel de la dopamine (non verrouillé dans le temps) ont été quantifiées et analysées en comparant les premiers essais 5 (débutants) avec les essais 11 à 15 (milieu) et les derniers essais 5 (tardifs) menés pendant la période pré-quinine , 10 secondes avant la perfusion de quinine, en utilisant une analyse de variance à mesures répétées (ANOVA). Des variations significatives de la concentration de dopamine dans le temps, liées à la perfusion de quinine, ont été évaluées à l'aide de deux ANOVA à mesures répétées parmi les sujets (phase initiale, quinine et quinine + médicament [aCSF ou CP-376395]) × période (préquinine, quinine, postquinine). Lorsque des effets principaux ou interactifs significatifs ont été détectés, toutes les comparaisons par paires ont été effectuées avec les tests post-hoc de Tukey pour des comparaisons multiples avec un jeu alpha défini sur .05.

Les événements de libération de dopamine se sont produits indépendamment de tout stimuli appliqué ou de toute action comportementale contrôlée par l'expérimentateur au cours de la période de référence. Pour déterminer dans quelle mesure les stimuli aversifs affectaient la probabilité d'événements de libération de concentration de dopamine à forte concentration, chaque échantillon 100-msec de chaque essai pour chaque rat était horodaté si sa concentration était égale ou supérieure à 40 nmol / L. Ce seuil se situe dans la plage des affinités pour les récepteurs D1 de haute affinité et correspond à la valeur moyenne approximative des événements de libération spontanée de dopamine (34, 35). À partir de cette caractérisation, la fréquence transitoire et l’amplitude ont été quantifiées et analysées. Une analyse de variance à deux facteurs a été utilisée pour identifier les principaux effets des périodes (quinine versus postquinine) et des médicaments (aCSF versus CP-376395). Les tests post-hoc de Tukey pour des comparaisons multiples ont été utilisés pour identifier des différences significatives dans la période et le médicament. Dans tous les cas, le niveau alpha de signification était .05. Les comparaisons statistiques ont été effectuées à l'aide d'un logiciel disponible dans le commerce (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Analyse des données de réactivité du goût

La réactivité du goût a été analysée dans une analyse image par image à l'aide d'une vidéo numérique enregistrée le jour du test chez des rats ayant reçu une injection de CSF et de CP-376395 (n = 5 dans chaque groupe). La réactivité gustative appétitive et aversive a été comptée dans les périodes préquinine et quinine en utilisant la technique de Grill et Norgren (36). Les mouvements de la bouche correspondant à la forme du triangle pour une durée supérieure à 90 msec ont été comptés comme aversifs. Ces critères excluaient tous les mouvements buccaux neutres et ingérés, qui étaient comptés séparément. Les cas dans lesquels la langue faisait saillie et traversait la ligne médiane étaient comptés comme étant appétitifs. Le comportement de léchage restant a été considéré comme un léchage neutre. Les analyses statistiques de toutes les données comportementales ont été effectuées à l'aide d'un logiciel disponible dans le commerce (Statistica).

Auto-administration et réintégration

Des rats faiblement soumis à une restriction alimentaire (15 à 18 g / jour) ont été entraînés à appuyer sur un levier pour les granulés de saccharose. Lors de l'acquisition de la pression du levier (~ 3 à 5 jours), des cathéters intra-oraux et intraveineux ont été implantés comme décrit ci-dessus. Après la récupération, les rats ont été restreints à nouveau et formés pour s'auto-administrer de la cocaïne (.3 mg / .2 ml / perfusion, IV) selon un programme à rapport fixe 1 dans des chambres de conditionnement opérant interfacées par ordinateur enfermées dans des cabines d'insonorisation (Med Associés). Lorsque la session de cocaïne a commencé, une lumière de la maison a éclairé la chambre et un voyant situé au-dessus du levier actif signalait la disponibilité de la cocaïne. Chaque perfusion de cocaïne était accompagnée de l'extinction de la lumière de la maison et de la lumière de signalisation, et d'une période de temporisation de 20 secondes, pendant laquelle le levier est resté étendu et les réponses ont été enregistrées mais n'ont donné aucun renforcement. La réponse sur un deuxième levier inactif a également été enregistrée. Après la période de temporisation, la lumière de la maison et la lampe témoin ont été allumées et ont signalé la disponibilité de cocaïne. Des séances d'auto-administration se sont déroulées dans une série de quatre cycles de 6 jours contrôlés par l'expérimentateur consistant en 3 jours d'auto-administration de cocaïne et 3 jours sans cocaïne dans la cage à domicile. Après le troisième cycle, tous les rats ont subi une chirurgie de canulation VTA et ont commencé leur quatrième cycle après 2 semaines de récupération. Chaque session quotidienne de cocaïne s'est terminée lorsque les rats ont atteint un nombre maximum fixe de perfusions de cocaïne (25 perfusions pour les 9 premiers jours d'accès avant la canulation VTA et 30 perfusions pour les trois dernières sessions de cocaïne après la canulation VTA). L'extinction consistait en des séances quotidiennes de 2 heures au cours desquelles chaque pression sur le levier entraînait une perfusion de solution saline, mais pas de signalisation lumineuse ou de distribution de cocaïne. Une fois le critère d'extinction rempli (<15 réponses de levier actif pour la moyenne terminale de 2 jours; Table S1 in Supplément 1), chaque rat a été testé pour sa réintégration induite par la quinine. Afin d'éviter toute confusion avec le rétablissement spontané, des tests de réintégration ont été effectués pour chaque animal le lendemain de la satisfaction des critères d'extinction. Avant chaque session de rétablissement, les rats ont reçu des microinjections intra-VTA de aCSF (n = 4) ou CP-376395 (n = 5). Les séances de réintégration ont débuté par des perfusions intra-buccales de quinine 15 délivrées dans la chambre d’auto-administration de cocaïne de la même manière que lors de l’expérience précédente pour les minutes 15. Cinq minutes après la livraison de la quinine, les leviers ont été rallongés et les réponses ont été enregistrées pour 1 heure.

Réintégration Analyse des données

Les modifications du comportement de compression au levier au cours de la première heure de chaque session ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à deux facteurs faisant varier le facteur de drogue entre les sujets (aCSF, CP-376395) × le facteur de jour intra-sujets (extinction, réintégration, post-test). . La réponse d'extinction a été définie comme le dernier jour d'entraînement à l'extinction, et la réponse post-test était une session finale testée dans des conditions d'extinction sans administration de quinine. Des différences significatives dans le comportement de recherche de drogue ont été identifiées lorsque cela était approprié par les tests post-hoc de Tukey pour des comparaisons multiples avec un alpha défini sur .05.

Histologie

Après l'achèvement des procédures expérimentales, tous les sujets ont été euthanasiés avec du dioxyde de carbone. Pour vérifier l'emplacement des électrodes d'enregistrement, de petites lésions électrolytiques ont été créées en faisant passer un courant (250 µA) dans une électrode en acier inoxydable placée à la profondeur à laquelle l'enregistrement a eu lieu. Les cerveaux ont ensuite été prélevés et immergés dans 10% formaldéhyde pendant 14 jours. Ils ont ensuite été découpés en sections de 40-µm, montés, colorés avec du .25% thionine et recouverts d'une lamelle. Les représentations des placements de la canule et des électrodes à partir des expériences de voltamétrie et de restauration sont présentées dans Figures S1 et S2 in Supplément 1, respectivement (37).

Résultats

Pour sonder la dynamique temporelle des réductions de la dopamine déclenchées par des événements aversifs, nous avons utilisé la voltamétrie cyclique à balayage rapide chez des rats en mouvement, exposés à de courtes perfusions intra-buccales du goût amer et désagréable de la quinine. Cette conception permet la surveillance simultanée de la réponse affective d'un animal coïncidant avec l'évaluation de la libération de dopamine en phase terminale dans le NAc dans un délai inférieur à une seconde (16, 19). Comme on pouvait s'y attendre, au cours de la séance de test minute 30 (infusion 1 / min), l'exposition à la quinine a provoqué l'expression d'une réactivité gustative aversive liée à la réduction des événements de libération de dopamine en phase terminale (Figure 1B; phase 2, préquinine comparée aux périodes quinine / postquinine, gauche et droite; Figure S3 in Supplément 1). Curieusement, les réductions de dopamine affichaient deux signatures temporelles distinctes: une baisse transitoire immédiatement apparente lors de chaque exposition à la quinine, ainsi qu'une réduction plus durable du tonus naturel de la dopamine apparaissant seulement après une exposition répétée à la quinine. Ce dernier effet a été quantifié comme une réduction significative des essais intermédiaires (essais 11 – 15) et tardifs (essais 26 – 30) par rapport aux essais précoces (premiers essais 5) de la période préquinine 10 secondes avant la perfusion de quinine (Figure 1B, droite). Ces données confirment la capacité des stimuli aversifs à réduire la concentration terminale de dopamine et révèlent une complexité temporelle de cette réponse.

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Figure 1

Régulation du facteur de libération de la corticotropine de la signalisation de la dopamine lors de l’expérience d’un stimulus aversif inévitable. (A) Fluctuations représentatives de la concentration naturelle de dopamine dans la coquille du noyau accumbens chez un rat se comportant mal (à gauche) et expérimental (à droite) dans la phase initiale (phase 1). (B) Modification de la signalisation de la dopamine en réponse à l'administration intraorale de quinine (phase 2). Des réductions peuvent être observées à la fois de manière aiguë en réponse à la quinine (axe des abscisses) et également globalement au cours des essais (axe des ordonnées, période de la pré-quinine [Pre Q]). (B) (extrême droite) L'administration intra-orale de quinine a réduit la concentration de dopamine tonique mesurée au cours des essais menés au cours de la période de la phase préquinine de la phase 2 (effet principal de l'analyse de variance: essais cliniques) F2,22 = 11.73, p <01; Le post hoc de Tukey, *p <05, réduction significative des essais intermédiaires et tardifs par rapport aux essais précoces). (C) La réduction de la signalisation de la dopamine induite par la quinine a été atténuée par des injections intra-tralmentales intraveineuses de l'antagoniste du facteur de libération de la corticotropine, CP-376395 (phase 3). aCSF, fluide cérébro-spinal artificiel; DA, dopamine; Post Q, postquinine.

Nous avons ensuite demandé si cette baisse de la dopamine terminale induite par l’aversion était influencée par la signalisation du CRF dans le VTA (21). Au cours de la phase 3, les animaux ont reçu des micro-injections intra-VTA de l'antagoniste du CRF, CP-376395 (.3, µg / .3, µL / min) ou de l'aCSF (.3, µL / min), tandis que des injections de quinine intraorale et des enregistrements de voltamétrie cyclique à balayage rapide ont été poursuivis. (Figure 1C, droite; Figure S1 in Supplément 1). L’antagonisme du CRF dans la VTA n’a eu aucun effet sur la capacité de la quinine à provoquer une diminution rapide et transitoire de la concentration en dopamine au cours de la période de perfusion intra-orale de quinine (Figure 1C). En revanche, l’antagonisme du CRF dans la VTA a aboli l’effet inhibiteur de la quinine sur le tonus dopaminergique à durée indéterminée pendant les périodes préquinine et postquinine (Figure 1C). En faisant la moyenne des essais cliniques, il est possible de visualiser une concentration de dopamine moyennée dans le temps (Figure 2A, B), ainsi que la réduction aiguë résultant de la perfusion de quinine. Une atténuation de cette réponse peut être visualisée après l'antagonisme du CRF (Figure 2D) et quantifié après analyse chimiométrique (Figure 3A, B).

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Figure 2

Variation moyennée dans le temps de la concentration en dopamine au cours de la perfusion de quinine et après le blocage du récepteur du facteur de libération de la corticotropine. Représentations colorimétriques bidimensionnelles des données voltamétriques cycliques collectées pour 50 secondes autour des perfusions de quinine, moyennées sur les essais pour chaque phase de l'expérience. L'ordonnée est la tension appliquée (Eapp) et l'abscisse est le temps (secondes [s]). Les changements de courant au niveau de l'électrode en fibre de carbone sont indiqués en couleur. En phase 2, une perfusion de quinine a réduit la concentration de dopamine calculée sur une période (A) et expérimental (B) animaux. (C) Cette réduction a persisté chez les rats ayant reçu une infusion bilatérale de liquide céphalo-rachidien artificiel (aCSF) dans la zone tégmentale ventrale. (D) Des perfusions bilatérales de l'antagoniste du facteur de libération de la corticotropine, CP-376395, ont atténué cette réduction. Les lignes verticales en pointillés indiquent les moments dans lesquels les voltammogrammes cycliques sont tracés pour illustrer la présence de dopamine (à gauche), sa réduction par la quinine (au centre) et le changement de pH après une perfusion intra-buccale (à droite).

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Figure 3

La libération intra-orale du goût aversif, la quinine, a réduit la concentration de dopamine de manière dépendante du facteur de libération de la corticotropine. Les variations de la concentration en dopamine (DA), déterminées par analyse en composants principaux, sont tracées (A) et (B) (UNE) La quinine a réduit de manière significative la concentration de dopamine par rapport au niveau initial (phase 1) chez des rats injectés de liquide céphalo-rachidien artificiel (aCSF) (analyse de la période de variance × interaction médicamenteuse; F4,20 = 10.683, p <001; Le post hoc de Tukey, *p <05). (B) La réduction de la dopamine induite par la quinine a été atténuée chez les rats ayant reçu une injection de CP-376395 (analyse de la période de variance × interaction médicamenteuse; F4,20 = 6.77, p <01; Le post hoc de Tukey, *p <05, réduction significative des animaux traités au CP-376395 uniquement en période de quinine). La réduction de la dopamine a été inversée par des injections intraventrales de CP-376395 dans la zone tegmentale, mais uniquement pendant les périodes préquinine (Pré-Q) et postquinine (Post-Q) dans lesquelles la quinine n'était pas présente. Les données sont présentées sous forme de moyenne + SEM.

Les modifications de la concentration terminale de dopamine chez les animaux malins pourraient être provoquées par des modifications de la fréquence ou de l'amplitude des événements de libération de dopamine (38). Ici, nous avons observé que la quinine réduisait le tonus de la dopamine en réduisant sélectivement la fréquence de libération, et que cet effet était inversé en bloquant les récepteurs du CRF dans le VTA (Figure 4A). Combinées, ces données indiquent que lors d'une stimulation aversive, la signalisation du CRF dans le VTA supprime le tonus de la dopamine dans le NAc en modulant la fréquence des événements de libération de dopamine.

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Figure 4

La quinine a réduit la fréquence des événements de libération de dopamine. (A) La stimulation par la quinine aversive a réduit la fréquence transitoire de la dopamine dans la période suivant la perfusion intra-orale. Cet effet a été inversé par l'antagoniste du facteur de libération de la corticotropine [fluide céphalorachidien artificiel] par rapport à la postquinine aCSF (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <05]. (B) La perfusion de quinine n’a eu aucun effet sur l’amplitude de la libération au cours de cette même période (F1,10 =. 75, p > .05). Les données sont présentées sous forme de moyenne + SEM.

Les stimuli aversifs régulent puissamment non seulement l’état affectif, mais aussi le comportement motivé par une mauvaise adaptation du chercheur de drogue (3, 9, 39, 40), qui est intimement liée à la signalisation de la dopamine dans le cerveau moyen (41, 42) et réglementée par le CRF (43, 44, 45, 46) Nous avons donc testé si l’exposition à la quinine et sa baisse concomitante en dopamine NAc étaient suffisantes pour stimuler la recherche de drogues dans un paradigme de réintégration. Les rats ont été entraînés à appuyer sur un levier pour une perfusion intraveineuse de cocaïne. Après une période d'auto-administration stable, le comportement de pression sur le levier a été éteint en arrêtant la disponibilité de cocaïne. Après l'extinction, les rats ont reçu des perfusions intraorales inéluctables de quinine (infusion 1 / minute pendant minutes 15), suivies de la possibilité d'appuyer sur le levier qui fournissait auparavant de la cocaïne. L'administration de quinine a augmenté le levier en appuyant uniquement sur le levier actif (Figure 5A; Figure S4 in Supplément 1), démontrant qu'un stimulus aversif qui supprime le tonus de la dopamine peut également rétablir le comportement de recherche de drogue. De plus, le comportement de réintégration a été totalement prévenu en bloquant les récepteurs du CRF dans la VTA (Figure 5A; Figure S2 in Supplément 1) Curieusement, bien que l'antagonisme du CRF ait bloqué le comportement de réintégration, il a épargné les propriétés aversives perçues de la quinine, comme l'indique l'expression persistante d'une réactivité aversive du goût (Figure 5B) Pris ensemble, ces données démontrent qu'un stimulus aversif qui supprime le tonus de la dopamine peut également rétablir le comportement de recherche de drogue et que ces deux réponses peuvent être prévenues en bloquant les récepteurs du CRF dans la VTA.

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Figure 5

Les processus de motivation, mais pas l'expression hédonique, étaient régulés par le facteur de libération de la corticotropine. (A) Après extinction (Ext), des perfusions intraorales de quinine ont provoqué une recherche de cocaïne dans le test de réinsertion (Rein) chez des rats traités avec du liquide céphalo-rachidien artificiel (aCSF), un effet qui a été inversé par des injections intra-orales de CP-376395 dans la zone tégmentale (analyse de la variance Interaction × jour; F2,16 = 5.83, p <05; Tukey's post hoc, *p <05). (B) La libération intra-orale du goût aversif, la quinine, a provoqué l'expression d'une réactivité aversive du goût chez des rats traités au aCSF. Cet effet n’a pas été modifié par les injections intra-ventrales de CP-376395 dans la région du tégument (t1,9 =. 98, p > .05). Les données sont présentées sous forme de moyenne + SEM. Post, postquinine.

a lieu

Ce rapport met en évidence un mécanisme par lequel des stimuli aversifs peuvent amener le circuit de motivation à induire un comportement de recherche de drogue. La quinine, administrée par voie intra-buccale, a provoqué des réductions tant phasiques que toniques de la signalisation terminale de la dopamine (c.-à-d., Réductions en secondes et en minutes). Des rapports antérieurs ont décrit des diminutions rapides, phasiques et induites par l'aversion de la libération de dopamine (16) Cependant, en l’absence de stimulation directe aversive, les événements de libération transitoire qui comprennent un signal tonique peuvent également être moyennés sur une période de quelques minutes (47). En utilisant cette approche, nous avons constaté que les stimuli prédictifs de la cocaïne peuvent induire un effet négatif tout en réduisant simultanément la signalisation phasique et tonique de la dopamine dans le NAc. (19). Fait intéressant, nous avons observé que la réduction tonique, mais non la phase, était inversée en bloquant les récepteurs du CRF dans la VTA. Bien que cette manipulation n'ait pas affecté les propriétés aversives perçues de la quinine, elle a inversé la recherche de cocaïne induite par la quinine, démontrant ainsi que les stimuli aversifs peuvent entraîner la recherche de drogue dans un état de faible dopamine. Des études supplémentaires seront nécessaires pour caractériser à la fois le mécanisme et la signification comportementale potentielle de la diminution phasique de la dopamine en réponse à des stimuli aversifs.

Ces résultats soulignent la nécessité de contrôler la manière apparemment complexe par laquelle les stimuli aversifs agissent sur les circuits de récompense pour motiver le comportement, élevant la signalisation de la dopamine dans certaines situations et diminuant la signalisation de la dopamine dans d'autres. Par exemple, il a été démontré que le choc électrique aversif augmentait l’activité de la CRF dans le VTA. (45, 46), qui, à son tour, peut augmenter l'activité des neurones dopaminergiques (25, 44, 45, 48) ànd rétablir la recherche de drogue (43, 45, 46). Bien que ces résultats semblent contredire le rapport actuel, ils concordent avec les mesures finales de la signalisation de la dopamine par microdialyse, qui signalent généralement des élévations de la concentration de dopamine pendant plusieurs minutes pendant et après une stimulation aversive qui favorise la recherche de tranchée. (49, 50, 51, 52). TLes données actuelles sont provocantes car elles démontrent que les stimuli aversifs qui diminuent la signalisation de la dopamine peuvent également stimuler la recherche de drogues et que ces deux phénomènes sont sous le contrôle de la CRF.

Une explication possible de la façon dont les augmentations et les diminutions de la signalisation de la dopamine pourraient à la fois mener à la recherche de drogue peut être trouvée dans l'organisation cellulaire des régions cibles de la dopamine.

Les populations de neurones striataux phénotypiquement distinctes sont ajustées pour être différentiellement sensibles à l'augmentation ou à la diminution de la concentration en dopamine.

  • Dans le striatum dorsal, les MSN exprimant le récepteur D1 de faible affinité qui constituent la voie de sortie motrice directe sont activés par des élévations de la dopamine qui favorisent le mouvement volontaire..
  • De manière correspondante, les MSN exprimant le récepteur D2 de haute affinité, comprenant la voie de sortie motrice indirecte, sont inhibés par le tonus dopaminergique élevé, mais sont sensibles aux pauses phasiques activées par la dopamine et activés par celles-ci, qui suppriment le comportement [pour plus de détails, voir (26)].

TNous avons de plus en plus de preuves que cette organisation est mise en parallèle de manière significative dans le striatum ventral. Dans la NAc, les augmentations phasiques de la signalisation de la dopamine activent des MSN exprimant des récepteurs de la dopamine de faible affinité qui favorisent un apprentissage par récompense.

Inversement, une diminution de la signalisation de la dopamine active les MSN exprimant le récepteur de la dopamine de haute affinité et favorise l'aversion. (27, 30, 53).

Dans les études actuelles, la quinine a probablement utilisé ce dernier circuit, agissant comme un facteur de stress environnemental aversif réduisant la signalisation de la dopamine de manière dépendante de la CRF et favorisant la recherche de drogue.. D'autres stimuli environnementaux éthologiquement pertinents peuvent augmenter la signalisation de la dopamine dans le NAc et conduire au même résultat comportemental en engageant différents circuits.

La signalisation dopaminergique NAc a été fortement impliquée dans les mécanismes qui favorisent la dépendance. La dopamine NAc est essentielle pour un apprentissage lié à la récompense (54) et les réponses appropriées aux signaux d’incitation (55), soutenant l’idée que la signalisation par la dopamine incite ou renforce la valeur motivationnelle du renforcement des stimuli (42) et contribue de manière significative à la recherche de drogues compulsive (41, 56).

En acceptant cela, il peut être intuitif d’imaginer les stimuli qui élèvent la dopamine à l’origine de la recherche de drogue, mais moins encore d’imaginer comment les stimuli aversifs qui diminuent la signalisation de la dopamine y parviennent.

Cependant, certaines des premières théories sur la toxicomanie suggèrent que le sevrage de la drogue consiste à renforcer négativement les mécanismes destinés à favoriser la rechute chez les toxicomanes qui tentent de rester abstinents (57, 58, 59) Bien que des tests ultérieurs de ces théories aient permis de déterminer si le sevrage aigu pouvait contribuer à un trouble caractérisé par une rechute chronique après de longues périodes d’abstinence de la drogue (60, 61, 62, 63), les mécanismes de renforcement négatifs jouent clairement un rôle.

La multitude de neuro-adaptations qui accompagnent la consommation chronique de drogues et favorisent l’insensibilité aux récompenses et la tolérance (7, 56, 64, 65, 66) pourrait faire de la sensibilité aux facteurs de stress environnementaux un facteur encore plus important dans la promotion de la rechute chez les populations sans drogue.

IEn réalité, l'auto-administration de cocaïne à un moment donné semble impliquer un apprentissage par renforcement négatif induit par la signalisation striatale de la dopamine. Lorsque la concentration de dopamine diminue, l'auto-administration reprend de manière fiable et les animaux titrent l'absorption de cocaïne afin de maintenir la concentration de dopamine dans le cerveau souhaitée. (67, 68). Au cours de l'auto-administration, les animaux pourraient apprendre à réagir afin d'éviter un état de diminution de la dopamine, et le produit de cet apprentissage par renforcement négatif pourrait être ensuite induit par des stimuli aversifs réduisant le tonus de la dopamine. Le présent rapport identifie un mécanisme dopaminergique potentiel de cette motivation aversive impliquant la CRF, un neuromodulateur activé par le stress.

Les stimuli aversifs réduisent la signalisation de la dopamine en engageant ce mécanisme et ses états émotionnels (par exemple, affect négatif ou envie) en l'absence de disponibilité de la drogue. En effet, les conclusions actuelles suggèrent que les toxicomanes apprennent à corriger de la manière la plus efficace possible les diminutions de la signalisation de la dopamine induites par le stress en auto-administrant de la cocaïne.

Remerciements et divulgations

Ce travail a été financé par les instituts nationaux de la santé des États-Unis (R01-DA015758, JRM et R00-DA025679, RAW).

Nous remercions M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans et E. Hebron pour leurs contributions au manuscrit.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt financier biomédical ou conflit d’intérêts potentiel.

Annexe A. Matériel supplémentaire

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