Un rôle pour la plasticité synaptique dans le développement de la fonction exécutive chez l'adolescent (2013)

Abstract

Adolescent développement de la fonction exécutive

L’adolescence est définie de manière assez inexacte comme la période commençant avec le début de la puberté et se terminant avec la prise en charge des responsabilités de l’adulte.¹ C’est une période de propension accrue à adopter des comportements à risque, notamment l’expérimentation d’alcool, de tabac, de drogues et de comportements sexuels. Dahl¹ a qualifié le cerveau de l'adolescent de `` poudrière naturelle '' parce que les hormones gonadiques stimulent activement les comportements affectifs et appétitifs, tels que la pulsion sexuelle, l'augmentation de l'intensité émotionnelle et la prise de risque, mais les systèmes cérébraux qui régulent et modèrent ces pulsions émotionnelles et appétitives ne le sont pas encore. mature.

Le cortex préfrontal (PFC) assure la médiation des fonctions exécutives, telles que le comportement guidé en interne, la planification des objectifs et le contrôle des impulsions, qui constituent l'essence de la pensée rationnelle, servent à contrer les pulsions appétitives et à contrôler les comportements à risque.^{2, 3} Le PFC est la dernière région cérébrale à mûrir,^{4, 5, 6, 7} et donc sans surprise, la capacité du lobe frontal en matière de comportement guidé en interne, de mémoire de travail et d’aptitudes organisationnelles n’atteint sa pleine capacité fonctionnelle avant le milieu ou la fin de l’adolescence.^{8, 9, 10, 11, 12}

Les équipages et al.¹³ ont établi des parallèles entre l'adolescence et les premières périodes critiques sensorielles, qui dépendent de la plasticité du développement de la connectivité sensorielle et permettent une modulation environnementale (sensorielle) des connexions sensorielles en cours de maturation. Plus précisément, ils ont suggéré qu’à l’adolescence, les circuits de PFC pourraient être dotés d’une plasticité et d’une réactivité similaires aux facteurs environnementaux, ce qui aurait pour conséquence: vulnérabilité accrue aux effets néfastes de la toxicomanie et du stress.¹³

Cette revue examine la littérature sur le développement des adolescents parmi les espèces et se concentre sur le rôle que la plasticité médiée par le récepteur du glutamate peut jouer dans la maturation des circuits de PFC à l'adolescence. Il est postulé que l'adolescence représente une phase d'activité accrue de mécanismes de dépression à long terme (ILD) prédisposant à l'élimination synaptique et que la fin de cette phase permissive à l'ILD marque le passage à l'âge adulte..

Enfin, on envisage la possibilité qu'une plus grande vulnérabilité aux substances d'abus et de stress puisse constituer une interaction entre ces facteurs environnementaux et les mécanismes de plasticité de l'ADL qui sont accentués pendant l'adolescence. L’hypothèse émise dans cette revue, bien que spéculative, vise à susciter de nouvelles recherches sur les mécanismes moléculaires possibles associés au développement du PFC chez les adolescents. La plasticité synaptique a certes été beaucoup moins étudiée dans le PFC que dans l'hippocampe; néanmoins, de plus en plus de preuves suggèrent que la potentialisation à long terme (PLT) et l’assurance-dépendance jouent un rôle important dans le fonctionnement cognitif induit par le PFC et peut-être même lorsque perturbées par des maladies liées au dysfonctionnement de ce cortex.¹⁴

Développement préadolescent et périodes critiques sensorielles

TLa spécificité et la topographie du câblage cérébral ne sont pas entièrement préprogrammées génétiquement, mais plutôt établies via des processus dynamiques se déroulant dans le cerveau en développement. L’adolescence représente l’époque finale dans une série de stades de développement qui transforment le cerveau immature en sa forme adulte. Pour bien comprendre le développement des adolescents, il est important de comprendre en quoi il diffère de la maturation antérieure des préadolescents.

Les mécanismes de développement responsables du remodelage majeur de la connectivité se produisent avant le début de l'adolescence, c'est-à-dire avant le jour postnatal 28 (PD28) chez les rongeurs, le mois 9 chez le chat et les années 3 chez le primate non humain^{15, 16, 17} et incluent une dégénérescence importante des neurones et des axones.^{18, 19} En effet, le cerveau de mammifère immature se distingue de son homologue adulte par la présence de connexions entre les zones du cerveau qui ne sont pas interconnectées dans le cerveau mature aet par chevauchement des champs terminaux ségrégés dans le cerveau adulte. Par exemple, chez les hamsters et les rats nouveau-nés, les projections rétinocolliculaires non croisées, c’est-à-dire de la rétine au colliculus supérieur ipsilatéral, occupent non seulement un territoire beaucoup plus étendu par rapport à celui du cerveau adulte, mais ont aussi une origine nasale. ainsi que les cellules ganglionnaires de la rétine temporale.^{20, 21, 22} La rétraction des projections terminales est associée à la perte de ces cellules ganglionnaires nasales à projection ipsilatérale.²² MEn règle générale, dans le système nerveux central, la surproduction de neurones avec la mort neuronale qui en résulte est un mécanisme couramment utilisé par le cerveau en développement pour garantir l’équilibre approprié entre neurones de projection et récepteurs.^{19, 23, 24, 25}

Une deuxième forme de dégénérescence envahissante dans le cerveau en développement est la dégénérescence limitée aux connexions axonales laissant les neurones d'origine intacts. Par exemple, dans le système nerveux central, les projections de callosités corticales qui sont répandues chez les chatons et les jeunes rats sont restreintes à la configuration des adultes par la rétraction des axones callosaux sans perte de cellules.^{26, 27, 28} L'analyse quantitative du nombre d'axones dans les voies majeures souligne l'importance de cette forme de dégénérescence, car le nombre d'axones dans le jeune cerveau de primates non humains varie de deux fois (voies optiques) à 3.5 fois (corps calleux).^{29, 30, 31} Les deux formes de dégénérescence, impliquant une perte de neurones ou une perte d'axones, sont nécessairement associées à la dissolution de synapses établies.³² Cependant, ces premiers événements de développement surviennent à un moment où, globalement, la densité des synapses augmente.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} L'exemple classique ou le remodelage précoce des connexions, celui de la réduction de l'entrée polyneuronale sur une seule fibre musculaire en un seul axone, montre comment le nombre synaptique peut augmenter à mesure que l'axone survivant pousse un plexus terminal beaucoup plus élaboré.^{18, 39} De même, dans le système nerveux central, la régression des synapses inappropriées est plus que compensée par la croissance et l’expansion de champs terminaux appropriés.⁴⁰

De nombreuses preuves ont établi que la réorganisation des connexions dans tout le cerveau dépend de l'activité et est donc médiée par un mécanisme de Hebbian.^{41, 42, 43, 44, 45} Bien que la régression normale des connexions dans le système visuel puisse continuer en l’absence de saisie visuelle⁴¹ il existe une période de plasticité au cours du développement postnatal qui permet de recâbler en réponse à des environnements sensoriels altérés.^{43, 46, 47} Il est à noter que les périodes critiques pour la plasticité sensorielle se produisent dans la même période de préadolescence au cours de laquelle le remodelage de la connectivité a lieu.^{34, 48, 49}

Adolescence: élimination synaptique et équilibre excitateur / inhibiteur

L'événement de maturation le plus systématiquement lié au stade de développement de l'adolescent est la réduction de la densité synaptique ou «l'élagage synaptique». Des analyses quantitatives des synapses chez le primate non humain ont révélé une augmentation synchrone de la densité synaptique dans plusieurs zones corticales qui culmine au cours du 3ème mois postnatal, diminue lentement (10%) jusqu'à l'âge de 2 ans avec un déclin plus marqué (40%). entre 2.7 et 5 ans (âge adulte).^{35, 36, 37, 38} Dans le cortex humain, le rythme de la densité synaptique maximale est échelonné dans différentes régions, mais le schéma de base de la densité synaptique maximale dans la petite enfance, suivi de l’élimination robuste de la synapse tout au long de la vie (cortex auditif) ou du milieu de l’adolescence, est en accord fondamental avec études sur les primates non humains.^{4, 50} Des données plus récentes ont établi que l'élimination de la synapse chez l'homme ne se termine pas à l'adolescence mais se poursuit plus lentement au début de l'âge adulte.⁵¹ En outre, dans le cortex humain, la synaptophysine et la protéine de densité post-synaptique 95 (PSD-95), associées à la synaptie, présentent des patrons similaires de pic dans l’enfance et de déclin à l’adolescence,⁵² Cependant, il convient de noter qu'une étude récente a révélé des concentrations croissantes de molécules liées à la synaptie au cours de la période adolescente.⁵³ Néanmoins, la plupart des preuves suggèrent que l'élagage synaptique est le processus caractéristique de la maturation tardive associé à l'adolescence. D'autres espèces ont été moins étudiées mais présentent une tendance comparable. La densité synaptique maximale a été observée chez le chat par la semaine postnatale 7th.³⁴ Chez le rat, des données récentes suggèrent que le pic de densité de la colonne vertébrale dans le PFC est présent dans PD31, la densité de la colonne vertébrale diminuant ensuite jusqu'à PD 57 ou PD60, c'est-à-dire le début de l'âge adulte.³³

On pense généralement que l'élimination synaptique à l'adolescence explique la diminution du volume de matière grise détectée via l'imagerie par résonance magnétique longitudinale (IRM) de sujets humains. Bien que la réduction de la connectivité synaptique puisse être accompagnée d'une rétraction des processus gliaux et neuronaux, l'élimination des corps cellulaires neuronaux intervient beaucoup plus tôt dans le développement.⁵⁴ L'une des premières études d'IRM longitudinale chez des sujets humains a mis en évidence des schémas de croissance divergents dans les volumes de matière grise et blanche: le volume de substance blanche augmentait linéairement jusqu'à l'âge approximatif de 22, tandis que le volume de matière grise corticale dans les lobes frontaux et pariétaux atteignait son maximum juste avant l'adolescence (UM10 –12 ans), puis a diminué pour atteindre le volume adulte.⁵ Des études transversales sur des enfants et des adolescents, y compris une grande étude multicentrique récente, montrent également des tendances opposées pour la matière grise et la substance blanche.^{55, 56, 57} Il est intéressant de noter que les volumes corticaux changeants dans cette tranche d’âge sont plus importants dans les lobes frontaux et pariétaux.^{8, 58, 59} En effet, une étude récente indique qu'il existe une progression dans laquelle les zones d'association corticale plus élevées, comme le PFC, montrent en dernier lieu une réduction du volume de matière grise.⁷

La signification fonctionnelle de l'élimination synaptique à l'adolescence, bien que toujours énigmatique, implique probablement un ajustement de l'équilibre excitateur / inhibiteur sur les neurones individuels et au sein de réseaux. Le principal argument à l’appui de cette hypothèse tient à la spécificité de la perte: les synapses excitatrices sont sélectivement dégénérées, tandis que les synapses inhibitrices sont épargnées.^{35, 37} Même perte de boutons d'axone de lustre dans le PFC, constatation qui avait été interprétée à l'origine comme une perte de synapses inhibitrices,⁶⁰ prend désormais en charge l’élimination des excitateurs à la lumière de nouvelles données physiologiques.⁶¹ En outre, des preuves récentes ont établi que les récepteurs D2 de la dopamine sur les interneurones subissent un changement profond de maturation au cours de l'adolescence.^{62, 63, 64} Avant l'adolescence, la stimulation par D2 ne provoque aucun effet ou n'entraîne qu'une faible inhibition des interneurones. Cependant, chez les animaux adultes, la stimulation des récepteurs D2 est fortement excitatrice et entraîne donc une mise à feu robuste des interneurones et une inhibition puissante de leurs cibles à cellules pyramidales. En conséquence, l’inhibition acquiert une position dominante à l’adolescence grâce à une augmentation du tir des interneurones induite par la dopamine, ainsi qu’à un gain relatif du rapport synapse inhibiteur / excitateur. Dans le PFC, des études neurophysiologiques ont établi un rôle critique pour les synapses inhibitrices dans la médiation du flux d’informations par le biais de réseaux locaux.^{65, 66} De plus, les interneurones à pics rapides médient les oscillations gamma qui sont essentielles au calcul cortical dans de nombreuses zones du cortex et au traitement cognitif dans le PFC.^{67, 68} Ainsi, l'équilibre correct entre inhibition et excitation semble être critique pour la fonction exécutive normative, et inversement, la perturbation de cet équilibre est considérée comme une composante fondamentale de la maladie psychiatrique.^{69, 70}

Mécanismes moléculaires associés à la stabilisation synaptique et à l'élagage synaptique

La stabilisation de la synapse et son élimination sont les principaux acteurs des processus de maturation associés au développement des préadolescents et des adolescents. La transition des synapses naissantes en synapses matures représente la première étape de la stabilisation des synapses. Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) sont localisés très tôt sur la membrane postsynaptique, mais le passage à un état synapse plus mature est caractérisé par le recrutement d'acide propionique alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyle-4-isoxazole récepteurs (AMPAR) à la synapse.^{71, 72, 73, 74} L'expression des AMPAR sur la membrane postsynaptique est induite par la potentialisation à long terme (LTP) médiée par NMDAR, mécanisme identique à celui décrit à l'origine dans l'hippocampe pour l'apprentissage et la mémoire.^{73, 74, 75, 76} Un second processus, le NMDAR, intervient lorsque la stimulation afférente ne parvient pas à activer un neurone cible.⁷⁶ À bien des égards, LTP et LTD sont des processus opposés bien qu'ils engagent des mécanismes de signalisation intracellulaires distincts.^{77, 78, 79, 80} Essentiellement, la stimulation des NMDAR peut induire un renforcement des synapses dépendant de l'activité, ou un affaiblissement via LTD, et l'insertion ou le retrait de l'AMPAR de la membrane postsynaptique est le conduit de cette modification de la force synaptique.^{81, 82} Il est important de noter que LTP et LTD ne font pas que renforcer ou affaiblir les connexions synaptiques (plasticité à court terme), mais déclenchent en fait l'ajout ou la perte de synapses (plasticité à long terme) même dans le cerveau adulte.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Bien avant que le rôle de la LTP induite par NMDAR dans l’établissement de connexions synaptiques matures soit reconnu, Constantine-Paton et al.⁴⁴ Les postulats ont probablement postulé que le remodelage de la connectivité dépendant de l'activité dans le cerveau en développement pouvait être médiatisé par les NMDAR, ces récepteurs étant parfaitement adaptés à la détection d'activation pré et post-synaptique synchronisée. De plus en plus de preuves appuient maintenant l’idée que la LTP et la LTD sont nécessaires pour la génération de cartes de champs de barils de moustaches dans les colonnes du cortex somatosensoriel primaire et de la dominance oculaire dans le cortex visuel primaire, toutes deux impliquant une réorganisation des entrées thalamiques dans la couche 4.^{49, 93, 94, 95, 96} Dans le développement, comme dans l’apprentissage et la mémoire, la plasticité est bidirectionnelle, c’est-à-dire que l’activité synchronisée des entrées afférentes peut déclencher le LTP et la maturation et la stabilisation de la synapse qui en résulte; à l'inverse, l'activité asynchrone peut diminuer la force synaptique via LTD et prédisposer la synapse à l'élimination.⁹⁷

Récemment, les changements dans le NMDAR ont été liés à des périodes critiques de la plasticité du développement précoce. La composition des sous-unités NMDAR passe des formes prédominantes NR2B aux formes prévalentes NR2A au début du développement dans les cortex visuels et somatosensoriels.^{98, 99, 100} De plus, le passage de NR2B à NR2A montre une correspondance approximative avec les périodes critiques de la plasticité sensorielle: le début de la période critique est marqué par une augmentation de l’expression de NR2A et la fin de cette période est associée à une diminution de l’expression de NR2B.^{100, 101} Fait important, l'interrupteur n'est pas verrouillé à un âge spécifique mais peut en fait être retardé par une privation sensorielle, ce qui suggère qu'il est contrôlé par l'activité.^{93, 102, 103, 104, 105} À son tour, le passage des sous-types de récepteurs NR2B aux récepteurs NR2A contrôle la sensibilité de ces connexions à la stimulation par les NMDAR. Par exemple, dans le cortex visuel primaire du furet, les niveaux de NR2B sont déjà élevés à l'ouverture des yeux et diminuent dans la couche 4 à la fin de la période critique de plasticité des colonnes de dominance oculaire, mais restent élevés dans la couche 2 / 3.¹⁰⁶ De même, des études physiologiques dans le cortex visuel du chat ont montré que les neurones de la couche corticale 4, mais non les cellules de la couche 2 / 3, présentent une sensibilité réduite de l'activité visuelle et spontanée à un antagoniste du NMDAR à la fin de la période critique.¹⁰⁷ Ensemble, ces résultats suggèrent que le passage des récepteurs à dominance NR2B à NR2A met fin à la période critique de plasticité dépendant de l'expérience pour l'établissement de colonnes de dominance oculaire dans le cortex visuel.

La LTP et l’ILD induites par NMDAR peuvent également constituer les fondements moléculaires de l’élagage synaptique de l’adolescent, bien que l’accent soit davantage mis sur l’AID et l’élimination synaptique. Comment un même mécanisme pourrait-il expliquer deux processus de développement très différents? Peut-être que la période de l'adolescence correspond à un changement généralisé de l'équilibre des mécanismes LTP / LTD et à une prévalence correspondante de l'élimination synaptique par rapport à l'addition synaptique. Dans les coupes d'hippocampe de rat, une augmentation du rapport NR2A / NR2B a été associée à une diminution de la motilité de la colonne vertébrale et à une stabilisation synaptique accrue, ce qui suggère un rôle dans la composition de la sous-unité NMDAR pour stopper la synaptogenèse.¹⁰⁸ De plus, l'état NR2A est moins favorable à la LTP. C’est parce que la protéine kinase II dépendant du calcium / calmoduline (CaMKII), qui joue un rôle bien établi dans la LTP,^{109, 110} se lie préférentiellement à la sous-unité NR2B.^{110, 111, 112} En conséquence, l’expression de NR2B sur la membrane postsynaptique s’est avérée nécessaire pour l’induction de la PLT, alors que le rôle de NR2A dans la PLT n’est pas bien établi.^{113, 114, 115} De plus, l'expression de NR2A est améliorée par la liaison d'un ligand à des NMDAR et est donc modulée en activité alors que l'expression de NR2B ne dépend pas de l'activité précédente.¹¹⁶ On pense donc que la sous-unité NR2A est responsable de la métaplasticité des synapses, c'est-à-dire d'une modification de la probabilité d'une plasticité synaptique ultérieure.^{117, 118} Avec l’âge et l’activité, les sous-unités NR2A s’intègrent à la membrane postsynaptique, remplaçant les sous-unités NR2B.¹¹⁶ Le rapport NR2A / NR2B accru qui en résulte se traduit par un seuil plus élevé pour l'induction de la PLT et, inversement, par un état plus favorable pour l'induction de la LTD.^{118, 119}

Le rôle de la plasticité dans le néocortex n'est pas aussi bien établi que dans l'hippocampe. Cependant, la LTP et la LTD médiées par NMDAR ont été décrites dans le néocortex visuel¹²⁰ et à plusieurs synapses dans le PFC.^{121, 122, 123} Notamment, une ILD médiée par les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) s'est révélée être un altérant majeur de l'ILD induite par NMDAR dans de vastes zones du cerveau.^{124, 125, 126} et mérite donc d'être considéré comme une base moléculaire possible pour l'élagage synaptique dans le PFC. À cet égard, la plasticité du mGluR a été décrite au niveau de la synapse thalamocorticale dans le cortex somatosensoriel.¹²⁷ peut-être en indiquant que cette forme de plasticité est également présente au niveau des synapses thalamiques médiodorsales du PFC. Cependant, au niveau de la synapse thalamocorticale, le mGluR LTD agit de manière pré-synaptique pour réduire la libération de l'émetteur et réduire l'activité synaptique.¹²⁷ Un tel mécanisme aurait peu de chances d’entraîner une perte de synapse et une involution de la colonne vertébrale et ne constituerait donc pas un candidat sérieux pour la taille synaptique facilitée par la LTD pendant l’adolescence. De plus, mGluR LTD sur les sites postsynaptiques de l'hippocampe a été associé à de grandes épines contenant une abondance d'AMPAR.¹²⁸ Contrairement à l'hippocampe où les grandes épines de champignons sont majoritaires, les épines filopodiales minces prédominent dans le PFC.¹²⁹ Par conséquent, il manque actuellement des preuves solides de la plasticité du mGluR dans l'élagage synaptique des PFC. néanmoins, l'implication possible d'une ILD médiée par mGLuR dans la maturation préfrontale de l'adolescence ne peut être écartée.

De nombreuses questions restent sans réponse sur le rôle de la métaplasticité dans le CPF. Comme le sous-type NR2A favorise un état de réceptivité au LTD dans la synapse et que le LTD est associé à l'élimination synaptique, il serait intéressant de savoir si et quand le commutateur NR2B vers NR2A se produit dans le PFC et comment il est lié à la taille synaptique qui affine la connectivité associé au contrôle cognitif du comportement. Si l’état récepteur de LTD est une caractéristique du développement de l’adolescent, on peut raisonnablement supposer qu’il existe un commutateur moléculaire supplémentaire qui réduit considérablement l’état d’adolescence à l’intrusion LTD dans un état beaucoup moins réceptif à l’âge adulte. Ce commutateur, bien que non identifié à ce jour, transformerait la synapse en un état moins réceptif aux altérations de l'expression de l'AMPAR sur la membrane postsynaptique. Étant donné que la taille synaptique se poursuit au début de l'âge adulte, mais à un niveau inférieur à celui de l'adolescence,^{33, 51} il semble probable que la phase de transition soit progressive plutôt que brusque, entraînant un état beaucoup moins plastique d'ici la fin de la troisième décennie chez l'homme.

Développement de l'adolescence de la fonction cognitive et de la plasticité synaptique

Les fonctions exécutives régies par le CPF présentent une période de maturation prolongée qui ne s’épanouit que vers la fin de l’adolescence.^{11, 130} Les changements volumétriques survenant à l'adolescence ont été corrélés à l'amélioration des performances cognitives, par exemple, les performances de la mémoire verbale et spatiale sont positivement corrélées à l'amincissement de la matière grise dans les lobes frontaux.⁶ Il a également été démontré que l’intelligence générale avait un lien avec la trajectoire de l’amincissement de la matière grise corticale frontale, de telle sorte que les sujets ayant une intelligence supérieure montrent une forte augmentation du volume de la matière grise au début de l’adolescence, suivie d’un amincissement tout aussi robuste à la fin de l’adolescence.¹³¹ Cependant, un amincissement cortical excessif au cours de l'adolescence a été associé à des états pathologiques tels que le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH).¹³² Ainsi, il existe un niveau optimal d'élagage synaptique essentiel au développement normal de la fonction cognitive de l'adulte.

Une étude récente a abordé le rôle de l'expression AMPAR et de la LTD dans le développement de la fonction de PFC chez la souris. Vazdarjanova et al.¹³³ a utilisé une souris transgénique qui surexprime calcyon, une protéine qui intervient dans l'internalisation AMPAR dépendante de l'activité, et a découvert que la surexpression de calcyon au cours de la vie de la souris entraînait une altération marquée de l'extinction de la peur contextuelle (CFE) et de la capacité de mémoire de travail, dépend de la fonction normale du PFC. Le plus pertinent pour cette discussion, l’adolescence était la période critique pour la production de ces déficits. Lorsque la surexpression a été réduite au silence spécifiquement pendant la période adolescente, la fonction normale de la CFE a été sauvée.¹³³ Une explication possible de ces résultats est que l'internalisation d'AMPAR et les fonctions associées telles que LTD sont plus sensibles à la régulation pendant l'adolescence et que cette régulation est désactivée, ou du moins fortement diminuée, dans le cerveau adulte. À l'heure actuelle, on ignore si une ILT trop active à l'adolescence se traduit par une modification du nombre synaptique dans le PFC ou ailleurs. Cependant, il est intéressant de noter que l'expression de Calcyon régulée à la hausse a été trouvée dans la schizophrénie, une maladie neurodéveloppementale dans laquelle les déficits en matière grise de PFC sont prédominants.^{134, 135, 136}

Dans le PFC, la plasticité synaptique est fortement modulée par le récepteur de la dopamine, en particulier le récepteur D1.^{14, 122, 137} Cela n’est pas surprenant dans la mesure où il a été démontré que la stimulation des récepteurs D1 déclenche la phosphorylation de AMPAR, ce qui favorise le trafic de ces récepteurs vers la membrane externe.^{138, 139} Le récepteur D1 est donc stratégiquement positionné pour effectuer des changements dans l’expression synaptique d’AMPAR et, finalement, dans la force et / ou le nombre synaptique. Chez le primate adulte, les régimes de sensibilisation à long terme à base d'amphétamine diminuent la densité de la colonne vertébrale des cellules pyramidales du PFC et ont des effets néfastes sur les performances de la mémoire de travail.¹⁴⁰ De plus, ces effets semblent être dus aux modifications du récepteur D1 car les effets à la fois cognitifs et morphologiques sur les neurones pyramidaux de PFC peuvent être inversés par un traitement prolongé avec un antagoniste de D1.¹⁴¹ Si l'expression de la LTD à médiation par AMPAR est dans un état de sensibilité accrue à la modulation pendant l'adolescence, l'interférence stimulée par le récepteur D1 avec ce mécanisme pourrait être amplifiée pendant l'adolescence, entraînant des conséquences exagérées à la synapse. D’autres modulateurs connus de la plasticité synaptique, tels que D2,¹³⁹ muscarinique,¹⁴² et cannabinoïde¹⁴³ récepteurs pourraient avoir la même puissance accrue pendant la période de l'adolescence.

Vulnérabilité de l'adolescence aux facteurs environnementaux

L'adolescence a été décrite comme une période d'opportunités accrues et de vulnérabilité accrue.¹ Il est reconnu depuis longtemps que l’abus précoce de substances psychoactives est associé à une plus grande propension à une consommation problématique de drogues plus tard dans la vie.^{144, 145, 146, 147} Ces dernières années, il a été démontré que la période de plasticité chez les adolescents était temporairement corrélée avec la période de plus grande vulnérabilité à la dépendance.¹⁴⁸ Certains ont postulé que la dépendance appelait les voies de l'apprentissage et de la mémoire d'une manière mésadaptée,^{149, 150} mais la question de savoir pourquoi la dépendance est plus dévastatrice à l'adolescence qu'à l'âge adulte reste sans réponse. L’adolescence est également associée à l’apparition d’une maladie mentale, comme par exemple le taux de dépression augmente à l’adolescence, en particulier chez les femmes,¹⁵¹ et la phase prodromique de la psychose, y compris la schizophrénie d'apparition précoce, fait surface à l'adolescence.¹⁵² Bien que les adolescents soient plus grands et plus forts que les enfants plus jeunes, les taux de mortalité ont augmenté plus de 200% depuis l'enfance, principalement en raison d'accidents, de suicides, de toxicomanies et de troubles de l'alimentation.¹

L’abus d’alcool est l’un des effets environnementaux les plus étudiés à l’adolescence. Chez les adultes, une toxicité cérébrale a été documentée comme conséquence de l'abus d'alcool chronique: la fluidification de la matière grise corticale est la plus importante dans le PFC¹⁵³ et associé à des changements de densité neuronale et gliale à la fois dans l'orbitofrontal¹⁵⁴ et cortex frontal supérieur.¹⁵⁵ De manière alarmante, les effets néfastes de la consommation d'alcool semblent être amplifiés à l'adolescence. Des études chez l'homme ont montré que, même après une exposition aiguë à l'alcool, les troubles de la mémoire étaient plus prononcés chez les sujets plus jeunes (21 – 24) que chez les sujets plus âgés (25 – 29).¹⁵⁶ Chez les rats adolescents, l’administration d’éthanol altère sélectivement la mémoire spatiale, alors que les rats adultes ne sont pas affectés par les mêmes doses.¹⁵⁷ De plus, la consommation d'éthanol chez le rat qui simule une consommation excessive d'alcool entraîne une pathologie plus répandue chez les animaux adolescents que chez les adultes.¹⁵⁸

La base de la vulnérabilité accrue à l'alcool à l'adolescence est sans aucun doute complexe et implique une interaction avec plusieurs systèmes de neurotransmetteurs.¹⁵⁹ En ce qui concerne la neuroplasticité, les effets de l'alcool sur le système du glutamate sont bien documentés. De manière aiguë, l’éthanol inhibe la neurotransmission du NMDAR alors qu’une exposition prolongée entraîne une régulation homéostatique de la signalisation du NMDAR.^{159, 160} De plus en plus de preuves suggèrent que l'éthanol a un effet plus important sur la neurotransmission du glutamate à l'adolescence que plus tard dans la vie. L'exposition à l'éthanol à faibles doses chez les rats adolescents est associée à une inhibition des EPSC médiés par NMDAR dans la région CA1 de l'hippocampe, alors que des doses élevées sont nécessaires pour inhiber les EPSC chez l'adulte.¹⁶¹ L'éthanol bloque également la LTP dans les neurones CA1 de l'hippocampe chez des rats adolescents, mais non adultes.¹⁶² Ainsi, même une consommation excessive d'alcool à l'adolescence pourrait perturber les mécanismes de la plasticité hébbienne et une consommation accrue d'alcool chronique à l'adolescence pourrait induire une augmentation homéostatique de la neurotransmission du glutamate, ce qui pourrait entraîner des modifications à long terme du nombre de synapses et de la morphologie de la colonne dendritique.¹⁶⁰ La régulation homéostatique de l'activité synaptique, c'est-à-dire l'augmentation ou la diminution de la mise à l'échelle synaptique dans l'ensemble de la population de synapses, serait également médiée par une augmentation ou une diminution de l'expression des récepteurs AMPAR sur la membrane post-synaptique.¹⁶³ Cela suggère un site potentiel d’interaction entre plasticité développementale et plasticité homéostatique puisque les deux impliquent un trafic d’AMPAR. De plus, les sites de plasticité homéostatique sont en corrélation avec les lames qui présentent une plasticité pendant les périodes critiques dans les cortex visuels et somatosensoriels, suggérant un mécanisme possible de vulnérabilité accrue des circuits sélectionnés au cours des différentes phases de développement.¹⁶³ Si la plasticité synaptique à l'adolescence se produit principalement dans les circuits neuronaux qui assurent la médiation du traitement exécutif, la perturbation de la plasticité synaptique à ce stade pourrait entraîner des déficits persistants en matière de contrôle des émotions, de pensée logique et d'inhibition de l'impulsivité. À son tour, ce manque de contrôle de la part de l'exécutif pourrait exacerber les tendances à la dépendance et conduire à un alcoolisme plus grave.

Le cerveau adolescent est également plus sensible au stress que le cerveau adulte¹⁶⁴ et en conséquence peut être plus vulnérable à la dépression.¹⁵¹ Analogue à la manière dont l'alcool a des effets spécifiques à l'âge qui peuvent dépendre des régions du cerveau les plus plastiques, une étude récente a montré que les effets de l'abus sexuel, vraisemblablement le stress associé à l'abus, produisent différentes pathologies cérébrales. chez les enfants et les adolescents.¹⁶⁵ Notamment, les déficits de volume de la matière grise frontale étaient les plus prononcés chez les sujets adultes victimes d'abus sexuels à l'âge 14 – 16.¹⁶⁵

Les voies neuronales qui médient et modulent les effets stressants sur la fonction cognitive dans le PFC impliquent la signalisation monoamine.¹⁶⁴ Compte tenu de l'importance de la neurotransmission de la dopamine dans la médiation du stress, le développement de l'innervation de la PFC dans le PFC au cours de la maturation tardive pourrait permettre de mieux comprendre la sensibilité accrue au stress à cet âge. Chez le primate non humain, l'innervation à la dopamine des couches moyennes de PFC culmine au début de la puberté puis diminue rapidement jusqu'à atteindre l'âge adulte, tandis que l'innervation des autres couches est stable pendant toute la période postnatale.¹⁶⁶ Les niveaux des récepteurs D1 atteignent également leur niveau maximum et diminuent pour atteindre les niveaux adultes vers le début de la puberté.¹⁶⁷ Ces résultats, qui indiquent que le profil du récepteur D1 adulte est atteint tôt, ne semblent pas appuyer le rôle de la dopamine dans l'amélioration de la plasticité chez l'adolescent. Cependant, dans le cortex préfrontal de rongeurs, une spécificité cellulaire a été observée dans la distribution des récepteurs D1 avec des neurones à cellules pyramidales, mais non des interneurones, exprimant des taux plus élevés de récepteurs D1 à l'adolescence qu'à l'âge adulte.¹⁶⁸ Ces données sur les rongeurs suggèrent que des modifications de l’expression du récepteur D1 pourraient accentuer la signalisation de la dopamine à l’adolescence et expliquer ainsi une plus grande plasticité au cours de cette période critique. Cependant, une explication alternative crédible est que l’état de l’adolescence réceptif au LTD est plus sensible aux modulateurs tels que la dopamine et que des différences critiques pourraient être trouvées dans les mécanismes de la plasticité synaptique médiée par les récepteurs du glutamate dans le cerveau de l’adolescent par rapport à son homologue adulte.

Considérations cliniques

L'identification des bases moléculaires de l'élagage synaptique à l'adolescence pourrait avoir de nombreuses ramifications cliniques. S'il était prouvé que l'ILD médiée par NMDA sous-tendait la réduction de la connectivité, les voies intracellulaires associées aux processus d'ILD, y compris celles qui médiatisent l'internalisation d'AMPAR, pourraient être ciblées pour réduire la taille synaptique excessive dans des maladies telles que la schizophrénie et le TDAH. Parce que le récepteur D1 est un modulateur clé de la plasticité synaptique dans le PFC et peut même déterminer la polarité de la plasticité, c’est-à-dire que des niveaux élevés de dopamine peuvent prédisposer les synapses préfrontales à la LTD sur la LTP,¹³⁷ un traitement avec des antagonistes dopaminergiques ou des médicaments ciblant la signalisation intracellulaire de la dopamine pourrait également être utile pour réduire les mécanismes de suractivité de la LTD Dans le même ordre d'idées, les médicaments agissant sur le récepteur D1 ou sur ses voies de signalisation pourraient atténuer les effets du stress sur le cerveau des adolescents présentant un risque de dépression. De même, l’implication des récepteurs du glutamate, y compris les mGluR,¹²⁶ toxicomanie et l’alcool augmente la possibilité que le ciblage pharmacologique de la signalisation par le glutamate puisse potentiellement atténuer les conséquences à long terme de la toxicomanie à l’adolescence. De la même manière que la découverte de mécanismes aberrants de mGluR5 dans le syndrome de l'X fragile a engendré de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter cette maladie,^{169, 170, 171} Une meilleure compréhension des substrats moléculaires de la maturation du cortex préfrontal chez les adolescents pourrait conduire à la mise au point d'un nouveau médicament similaire pour les troubles et les expositions environnementales liés au développement anormal des adolescents.

Conclusions

L'époque adolescente est une période où le raffinement de la connectivité établit le bon équilibre excitateur / inhibiteur dans le PFC et constitue une période critique pour la maturation normale du fonctionnement exécutif. L'adolescence est postulée à un moment où l'élagage synaptique dirigé par le LTD se produit à un taux élevé dans les régions qui régissent une fonction cognitive plus élevée comme le PFC. De plus, on suppose que la transition vers l’âge adulte est marquée par des modifications de la synapse qui rendent le neurone mature moins sensible à l’internalisation de l’AMPAR, moins susceptible de subir une ILD et donc moins susceptible de subir une rétraction des contacts synaptiques.

Remerciements

Notes

L'auteur ne déclare aucun conflit d'intérêts.

Bibliographie