Plasticité cérébrale et comportement dans le cerveau en développement (2011)

Stades du développement du cerveau

Tableau 1 décrit les étapes générales caractéristiques du développement du cerveau chez tous les mammifères. Les cellules destinées à produire le système nerveux commencent à se former environ trois semaines après la fécondation chez l'homme. Ces cellules forment le tube neural, qui est la pépinière du cerveau et est appelé plus tard la zone sous-ventriculaire. Les cellules destinées à former le cerveau commencent à se diviser vers l'âge de six semaines environ et vers XX semaines, le cerveau a une apparence distincte chez l'homme, bien qu'il ne commence à former des sulci et des gyri que vers sept mois environ. La neurogenèse est en grande partie terminée au bout de cinq mois, à l'exception des cellules de l'hippocampe, qui continuent à former des neurones tout au long de la vie. Il faut environ dix milliards de cellules pour former le cortex cérébral humain dans chaque hémisphère. Ces cellules se forment rapidement et on estime qu’à son apogée, il se forme environ 1 minute de neurones 14. Il est évident que toute perturbation du cerveau à ce stade pourrait avoir des conséquences importantes.

 

Tableau 1.

Stades du développement du cerveau

Une fois que les neurones sont formés, ils commencent à migrer le long de voies fibreuses formées par des cellules gliales radiales, qui s'étendent de la zone sous-ventriculaire à la surface du cortex cérébral (Figure 1). La zone sous-ventriculaire semble contenir une carte primitive du cortex qui prédispose les cellules formées dans une région sous-ventriculaire particulière à migrer vers un certain emplacement cortical. À mesure que les cellules migrent, elles ont un potentiel de destin cellulaire illimité, mais lorsqu'elles atteignent leur destination, l'interaction des gènes, la maturation et les influences environnementales les orientent de plus en plus vers la différenciation en un type de cellule particulier. Une fois que les cellules atteignent leur destination finale, elles commencent à mûrir par: (1) des dendrites en croissance pour fournir une surface aux synapses avec d’autres cellules; et, (2) l'extension des axones vers les cibles appropriées pour initier la formation de synapse.

 

Figure 1.

Les cellules migrent de la zone sous-ventriculaire le long de la glie radiale vers leur emplacement éventuel pour adultes (Kolb et Whishaw, 2009).

La formation de dendrites commence chez les humains avant la naissance mais se poursuit longtemps après la naissance. Les dendrites chez le nouveau-né commencent par des processus individuels faisant saillie du corps cellulaire. Au cours des deux prochaines années, ces processus sont élaborés et des épines, qui constituent l'emplacement de la plupart des synapses excitatrices. La croissance dendritique est lente, de l'ordre du micromètre par jour. Les axones croissent environ fois plus vite que 1000, soit environ un mm par jour. Ce taux de croissance différentiel est important car les axones à croissance plus rapide peuvent entrer en contact avec les cellules cibles avant que les dendrites de cette cellule ne soient complètement formés. En conséquence, les axones peuvent influencer la différenciation dendritique et la formation de circuits cérébraux.

La formation de synapse dans le cortex cérébral humain pose un défi considérable, avec un total de plus de mille milliards de 100,000 (10¹⁴). Ce nombre énorme ne pourrait peut-être pas être déterminé par un programme génétique, mais seules les contours généraux des connexions neuronales dans le cerveau seront génétiquement prédéterminés. La vaste gamme de synapses est donc guidée par une variété de signaux et de signaux environnementaux. Comme nous le verrons, la manipulation de différents types de signaux et signaux peut produire des différences dramatiques dans les circuits cérébraux.

En raison de l’incertitude quant au nombre de neurones qui atteindront leur destination appropriée et de la pertinence des connexions qu’ils forment, le cerveau surproduit les neurones et les connexions au cours du développement, le pic de formation de synapse étant compris entre un et deux ans, la région du cortex. Tout comme un sculpteur qui crée une statue avec un bloc de pierre et un ciseau pour enlever les morceaux indésirables, le cerveau a un système parallèle dans lequel des cellules inutiles et des connexions sont supprimées par la mort cellulaire et l'élagage synaptique. Les ciseaux métaphoriques dans le cerveau peuvent revêtir de nombreuses formes, notamment un type de signal épigénétique, une vaste gamme d’expériences, des hormones gonadiques et même du stress.

L'effet de cette perte cellulaire et de l'élagage synaptique peut être observé dans les changements d'épaisseur corticale au fil du temps. C'est-à-dire que le cortex devient réellement plus mince dans un gradient caudo-rostral commençant vers l'âge de deux ans et se poursuivant au moins jusqu'à l'âge de 20. Il est possible de corréler l'amincissement cortical avec le développement comportemental. Par exemple, les résultats d'études IRM sur les modifications de l'épaisseur corticale ont montré qu'une augmentation de la dextérité motrice est associée à une diminution de l'épaisseur corticale dans la région main du cortex moteur gauche chez le droitier (O'Hare et Sowell, 2008). Une exception au diluant est que la règle est meilleure dans le développement de certains processus linguistiques, mais pas tous. Ainsi, des études IRM ont montré qu'un épaississement du cortex frontal inférieur gauche (approximativement la surface de Broca) est associé à un traitement phonologique amélioré (c.-à-d. La compréhension des sons de la parole). Cette association unique entre l'épaisseur corticale et le comportement n'est cependant pas caractéristique des fonctions langagières. Par exemple, le développement du vocabulaire est corrélé à une diminution de l’épaisseur corticale dans les régions corticales diffuses (O'Hare et Sowell, 2008).

La relation entre l'épaisseur corticale et le développement comportemental est probablement une explication de la variance dans le développement des compétences comportementales chez les enfants. Par exemple, le développement retardé du langage chez les enfants d'intelligence normale et de dextérité motrice (environ 1% des enfants) pourrait être le résultat de changements plus lents que normaux de l'épaisseur corticale. Pourquoi cela pourrait être inconnu.

Le stade final du développement du cerveau est le développement glial pour former la myéline. La naissance des astrocytes et des oligodendrocytes commence après la quasi-totalité de la neurogenèse et se poursuit tout au long de la vie. Bien que les axones du système nerveux central puissent fonctionner avant la myélinisation, la fonction normale de l'adulte n'est atteinte qu'après l'achèvement de la myélinisation, c'est-à-dire après l'âge de 18, dans des régions telles que le cortex préfrontal, pariétal et temporal antérieur.

Le développement du cerveau se compose donc d’une cascade d’événements commençant par la mitose et se terminant par la formation de myéline. L'effet des perturbations et des expériences cérébrales variera donc en fonction du stade de développement du cerveau. Nous ne devrions pas être surpris, par exemple, que des expériences et / ou des perturbations au cours de la mitose aient des effets très différents de ceux d’événements similaires au cours de la synaptogenèse ou plus tard au cours de la taille. Les expériences agissent essentiellement sur des cerveaux très différents à différents stades de développement.

Particularités du développement du cerveau

Deux caractéristiques du développement du cerveau sont particulièrement importantes pour comprendre comment les expériences peuvent modifier l'organisation corticale. Premièrement, les cellules qui tapissent la zone sous-ventriculaire sont des cellules souches qui restent actives toute la vie. Ces cellules souches peuvent produire des cellules progénitrices neurales ou gliales qui peuvent migrer dans la matière blanche ou grise cérébrale, même à l'âge adulte. Ces cellules peuvent rester au repos dans ces endroits pendant de longues périodes, mais peuvent être activées pour produire des neurones et / ou de la glie. Le rôle de ces cellules est actuellement mal compris, mais elles constituent probablement la base d’au moins une forme de neurogenèse postnatale, en particulier après une lésion (par exemple, Gregg, Shingo et Weiss, 2001; Kolb et al., 2007). En outre, le cerveau des mammifères, y compris celui des primates, peut générer à l'âge adulte des neurones destinés au bulbe olfactif, à la formation de l'hippocampe et éventuellement à d'autres régions (par exemple, Eriksson et al., 1998; Gould, Tanapat, Hastings et Shors, 1999; Kempermann et Gage, 1999). Le rôle fonctionnel de ces cellules reste controversé, mais leur génération peut être influencée par de nombreux facteurs, notamment l'expérience, les médicaments, les hormones et les blessures.

La deuxième particularité est que les dendrites et les épines montrent une plasticité remarquable en réponse à l’expérience et peuvent former des synapses en quelques heures et même quelques minutes après certaines expériences (par exemple, Greenough et Chang, 1989). En apparence, cela semblerait être en contradiction avec le processus de surproduction de synapses suivi de l'élagage synaptique décrit précédemment. Un point essentiel est que, bien que la taille synaptique soit une caractéristique importante du développement du cerveau, le cerveau continue de former des synapses tout au long de la vie et que ces synapses sont nécessaires aux processus d’apprentissage et de la mémoire. Greenough, Black et Wallace (1987) ont fait valoir qu'il existait une différence fondamentale entre les processus régissant la formation des synapses au début du développement du cerveau et ceux intervenant au cours du développement ultérieur du cerveau et à l'âge adulte. Plus précisément, ils affirment que les premières synapses en formation sont des expériences «attendues», qui agissent pour les élaguer. Ils appellent ces synapses «espérance d'expérience» et notent qu'elles se retrouvent de manière diffuse dans tout le cerveau. En revanche, la formation ultérieure de synapses est plus focalisée et localisée dans les régions impliquées dans le traitement d'expériences spécifiques. Ils qualifient ces synapses de «dépendantes de l'expérience». Un aspect curieux des effets dépendant de l'expérience sur les synapses est que non seulement des expériences spécifiques mènent à la formation sélective de synapses, mais également à une perte synaptique sélective. Ainsi, les expériences changent les réseaux de neurones en ajoutant et en éliminant les synapses. Cela nous amène à la question de la plasticité cérébrale.

1. Expériences sensorielles et motrices

Le moyen le plus simple de manipuler l'expérience à travers les âges est de comparer la structure du cerveau chez des animaux vivant dans des cages de laboratoire standard et des animaux placés soit dans des environnements sévèrement appauvris, soit dans des environnements dits enrichis. Élever des animaux dans des environnements défavorisés tels que l'obscurité, le silence ou l'isolement social retarde clairement le développement du cerveau. Par exemple, les chiots élevés seuls présentent un large éventail d'anomalies comportementales, y compris une insensibilité virtuelle aux expériences douloureuses (Hebb, 1949). De même, élever des animaux aussi divers que des singes, des chats et des rongeurs dans l'obscurité nuit gravement au développement du système visuel. Les études de privation les plus connues sont peut-être celles de Weisel et Hubel (1963) qui suturait une paupière de chatons fermée et montraient plus tard que lorsque l’œil était ouvert, il y avait une perte durable de la vision spatiale (amblyopie) (p. ex. Giffin et Mitchell, 1978). Toutefois, ce n’est que récemment que les chercheurs ont envisagé le phénomène opposé, à savoir offrir aux animaux une expérience visuelle enrichie afin de déterminer si la vision pouvait être améliorée. Dans une élégante étude, Prusky et al. (Prusky, Argent, Tschetter, Alam et Douglas, 2008) utilisait une nouvelle forme de stimulation visuelle dans laquelle les rats étaient placés dans un système optocinétique virtuel dans lequel des lignes verticales de fréquence spatiale différente se déplaçaient au-delà de l'animal. Si les yeux sont ouverts et orientés vers le réseau en mouvement, il est impossible pour les animaux, y compris les humains, d'éviter de suivre les lignes en mouvement, si la fréquence spatiale se situe dans la plage de perception. Les auteurs ont placé les animaux dans l'appareil environ deux semaines après le jour de l'ouverture des yeux (jour postnatal 15). Lorsqu’ils ont testé l’acuité visuelle à l’âge adulte, les animaux ont présenté une augmentation d’augmentation de l’acuité visuelle de 25% par rapport à celle des animaux sans traitement précoce. La beauté de l’étude Prusky réside dans le fait que l’amélioration de la fonction visuelle ne repose pas sur une formation spécifique, telle que l’apprentissage d’un problème, mais se produit naturellement en réponse à une amélioration de la saisie visuelle.

Nous avons essayé d'améliorer l'expérience tactile en utilisant une procédure conçue au préalable par Schanberg et Field (1987). Dans ces études, les rats nouveau-nés ont reçu une stimulation tactile avec une petite brosse pendant trois minutes par jour 15, trois fois par jour, pendant les jours 10 – 15 débutant à la naissance. Lorsque les nourrissons ont été étudiés à l’âge adulte, ils ont montré à la fois une amélioration de la performance motrice qualifiée et de l’apprentissage spatial, ainsi que des modifications de l’organisation synaptique au niveau du cortex cérébral (par exemple, Kolb et Gibb, 2010). Bien que le mécanisme d'action précis de la stimulation tactile ne soit pas connu, nous avons montré que la stimulation tactile entraînait une augmentation de la production d'un facteur neurotrophique, le facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF-2) dans la peau et le cerveau (Gibb, 2004). FGF-2 est connu pour jouer un rôle dans le développement normal du cerveau et peut stimuler la récupération après une lésion cérébrale périnatale (par exemple, Comeau, Hastings et Kolb, 2007). L'expression de FGF-2 est également augmentée en réponse à une variété de traitements, y compris les logements enrichis et les médicaments psychoactifs, qui stimulent tous deux les modifications plastiques du cerveau (voir ci-dessous).

Un autre moyen d'améliorer les fonctions sensorielles et motrices consiste à placer les animaux dans des environnements complexes offrant aux animaux la possibilité d'interagir avec un environnement sensoriel et social en pleine mutation et de participer à des activités bien plus motrices que la mise en cage régulière. De telles études ont identifié une large gamme de changements neuronaux associés à cette forme d'enrichissement. Ils comprennent l'augmentation de la taille du cerveau, de l'épaisseur corticale, de la taille des neurones, de la ramification dendritique, de la densité de la colonne vertébrale, des synapses par neurone, du nombre de cellules gliales et de leur complexité, ainsi que de l'arborisation vasculaire. (par exemple Greenough et Chang, 1989; Siervaag et Greenough, 1987). L'ampleur de ces changements ne doit pas être sous-estimée. Par exemple, dans nos propres études sur les effets de l'hébergement de jeunes rats pendant des jours 60 dans des environnements enrichis, nous observons de manière fiable des modifications du poids total du cerveau de l'ordre de 7 – 10% (par exemple, Kolb, 1995). Cette augmentation du poids du cerveau reflète l'augmentation du nombre de vaisseaux sanguins et de vaisseaux sanguins, de la taille du neurone soma, des éléments dendritiques et des synapses. Il serait difficile d'estimer le nombre total de synapses en augmentation, mais ce nombre est probablement de l'ordre de 20% dans le cortex, ce qui constitue un changement extraordinaire. Fait important, bien que de telles études montrent des changements dépendant de l'expérience à tout âge, il existe deux rides inattendues. Premièrement, les rats adultes, quel que soit leur âge, présentent une forte augmentation de la longueur de la dendritique et de la densité de la colonne vertébrale dans la majeure partie du cortex cérébral, alors que les rats augmenter en longueur dendritique mais un diminuer dans la densité de la colonne vertébrale. C'est-à-dire que les jeunes animaux montrent un changement qualitativement différent dans la distribution des synapses sur les neurones pyramidaux par rapport aux animaux plus âgés (Kolb et al., 2003a). Deuxièmement, lorsque des mères enceintes ont été placées dans des environnements complexes huit heures par jour avant leur grossesse, puis tout au long des trois semaines de gestation, l'analyse du cerveau des adultes de leurs nourrissons a révélé diminuer en longueur dendritique et un augmenter dans la densité de la colonne vertébrale. Ainsi, non seulement il y a un effet de prénatal expérience, mais l’effet était qualitativement différent de celui de l’expérience, que ce soit à l’âge juvénile ou à l’âge adulte. Curieusement, tous les changements apportés au logement complexe entraînent une amélioration des fonctions cognitives et motrices.

Trois études claires découlent de ces études. Premièrement, une vaste gamme d’expériences sensorielles et motrices peuvent produire des modifications plastiques durables dans le cerveau. Deuxièmement, la même expérience peut modifier le cerveau différemment à différents âges. Troisièmement, il n’ya pas de relation simple entre les détails de la plasticité synaptique et le comportement au cours du développement. Ce qui est certain, c’est que ces expériences précoces ont un effet puissant sur l’organisation du cerveau, à la fois pendant le développement et à l’âge adulte.

2. Drogues psychoactives

On sait depuis longtemps que l’exposition précoce à l’alcool est préjudiciable au développement du cerveau, mais il n’a été démontré que récemment que d’autres drogues psychoactives, y compris les médicaments d’ordonnance, peuvent modifier considérablement le développement du cerveau. Robinson et Kolb (2004) ont découvert que l'exposition à des stimulants psychomoteurs à l'âge adulte produisait de grands changements dans la structure des cellules du PFC et du noyau accumbens (NAcc). Plus précisément, alors que ces drogues (amphétamine, cocaïne, nicotine) augmentaient la longueur de la dendritique et la densité de la colonne vertébrale dans le cortex préfrontal médian (mPFC) et le NCCR, ces mesures diminuaient soit dans le cortex frontal orbital , pas de changement. Ils ont ensuite montré que pratiquement toutes les classes de drogues psychoactives induisent également des modifications du PFC et que les effets sont systématiquement différents dans les deux régions préfrontales. Étant donné que le cerveau en développement est souvent exposé à des drogues psychoactives, soit in utero, soit au cours du développement postnatal, nous avons demandé quels effets ces drogues auraient sur le développement cortical.

Nos premières études ont porté sur les effets de l’amphétamine ou du méthylphénidate administrés pendant la période juvénile (par exemple, Diaz, Heijtz, Kolb et Forssberg, 2003). Les deux médicaments ont modifié l'organisation du PFC. Les changements dendritiques étaient associés à un comportement de jeu anormal chez les rats traités avec le médicament, car ils présentaient une initiation au jeu réduite par rapport aux camarades de jeu traités avec une solution saline, ainsi qu'une performance altérée lors d'un test de mémoire de travail. Les stimulants psychomoteurs semblent donc modifier le développement du PFC, ce qui se manifeste par des anomalies comportementales sur les comportements liés au comportement préfrontal plus tard dans la vie.

Les enfants peuvent également être exposés à des médicaments sur ordonnance in utero ou après la naissance. Les antipsychotiques, les antidépresseurs et les anxiolytiques sont trois classes de médicaments couramment prescrites. Tous les trois ont des effets dramatiques sur le développement cortical. Frost, Cerceo, Carroll et Kolb (2009) architecture dendritique analysée chez des souris adultes traitées avec des antipsychotiques paradigmatiques typiques (halopéridol) ou atypiques (olanzapine) aux stades de développement correspondant aux stades fœtal (jours postnatals 3 - 10) chez l’homme. Les deux médicaments ont entraîné une réduction de la longueur dendritique, de la complexité des ramifications dendritiques et de la densité de la colonne vertébrale dans les cortex préfrontal et orbital interne. Dans une étude ultérieure utilisant des rats, les auteurs ont montré des déficiences dans les tâches neuropsychologiques liées aux PFC, telles que la mémoire de travail.

Dans une série d'études parallèles, nous avons examiné les effets de l'exposition prénatale au diazépam ou à la fluoxétine chez le rat (Kolb, Gibb, Pearce et Tanguay, 2008). Les deux médicaments ont affecté le développement du cerveau et du comportement, mais de manière opposée. Le diazépam prénatal a augmenté la longueur de la dendritique et la densité de la colonne vertébrale dans les cellules pyramidales du cortex pariétal, ce qui a été associé à une amélioration des fonctions motrices qualifiées. En revanche, la fluoxétine a diminué les mesures dendritiques, ce qui a été corrélé à des déficits d’apprentissage spatial altérés à l’âge adulte.

Une autre question est de savoir si une exposition précoce à des drogues psychoactives pourrait altérer la plasticité cérébrale plus tard dans la vie. Nous avions précédemment montré que si des rats adultes recevaient de l'amphétamine, de la cocaïne ou de la nicotine puis étaient ensuite placés dans des environnements complexes, la plasticité neuronale était bloquée (Hamilton et Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha et Robinson, 2003b). Dans une étude ultérieure, nous avons administré du méthylphénidate à des rats juvéniles, puis à l'âge adulte, nous avons placé ces animaux dans des environnements complexes et, une fois encore, nous avons constaté que l'exposition précoce au médicament bloquait les modifications attendues du cortex en fonction de l'expérience (Comeau et Kolb, 2011). En outre, dans une étude parallèle, nous avons montré que l’exposition juvénile au méthylphénidate réduisait les performances lors de tâches neuropsychologiques sensibles au fonctionnement préfrontal.

En résumé, l'exposition à la fois aux médicaments d'ordonnance et aux médicaments d'abus a un effet profond sur le développement préfrontal et les comportements liés au préfrontal. Ces effets semblent être durables ou permanents et peuvent influer sur la plasticité cérébrale à l'âge adulte. Les effets graves inattendus des médicaments sur ordonnance sur le développement du cerveau et du comportement sont sans aucun doute importants pour le développement du cerveau du nourrisson humain. Il n’est clairement pas simple de demander aux femmes enceintes atteintes de dépression grave, de psychose ou de troubles anxieux de se faire prescrire des médicaments, étant donné que ces troubles du comportement sont susceptibles d’affecter le développement du cerveau du nourrisson et en particulier dans la mesure où il existe des symptômes pathologiques chez la mère. interactions infantiles. Les recherches suggèrent toutefois que ces médicaments devraient être utilisés à une dose aussi efficace que possible et pas simplement pour leurs effets «calmants» sur les mères souffrant d'anxiété légère.

3. Hormones gonadiques

L’effet le plus évident de l’exposition aux hormones gonadiques au cours du développement est la différenciation des organes génitaux qui débute avant la naissance. Dans ce cas, la production de testostérone par les hommes conduit au développement des organes génitaux masculins. Plus tard dans la vie, l'œstrogène et la testostérone affectent les récepteurs dans de nombreuses régions du corps, y compris le cerveau. Les études par IRM du développement du cerveau humain ont montré de grandes différences dans le taux de développement du cerveau chez les deux sexes (O'Hare et Sowell, 2008). Plus précisément, le volume total du cerveau atteint l'asymptote chez les femmes voisines de l'âge 11 et 15, respectivement chez les hommes et les femmes. Mais le dimorphisme sexuel dans le cerveau dépasse le taux de maturation. Par exemple, Kolb et Stewart (1991) ont montré chez le rat que les neurones de la mPFC avaient des champs dendritiques plus grands chez les mâles et que les neurones de l'OFC avaient des cellules plus grandes chez les femelles. Ces différences ont disparu lorsque les animaux ont été gonadectomisés à la naissance. De même, Goldstein et al. (2001) a effectué une évaluation complète du volume de différentes régions du cerveau 45 à partir des examens IRM de sujets adultes en bonne santé. Il y avait des différences de volume entre les sexes, par rapport au volume cérébral total, et ceci était particulièrement vrai dans les PFC: les femmes avaient un volume relativement plus important de PFC dorsolatérale, tandis que les hommes avaient un volume relativement plus grand de CFO. Ce dimorphisme sexuel est corrélé à des taux régionaux relativement élevés de récepteurs de stéroïdes sexuels au début de la vie chez les animaux de laboratoire. Il apparaît donc, chez l'homme comme chez l'animal de laboratoire, que les hormones gonadiques modifient le développement cortical. Ceci est particulièrement important lorsque nous considérons que les effets d’autres expériences, telles que l’exposition à des logements complexes ou à des stimulants psychomoteurs, sont également sexuellement dimorphes. Il semble probable que de nombreuses autres expériences de développement peuvent modifier de manière différenciée les cerveaux des femmes et des hommes, bien que peu d’études aient en réalité fait cette comparaison.

4. Relations parent-enfant

Les bébés mammifères nés à l’état immature font face à un défi de taille au tout début de leur vie. Ils dépendent de leurs parents et doivent apprendre à identifier, à se souvenir et à préférer leurs soignants. Bien que nous sachions maintenant que les jeunes animaux (et même les animaux prénatals) peuvent apprendre plus qu’on ne le pensait auparavant (voir la critique de Hofer et Sullivan, 2008), il ne fait aucun doute que les relations parents-enfants sont essentielles et jouent un rôle clé dans le développement du cerveau. Les différences dans le schéma des interactions précoces entre la mère et le nourrisson peuvent avoir des effets à long terme sur le développement qui persistent à l’âge adulte (Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker et Hofer, 1989). Par exemple, des études sur des rongeurs ont montré que le temps passé en contact, le nombre de léchage et de toilettage maternels et le temps passé par les mères dans une position de repos très arquée, fortement arquée, étaient corrélés à diverses différences somatiques et comportementales. Au cours de la dernière décennie, Meaney et ses collègues (par exemple, Cameron et al., 2005) ont pu montrer que ces interactions mère-enfant chez les rongeurs modifiaient systématiquement le développement de la réponse au stress hypothalamo-surrénalien et une variété de comportements émotionnels et cognitifs à l'âge adulte. Ces modifications sont corrélées aux modifications des récepteurs de la corticostérone à la membrane des cellules hippocampiques, qui sont à leur tour contrôlées par des modifications de l’expression génique (Weaver et al., 2006).

Les effets des variations dans les soins maternels ne se limitent cependant pas à l'hippocampe et peuvent être assez répandus. Par exemple, Fenoglio, Chen et Barum (2006) ont montré que l’amélioration des soins maternels au cours de la première semaine de vie modifiait durablement les voies de signalisation cellulaire de l’hypothalamus et de l’amgydala (voir également l’analyse par Fenoglio, Bruson et Barum, 2006).

Nous ne sommes pas au courant d'études similaires sur la plasticité néocorticale, et en particulier préfrontale, en réponse aux différences d'interactions mère-enfant, mais de tels changements semblent probables. Nous avons montré, par exemple, que la séparation maternelle quotidienne, procédure utilisée pour augmenter les interactions mère-enfant dans le Fenoglio et al. (2006) augmente la longueur et la densité de la colonne vertébrale dendritiques chez les rats adultes (mPFC et OFC) (Muhammad et Kolb, 2011).

5. Relations entre pairs

On sait que les relations entre pairs influencent le comportement des adultes depuis les études de Harlow (par exemple, Harlow et Harlow, 1965). L’une des relations les plus puissantes avec les pairs est le jeu, qui s’est avéré important pour le développement de la compétence sociale des adultes (par exemple, Pellis et Pellis, 2010). Le lobe frontal joue un rôle essentiel dans le comportement au jeu. Une blessure du mPFC et du CFO chez le nourrisson compromet le comportement au jeu, bien que de différentes manières (par exemple, Pellis et al., 2006). Au vu de ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que le développement et le fonctionnement ultérieur des deux régions préfrontales seraient modifiés de manière différentielle si le comportement de jeu était manipulé au cours du développement. Les rats juvéniles ont ainsi eu la possibilité de jouer avec des rats adultes 1 ou 3 ou avec d'autres animaux juvéniles 1 ou 3. Il n'y avait pratiquement pas de jeu avec les animaux adultes, mais le comportement de jeu augmentait avec la présence d'animaux juvéniles plus juvéniles. L’analyse des cellules dans le PFC a montré que les neurones de l’OFC répondaient au nombre de pairs présents et non au jeu, alors que les neurones du mPFC réagissaient au nombre de jeux mais pas au nombre de congénères (Bell, Pellis et Kolb, 2010). Nous avons ensuite montré dans une série d’études que diverses expériences précoces modifiaient le comportement de jeu du rat, notamment le stress prénatal, la stimulation tactile postnatale et l’exposition juvénile au méthylphénidate (p. Ex. Muhammad, Hossain, Pellis et Kolb, 2011) et, dans chaque cas, il existe des anomalies dans le développement préfrontal. Il y a peut-être une leçon importante à tirer ici lorsque nous considérons les conditions dans lesquelles le jeu dans l'enfance n'est pas normal, comme dans l'autisme ou le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH). Les anomalies dans le comportement de jeu peuvent influer sur le développement préfrontal et sur le comportement ultérieur des adultes.

6. Stress précoce

Il existe une littérature abondante au cours des dernières années 60 montrant les effets du stress sur le cerveau et le comportement chez les adultes, mais ce n’est que plus récemment que le rôle du stress périnatal chez les nourrissons a été apprécié. On sait maintenant que le stress gestationnel et infantile prédispose les individus à une variété de comportements mésadaptés et de psychopathologies. Par exemple, le stress prénatal est un facteur de risque de développement de la schizophrénie, du TDAH, de la dépression et de la toxicomanie (Anda et al., 2006; van den Bergh et Marcoen, 2004). Des études expérimentales sur des animaux de laboratoire ont confirmé ces résultats, les résultats globaux étant que le stress périnatal, tant chez les rongeurs que chez les primates non humains, produisait des anomalies comportementales telles qu'une réponse au stress élevée et prolongée, une altération de l'apprentissage et de la mémoire, des déficits d'attention, une altération de l'exploration. comportement social, des comportements de jeu et une préférence accrue pour l’alcool (par exemple, examen par Weinstock, 2008).

Les changements plastiques dans l'organisation synaptique des cerveaux d'animaux stressés de manière périnatale sont toutefois moins bien étudiés et les effets semblent être liés aux détails de l'expérience stressante. Par exemple, Murmu et al. (2006) ont signalé qu'un stress prénatal modéré au cours de la troisième semaine de gestation avait entraîné une diminution de la densité de la colonne vertébrale et de la longueur dendritique à la fois dans le mPFC et dans l'OFC du dégus adulte. En revanche, Muhammad et Kolb (2011) ont constaté qu'un léger stress prénatal au cours de la deuxième semaine de gestation diminuait la densité de la colonne vertébrale dans les mPFC, mais n'avait aucun effet sur l'OFC et augmentait la densité de la colonne vertébrale chez les NCCA de rats adultes. L'analyse de la longueur dendritique a montré une tendance quelque peu différente, car il y avait une augmentation de la longueur dendritique dans le mPFC et le NAcc, mais une diminution dans le CFO. Avec curiosité, Mychasiuk, Gibb et Kolb (2011) ont constaté qu'un léger stress au cours de la deuxième semaine de gestation augmentait la densité de la colonne vertébrale dans les cellules mPFC et OFC lorsque le cerveau était examiné chez des rats juvéniles plutôt que chez des rats adultes. Prises ensemble, ces études montrent que les différences dans la synchronisation du stress prénatal et l'âge auquel le cerveau est examiné entraînent des modifications plastiques différentes dans les circuits neuronaux. Une chose est claire, cependant, est que les effets du stress prénatal semblent être différents de ceux du stress des adultes. Par exemple, Liston et al. (2006) La première étude a montré que le stress des adultes entraînait une diminution de la densité des branches dendritiques et de la colonne vertébrale dans la mPFC, mais une augmentation de la CFO.

Nous sommes au courant d'une seule étude sur les effets du stress postnatal précoce (séparation de la mère) sur l'organisation synaptique du cerveau des adultes. Ainsi, Muhammad et Kolb (2011) ont constaté que la séparation maternelle augmentait la densité de la colonne vertébrale chez mPFC, OFC et NAcc chez le rat adulte. Après le stress prénatal ou infantile, il reste à déterminer comment ces différences de changements synaptiques se rapportent à un comportement ultérieur ou à la plasticité des neurones en réponse à d’autres expériences telles que le logement complexe, les jeux ou les relations parent-enfant. De telles études ne manqueront pas de faire l’objet d’études futures.

7. Flore intestinale

Immédiatement après la naissance, les mammifères sont rapidement peuplés par une variété de microbes indigènes. Ces microbes influencent le développement de nombreuses fonctions corporelles. Par exemple, le microbiote intestinal a des effets systémiques sur la fonction hépatique (p. Ex. Björkholm et al., 2009). Comme il existe une relation connue entre des troubles du développement neurologique tels que l’autisme et la schizophrénie et les infections microbiennes pathogènes au cours de la période périnatale (p. Ex. Finegold et al., 2002; Mittal, Ellman et Cannon, 2008), Diaz Heijtz et al. (dans la presse) demandé si de telles infections pourraient altérer le développement du cerveau et du comportement. Ils font. Les auteurs ont comparé les mesures du comportement moteur et du cerveau chez des souris développées avec ou sans mircrobiota intestinal normal. Les auteurs ont découvert que les bactéries intestinales influençaient les voies de signalisation, le renouvellement des neurotransmetteurs et la production de protéines liées au synaptisme dans le cortex et le striatum chez des souris en développement, ces changements étant associés à des modifications des fonctions motrices. Cette découverte est passionnante car elle donne une idée de la manière dont les infections au cours du développement pourraient modifier le développement du cerveau et le comportement ultérieur des adultes.

8. Régime

Il existe une littérature abondante sur les effets des régimes alimentaires restreints en protéines et / ou en calories sur le développement du cerveau et du comportement (par exemple, Lewis, 1990), mais on en sait beaucoup moins sur les effets d’une alimentation améliorée sur le développement du cerveau. On présume généralement que le corps guérit mieux lorsqu'il est bien nourri. Il est donc raisonnable de prévoir que le développement du cerveau pourrait être facilité par des suppléments de vitamines et / ou de minéraux. La supplémentation en choline alimentaire pendant la période périnatale entraîne divers changements dans le comportement et le cerveau (Meck et Williams, 2003). Par exemple, la supplémentation en choline périnatale conduit à une mémoire spatiale améliorée dans divers tests de navigation spatiale (par exemple, Meck et Williams, 2003; Tees et Mohammadi, 1999) et augmente les niveaux de facteur de croissance nerveuse (NGF) dans l'hippocampe et le néocortex (par exemple, Sandstrom, Loy et Williams, 2002). Halliwell, Tees et Kolb (2011) ont mené des études similaires et ont montré que la supplémentation en choline augmentait la longueur de la dendritique dans le cortex cérébral et dans les neurones pyramidaux CA1 de l'hippocampe.

Halliwell (2011) a également étudié les effets de l’ajout d’un supplément de vitamines / minéraux à l’alimentation des rates allaitantes. Elle a choisi d'utiliser un supplément diététique qui, semble-t-il, améliore l'humeur et l'agressivité chez les adultes et les adolescents atteints de divers troubles (Leung, Wiens et Kaplan, 2011) et une diminution de la colère, des niveaux d’activité et du retrait social dans l’autisme avec une spontanéité accrue (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul et Kaplan, 2010). Une analyse de la progéniture adulte de rates allaitantes ayant reçu le même supplément a révélé une augmentation de la longueur dendritique des neurones dans le mPFC et le cortex pariétal, mais pas dans le CCO. En outre, le régime a permis d’inverser efficacement les effets d’un léger stress prénatal sur la réduction de la durée de la dendritique dans l’OFC.

Il reste beaucoup à apprendre sur les effets de la restriction alimentaire et de la supplémentation sur le développement des réseaux et du comportement neuronaux. Les deux procédures modifient le développement du cerveau, mais comme dans de nombreux autres facteurs abordés ici, nous ne savons pas clairement comment les expériences précoces interagiront avec des expériences ultérieures, telles que les drogues psychoactives, pour modifier le cerveau et le comportement.

Nous souhaitons remercier à la fois le CRSNG et les IRSC pour leur soutien à long terme aux études liées à nos travaux abordées dans le présent examen. Nous remercions également Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Danka, Grazyna Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad et Kehe Xie pour leurs nombreuses contributions aux études.

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