Génétique de l’imagerie de développement: lien entre la fonction dopaminergique et le comportement des adolescents (2014)

Cerveau Cogn. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2015 Aug 1.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

Cerveau Cogn. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Publié en ligne 2013 Oct 17. est ce que je: 10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhan¹ ainsi que Beatriz Luna¹

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La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Cerveau cogn

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Abstract

L'adolescence est une période de développement caractérisée par de nombreux changements neurobiologiques qui influencent de manière significative le comportement et les fonctions cérébrales. L'adolescence présente un intérêt particulier en raison des statistiques alarmantes indiquant que les taux de mortalité ont augmenté de deux à trois fois pendant cette période par rapport à l'enfance, principalement en raison d'un pic de comportements à risque résultant d'une impulsivité accrue et d'une recherche de sensations. De plus, il existe une grande variabilité inexpliquée de ces comportements qui est en partie transmise par des facteurs biologiques. Les progrès récents en génétique moléculaire et en neuroimagerie fonctionnelle ont fourni une occasion unique et passionnante d’étudier de manière non invasive l’influence des facteurs génétiques sur le fonctionnement du cerveau chez l’homme. Bien que les gènes ne codent pas pour des comportements spécifiques, ils déterminent la structure et la fonction des protéines essentielles aux processus neuronaux à la base du comportement. Par conséquent, étudier l'interaction du génotype avec des mesures de la fonction cérébrale au cours du développement pourrait éclairer des moments critiques lorsque des différences individuelles de comportements complexes induites par la biologie apparaissent. Ici, nous passons en revue la littérature animale et humaine examinant la base neurobiologique du développement des adolescents lié à la neurotransmission de la dopamine. La dopamine revêt une importance cruciale en raison de son rôle dans les comportements cognitifs et affectifs (1), de son rôle dans la pathogénie de la psychopathologie majeure et de son développement prolongé des voies de signalisation de la dopamine au cours de l'adolescence. Nous nous concentrerons ensuite sur les recherches en cours sur le rôle des gènes liés à la dopamine sur la fonction cérébrale. Nous proposons l'utilisation de la génétique de l'imagerie pour examiner l'influence de la variabilité de la dopamine génétiquement modifiée sur le fonctionnement du cerveau pendant l'adolescence, en gardant à l'esprit les limites de cette approche.

Introduction

Au cours de la vie humaine, la période de l'adolescence coïncide approximativement avec le début de la puberté, lorsque des processus neuroendocriniens clés se déclenchent et co-se produisent avec une série complexe de changements biologiques comprenant une maturation physique, sexuelle, neurochimique, neurofonctionnelle, physiologique, cardiovasculaire et respiratoire importante. (Falkner et Tanner 1986; Romeo 2003). Ces changements biologiques interagissent réciproquement avec l'environnement et caractérisent une période vulnérable et dynamique de développement physique, psychologique et social (Lance, 2000). Parmi les espèces et les cultures, il existe des comportements caractéristiques durant l'adolescence, notamment des pics de recherche de sensation / nouveauté, associés à une diminution des niveaux d'évitement des préjudices, entraînant une augmentation des comportements à risque (Laviola, Macri et al. 2003). L'augmentation normative de la recherche de sensation / nouveauté peut être adaptative, permettant aux adolescents de rechercher l'indépendance en dehors du domicile. En d'autres termes, certains risques pourraient être nécessaires pour faciliter la transition vers des rôles d'adultes dans la société. Cependant, certains comportements hautement désirables sur le plan subjectif peuvent également exposer un individu à des conséquences néfastes (Lance, 2000). Ainsi, nous définissons la prise de risque comme s’engageant dans un comportement avec des résultats potentiellement gratifiants (également appelé comportement incitatif), mais avec des conséquences négatives potentielles élevées. Les conséquences des comportements à risque culminant à l'adolescence (par exemple, des expériences de drogue et d'alcool, la conduite imprudente et les rapports sexuels non protégés) peuvent être dramatiques, car les taux de mortalité et de morbidité augmentent considérablement depuis l'enfance (Dahl 2004). Outre les risques de développement normatif, l’adolescence est souvent le moment où diverses maladies mentales apparaissent, telles que les troubles de l’humeur, les troubles liés à l’abus de drogues, les troubles de l’alimentation et les psychoses (Pine 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; Sisk et Zehr 2005; Paus, Keshavan et al. 2008), dont les facteurs de risque ne sont pas complètement caractérisés. À la lumière de ces preuves, il est également important de noter que les adolescents sont capables de prendre des décisions mûres (Paus 2005), une pensée abstraite et engage souvent un comportement rationnel (Steinberg, Cauffman et al. 2009). Ainsi, bon nombre des comportements classiques de prise de risque observés à l'adolescence s'inscrivent souvent dans le contexte d'états très émotifs et / ou à la recherche de récompenses (Casey, Getz et al. 2008; Blakemore et Robbins 2012), soulignant une vulnérabilité biologique et une neuroplasticité uniques et universelles qui ne sont pas entièrement caractérisées.

Malgré les preuves d'une augmentation globale des comportements à risque à l'adolescence, en supposant que chaque individu est à son maximum en matière de recherche de sensations et de nouveautés, il existe une grande variabilité dans le comportement des adolescents qui reste inexpliquée. Autrement dit, si certains adolescents sont très preneurs de risques, d’autres pas, et les contextes dans lesquels certaines personnes prennent des risques varient. Ces dernières années, le domaine de la génétique a fusionné avec les neurosciences cognitives pour examiner les fondements neurobiologiques de la variabilité du comportement. Cette approche, appelée "génétique d'imagerie", est fondée sur l'idée que la fonction et la structure du cerveau peuvent servir de phénotypes intermédiaires entre les gènes et le comportement, compte tenu de la proximité relative de la fonction cérébrale avec le génotype (Hariri et Weinberger 2003).

Cette revue se concentre sur l'influence du neurotransmetteur dopamine et les variations des gènes dopaminergiques sur les comportements incitatifs à l'adolescence. Nous passons d'abord en revue la littérature sur la maturation des principaux systèmes cérébraux - à savoir les circuits frontostriataux - et leur rôle dans le comportement des adolescents. Le rôle de la dopamine dans la modulation des comportements motivés et le développement prolongé de la fonction de la dopamine pendant l'adolescence sera discuté ensuite. Enfin, nous nous concentrons sur un examen des études de génétique d'imagerie utilisant des polymorphismes fonctionnels communs dans les gènes clés de signalisation de la dopamine, ce qui conduit à une proposition de recherche future sur le développement du cerveau des adolescents.

Les comportements incitatifs et les circuits frontostriataux à l'adolescence

Les preuves suggèrent que les adolescents ont tendance à traiter les incitatifs différemment des adultes (pour les examens, voir: Geier et Luna (2009; Ernst, Daniele et al. 2011)), menant à une prise de décision sous-optimale et souvent risquée. Le cadre de traitement des incitations destinées aux adolescents repose sur l’idée que les adolescents sont orientés vers des récompenses potentielles (Steinberg 2004) et afficher un contrôle cognitif immature (Yurgelun-Todd 2007), avec une maturation continue des systèmes cérébraux sous-jacents à la fois (Casey, Getz et al. 2008; Ernst et Fudge 2009).

Le striatum humain est reconnu comme un nœud de base pour le traitement incitatif et les comportements résultants, en particulier pour sa capacité à synthétiser des indices environnementaux changeants et à actualiser les comportements de manière appropriée en les intégrant au cortex préfrontal (PFC) par le biais de voies qui se chevauchent mais qui sont fonctionnellement séparées (Alexander, DeLong et al. 1986; Postuma et Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008) qui sont à la base de comportements distincts (Tekin et Cummings 2002). Les principaux circuits frontal-striatal fonctionnent par le biais de projections excitatrices des régions frontales vers des zones striatales spécifiques (par exemple, PFC dorsolatéral vers dorsal caudé, OFC latéral vers ventromédial caudé, OFC médial vers noyau accumbens) et de retour par le thalamus. Ces circuits en boucle fermée résultent en deux voies principales; direct et indirect. La voie directe, qui désinhibe le thalamus, implique des projections GABAergiques du striatum au cerveau moyen jusqu'au segment interne du globus pallidus au thalamus. La voie indirecte consiste en des projections GABAergiques du striatum au globus pallidus externe au noyau sous-thalamique, en passant enfin aux neurones inhibiteurs du globus pallidus interna, qui inhibent le thalamus. Ainsi, les comportements favorisés sont activés via la voie directe et la voie indirecte inhibe les actions moins souhaitables et concurrentes. Ainsi, les immatures et les perturbations dans la fonction des circuits frontostriataux peuvent entraîner une compétition entre les voies directe et indirecte, conduisant à des comportements sous-optimaux.

À cette fin, les modèles neurobiologiques de développement de l’adolescent suggèrent qu’un système d’incitation à l’activité adolescente trop active, piloté par le striatum, avec un système cognitif encore en maturation, piloté par le PFC, pourrait créer un déséquilibre fonctionnel dans la régulation comportementale optimale (c.-à-d. , mais comportement inapproprié) renforçant ainsi le comportement de prise de risque à l’adolescence ((Nelson, Leibenluft et al. 2005; Ernst, Pine et al. 2006; Casey, Getz et al. 2008), pour un résumé de ces modèles, voir Sturman et Moghaddam, (2011)). En effet, des études de neuro-imagerie fonctionnelle du traitement par incitation démontrent une activation différente de la striature et du PFC à l'adolescence par rapport à l'âge adulte (Bjork, Knutson et al. 2004; Ernst, Nelson et al. 2005; Galvan, Hare et al. 2006; Bjork, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), la majorité des études faisant état d’une augmentation de l’activation striatale, associée à une diminution du recrutement préfrontal. En outre, des études de connectivité fonctionnelle suggèrent que l'intégration et la coordination entre les régions du cerveau, y compris les connexions sous-corticales à corticales, deviennent plus fines et efficaces au cours de l'adolescence, entraînant une réduction des connexions non liées à une tâche, un renforcement des connexions soutenant des actions orientées vers un objectif et l'élimination des tâches redondantes. les liaisons (Durston, Davidson et al. 2006; Liston, Watts et al. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson et al. 2009; Hwang, Velanova et al. 2010). La littérature chez l’animal et chez l’homme post-mortem suggère une surexpression des récepteurs de la sérotonine, de la dopamine, des adénergiques et des endocannabinoïdes (Lidow et Rakic 1992), un pic de la densité d'interneurones (Anderson, Classey et al. 1995; Lewis 1997; Erickson et Lewis 2002) et une augmentation des niveaux de GABA (Hedner, Iversen et al. 1984). Ces modifications modifient l'équilibre excitateur-inhibiteur de la signalisation neuronale qui affine le traitement contrôlé jusqu'à l'âge adulte. Enfin, l'augmentation de la myélinisation des axones corticaux et sous-corticaux, les modifications du calibre des axones, la taille des synapses et des récepteurs, le retrait cellulaire et les modifications gliales (Yakovlev et Lecours 1967; Rakic, Bourgeois et al. 1986; Benes, Turtle et al. 1994; Andersen 2003) affine le cerveau en développement et renforce et consolide les connexions fortement utilisées, tout en affaiblissant ou en éliminant les connexions redondantes ou faiblement utilisées par le biais d'expériences uniques ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner et al. 1991; Pfefferbaum, Mathalon et al. 1994; Giedd, Blumenthal et al. 1999), pour examen, voir: (Paus 2005)). Pris dans leur ensemble, la littérature actuelle souligne que les immatures dans la fonction et l'intégration des régions frontales et striatales à plusieurs niveaux d'organisation contribuent à un phénotype distinct du cerveau (et donc du comportement) de l'adolescent.

Dopamine

Les circuits frontostriataux qui sous-tendent les processus affectifs, cognitifs et moteurs sont modulés de manière significative par le neurotransmetteur dopamine (DA) (pour les examens, voir (Schultz 2002; Wise 2004; Refroidit 2008), en facilitant la voie directe via l’action des récepteurs DA excitateurs (D₁inhibition de la voie indirecte via l’action des récepteurs inhibiteurs de la DA (D₂-comme). Les neurones DA dans le cerveau moyen vont dans le sens des neurones épineux moyens dans le NAcc et des neurones pyramidaux dans le PFC, modulant ainsi les vitesses de décharge de ces neurones et établissant une forte relation réciproque entre le striatum et le PFC (Grace, Floresco et al. 2007). Les niveaux de DA sont modulés par deux processus dissociables de la décharge de DA qui interagissent (1), une tonicité de fond constante régulée par le déclenchement de référence des neurones de DA et des afférences glutamatergiques des régions corticales à striatales, et (2) un déclenchement par déclenchement phasique de forte amplitude (Grace, Floresco et al. 2007). Ces deux mécanismes de signalisation DA conduisent à des comportements distincts (Floresco, West et al. 2003) et sont régulés par les enzymes de réabsorption et de dégradation. Des événements phasiques rapides se produisent en réponse à des événements liés aux récompenses, qui peuvent servir de signaux d’enseignement importants pour la détection des erreurs et moduler les changements de comportement en réponse à l’environnement (Schultz 1998). De lents changements dans les niveaux toniques de la DA peuvent constituer un mécanisme préparatoire permettant à un organisme de réagir aux signaux environnementaux associés à la récompense (Schultz 1998). Ces systèmes interagissent également lorsque l’activité tonique du DA régule la signalisation phasique de manière inhibitrice et que le DA phasique améliore l’activité tonique (Niv, Daw et al. 2007).

Le système d'AD subit des changements importants au cours de l'adolescence, ce qui est pertinent pour le comportement des adolescents pour plusieurs raisons. Premièrement, la signalisation DA soutient l'apprentissage par renforcement car elle optimise la force des synapses, influençant ainsi la plasticité. Deuxièmement, la modulation DA de la fonction striatale et préfrontale influe sur les comportements affectifs et motivés qui sont modifiés à l'adolescence. Enfin, les anomalies de la signalisation DA sont impliquées dans la physiopathologie des troubles neuropsychiatriques qui apparaissent souvent à l'adolescence (par exemple, la schizophrénie, la toxicomanie). La littérature traitant du développement de la fonction de DA et des implications pour le comportement des adolescents a été examinée en profondeur ailleurs (Lance 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom et al. 2012) et est résumé ci-dessous. Une grande partie de la preuve sur le système d'AD à l'adolescence provient de modèles de primates et de rongeurs non humains et les résultats ne sont pas simples. Gardant à l’esprit cette mise en garde, la littérature pertinente est brièvement résumée ci-dessous pour mettre en évidence une tendance générale pouvant avoir des conséquences sur le comportement des adolescents.

Un pic d’activité des neurones DA du cerveau moyen a été documenté chez le modèle de rat (McCutcheon, White et al. 2009), suggérant une augmentation globale des niveaux de DA. D’autres études ont noté un pic des concentrations de DA tonique à la fin de l’adolescence, puis une diminution à l’âge adulte ((Badanich, Adler et al. 2006; Philpot, Wecker et al. 2009). Des études sur les primates non humains montrent que les concentrations les plus élevées de DA pendant l'adolescence se trouvent dans le PFC avant de diminuer à l'âge adulte (Xmanx Goldman-Rakic et Brown). Dans les études post mortem chez l’homme, les niveaux de DA dans le striatum augmentent jusqu’à l’adolescence, puis diminuent ou restent les mêmes (Haycock, Becker et al. 2003). Dans une étude, les taux extracellulaires de DA dans le cancer de la peau étaient plus faibles à l’adolescence par rapport à l’âge adulte (Cao, Lotfipour et al. 2007). L’innervation dopaminergique dans les PFC atteint son apogée à l’adolescence (Rosenberg et Lewis 1995; Benes, Taylor et al. 2000), avec la plus forte augmentation dans la couche corticale III, une région fortement impliquée dans le traitement cognitif (Lewis et Gonzalez-Burgos 2000). Ces changements se produisent à la fois dans la longueur des axones individuels et dans le nombre total d’axones en saillie (Rosenberg et Lewis 1994; Lambe, Krimer et al. 2000). On observe également une augmentation de la densité des synapses entre les neurones DA et les neurones pyramidaux dans la couche III du cortex (Lambe, Krimer et al. 2000) ainsi qu’un pic de connectivité glutamatergique du PFC au NAcc, en particulier en D₁neurones exprimant (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). En ce qui concerne les densités de récepteurs, les recherches sur les primates non humains suggèrent que la densité de D₁ et d₂ récepteurs PFC augmentent à des vitesses différentes, avec D₁ densité de récepteurs présentant des pics plus tôt que D₂, qui culmine à la fin de l'adolescence et au début de l'âge adulte (Tseng et O'Donnell 2007). Une étude post mortem sur des humains a montré que D₁ la densité des récepteurs atteint son maximum vers l'âge de 14 – 18 (Weickert, Webster et al. 2007), déclinant ensuite. Un pic dans les cellules contenant D₁ récepteurs dans le PFC a également été documentée (Andersen, Thompson et al. 2000; Weickert, Webster et al. 2007). Dans le striatum, des pics à la fois en D₁ et d₂ se produisent pendant l’enfance et commencent à décliner à l’adolescence, ce qui est évident aussi bien chez l’animal que chez l’homme (Seeman, Bzowej et al. 1987; Lidow et Rakic 1992; Montague, Lawler et al. 1999; Andersen, Thompson et al. 2002). Cependant, d’autres preuves suggèrent que les densités de récepteurs DA diminuent dans le striatum dorsal mais pas dans le striatum ventral (où les niveaux restent les mêmes) au cours de l’adolescence (Teicher, Andersen et al. 1995). La recherche sur les transporteurs DA a été incohérente dans le cerveau moyen, suggérant l'absence de changement développemental cohérent (Moll, Mehnert et al. 2000), augmente au cours de l'adolescence (Galineau, Kodas et al. 2004) et atteint des sommets en fin d’enfance (Coulter, Happe et al. 1996). D’autres recherches suggèrent que, dans le striatum, les niveaux de transporteur de DA augmentent jusqu’à la fin de l’enfance et restent stables jusqu’à l’adolescence (Coulter, Happe et al. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Ajoutant à cette complexité, les changements de maturation dans la fonction des DA n'ont pas été directement mis en correspondance avec les comportements à l'adolescence, ce qui suggère qu'un examen complet de l'interaction de divers aspects du système des DA (récepteurs, clairance, innervation, etc.) et de leurs effets directs sur le comportement est justifié. (Lance 2011; Luciana, Wahlstrom et al. 2012). Par exemple, l’élévation de la DA tonique pendant l’adolescence peut avoir un impact sur la régulation de la réponse phasique en réponse à des informations saillantes ou enrichissantes (pour un examen, voir (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)), mais cela n’a pas été testé empiriquement. Il est postulé que le système d'AD est à un «plafond fonctionnel» à l'adolescence par rapport à l'enfance ou à l'âge adulte (Chambers, Taylor et al. 2003), en raison des pics de déclenchement des cellules DA du cerveau moyen, des niveaux toniques généraux, de l'innervation ainsi que de l'augmentation de la densité des récepteurs. La littérature pour adultes suggère que l'augmentation du signal de DA par l'administration de DA ou d'agonistes de DA augmente les comportements d'exploration et de recherche de nouveauté, alors que réduire le signal de DA avec des antagonistes met un terme à ces comportements (Pijnenburg, Honig et al. 1976; Fouriezos, Hansson et al. 1978; Le Moal et Simon 1991). Ces premières découvertes suggèrent un modèle hypothétique de fonction de l'AD chez l'adolescent, dans lequel une signalisation accrue de l'AD conduit à une motivation accrue, ou à des comportements semblables à ceux d'une approche, en raison de l'activation accrue de la voie directe et de l'inhibition de la voie indirecte. D’autres preuves associant une modification du comportement de l’AD à l’adolescence et à un comportement suggèrent que les rongeurs adolescents manifestent un effet de renforcement accru des drogues qui influencent la libération du DA, comme l’alcool, la nicotine, les amphétamines et la cocaïneAdriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani et Laviola 2000; Badanich, Adler et al. 2006; Shram, Funk et al. 2006; Frantz, O'Dell et coll. 2007; Mathews et McCormick 2007; Brenhouse et Andersen 2008; Varlinskaya et Spear 2010). Les adolescents montrent également une diminution de la réponse aversive aux substances abusives (c.-à-d. Réponses de retrait moins sévères, réduction des effets psychomoteurs) (Lance 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levin, Rezvani et al. 2003) et une sensibilité accrue aux antagonistes des récepteurs DA (Spear, Shalaby et al. 1980; Lance et Frein 1983; Teicher, Barber et al. 1993). Des recherches sur des modèles humains et animaux adultes ont suggéré que des niveaux intermédiaires de signalisation de DA dans le PFC et le striatum étaient nécessaires pour une performance optimale, conformément à la courbe de réponse à la dose en forme de U inversé de Yerkes-Dodson pour la signalisation et le comportement de DA (Robbins et Arnsten 2009; Cools et D'Esposito 2011). Suivant ce modèle, l’augmentation des niveaux de DA à l’adolescence peut dépasser le seuil requis pour un fonctionnement optimal (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). La signalisation de la DA à l'adolescence peut également être influencée par les différences de taux de maturation des systèmes sous-corticaux par rapport à la corticale, ainsi que par un déséquilibre fonctionnel dans le cerveau de l'adolescent, provoqué par une signalisation striatale avec immaturité dans la régulation induite par les PFC (Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine et al. 2006).

Malgré un pic global de la signalisation de l'AD et des processus de maturation généraux qui se produisent à l'adolescence, il existe une variabilité individuelle considérable de la signalisation de l'AD, ainsi que des comportements influencés par l'AD, probablement dus à une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (Depue et Collins 1999; Frank et Hutchison 2009). Comprendre la nature de ces différences individuelles peut avoir un pouvoir prédictif important. Par exemple, les adolescents présentant des niveaux plus élevés de DA tonique, des densités de récepteur DA plus élevées, et des taux plus faibles de clairance et de dégradation de la DA peuvent adopter des comportements modulés par la DA (par exemple, la recherche de sensation / nouveauté) dans une plus grande mesure que les adolescents avec une signalisation et une diminution de la DA disponibilité (pour avis voir (Luciana, Wahlstrom et al. 2012)). Ces modèles hypothétiques sont basés sur des études antérieures chez l'adulte qui soulignent l'importance de l'état initial du système d'AD - qui varie selon les individus. Par exemple, l’augmentation des niveaux de DA chez les individus dont les niveaux de référence sont élevés altère les performances cognitives (peut-être en les poussant au-dessus du sommet de la courbe en U inversé), tandis que des améliorations sont notées chez les individus ayant des niveaux de référence plus bas courbe) (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007; Cools, Frank et al. 2009). Bien que ce modèle soit simpliste, nous l’utilisons comme cadre pour étudier les facteurs génétiques qui déterminent la variabilité de la fonction des DA et la manière dont ces facteurs peuvent interagir avec les changements normatifs intervenus au cours du développement. Suivant ce modèle, il est possible que les différences initiales entre individus à l'adolescence soient uniques par rapport aux différences observées à l'âge adulte en raison de la maturation dans le système d'AD.

Génétique de l'imagerie développementale

Méthodologiquement, il est difficile de caractériser la nature des systèmes neurochimiques dans le développement humain, car les procédures pharmacologiques et autres procédures invasives (c.-à-d. La TEP) ne peuvent généralement pas être utilisées pour étudier des populations en développement. Dans le but de développer des hypothèses biologiquement plausibles et vérifiables sur l’influence de la DA sur la fonction cérébrale, les efforts récents se sont concentrés sur l’identification de variants du génome humain ayant un impact direct sur la fonction protéique, puis sur la fonction cérébrale et au niveau des systèmes. Les chercheurs ont utilisé des mesures de neuroimagerie fonctionnelle et structurelle en tant que phénotypes intermédiaires pour mieux comprendre l’influence de la variabilité génétique sur le comportement humain (Hariri et Weinberger 2003). Cette approche repose sur la notion selon laquelle les influences génétiques sur le comportement sont influencées par des changements dans les niveaux de fonctionnement des cellules et des systèmes dans le cerveau. En effet, l’étude de l’influence des polymorphismes génétiques sur la fonction cérébrale ou la «génétique de l’imagerie» a déjà permis de mieux comprendre l’influence de la variabilité d'origine génétique sur la physiologie cérébrale (par exemple (Hariri et Weinberger 2003; Brown et Hariri 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Hariri et Lewis 2006)). Cependant voir: (Flint et Munafo 2007; Walters et Owen 2007; Kendler et Neale 2010) pour les limitations et considérations de cette approche. La justification des études d’imagerie génétique est que, avec ses outils méthodologiques incisifs et sa capacité à obtenir des informations structurelles et fonctionnelles détaillées, l’imagerie cérébrale est particulièrement prometteuse pour relier les effets des gènes sur le comportement. Étant donné que le développement du système d'AD peut affecter certaines personnes plus que d'autres et que les effets génétiques ne sont probablement pas statiques et changent au cours de la vie, étudier l'influence de la variabilité d'origine génétique du système d'AD sur le développement du cerveau a un grand potentiel d'élucidation la base biologique des différences individuelles de comportement ainsi que le risque de développer une psychopathologie.

Des variants de gènes codant pour diverses protéines liées à l'AD ont déjà été associés à des différences interindividuelles dans la fonction et la structure du cerveau frontostriatal (par exemple (Bertolino, Blasi et al. 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Aarts, Roelofs et al. 2010), et avec une variabilité dans les phénotypes comportementaux pertinents pour l’étude de l’adolescence, notamment impulsivité, recherche de nouveauté, traits d’agressivité, fonction exécutive, incitation à la toxicomanie et étiologie de troubles neuropsychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et la maladie de Parkinson ((Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein et al. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), pour examen, voir (Nemoda, Szekely et al. 2011)). Dans les sections suivantes, nous passons en revue les études de neuro-imagerie de polymorphismes fonctionnels communs dans les gènes qui influencent la signalisation de DA. Nous discuterons d'études sur les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) et les polymorphismes variables de répétition en tandem de nucléotides (VNTR). Nous nous intéressons plus particulièrement aux études de génétique utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et structurelle (IRM et IRMf). En tant que preuves d’associations comportementales avec les gènes liés à la DA, elles ont été examinées en profondeur ailleurs (parNemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner et al. 2013), nous nous concentrons uniquement sur la recherche en génétique de l’imagerie. Bien que cette revue se concentre sur le développement normatif, nous avons résumé les principales conclusions de la recherche en génétique de l’imagerie du développement portant à la fois sur des troubles typiques du développement et des troubles du développement impliquant DA (tels que la schizophrénie et le TDAH). Tableau 1.

Gènes du récepteur DA (DRD1, DRD2 et DRD4)

La distribution des deux D₁-(RÉ₁ et d₅) et D₂ (D₂, D₃, D₄) dans le cerveau, un complexe complexe de signalisation neuronale excitatrice-inhibitrice, qui exerce une forte influence sur la fonction et la connectivité frontostriatales, la plus grande densité de récepteurs se trouvant dans le striatum. Les deux D₁ et d₂Les récepteurs analogues à ceux-ci sont couplés à la protéine G et jouent des rôles opposés, en augmentant et en inhibant respectivement l’adénosine monophosphate cyclique, stimulant ou inhibant ainsi l’activité du neurone. ré₁ et d₂ les récepteurs ont donc des rôles complémentaires. ré₁ La stimulation des récepteurs permet de conserver les informations en ligne et de stabiliser les états fonctionnels. D₂ la liaison récepteur est impliquée dans la mise à jour flexible des informations et permet la transition entre les états fonctionnels (Les marins, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz et Seamans 2002; Les marins et Yang 2004). ré₁ les récepteurs sont plus abondants dans la voie directe, excitant les neurones GABAergiques en réponse aux comportements préférés et D₂ dans la voie indirecte, qui inhibent les neurones GABAergiques et réduisent l’effet inhibiteur de la voie indirecte. Augmente à la fois D₁ et d₂ les récepteurs, comme on le voit à l'adolescence, peuvent donc avoir un effet excitateur global sur le cerveau, ce qui peut entraîner une augmentation des comportements dépendant de la DA (tels que la recherche de la récompense et de la nouveauté).

Dans le PFC, D₁ récepteurs agissent sur les cellules pyramidales glutamatergiques, augmentant le tir lié à la tâche (Farde, Halldin et al. 1987; Goldman-Rakic 1990; Lidow, Goldman-Rakic et al. 1991). Simultanément, D₁ L’activation des récepteurs sur les interneurones locaux GABAergiques (inhibiteurs) sert à inhiber les entrées glutamatergiques non pertinentes (Durstewitz, Seamans et al. 2000). Des recherches limitées ont examiné les polymorphismes du D₁gène-récepteur (DRD1) en relation avec la structure / fonction cérébrale. Une étude réalisée chez l’adulte a montré une altération de la connectivité fonctionnelle préfrontal-pariétal au cours d’une tâche de mémoire de travail chez des patients schizophrènes génotypés pour le DRD1 Polymorphisme mononucléotidique Dde I consistant en une substitution de A à G dans le 50 UTR (Tura, Turner et al. 2008). Hétérozygotes AG, qui ont augmenté D₁ récepteurs, ont montré une augmentation du recrutement de DLPFC par rapport aux homozygotes AA, qui ont impliqué un ensemble de régions du cerveau plus largement réparties. Ces résultats sont en ligne avec d'autres travaux suggérant qu'une tonalité DA préfrontale accrue entraîne une amélioration des performances cognitives et une signalisation préfrontale plus efficace (par exemple (Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003)).

The D₂ Le récepteur, qui est exprimé plus abondamment dans le striatum que dans le PFC, exerce une forte influence sur la connectivité fronto-triatale, à la fois par l'inhibition des voies excitatrices et par la désinhibition des voies d'inhibition (Cepeda et Levine 1998; Goto et Grace 2005). ré₂ récepteurs ont deux isoformes distinctes, la courte isoforme (D₂-S) agit principalement comme un autorécepteur présynaptique, inhibant la libération de DA, alors que l'isoforme long (D₂-L) fonctionne principalement pour inhiber la cellule post-synaptique (Centonze, Grande et al. 2003). Diminué D₂ la fonction des autorécepteurs augmente la libération de DA et les individus présentant une diminution de D₂-S démontre une réactivité accrue à la recherche de nouveauté et à la récompense (Zald, Cowan et al. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Polymorphismes fonctionnels dans le gène qui code pour le D₂ récepteur (DRD2) qui influencent la transcription de l'ARNm de la protéine, et finalement sa fonction, ont été identifiés, notamment, -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265, rs1076560 et rsXNUMX (Zhang, Bertolino et al. 2007). Polymorphismes qui influencent D₂ La liaison inclut le DRD2 / ANNK1 TaqIA, un polymorphisme de longueur de fragment de restriction qui entraîne une substitution d'acide aminé Glu à Lys dans le gène ANNK1 voisin, et le −141C Ins / Del SNP situé dans la région promotrice du gène DRD2. L'allèle TaqI A1 et l'allèle Del ont été associés à une diminution de la liaison striatale à D2 (Arinami, Gao et al. 1997; Noble 2000), bien qu'une étude suggère une hétérosis moléculaire avec le polymorphisme TaqIA, avec une diminution de D₂ hétérozygotes par rapport aux homozygotes (Pohjalainen, Nagren et al. 1999). Ainsi, les allèles Del et A1 ont été associés à une réactivité accrue de la récompense dans le striatum ventral à l’âge adulte (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown et al. 2009). L'allèle A1 a également été associé à une diminution de l'activation préfrontale et de la connectivité dans les circuits frontostriataux lors de la commutation de tâches (Stelzel, Basten et al. 2010).

Contrairement aux recherches sur les adultes, les quelques études portant uniquement sur des participants adolescents ont montré que l’allèle A1 est associé à une réactivité diminuée des récompenses dans la partie ventrale (Stice et Dagher 2010) et dorsale (Stice, Spoor et al. 2008) striatum. À l'adolescence, lorsque la densité de D est plus élevée₂ récepteurs, la relation entre l'activation du cerveau et D₂ la disponibilité des récepteurs pourrait correspondre aux résultats antérieurs obtenus par des interventions pharmacologiques ciblant le D₂ récepteurs (Kirsch, Reuter et al. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg et al. 2012), suggérant une interaction âge-génotype qui n’a pas encore été testée empiriquement.

The D₄ le récepteur est D₂-like et est exprimée à la fois sur les neurones striés postsynaptiques et les afférents glutamatergiques corticostriataux pré-synaptiques. Des preuves limitées suggèrent que D₄ les récepteurs se développent de manière similaire à D₂ récepteurs (avec des pics vers la fin de l'enfance et des déclins ultérieurs à l'âge adulte) (Tarazi, Tomasini et al. 1998). Le gène (DRD4) qui code pour le D₄ Le récepteur présente plusieurs polymorphismes fonctionnels, dont le VNTR de la paire de bases 48 dans l’exon 3, qui résulte le plus souvent en une variante 7-repeat ou 4-repeat, est fréquemment étudié. L'allèle à répétition 7 est associé à une diminution de l'inhibition postsynaptique de la DA, due à une réduction du pouvoir de réduction de l'AMPc, entraînant une désinhibition des neurones striataux (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), et a été associée à une réactivité accrue dans le striatum ventral liée à la récompense, par rapport à l'allèle 4 à répétition (Schoots et Van Tol 2003; Forbes, Brown et al. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). Un SNP dans le DRD4 gène (rs6277, −521 SNP) entraîne une réduction de 40% de la transcription de l’ARN pour l’allèle T par rapport à l’allèle C (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), bien qu'une autre étude n'ait trouvé aucune différence (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). À ce jour, une étude d'imagerie a montré que des individus homozygotes pour l'allèle C manifestaient une activation accrue de la PFC médiale / du cingulum antérieur lors du traitement de l'ampleur de la récompense (Camara, Kramer et al. 2010). Seul le DRD4 VNTR a été étudié dans des populations en développement, associant l’allèle à répétition 7 à une réduction de l’épaisseur corticale dans le PFC des enfants (Shaw, Gornick et al. 2007), l’activation du striatal est devenue une incitation chez les enfants et les adolescents en tant que modérateur de l’anxiété chez les adolescents (Perez-Edgar, Hardee et al. 2013), et une diminution de l’activation des récompenses alimentaires en tant que modérateur de la prise de poids chez les adolescents (Stice, Yokum et al. 2010). Les effets de ce polymorphisme sur les fonctions cérébrales à l'adolescence pourraient donc être similaires aux résultats obtenus chez l'adulte.

Ensemble, ces études démontrent que les variantes fonctionnelles des gènes du récepteur DA influencent la fonction cérébrale frontostriatale chez les enfants, les adolescents et les adultes séparément. Cependant, aucune étude à ce jour n'a examiné l'influence de ces polymorphismes sur le développement. Les recherches actuelles suggèrent que D₁ et d₂ Les densités de récepteurs atteignent leur maximum à la fin de l'enfance, ce qui suggère que la densité de récepteurs est plus élevée à l'adolescence par rapport à l'âge adulte. Suivant le modèle en U inversé, D augmenté₁ et d₂ La disponibilité des récepteurs peut entraîner une concurrence accrue entre les voies directe et indirecte, ce qui peut être plus exacerbé chez les adolescents ayant une disponibilité de récepteurs plus élevée au départ, ce qui conduit à un système de traitement généralement plus désorganisé.

Gènes d'inactivation de DA (COMT, DAT1)

Polymorphisme fonctionnel dans le COMT Gène

La catéchol-O méthyltransférase (COMT), une enzyme du catabolisme de la catécholamine, est essentielle à la régulation du renouvellement de l'AD dans le PFC, où les transporteurs de l'AD sont rares (Hong, Shu-Leong et al. 1998; Matsumoto, Weickert et al. 2003). Dans le gène COMT (COMT) est un polymorphisme mononucléotidique (SNP) aboutissant à une méthionine (la ficelle d'étiquettes/étiquettes volantes en carton ) à valine (vague) substitution au codon 158 (Tunbridge 2010). La COMT val allèle est associé à une activité enzymatique élevée et par conséquent à de faibles niveaux de dopamine synaptique, alors que COMT rencontré L’allèle réduit l’activité enzymatique d’environ un tiers et par conséquent la dopamine synaptique (Chen, Lipska et al. 2004). Les hétérozygotes présentent des niveaux intermédiaires de COMT activité. Bien qu’il soit principalement exprimé dans le PFC, le COMT val158met Le polymorphisme est également associé à des effets en aval sur l’activité de DA dans le cerveau moyen (Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005).

La COMT val158met Le SNP a été largement étudié dans le contexte de l’activation frontostriatale lors de tâches cognitives (Egan, Goldberg et al. 2001; Bilder, Volavka et al. 2002; Malhotra, Kestler et al. 2002; Goldberg, Egan et al. 2003; Mattay, Goldberg et al. 2003; Diamond, Briand et al. 2004), y compris la mémoire de travail, l’inhibition de la réponse, le changement d’ensemble et le traitement de la récompense. Les preuves suggèrent que les individus avec le la ficelle d'étiquettes/étiquettes volantes en carton l’allèle démontre une fonction corticale plus efficace (par exemple (Egan, Goldberg et al. 2001; Mattay, Goldberg et al. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn et al. 2005)) ainsi que l’augmentation de l’activation du striatum liée à la récompense (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009) par rapport aux individus avec le vague allèle. En outre, l’augmentation des niveaux de DA interagit avec le COMT val158met SNP cohérent avec le modèle en U inversé putatif avec la ficelle d'étiquettes/étiquettes volantes en carton des individus démontrant une efficacité corticale diminuée lors de tâches de contrôle cognitif et vague personnes présentant des améliorations (Mattay, Goldberg et al. 2003; Apud, Mattay et al. 2007). Sur la base de ces preuves, il est postulé que les adolescents, qui ont augmenté les niveaux de DA par rapport aux adultes, peuvent suivre un schéma similaire en fonction de COMT génotype que les études pharmacologiques chez l'adulte. Ceci est des adolescents portant le la ficelle d'étiquettes/étiquettes volantes en carton l'allèle peut dépasser les seuils optimaux, ce qui pourrait entraîner une fonction corticale moins efficace, par rapport à vague (Wahlstrom, Collins et al. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Il est donc possible que les différences interindividuelles soient exprimées de manière différentielle en fonction de la DA relative pour le développement en fonction du génotype (par exemple, la vague l’allèle peut conférer un avantage relatif pour la fonction cognitive plus tôt dans le développement, lorsque les niveaux de DA sont plus élevés qu’à l’âge adulte). Cependant, peu de recherches ont examiné l’influence de la COMT val158met polymorphisme dans le cerveau de l'adolescent, et ces études initiales sont mixtes et nécessitent une réplication. Au cours d’une tâche de mémoire de travail visuo-spatiale chez des individus âgés de 6 et 20,Dumontheil et al. (2011), a démontré que l’activation dans les régions frontales et pariétales augmentait au cours du développement chez les individus homozygotes pour le cancer. vague allèle, mais pas la ficelle d'étiquettes/étiquettes volantes en carton porteurs, suggérant un développement retardé de la fonction cognitive chez les individus atteints du vague allèle. vague/vague les homozygotes ont également montré un amincissement cortical plus lent par rapport au développement du cortex pariétal postérieur, ce qui peut refléter une taille plus lente et une relative inefficacité du traitement cortical. COMT Des effets sur l’adolescence ont également été observés lors d’études sur la connectivité structurelle et fonctionnelle chez des adolescents vague allèle présentant une intégrité accrue de la substance blanche et une diminution de la perfusion cérébrale au repos par rapport à la ficelle d'étiquettes/étiquettes volantes en carton (Thomason, Waugh et al. 2009; Thomason, Dougherty et al. 2010), bien que ces études n'aient pas été axées sur le développement, sans groupes de comparaison adultes. Enfin, une étude portant sur la durée de vie (des années 6 – 84) a montré une réduction du volume de matière grise dans les PFC ventraux chez rencontré / rencontré individus par rapport à val / val mais pas d’interactions âge-génotype (Williams, Gatt et al. 2008).

Polymorphisme fonctionnel dans le DAT1 Gène

Le transporteur de DA (DAT) est principalement exprimé dans le striatum et est responsable de la réabsorption de DA, libérant ainsi DA de l'espace extracellulaire après libération (Jaber, Bloch et al. 1998). Un polymorphisme VNTR dans le gène qui code pour DAT (DAT1 or SLC6A3) résulte en des allèles entre les répétitions 3 et 13 d'une séquence de paires de bases 40 dans la région non traduite de 3 '(Vandenbergh, Persico et al. 1992) comme variantes de région codante sont assez rares. La densité du site de liaison DAT pour les allèles de répétition les plus courants (répétition 9 et 10) est significativement inférieure pour l'allèle 9 à répétition par rapport à l'allèle 10 à répétition, liant l'allèle 9 à répétition avec une expression réduite de DAT et un plus grand synaptique striatal DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens et al. 2005), bien que certaines études aient suggéré le contraire (Mill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win et al. 2009). Une expression plus faible de la DAT réduit la clairance du DA synaptique, augmentant ainsi les niveaux de DA (Cagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler et al. 2006). La recherche FMRI associe le plus souvent l'allèle 9R à une réactivité accrue de la récompense dans le striatum (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009; Forbes, Brown et al. 2009). Bien que la DAT soit principalement exprimée dans le striatum, les preuves associent l'allèle à répétition 9 à une activation accrue du PFC striatal ventral et dorsomédial lors de la mise à jour de la mémoire de travail et du changement de tâche (Aarts, Roelofs et al. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010), et une augmentation de l’activation des PFC au cours du contrôle inhibiteur, ce qui a été interprété comme un soutien au contrôle inhibiteur amélioré (Congdon, Lesch et al. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Etudes de développement utilisant le DAT1 Le polymorphisme suggère que les adolescents en développement porteurs de l'allèle 9-repeat démontrent une activation réduite des régions préfrontale et striatale au cours du contrôle inhibiteur (Braet, Johnson et al. 2011), et la prévision de la récompense (Paloyelis, Mehta et al. 2012). Ces résultats suggèrent que le génotype DAT1 pourrait influencer le système différemment à l'adolescence - l'allèle à répétition 9 entraînant une diminution de la réactivité striatale et corticale par rapport à l'âge adulte - lorsque l'allèle à répétition 9 a été associé à une activation accrue. Il est possible qu’à l’adolescence, en présence d’un excès de DA, les individus porteurs de l’allèle à répétition 9 présentent une surabondance de disponibilité en AD synaptique, ce qui peut avoir des effets opposés sur la fonction cérébrale par rapport à l’âge adulte.

Interactions entre gènes

La recherche en génétique de l'imagerie s'est principalement concentrée sur les polymorphismes monofonctionnels dans les gènes candidats. La complexité du système d'AD, les taux de maturation différents des divers aspects du système, les interactions des divers composants du système et l'interaction du système d'AD avec d'autres processus cérébraux suggèrent que les effets géniques ne sont probablement pas indépendants. dichotomique. Les chercheurs ont récemment commencé à étudier les interactions entre ou les effets cumulatifs de plusieurs gènes. Compte tenu des preuves que divers aspects du système d'AD sont intensifiés ou modifiés à l'adolescence et que les effets d'un seul gène peuvent se manifester différemment dans le cerveau de l'adolescent, il est également possible que les interactions géniques diffèrent entre le cerveau de l'adolescent et celui de l'adulte. En supposant des tailles d’effet égales pour chaque polymorphisme, des études antérieures ont montré des effets sur l’activation du cerveau en fonction des interactions entre gènes (Bertolino, Blasi et al. 2006; Yacubian, Sommer et al. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn et al. 2009). Par exemple, des études antérieures ont montré des effets additifs de la COMT val158met SNP et le DAT1 3'VNTR au cours des étapes d’anticipation et de résultat du traitement de la récompense à la fois dans PFC et dans le striatum, signalant une activation accrue associée à des génotypes qui ont augmenté la disponibilité des DA (Yacubian, Sommer et al. 2007; Dreher, Kohn et al. 2009). Cependant, en raison de la taille réduite des échantillons, ces études n’ont examiné que deux polymorphismes en une fois. Plus récemment, des chercheurs ont exploré l’influence de plusieurs gènes de la DA sur la fonction cérébrale lors du traitement de la récompense à l’aide d’un «score composite multilocus» (Plomin, Haworth et al. 2009), attribuant à chaque participant un seul score additif basé sur les niveaux relatifs de signalisation DA. L'idée sous-jacente à cette approche est que la combinaison de plusieurs gènes pertinents sur le plan fonctionnel par le biais d'un score de profil cumulatif peut expliquer plus de variabilité qu'un loci unique pouvant indépendamment avoir des effets non significatifs. Cette recherche associant les génotypes des récepteurs COMT, DAT1 et DA a montré une réactivité accrue dans le striatum ventral en fonction de la signalisation croissante de l'AD à l'âge adulte (Nikolova, Ferrell et al. 2011), et caudé et putamen à l’adolescence (Stice, Yokum et al. 2012) lors de la réception de récompenses monétaires. La réplication de ces résultats et l'exploration des interactions géniques au cours du développement sont nécessaires afin de mieux comprendre les effets cumulatifs du génotype.

Considérations et orientations futures pour les études d'imagerie génétique

La base génétique de traits comportementaux complexes est probablement le résultat de la variation allélique de nombreux gènes / polymorphismes et de leurs interactions les uns avec les autres et avec l'environnement. La majorité des recherches en génétique de l’imagerie ont porté sur les associations entre la fonction cérébrale et un ou plusieurs gènes ou polymorphismes. De plus, comme les études de neuroimagerie nécessitent des groupes relativement uniformément répartis, la recherche en génétique de l’imagerie est principalement axée sur des allèles à haute fréquence uniformément répartis dans la population, ce qui produit des effets favorables ou neutres. L'inconvénient de cette approche est que ces variantes n'expliquent qu'une faible proportion de la variance dans les troubles ou les traits complexes. Par conséquent, l’objectif principal de la génétique de l’imagerie n’est pas de trouver des liens génétiques causaux, mais de mieux comprendre les fondements neuraux de comportements complexes.

Étant donné que les polymorphismes génétiques simples ont des effets très limités sur les comportements et les traits multidimensionnels et hétérogènes, l’étude de l’influence de variants communs sur la fonction cérébrale exige une sensibilité et une fiabilité maximales des mesures obtenues. Les études de génétique en imagerie doivent utiliser des phénotypes d’intérêt bien définis et mesurés objectivement (c’est-à-dire que les tâches IRMf utilisées doivent impliquer de manière fiable et robuste des systèmes cérébraux circonscrits et démontrer une variance entre les participants). L’IRMf est l’une des méthodes les plus courantes et les plus fiables de mesure de la fonction cérébrale à des résolutions spatiales et temporelles décentes, mais étant donné qu’elle est une mesure indirecte de l’activité cérébrale, elle reflète un changement de paradigme de la consommation métabolique (Logothetis, Pauls et al. 2001), l'interprétation des effets géniques est limitée. Ainsi, combiner des approches multimodales qui mesurent le fonctionnement et la structure du cerveau à différentes résolutions spatiales et temporelles et créer des mesures adéquates des facteurs environnementaux serait bénéfique pour mieux comprendre les effets génétiques sur le fonctionnement du cerveau (Bigos et Hariri 2007; Fisher, Munoz et al. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). La recherche en génétique tirerait également profit des travaux de traduction, qui étudient l’influence de gènes candidats chez l’homme et chez des modèles animaux génétiquement modifiés utilisant des phénotypes comportementaux / neurofonctionnels similaires (Casey, Soliman et al. 2010). Malgré les limites de la traduction du comportement humain en animaux, des études utilisant des modèles de souris génétiquement modifiés pour les gènes clés de la DA, y compris COMT ainsi que DA Les gènes des récepteurs ont démontré des effets cognitifs et comportementaux similaires à ceux des humains (pour un passage en revue, voir (Casey, Soliman et al. 2010)). Ainsi, il est possible que les effets des gènes sur le cerveau présentent également des similitudes importantes entre les espèces. En outre, les modèles d’animal de développement présentent l’avantage de réduire la durée de vie et de mieux contrôler l’environnement.

Une autre façon d'améliorer la fiabilité de la recherche en imagerie consiste à utiliser des tailles d'échantillons permettant de détecter des effets faibles à moyens. Les rapports initiaux ont suggéré que la proximité relative de la fonction cérébrale avec le génotype pourrait permettre d'observer des effets géniques chez moins de participants que les études comportementales classiques. Par exemple,Munafo et al. (2008) ont mené une méta-analyse d’études qui ont montré des associations entre un polymorphisme VNTR du gène transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) et l’activation de l’amygdale et ont suggéré qu’une étude génétique d’imagerie nécessiterait un échantillon total d’environ 70 participants pour obtenir une puissance .8 pour une puissance alpha de .05. En supposant une distribution relativement égale des allèles, cela donnerait environ 30 – 35 participants par groupe. De même, d’autres ont suggéré que des échantillons de plus de 25 dans chaque groupe soient nécessaires pour les études IRMf générales afin d’être suffisamment fiables (Thirion, Pinel et al. 2007). Des méta-analyses visant à déterminer les tailles d'effet des études génétiques d'imagerie antérieures et des tailles d'échantillons idéales pour les futures sont justifiées pour les études de polymorphismes du gène DA (Munafo, Bowes et al. 2005; Barnett, Scoriels et al. 2008). Cependant, il est également important de garder à l'esprit que les méta-analyses ont tendance à être biaisées, car les études avec des résultats nuls ne sont généralement pas publiées. Il est probable que la taille des échantillons devra être augmentée afin de reproduire les résultats précédents et de générer des évaluations précises de la taille d'effet de différents polymorphismes.

Résumé / Conclusions

L'incapacité à contrôler constamment le comportement en même temps qu'une recherche accrue de sensations persiste à l'adolescence, ce qui entraîne une augmentation des comportements à risque. Bien que ces comportements puissent être médiés par des facteurs non biologiques, nous devons caractériser les mécanismes biologiques à la base du développement afin de mieux en comprendre les conséquences. Les preuves suggèrent un développement prolongé des systèmes cérébraux, notamment du PFC et du striatum, tout au long de l'enfance et de l'adolescence. Ces systèmes soutiennent les comportements motivés par la motivation et peuvent contribuer aux vulnérabilités de l’émergence de la psychopathologie. Les PFC et le striatum soutiennent les comportements motivés par des incitations par le biais de leur interconnectivité unique modulée par la fonction de DA. La disponibilité et la signalisation des DA sont accrues pendant la période d'adolescence et peuvent favoriser la recherche de nouveauté de manière adaptative afin d'acquérir les compétences nécessaires à la survie des adultes. Cependant, des niveaux exagérés de DA dans le striatum et le PFC à l'adolescence peuvent entraîner une sensibilité accrue aux récompenses, associée à une mauvaise régulation par le pouvoir exécutif des comportements impulsifs, augmentant ainsi la vulnérabilité aux comportements à risque. En dépit des schémas généraux de changement de maturation dans le DA, il existe une grande variabilité dans les comportements des adolescents, ce qui soulève des questions sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent cette variabilité, un axe de recherche à explorer encore. L’expression des gènes est l’une des principales sources de variabilité. Elle agit par le biais de processus neuronaux au niveau des systèmes et des cellules pour produire des phénomènes complexes qui se manifestent dans les fonctions comportementales et les dysfonctionnements. À ce jour, la majorité des recherches sur la génétique de l’imagerie ont porté sur les différences entre les génotypes chez les adultes ou entre différents groupes d’âge, bien que de plus en plus de preuves montrent que les systèmes cérébraux continuent de se réorganiser tout au long de la vie et que les effets géniques se manifestent probablement différemment à différents stades. L’identification de la nature de ces trajectoires changeantes sera plus informative pour l’étude du cerveau que la mesure des différences statiques au sein des groupes d’âge. La recherche limitée en génétique de l’imagerie du développement (c.-à-d. (Dumontheil, Roggeman et al. 2011) a suggéré que la direction des effets des gènes sur la fonction cérébrale pourrait changer avec le développement à mesure que les systèmes cérébraux se réorganisent. Les travaux futurs en génétique de l'imagerie devraient étudier les effets des gènes sur l'ensemble du développement (et la durée de vie), idéalement de manière longitudinale. Cela peut avoir de fortes implications pour la compréhension de la neurobiologie de la prise de risque accru à l'adolescence, la reconnaissance des vulnérabilités de l'émergence de la psychopathologie, la mise au point de traitements spécifiques à l'âge et l'identification des voies individuelles conduisant à des résultats comportementaux à l'âge adulte.

Avantages

Les systèmes frontostriataux sous-jacents aux comportements motivés sont immatures à l'adolescence
Le système de dopamine subit une réorganisation significative au cours de l'adolescence
La génétique d'imagerie peut être utilisée pour étudier la base biologique de la variabilité de la fonction cérébrale
La génétique de l'imagerie peut être utile pour étudier l'influence de la dopamine à l'adolescence

Notes

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