Identifier
Département de pharmacologie et de biologie du cancer, Centre médical de l'Université Duke, Durham, NC 27710, USA. [email protected]
Abstract
L'adolescence est l'époque du développement au cours de laquelle les enfants deviennent adultes - intellectuellement, physiquement, hormonalement et socialement. Le développement du cerveau dans les zones critiques est en cours. Les adolescents prennent des risques et recherchent la nouveauté. Ils pèsent plus lourdement les expériences positives et moins négatives que les adultes. Ce biais comportemental inhérent peut conduire à des comportements à risque comme la consommation de drogue. La plupart des toxicomanies commencent à l'adolescence et la prise de drogue précoce est associée à un taux accru de toxicomanie et de dépendance. Les changements hormonaux de la puberté contribuent aux changements physiques, émotionnels, intellectuels et sociaux au cours de l'adolescence. Ces événements hormonaux ne provoquent pas seulement la maturation de la fonction de reproduction et l'apparition de caractéristiques sexuelles secondaires. Ils contribuent également à l'apparition de différences sexuelles dans les comportements non reproductifs. Les différences entre les sexes en matière de consommation de drogues font partie de ces derniers. La prédominance masculine dans la consommation globale de drogue apparaît à la fin de l'adolescence, tandis que les filles développent la progression rapide du premier usage à la dépendance (télescopage), ce qui représente une vulnérabilité biaisée par les femmes. Les différences entre les sexes dans de nombreux comportements, notamment la consommation de drogues, ont été attribuées à des facteurs sociaux et culturels. La réduction de l’écart de consommation de drogues entre garçons et filles adolescents conforte cette thèse. Cependant, certaines différences entre les sexes en matière de vulnérabilité à la dépendance reflètent des différences biologiques dans les circuits cérébraux impliqués dans la toxicomanie. Le but de cette revue est de résumer l’apport des différences entre les sexes dans la fonction des systèmes de dopamine ascendants qui sont essentiels au renforcement, de résumer brièvement les changements comportementaux, neurochimiques et anatomiques des fonctions dopaminergiques cérébrales liées à la dépendance qui se produisent pendant l’adolescence et de se présenter. nouvelles découvertes sur l’émergence de différences de fonction dopaminergique entre les sexes au cours de l’adolescence.
Copyright 2009 Elsevier Inc. Tous droits réservés.
Introduction
L'adolescence est une période critique du développement pour les maladies provoquant une dépendance. Pratiquement tous les usagers de drogues ont eu leur première expérience de toxicomanie à l’adolescence. La première consommation régulière d’une drogue provoquant une dépendance (généralement le tabac, l’alcool ou la marijuana) se produit presque toujours avant l’âge de 21, et plus tôt l’abus de drogues commence, plus elle se développe rapidement et plus elle est grave (Estroff et al. 1989; Myers et Andersen 1991; Clark et al. 1998; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008). L'adolescence est une période de grands changements - les enfants mûrissent physiquement, émotionnellement et socialement. Le développement du cerveau traverse une phase cruciale et les changements hormonaux et physiques de la puberté se poursuivent. La présente revue traite de la contribution de la puberté aux changements des comportements et des mécanismes neurobiologiques les plus importants pour le développement de la toxicomanie chez les adolescents. Nous nous sommes concentrés sur les facteurs biologiques (développement de circuits neuronaux spécifiques) plutôt que sur les facteurs sociaux tels que les rôles de genre et les influences des pairs en tant que facteurs contribuant à la toxicomanie. Une littérature abondante sur ce dernier est déjà disponible (Dakof 2000; Waylen et Wolke 2004) tandis que les facteurs biologiques qui influencent les vulnérabilités sexospécifiques sont beaucoup moins discutés. Les informations que nous examinons démontrent que la vulnérabilité accrue à la toxicomanie au cours de l'adolescence reflète principalement les fonctions cérébrales de l'adolescence indépendantes du genre et que les modifications hormonales pubères sont à l'origine de l'émergence de risques sexospécifiques pour divers aspects de la toxicomanie qui apparaissent vers la fin de l'adolescence.
Dans les sections suivantes, nous examinerons les différences entre les sexes en matière de vulnérabilité à l’abus de drogues, les médiateurs endocriniens importants identifiés dans les modèles animaux, l’ontogenèse des comportements qui augmentent le risque de dépendance à l’adolescence, le développement chez les adolescents de neurones dopaminergiques innervant les ganglions de la base et cortex qui intervient dans le renforcement des drogues et comment la puberté influence ces processus. Enfin, nous fournirons de nouvelles données préliminaires sur l’émergence de différences de fonction dopaminergique entre les sexes au cours de l’adolescence. Le chapitre se termine par une brève mention de plusieurs fonctions neurocomportementales critiques, notamment la fonction exécutive, la régulation du comportement émotionnel et la sensibilité au stress, essentielles à la toxicomanie mais relativement peu caractérisées pendant la puberté. Celles-ci représentent une cible importante pour les recherches futures.
Partie 1: Sexe, stéroïdes gonadiques et toxicomanies chez l'adulte
Vulnérabilité liée aux différences de sexe dans la dépendance
Différences entre les sexes en matière d'abus de drogues chez les humains
Les différences entre les sexes en ce qui concerne la sensibilité aux médicaments, les modes d'utilisation des médicaments et le rôle des hormones de la reproduction dans ces différences ont déjà été passées en revue dans les précédents articles du volume. Elles ne seront donc que brièvement résumées ici. La consommation de drogues chez les populations humaines présente deux différences entre les sexes qui sont systématiquement signalées. Premièrement, plus d'hommes adultes consomment et abusent de drogues entraînant une dépendance que de femmes dans la plupart des catégories de drogues, y compris l'alcool, les psychostimulants et les stupéfiants (NHSDUH 2007; Tetrault et al. 2008). Cependant, les femmes développent une dépendance plus rapidement, ce qui démontre un «télescopage» entre la consommation initiale et la dépendance pour la plupart des drogues, y compris l’alcool, les psychostimulants et les stupéfiants, et présente une incidence plus élevée de maladies psychiatriques, d’abus physique ou sexuel (Ross et al. 1988; Brady et al. 1993; Brady et Randall 1999; Van Etten et al. 1999; Brecht et al. 2004; Diala et al. 2004). Toutefois, ces différences s’atténuent rapidement, l’évolution des facteurs sociaux et culturels ayant une grande influence sur le comportement de toxicomane. Il existe un débat considérable mais peu d’informations concrètes sur le rôle des facteurs biologiques dans l’un ou l’autre de ces phénomènes.
Différences entre les sexes dans l'auto-administration de médicaments chez les primates non humains
Les différences de vulnérabilité à la dépendance entre les sexes ont été caractérisées plus largement chez les animaux. Celles-ci ont également été résumées dans des articles précédents de ce volume et seules les principales questions relatives à l'adolescence seront mentionnées ici. Nous couvrirons d'abord la littérature brève sur les primates non humains, puis la littérature plus vaste qui utilisait des modèles de rongeurs.
La littérature sur les différences entre hommes et femmes en matière d’auto-administration de médicaments chez les primates non humains est rare et examinée ailleurs (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004), mais quelques points saillants seront présentés ici. Les résultats varient selon le médicament et le paradigme expérimental. Bien que de nombreuses études d'auto-administration menées chez des primates non humains incluent à la fois des hommes et des femmes, peu de personnes utilisent un nombre de sujets suffisamment important pour détecter les différences entre les sexes. Les résultats concernant l'éthanol sont particulièrement contradictoires. Des différences entre les sexes dans l’acquisition de l’auto-administration d’éthanol n’ont pas été observées chez les primates non humains (Grant et Johanson 1988). Il a été rapporté que les femmes boivent davantage d’éthanol dans des conditions de consommation normale mais moins dans des conditions d’exploitation (Juarez et Barrios de Tomasi 1999; Vivian et al. 2001). Un examen attentif des différences d’auto-administration de cocaïne sur la base de la dose, du sexe et du cycle menstruel a montré que les singes cynomolgés femelles atteindraient des points de rupture plus élevés selon un ratio progressif au cours de la phase folliculaire du cycle, mais que les hommes et les femmes réagissent De même (Mello et al. 2007). Les singes femelles consommeraient plus de phencyclidine que les mâles (Carroll et al. 2005). En général, l’étude des différences entre les sexes quant à l’auto-administration de médicaments chez les primates non humains n’est pas suffisante pour permettre une caractérisation définitive.
Vulnérabilité des dépendances sexuelles dans les modèles de rongeurs
La majorité des études explorant les différences entre les sexes utilisent des rongeurs, bien que la littérature traitant de primates non humains ne cesse de croître. Les modèles animaux des effets renforçants des drogues entraînant une dépendance comprennent l'activation locomotrice et sa sensibilisation, la préférence de lieu conditionné (CPP) et l'auto-administration. L'activation locomotrice estime la sensibilité à l'activation de neurones dopaminergiques se projetant sur le cerveau antérieur par des drogues provoquant une dépendance, mais ne fournit pas de mesure directe des effets de renforcement. Le RPC fournit une évaluation plus directe des effets renforçants des médicaments, et l'auto-administration constitue le «standard de référence» actuel en matière de consommation volontaire de médicaments. Tous ces éléments ont permis de mieux comprendre l’émergence de différences entre les sexes quant aux effets des drogues entraînant une dépendance à l’adolescence, car il existe des différences robustes et cohérentes entre les sexes pour toutes ces mesures.
La stimulation locomotrice, la sensibilisation locomotrice, la CPP et l’auto-administration de psychostimulants, de narcotiques, de nicotine et d’éthanol se produisent plus rapidement, à des doses plus faibles et / ou sont d’une ampleur supérieure à celle des hommes (Donny et al. 2000; Carroll et al. 2004; Hu et al. 2004; Chaudhri et al. 2005; Artisanat 2008; Yarbas et al. 2009). Au cours d’un accès restreint, les patientes et les garçons répondant à un taux fixe s'administrent eux-mêmes des quantités comparables de cocaïne (Caine et al. 2004). Cependant, les femmes travailleront plus fort pour les psychostimulants selon un rapport progressif, augmenteront l’utilisation plus rapidement et maintiendront plus de pression pendant l’extinction que les hommes (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Quinones-Jenab 2006; Becker et Hu 2008). Ces derniers résultats ont été interprétés comme indiquant que la motivation à prendre des drogues est plus forte chez les femmes. Lors de la rechute lors de l’auto-administration de cocaïne, les femmes sont comparables aux hommes après la cocaïne, alors qu’elles présentent moins de réintégration lors d’une rechute induite par le signal (Fuchs et al. 2005). On pense que ces dernières caractéristiques constituent un meilleur modèle de caractéristiques de prise de drogue qui sont pertinentes pour la dépendance humaine que la simple auto-administration (Vanderschuren et Everitt 2004). Des différences entre les sexes dans plusieurs contrôles non pharmacologiques d'auto-administration ont également été rapportées. L’auto-administration de nicotine est plus affectée par les stimuli non-médicamenteux chez les femmes que chez les hommes et les réactions pendant les périodes de repos et d’extinction sont plus importantes chez les femmes que chez les hommes (Chaudhri et al. 2005). Ces différences pourraient refléter les différences de sexe dans la régulation du comportement opérant. La découverte avec la nicotine peut être particulièrement pertinente pour les humains, car les femmes seraient plus sensibles aux signaux conditionnés associés au tabagisme que les hommes (Perkins et al. 1999). En général, les femmes manifestent des comportements qui peuvent être interprétés comme une transition plus rapide vers les phases compulsives de dépendance, comme cela a été noté chez les humains.
Influences De Stéroïdes Gonadales Sur La Addiction
Influences De Stéroïdes Gonadiques Chez L'homme Et Les Primates Non Humains
On pense que les stéroïdes ovariens ont une influence sur les effets des drogues entraînant une dépendance chez les femmes, mais souvent de manière subtile. Une méthode utilisée pour démontrer ces effets consiste à mesurer les effets d'un médicament ou sa consommation au cours du cycle menstruel. Les femmes subissent davantage d’effets subjectifs de nombreuses drogues entraînant une dépendance au cours de la phase folliculaire du cycle menstruel (Terner et de Wit 2006). Toutefois, il existe quelques exceptions notables, notamment l’éthanol, pour lequel ni les effets subjectifs ni la consommation ne varient avec le cycle menstruel (Sofuoglu et al. 1999; Holdstock et de Wit 2000; Evans et al. 2002). La suppression des effets subjectifs de la cocaïne par la progestérone a été rapportée dans plusieurs études (Sofuoglu et al. 2002; Sofuoglu et al. 2004; Evans 2007). Ces observations ont permis d’amorcer des études sur une utilisation thérapeutique possible de la progestérone, qui pourrait être à l’origine de la diminution des effets subjectifs au cours de la phase lutéale du cycle. Ces résultats sont discutés en détail ailleurs dans ce volume.
Influences De Stéroïdes Gonadales Sur Les Comportements Addictifs Chez Les Modèles Rongeurs
Une littérature plus abondante tirée d'études menées chez des rongeurs soutient le rôle facilitateur de l'estradiol dans l'auto-administration de plusieurs médicaments et un rôle suppressif de la progestérone. L’œstrogène facilite l’acquisition, augmente la réponse selon un ratio progressif et améliore la réponse lors de rechutes induites par le médicament bien que des rapports négatifs existent (Grimm and See 1997). En revanche, la progestérone supprime ces mêmes comportements (Feltenstein et See 2007; Feltenstein et al. 2009). Le rôle des stéroïdes testiculaires est moins convaincant. La castration de rats mâles ne modifie pas la libération de dopamine améliorée par les psychostimulants ni le comportement en rotation après l'amphétamine (Becker 1999) ou modifier l'auto-administration de cocaïne (Hu et Becker 2003; Hu et al. 2004). Cependant, d’autres études montrent que la castration de rats mâles provoque une augmentation retardée de la locomotion stimulée par la cocaïne (Long et al. 1994; van Luijtelaar et al. 1996; Walker et al. 2001). En général, les stéroïdes ovariens modulent de manière significative les comportements liés à la dépendance: les œstrogènes améliorent de manière constante les comportements pertinents chez les rates, tandis que la progestérone supprime les mêmes comportements. La testostérone est soit inactive ou supprime légèrement les mêmes comportements.
Effets Des Stéroïdes Gonadaux Sur Les Fonctions Dopaminergiques Relatives à La Dépendance
Dopamine et renforcement
Les effets des stéroïdes gonadiques sur l’auto-administration du médicament sont en partie induits par des effets sur les neurones dopaminergiques. Les neurones dopaminergiques faisant saillie de la substantia nigra et de la région tégmentale ventrale vers le noyau caudé, le noyau accumbens (striatum ventral et dorsal) et le cortex frontal jouent un rôle important dans le renforcement normal et le déclenchement de la toxicomanie chez les animaux adultes et peut-être même dans la transition en usage habituel (Le Moal et Simon 1991; Kalivas et O'Brien 2008; Carlezon et Thomas 2009; Dalley et Everitt 2009). Toutes les drogues que les humains s'auto-administrent activent ces neurones dopaminergiques, notamment la nicotine, l'alcool, les opiacés et les stimulants psychomoteurs tels que la cocaïne et l'amphétamine (Di Chiara et al. 2004). La présente analyse portera sur les modifications du développement et les effets des hormones stéroïdes gonadiques sur les neurones dopaminergiques faisant saillie de la substance noire et de la région tégmentale ventrale. Bien que les stéroïdes gonadiques modulent fortement les neurones dopaminergiques hypothalamiques qui régulent la libération d'hormones et le comportement sexuel (Hull et al. 1999; Ben-Jonathan et Hnasko 2001; Dominguez et Hull 2005), la contribution de ces neurones à la toxicomanie n’a pas été étudiée en profondeur et ne sera pas discutée ici.
Différences De Sexe Dans La Fonction Dopaminergique Chez L'homme Et Les Primates Non Humains
Il existe des différences de fonction dopaminergique entre les sexes qui contribuent probablement aux différences entre les hommes en ce qui concerne l’auto-administration du médicament (rapporté par Jill Becker dans ce volume, et voir aussi (Becker 1999; Becker et Hu 2008; Morissette et al. 2008). La littérature disponible sur les humains et les primates non humains est abordée en premier, suivie des informations sur les rongeurs.
Bien que les différences sexuelles dans la neurochimie et la neuroanatomie des neurones dopaminergiques du cerveau antérieur n'aient pas été étudiées en profondeur chez les humains et les primates non humains, certaines preuves indiquent qu'il existe des différences entre les sexes. Les données fondamentales proviennent d'études sur le risque de maladie: les femmes sont beaucoup moins susceptibles de développer la maladie de Parkinson et le font à un âge plus avancé (Baldereschi et al. 2000; Wooten et al. 2004). Ces études suggèrent que l'innervation dopaminergique des ganglions de la base peut être différente chez les hommes et les femmes. Cependant, il y a eu peu d'étude anatomique de cette question. Les études d'imagerie de la libération de dopamine sont mitigées: certaines études montrent que les femmes manifestent une plus grande libération de dopamine en réponse aux psychostimulants, et d'autres montrent que les hommes le font (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006). Par conséquent, la littérature n’est pas concluante sur la nature des différences de fonction dopaminergique entre les hommes et les femmes.
Différences De Sexe Dans La Fonction Dopaminergique Chez Les Rongeurs
Les différences de sexe dans la fonction présynaptique (libération de dopamine) et la fonction postsynaptique (expression et régulation des récepteurs de la dopamine) ont été largement caractérisées. Celles-ci ont été étudiées plus largement chez les rongeurs. Il a été proposé que l’intégration de la libération basale de dopamine, la capacité à stimuler la libération de dopamine et la sensibilité des récepteurs contribuent à l’amélioration de la réponse des femmes à la dopamine (Castner et Becker 1996) qui se traduit par une réactivité comportementale accrue (Becker et Hu 2008). La libération basale de dopamine ne diffère pas chez les hommes et les femmes: des études utilisant la microdialyse ou une stimulation à basse fréquence avec voltamétrie cyclique à balayage rapide montrent que les hommes et les femmes présentent des taux de dopamine extracellulaire approximativement comparables lorsqu'ils sont gonadiquement intacts (Becker et Ramirez 1981b; Castner et al. 1993; Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). De même, les nombres de récepteurs D1 et D2 dans le striatum dorsal et ventral sont assez similaires chez les hommes et les femmes, et une étude a même rapporté une plus grande densité de récepteurs D1 chez les hommes (Becker et Ramirez 1981b; Festa et al. 2006). Cependant, chez les femmes, la libération de dopamine est toujours plus importante en réponse à une stimulation électrique ou à des psychostimulants dans le striatum dorsal. Notre laboratoire a montré que la libération maximale de dopamine stimulée électriquement dans le striatum dorsal chez les femmes était presque le double de celle observée chez les hommes (Walker et al. 2000). Ces résultats sont cohérents avec le rapport selon lequel l’amphétamine est la cause de la plus grande réponse c-fos (une réponse génétique immédiate immédiate reflétant la somme de la stimulation pré et post-synaptique) chez les femmes proestreuses (Castner et Becker 1996). Il a été postulé que les rongeurs femelles présentant un taux élevé d'œstrogènes manifestaient une réponse dopaminergique aux stimuli pharmacologiques dépassant celle des mâles et des femelles vivant dans d'autres états endocriniens.
Une littérature abondante soutient le rôle important des œstrogènes dans l'augmentation de la fonction dopaminergique pré et post-synaptique. L'œstrogène augmente la libération de dopamine, augmente le nombre de récepteurs D1 et D2 en ralentissant les taux de dégradation des récepteurs et augmente la production de DAT (Morissette et al. 1990; Lévesque et Di Paolo 1991; Morissette et Di Paolo 1993; Morissette et Di Paolo 1993; Becker et Hu 2008; Morissette et al. 2008). Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer comment les œstrogènes augmentent la fonction dopaminergique. Une hypothèse est que l’oestradiol réduit l’inhibition des terminaux dopaminergiques induite par le GABA (Hu et al. 2006). En revanche, la plupart des études chez les hommes adultes suggèrent que la testostérone ne régule pas la fonction dopaminergique dans le striatum dorsal ou ventral (Becker 1999; Becker 2009). Cependant, les androgènes facilitent les circuits dopaminergiques du cortex frontal qui sont importants pour la fonction exécutive et la mémoire de travailAdler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer et al. 2001; Kritzer 2003; Kritzer et al. 2007), et ces processus peuvent contribuer de manière significative à la vulnérabilité de la dépendance. Les actions des androgènes sur ces fonctions cérébrales représentent une lacune importante dans notre connaissance des effets des stéroïdes gonadiques sur les comportements de dépendance.
Effets des stéroïdes gonadiques sur l'anatomie des systèmes dopaminergiques
Effets de l'hormone stéroïde gonadique sur l'anatomie des systèmes de dopamine chez l'homme et les primates non humains
Les stéroïdes gonadiques peuvent influer sur la morphologie des neurones dopaminergiques, ainsi que sur l’expression des protéines dopaminergiques essentielles et sur la régulation afférente de la libération de dopamine. Une preuve convaincante à l'appui de cette possibilité est le rapport selon lequel l'ovariectomie des primates femelles a entraîné une diminution permanente du nombre de cellules dopaminergiques dans la substance noire qui pourrait être prévenue par le remplacement de l'estradiol (Leranth et al. 2000). Chez les primates, l’œstradiol et la progestérone augmentent tous deux la densité de l’arborisation terminale des neurones dopaminergiques dans certaines zones, notamment la dorsolatérale (zones d’association sensorielle) du striatum dorsal ainsi que le cortex frontal (Kritzer et Kohama 1998; Kritzer et al. 2003). L'estradiol a également des effets fonctionnels sur la libération de dopamine chez les singes: le remplacement de l'oestradiol par des singes parkinsoniens peut augmenter la libération de dopamine, même après une période prolongée de privation d'œstrogènes (Morissette et Di Paolo 2009).
Effets de l'hormone stéroïde gonadique sur l'anatomie du système dopaminergique chez les rongeurs
De nombreuses études suggèrent que l’estradiol joue un rôle trophique dans le maintien des neurones dopaminergiques, en particulier en réponse à une lésion neurotoxique (Morissette et al. 2008). Des études récentes menées par notre propre laboratoire ont montré que les rongeurs femelles avaient davantage de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra et dans la région tegmentale ventrale, et que l’œstradiol maintenait le nombre de cellules dopaminergiques chez les rats et les souris, principalement par des actions sur les récepteurs des œstrogènes bêta (Johnson 2009a). Nos études ont également suggéré un rôle des stéroïdes testiculaires dans ce phénomène, car la castration de rats mâles a entraîné une augmentation inattendue du nombre de neurones dopaminergiques (Johnson 2009b). Bien que d’autres études n’aient pas signalé une telle différence (Dewing et al. 2006; McArthur et al. 2007), les dernières études n’ont pas utilisé de dénombrement stéréologique non biaisé, qui est la norme la plus rigoureuse dans le domaine. Ces différences dans le nombre de neurones dopaminergiques peuvent contribuer aux différences signalées dans la fonction dopaminergique après la manipulation des taux d'hormones stéroïdes gonadiques. Étonnamment, aucune différence entre les sexes dans l'innervation dopaminergique du striatum dorsal et ventral n'a été rapportée. Cependant, l'innervation dopaminergique du cortex frontal a été étudiée et les androgènes peuvent jouer un rôle important dans cette région. Kritzer a montré que l’androgène réduit la densité terminale dans le cortex des rongeurs (Adler et al. 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).
L'existence d'une régulation forte par l'estradiol et d'une régulation modeste par la testostérone est concordante avec l'expression rapportée des récepteurs des hormones stéroïdes gonadiques dans les neurones dopaminergiques. Un pourcentage significatif des neurones dopaminergiques du mésencéphale expriment des récepteurs aux androgènes, alors qu’un faible pourcentage seulement exprime l’un ou l’autre des deux principaux récepteurs de l’œstradiol (ERα et ERβ) (Kritzer 1997; Creutz et Kritzer 2002; Creutz et Kritzer 2004; Kritzer et Creutz 2008). Ces différences anatomiques représentent un important médiateur potentiel des effets hormonaux sur la fonction dopaminergique. Ils pourraient être particulièrement pertinents en tant que médiateurs des changements de développement.
L'œstrogène en tant que médiateur des différences entre les sexes en matière de dépendance
L’amélioration de la fonction dopaminergique du cerveau antérieur par l’œstradiol a permis de faire supposer que cet effet contribue aux différences entre les sexes en ce qui concerne l’auto-administration du médicament chez les espèces de mammifères (Lynch et al. 2002; Carroll et al. 2004; Lynch 2006; Becker et Hu 2008). Les points communs de cette conclusion peuvent refléter l'organisation fondamentale de la façon dont la motivation est liée à l'état de reproduction chez les hommes et les femmes. La régulation des neurones dopaminergiques projetés sur le cerveau antérieur par des stéroïdes ovariens mais non testiculaires est supposée permettre aux hommes de rechercher des partenaires sexuels (en utilisant ce système dopaminergique) à tout moment, tandis que les femmes recherchent uniquement les partenaires sexuels quand elles sont fertiles (Becker et Taylor 2008) bien que cela puisse ne pas refléter la spécificité du comportement sexuel en soi (Paredes et Agmo 2004).
La diminution bien décrite de la motivation sexuelle (entre autres déficits) dans la maladie de Parkinson et l'émergence de comportements sexuels inappropriés lors d'un traitement avec des agonistes dopaminergiques suggèrent que la dopamine contribue à ces comportements chez l'homme (Meco et al. 2008). Cependant, la contribution relative de stéroïdes gonadiques spécifiques est notoirement spécifique à une espèce. Des études récentes chez l'homme ont montré que l'hypogonadisme altérait la fonction sexuelle chez l'homme et la femme, mais que la testostérone avait restauré la fonction chez l'homme mais que l'estradiol ne l'avaitCzoty et al. 2009). De plus, des études sur la libération de dopamine dans le striatum dorsal et ventral de l’homme font apparaître des différences discordantes entre les sexes. Deux études sur la libération de dopamine ont été publiées chez l'homme. Elles rapportent des résultats opposés: l'un indique que la libération était plus importante chez les hommes et l'autre, plus importante chez les femmes (Munro et al. 2006; Riccardi et al. 2006)
Les stéroïdes gonadiques régulent également la motivation sexuelle chez les primates bien que des signaux non hormonaux (sociaux) jouent un rôle important (Wallen et Zehr 2004). Les primates non humains de sexe féminin coordonnent leur comportement sexuel avec la durée du cycle menstruel (cycle moyen) associée à une fertilité élevée (Bonsall et al. 1978). En outre, la libération de dopamine peut être régulée par les stéroïdes ovariens chez les primates non humains, puisqu’une récente étude PET a montré que la libération basale de DA pouvait être plus faible au cours de la phase lutéale que folliculaire chez les primates non humains (Schmidt et al. 2009).
Partie 2: Adolescence et toxicomanie
L'adolescence en tant qu'époque du développement critique pour la toxicomanie chez l'homme
L’adolescence est l’époque du développement final qui marque le passage à l’âge adulte (Lance 2000; Windle et al. 2008). Pour les besoins de cet examen, nous utiliserons les tranches d’âge décrites dans ces deux examens. Chez l’homme, il s’applique approximativement aux années 10-25. Cette tranche d'âge est plus large que celle généralement donnée. Cependant, des études récentes en imagerie cérébrale suggèrent que le cerveau n’est pas complètement mature avant le milieu des vingt ans (Lenroot et Giedd 2006).
L'achèvement du développement cérébral et somatique interagit avec les changements culturels et sociaux dramatiques qui se produisent lorsque les enfants transfèrent leur sphère d'influence de la famille à leurs pairs. Des études récentes ont montré que la structure du cerveau est en cours de maturation finale au cours de cette période. La densité de la matière grise diminue, reflétant peut-être une augmentation compensatoire de la myéline bien que la trajectoire varie selon les régions du cerveau (Isralowitz et Rawson 2006; Paus et al. 2008; Giedd et al. 2009) et la densité synaptique diminue lentement vers la fin de l'adolescence, du moins chez les primates non humains (Bourgeois et al. 1994).
La fonction cérébrale est également en train de terminer des phases finales critiques de développement au cours desquelles des fonctions exécutives telles que la gratification différée (Casey et al. 2000; Steinberg et al. 2008; Astle et Scerif 2009) et le traitement des stimuli de récompense et aversifs mûrissent finalement à la fin de l'adolescence (Ernst et al. 2006; Ernst et Mueller 2008; Ernst et Fudge 2009). L'immaturité du traitement de la récompense par le système dopaminergique et des circuits corticaux qui inhibent le comportement est particulièrement critique pour la vulnérabilité à la dépendance à l'adolescence. Des études d'imagerie chez l'homme suggèrent que les adolescents pourraient être plus sensibles à la récompense, moins sensibles aux stimuli aversifs et moins capables d'inhiber les réponses car les circuits du cortex frontal régulant le comportement sont immatures par rapport aux adultes (Les équipages et Boettiger 2009; Geier et Luna 2009). L’impulsivité et la recherche de sensations sont élevées pendant l’adolescence (Lance 2000; Steinberg et al. 2008). Une littérature abondante indique que ces traits de comportement ou des constructions psychologiques apparentées telles que la «désinhibition neurocomportementale» constituent des facteurs de risque significatifs du développement de la toxicomanie, en particulier à l'adolescence (Dawes et al. 2000; Crews et al. 2007; Everitt et al. 2008; Perry et Carroll 2008; Les équipages et Boettiger 2009; Volkow et al. 2009). En résumé, l'état du développement du cerveau chez les adolescents peut exposer les adolescents à un risque de toxicomanie pour plusieurs raisons: ils peuvent réagir à des stimuli plus gratifiants que les stimuli aversifs par rapport aux adultes, ils négligent relativement les résultats futurs, et recherchent la sensation et sont impulsifs. Il existe plusieurs excellentes critiques dans ce domaine (Crews et al. 2007; Brown et al. 2008; Windle et al. 2008).
L'adolescence en tant qu'époque du développement de la toxicomanie chez les rongeurs
Chez les rongeurs, l'adolescence s'étend de la journée postnatale (PN) 25 au début de l'âge adulte sous PN60 (Lance 2000). Ce laps de temps comprend, mais n'est pas limité au développement de la puberté. Comme chez l’homme, le développement du cerveau se poursuit jusqu’à la fin de la période. PN60 doit donc être considéré comme la première heure de la fonction cérébrale chez l’adulte. Il est probable que les fonctions les plus récentes se développent quelque peu après cette coupure arbitraire (Riz et Barone 2000; McCutcheon et Marinelli 2009).
Bien que la littérature sur le développement comportemental soit moins abondante, lorsque l'on prend en considération l'âge postnatal approprié, un développement comportemental similaire se produit chez les rongeurs et les humains pendant l'adolescence. La prise de risque et la recherche de sensations sont élevées chez les rongeurs, comme chez l’homme (Lance 2000; Laviola et al. 2003). Une littérature plus petite mais émergente sur les animaux soutient la même prédominance de récompenser les effets aversifs des drogues provoquant une dépendance à l'adolescence (Laviola et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2009). La communité de ces processus suggère que les modèles de rongeurs peuvent constituer un outil utile pour explorer les mécanismes cérébraux importants pour le développement de la dépendance.
En résumé, plusieurs comportements essentiels au développement de la toxicomanie changent rapidement pendant l'adolescence. Les circuits neuronaux impliqués dans le traitement de la récompense, ainsi que ceux contrôlant les fonctions exécutives qui inhibent le comportement, peuvent être les plus pertinents pour la vulnérabilité des adolescents à la dépendance, car les adolescents sont peut-être plus sensibles au renforcement et montrent moins de capacité à inhiber les réponses en fonction des résultats futurs.
Comportements liés à la dépendance pendant l'adolescence
Les modèles animaux fournissent des informations cruciales sur la manière dont les comportements liés à la toxicomanie changent pendant l'adolescence, les études expérimentales chez l'homme étant éthiquement inadmissibles, et les études naturalistes étant sérieusement confondues par des complexités socio-économiques, environnementales et génétiques nécessitant une analyse dépassant le cadre actuel. la revue. La majorité de ces études ont été menées chez des rongeurs; ces études seront examinées ci-dessous.
Les effets comportementaux caractéristiques de nombreuses drogues entraînant une dépendance changent à mesure que les adolescents grandissent, et les changements ont généralement tendance à être uniformes pour toutes les drogues pour un comportement donné. La seule exception est peut-être l'activité locomotrice, car les changements dans la réponse locomotrice à l'adolescence sont quelque peu spécifiques au médicament. Ces études sont revues par Schramm-Sapyta (Schramm-Sapyta et al. 2009). L'amphétamine et la méthamphétamine stimulent moins la locomotion chez les jeunes adolescents que chez les adultes, tandis que la stimulation locomotrice par la cocaïne est plus forte au début de l'adolescence qu'à l'âge adulte. Il a été rapporté que la nicotine diminuait ou augmentait la locomotion de manière spécifique au développement, en fonction de la dose ou de l'espèce étudiée. Le traitement à la nicotine chez la souris entraîne une diminution de la locomotion, diminution moindre chez les adolescents (Lopez et al. 2003). Chez les rats, la nicotine augmenterait la locomotion et les adolescents seraient plus plutôt que moins sensibles à cet effet (Faraday et al. 2001).
La sensibilisation locomotrice, qui est censée refléter des événements neuroplastiques au début de l’exposition à une drogue, augmente progressivement au cours de l’adolescence après un traitement avec de l’amphétamine, de la cocaïne ou du méthylphénidate: la sensibilisation est faible lorsque le traitement est commencé pendant la période l'âge adulte qu'à l'adolescence (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995; Bowman et al. 1997; Laviola et al. 1999; Tirelli et al. 2003; Frantz et al. 2007). La sensibilisation après une exposition à un seul médicament peut constituer une exception, car notre laboratoire a observé une sensibilisation accrue à dose unique chez les adolescents par rapport aux adultes (Caster et al. 2007). La sensibilisation à la nicotine produite par le traitement des rats adolescents est inférieure à celle observée après un traitement comparable chez les rats adultes, bien que la sensibilisation croisée à la cocaïne et à l'amphétamine soit plus importante chez les garçons adolescents que chez les garçons adultes (Collins et Izenwasser 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005; McQuown et al. 2009).
Le RPC de la plupart des drogues entraînant une dépendance, notamment la nicotine, la cocaïne et l’amphétamine, est renforcé pendant l’adolescence (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; Kota et al. 2007; Torres et al. 2008; Brenhouse et Andersen 2008a; Schramm-Sapyta et al. 2009; Shram et Le 2009; Zakharova et al. 2009) bien que des résultats contradictoires aient été rapportés pour la cocaïne et l’amphétamine (Adriani et Laviola 2003; Tirelli et al. 2003; Schramm-Sapyta et al. 2004). Des données contradictoires existent pour le CPP à l'éthanol chez le rat et la souris (Philpot et al. 2003; Dickinson et al. 2009) et WIN5512-2, un agoniste des cannabinoïdes, provoquent une CPP à des doses plus faibles chez le rat adulte que chez le rat adolescent (Pandolfo et al. 2009). En résumé, le CPP est augmenté chez les adolescents par rapport aux adultes, tandis que la sensibilisation est moindre chez les animaux traités de manière répétée avec des psychostimulants à l'adolescence que chez ceux traités à l'âge adulte. Ces résultats divergents suggèrent que les adolescents ressentent à la fois les effets neuroplastiques renforçant et addictif, mais que ces derniers peuvent être moins importants que les adultes, alors que les premiers sont exagérés. Les effets renforçants accrus de la plupart des drogues provoquant une dépendance chez les rongeurs adolescents sont cohérents avec la réponse accrue à la récompense rapportée ci-dessus qui a été observée à la fois chez l'homme et les rongeurs.
La norme d'évaluation du risque de toxicomanie lié à la toxicomanie est l'auto-administration. Les études chez l’animal dans lesquelles l’auto-administration a été comparée à partir de l’adolescence à l’âge adulte ont donné des résultats cohérents pour certains médicaments, mais contradictoires pour d’autres. En général, l’auto-administration d’éthanol est systématiquement plus rapide chez les adolescents (Bell et al. 2003; Brunell et Spear 2005; Doremus et al. 2005; Bell et al. 2006; Vetter et al. 2007). L’acquisition plus rapide de l’auto-administration de nicotine a été rapportée chez les adolescents par rapport aux animaux qui commencent l’auto-administration à l’âge adulte (Chen et al. 2007; Levin et al. 2007) et les souris adolescentes mais non adultes boivent volontairement des solutions contenant de la nicotine (Adriani et al. 2002). Cependant, les adolescents s'auto-administrent moins de nicotine que les adultes selon un calendrier de renforcement exigeant et montrent une extinction plus rapide et moins de rechutes que les adultes (Shram et al. 2008; Shram et al. 2008). Certaines de ces incohérences dans les rapports d'auto-administration de nicotine chez les adolescents et les adultes peuvent refléter l'importance relative de la récompense et du retrait à différents âges. Bien que les adolescents aient tendance à être plus sensibles aux effets bénéfiques de la nicotine (voir ci-dessus), ils ont tendance à présenter une dépendance moins prononcée (O'Dell et al. 2004; O'Dell et al. 2006; Wilmouth et Spear 2006; O'Dell et al. 2007; Shram et al. 2008) Enfin, les constatations d'auto-administration de cocaïne ont été les plus équivoques. Bien que l’on ait observé une acquisition plus rapide de l’auto-administration, du moins chez les animaux dont la préférence pour la saccharine est faible (Perry et al. 2007), plusieurs autres études ont montré qu'une auto-administration stable ne diffère pas selon que l'auto-administration débute à l'adolescence ou à l'âge adulte (Frantz et al. 2007; Kantak et al. 2007; Kerstetter et Kantak 2007; Li et Frantz 2009) La plupart de ces études utilisent des calendriers traditionnels à ratio fixe qui ne vérifient pas les transitions clés de la compulsivité et de l'escalade qui sont vérifiées par des schémas de traitement par escalade (Vanderschuren et Everitt 2004) En général, la littérature suggère que les adolescents peuvent être plus sensibles aux effets renforçants des drogues, mais il n’existe pas encore de données permettant d’évaluer si les adolescents augmentent leur consommation et progressent plus rapidement que les adultes.
Maturation de la fonction dopaminergique du cerveau antérieur à l'adolescence
Le rôle important des neurones dopaminergiques dans le renforcement sexuel et médicamenteux et les événements importants de la puberté qui initient la motivation sexuelle suggèrent que les modifications du développement des neurones dopaminergiques pendant la puberté pourraient être un événement clé de la vulnérabilité à la toxicomanie. Les études citées ci-dessus suggèrent que l'activation des neurones dopaminergiques par des renforçateurs, y compris des médicaments, pourrait être plus importante à l'adolescence par rapport aux adultes. Dans la section suivante, nous examinerons ce que l’on sait de l’ontogenèse des neurones dopaminergiques et présenterons de nouvelles données sur l’émergence de différences entre les sexes dans la fonction dopaminergique.
Maturation de la fonction dopaminergique du cerveau antérieur chez l'homme
Les systèmes dopaminergiques chez les primates non humains et les humains se développent de la même manière. La teneur en dopamine, la tyrosine hydroxylase et les mesures anatomiques de l'innervation dopaminergique du cortex frontal atteignent un pic juste avant l'adolescence et chutent chez les primates non humains (Xmanx Goldman-Rakic et Brown; Rosenberg et Lewis 1994; Rosenberg et Lewis 1995; Erickson et al. 1998) Chez l'homme, le contenu en dopamine striatale augmente jusqu'à l'adolescence (Haycock et al. 2003) bien que d'autres marqueurs synaptiques, notamment la tyrosine hydroxylase, le transporteur vésiculaire (VMAT2) et le transporteur de la membrane plasmatique (DAT) atteignent leur apogée juste au début de l'adolescence (Meng et al. 1999; Haycock et al. 2003).
Bien que toute la «machinerie» neurochimique de la transmission dopaminergique soit présente peu de temps après la naissance, un certain nombre d'indices de la fonction dopaminergique changent de manière marquée pendant l'adolescence. De nombreux indices atteignent des niveaux d’expression maximaux à la fin de l’adolescence ou au début de l’âge adulte, suivis d’une chute au niveau des adultes. Les modifications des récepteurs postsynaptiques ont été décrites de la manière la plus complète. Surexpression des récepteurs D1 et D2 au début du développement et par la suite diminue pendant l'adolescence ont été rapportés dans plusieurs études (Meng et al. 1999; Seeman 1999) Une étude récente chez l'homme montre une perte similaire de marqueurs présynaptiques au début de l'adolescence (Haycock et al. 2003).
Maturation de la fonction dopaminergique du cerveau antérieur chez les rongeurs
L'ontogenèse des neurones dopaminergiques innervant le cerveau antérieur chez les rongeurs est assez similaire à celle décrite ci-dessus pour les primates non humains et les humains. Les neurones dopaminergiques, qui finissent par innerver le striatum dorsal et ventral et le cortex frontal chez le rat, subissent leur division finale au milieu de la gestation (Lauder et Bloom 1974) Tous les marqueurs moléculaires des neurones dopaminergiques sont exprimés à des niveaux significatifs avant la naissance, mais la croissance explosive de l'innervation de la dopamine du cerveau antérieur se produit après la naissance chez le rat. De PN5 à PN40, la plupart des marqueurs comprenant la teneur en dopamine, les récepteurs de la tyrosine hydroxylase, les récepteurs D1 et D2 et le transporteur de la dopamine augmentent nettement dans le striatum, n. accumbens et cortex frontal (Coyle et Axelrod 1972; Porcher et Heller 1972; Nomura et al. 1976; Kirksey et Slotkin 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Broaddus et Bennett 1990; Broaddus et Bennett 1990; Rao et al. 1991; Coulter et al. 1997; Tarazi et al. 1999) Une augmentation spectaculaire de tous ces marqueurs dopaminergiques se produit entre deux et trois semaines après la naissance, juste avant l'adolescence, mais la maturation se poursuit jusqu'au moins PN60. L’innervation du cortex frontal chez le rat est légèrement inférieure à celle des régions plus caudales, presque toutes les innervations dopaminergiques arrivant après la naissance et atteignant des niveaux adultes chez PN60 (Kalsbeek et al. 1988).
Les récepteurs de la dopamine chez les rongeurs subissent une augmentation suivie d'une taille chez l'adolescent semblable à celle rapportée chez l'homme (Huttenlocher 1979; Giorgi et al. 1987; Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Montague et al. 1999; Tarazi et al. 1999; Andersen et al. 2000; Tarazi et Baldessarini 2000; Andersen et al. 2002) Bien que l'on n'ait pas observé d'élagage marqué des marqueurs présynaptiques dans l'étude portant sur un seul rat utilisant des fenêtres étroites (Tarazi et al. 1998), le radioligand utilisé dans ces études (GBR12935) se lie de manière différente au DAT que WIN 35,428, un radioligand qui montre une meilleure corrélation entre l'inhibition de la fixation et de l'absorption (Xu et al. 1995) Ces études suggèrent que la taille des connexions critiques du sevrage à l'âge adulte pourrait jouer un rôle dans les changements de comportement.
Les niveaux de dopamine extracellulaires sont parallèles aux augmentations rapportées de la densité d'innervation qui se produisent tout au long de l'adolescence. Les taux basaux de dopamine extracellulaire mesurés par voltamétrie ou microdialyse sont plus faibles à l’adolescence qu’à l’âge adulte (Gazzara et al. 1986; Stamford 1989; Andersen et Gazzara 1993; Laviola et al. 2001).
Activité des neurones dopaminergiques du cerveau antérieur à l'adolescence
La description précédente donne l'impression que l'innervation dopaminergique des cibles du cerveau antérieur est déficiente au début de l'adolescence, devient pleinement fonctionnelle à la fin de l'adolescence, suivie d'une certaine «taille» à mesure que les animaux deviennent complètement adultes. Cependant, les mesures de l'activité des neurones dopaminergiques suggèrent que ces neurones sont extrêmement actifs pendant cette période. Des études fonctionnelles montrent que les neurones dopaminergiques atteignent des niveaux de fonctionnement presque adultes au début de l'adolescence, à peu près au moment où l'activation comportementale induite par les stimulants atteint son apogée. Les neurones dopaminergiques atteignent les schémas de déclenchement des adultes, y compris la fonction des autorécepteurs et les schémas de déclenchement du déclenchement juste avant ou pendant l'adolescence (Pitts et al. 1990; Tepper et al. 1990; Lin et Walters 1994; Wang et Pitts 1995; Marinelli et al. 2006; McCutcheon et Marinelli 2009). Des études de microdialyse et de renouvellement des neurotransmetteurs ont montré que les transections axonales, le gamma hydroxybutyrate et les stimulants psychomoteurs peuvent activer les neurones dopaminergiques bien avant le sevrage (Erinoff et Heller 1978; Cheronis et al. 1979). Des études unitaires sur le déclenchement de cellules dopaminergiques montrent que le taux de déclenchement est plus élevé pendant l'adolescence, peut-être parce qu'il est moins retenu par l'inhibition des autorécepteurs (Marinelli et al. 2006). Notre laboratoire a montré que le débordement de dopamine induit par la cocaïne est plus important dans le striatum dorsal chez les rats adolescents que chez les rats adultes, même si la libération maximale de dopamine (qui reflète les réserves terminales) est nettement inférieure (Walker et Kuhn 2008). La mesure traditionnelle du chiffre d'affaires du ratio HVA / DA est également significativement plus élevée chez les rats adolescents que chez les rats adultes (voir Figure 1). Des résultats similaires ont été rapportés dans une étude comparant des rats d'un jour 18, 30 et 110 (Teicher et al. 1993). Ces données suggèrent toutes que les neurones dopaminergiques qui projettent sur des cibles du cerveau antérieur pertinentes pour la dépendance pourraient ne pas avoir un niveau complet d'innervation chez l'adulte, mais si quelque chose est plus sensible aux entrées neuronales.
L'activation accrue des neurones dopaminergiques au début de l'adolescence pourrait ne pas s'étendre aux neurones dopaminergiques qui innervent le cortex cérébral. Une élégante série d’études sur des tranches de cerveau de rat a montré que les influences excitatrices de D1 et inhibitrices de D2 sur la fonction interneuronale étaient absentes du cortex pendant la même phase de développement décrite ci-dessus (Tseng et O'Donnell 2005; Tseng et O'Donnell 2007). Cependant, ces études ont utilisé un système modèle différent et des critères d'effet comparables n'ont pas été évalués dans le striatum dorsal ou ventral pendant l'adolescence. Il est possible que les entrées dopaminergiques corticales puissent mûrir à un rythme légèrement différent de celui des entrées striatales.
Partie 3: Sexe, stéroïdes gonadiques et toxicomanies à l'adolescence
Émergence de différences entre les sexes dans l'utilisation de drogues provoquant une dépendance par les humains
Les différences de consommation de drogue entre les hommes et les femmes apparaissent pendant l'adolescence Cependant, les effets de la cohorte générationnelle influencés par l'évolution des rôles sociaux des femmes et d'autres facteurs influencent fortement ces résultats. L’initiation à la consommation de drogue s’est presque égalisée chez les garçons et les filles (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007). Les jeunes adolescentes sont aussi susceptibles de boire de l'alcool, de consommer de la marijuana et d'autres drogues illicites et de consommer de multiples drogues que les jeunes adolescents (Johnston et al. 2007; NHSDUH 2007; Palmer et al. 2009). La consommation de tabac, d'alcool, de marijuana et d'autres drogues illicites augmente de manière linéaire au cours de l'adolescence de manière parallèle chez les hommes et les femmes. Les différences significatives apparaissent plus tard dans l'adolescence, lorsque les hommes sont légèrement plus susceptibles de dépendre de l'alcool et les femmes de fumer (Young et al. 2002; Cropsey et al. 2008). D'autres études portant sur des adolescents plus âgés montrent que la consommation de marijuana et d'autres drogues illicites par les hommes dépasse celle des femmes (Terry-McElrath et al. 2008) bien que les cohortes varient et, dans certaines études, la consommation de drogues «dures» comme l’héroïne et la cocaïne est comparable chez les adolescents et les adolescentes (Gerra et al. 2004). En général, les deux principales différences entre les sexes en matière de consommation de drogue (consommation de drogue plus fréquente chez les hommes et «télescopage» de la progression de la consommation à la consommation chez les femmes) apparaissent à la fin de l'adolescence (Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour et al. 2006).
La puberté influence-t-elle la vulnérabilité à la toxicomanie à l'adolescence?
La puberté en tant qu'aspect critique du développement du cerveau chez les adolescents
La puberté est superposée et contribue au développement du cerveau des adolescents. Les modèles animaux concordent tellement avec les études chez l'homme que nous en discuterons ensemble dans cette section. Chez l'homme, le développement de la puberté se situe dans une large fourchette d'âge, en fonction de l'origine ethnique, de la culture et de la santé de l'individu, mais dans le monde développé, les filles atteignent généralement les niveaux d'estradiol et de progestérone chez l'adulte dès l'âge 14-15 (quand elles ont leurs règles) et les garçons atteindre les niveaux de testostérone chez les adultes un an plus tard, selon l’âge 16-17 (Styne et Grumbach 2008). De manière similaire, chez les rongeurs, les femelles ont des niveaux d'hormone stéroïde gonadique cyclique adultes environ le jour après la naissance, PN35 lorsqu'elles éprouvent leur premier œstrus, tandis que les mâles subissent une augmentation de la testostérone à partir de PN25 jusqu'à environ PN60. À cet âge, la puberté est généralement complète chez les deux sexes et les animaux sont reproductivement matures (Lee et al. 1975; Korenbrot et al. 1977; Ojeda et al. 1980; Ojeda et al. 1986).
Les effets activateurs et organisationnels des stéroïdes gonadiques contribuent de manière significative aux changements de la structure et du fonctionnement du cerveau pendant la puberté. Pendant la puberté, les mâles et les femelles atteignent des niveaux d'hormones de reproduction adultes, qui régulent ensuite leurs cibles en continu: ce processus fournit les effets d'activation des stéroïdes gonadiques qui régulent le fonctionnement du cerveau de manière permanente et réversible. Cependant, on s'aperçoit de plus en plus que l'augmentation du nombre de stéroïdes gonadiques pendant la puberté chez les hommes et les femmes contribue à l'achèvement de la différenciation sexuelle du cerveau en déclenchant des processus irréversibles - les effets organisationnels des stéroïdes gonadiques (Cooke et al. 1998; Becker et al. 2005; Schulz et al. 2009).
Les stéroïdes gonadiques influencent également les dimorphismes sexuels dans la structure cérébrale qui émergent pendant la puberté. En fait, la structure du cerveau humain est sexuellement dimorphique, même à la naissance (Gilmore et al. 2007) et la trajectoire de changement de la structure cérébrale à l’adolescence varie chez les filles et les garçons bien avant la puberté. Les filles atteignent le pic de densité de matière grise 1-2 plusieurs années avant les garçons (Giedd et al. 2006). Cette trajectoire est en outre influencée par le stade pubertaire (De Bellis et al. 2001). Les modifications de certaines structures cérébrales, notamment l'amygdale et l'hippocampe, reflètent le stade de développement de la puberté et les modifications de la substance grise dépendent de l'estradiol en circulation chez les filles et de la testostérone chez les garçons (Peper et al. 2009). Les dimorphismes sexuels dans les structures cérébrales chez les rongeurs ont été bien décrits et vont bien au-delà de la portée de la présente revue. Plusieurs excellentes critiques existent (MacLusky et Naftolin 1981; Cooke et al. 1998; Morris et al. 2004; Ahmed et al. 2008).
Puberté et changement de comportement à l'adolescence
La sécrétion accrue d'hormones gonadiques pendant la puberté contribue à la maturation du comportement ainsi qu'à la structure et au fonctionnement du cerveau. Chez les femmes, l'augmentation de la puberté d'estradiol et de progestérone est nécessaire à l'apparition de tous les comportements féminins. Chez les hommes, la testostérone et l'estradiol formés à partir de l'aromatisation de la testostérone contribuent aux effets activateurs et organisationnels. Plusieurs études récentes sur la contribution des stéroïdes gonadiques au développement de la fonction de reproduction et des comportements sexuels au cours de la puberté ont été publiées (Romeo et al. 2002; Romeo 2003; Sisk et al. 2003; Sisk et Zehr 2005; Schulz et Sisk 2006). Les stéroïdes testiculaires et ovariens permettent l’apparition de comportements sociaux, d’agressivité et de comportements parentaux appropriés au sexe, ainsi que de comportements de procréation. Bien que la majorité de ces données aient été collectées chez la souris, le rat et le hamster, des résultats similaires ont été rapportés chez des humains présentant une puberté précoce (rapportés dans (Sisk et Zehr 2005).
Les différences de comportement liées au sexe qui se rapportent à la dépendance se manifestent également pendant la puberté (Windle et al. 2008). La recherche de sensations est exprimée à des taux plus élevés et souvent plus fortement associée à la toxicomanie chez les hommes que chez les femmes (Butkovic et Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004). La recherche de sensations est maximale pendant la puberté moyenne / tardive chez les garçons et les filles par rapport aux enfants du même âge à un stade de puberté plus précoce (Quevedo et al. 2009). De plus, les niveaux d'hormones pubertaires contribuent à ces événements. La testostérone a été positivement corrélée à la recherche de sensations chez les hommes adultes (Coccaro et al. 2007) et les garçons adolescents (Martin et al. 2004), alors qu’un taux élevé d’estradiol était associé à de faibles niveaux de recherche de sensations (Balada et al. 1993) bien que des changements pubertaires n’aient pas été rapportés. Enfin, les taux de testostérone pendant la puberté sont positivement corrélés à la recherche de sensations et à l’utilisation concomitante de drogues (Martin et al. 2002) Même s’il est probable que des événements hormonaux chez les hommes et les femmes contribuent à l’émergence de différences sexuelles dans les comportements critiques de la toxicomanie, l’étude des influences pubertaires sur ces événements critiques du développement en est à ses débuts.
Émergence de différences entre les sexes dans l'action des drogues toxicomanogènes
La stimulation bien établie de la fonction dopaminergique par l'œstradiol examinée ci-dessus suggère que l'augmentation de l'œstradiol qui survient avec l'apparition de la cyclicité de l'œstrogène devrait déclencher une augmentation de la libération de dopamine et de la réponse comportementale aux drogues engendrant une dépendance. En fait, des différences sexuelles dans les comportements liés à la toxicomanie multiples apparaissent effectivement pendant l'adolescence chez les rongeurs et dans le très petit nombre d'études sur les primates existantes. Cependant, de nouvelles preuves indiquent que les stéroïdes ovariens et testiculaires pourraient contribuer à ces changements.
Notre laboratoire a montré que de jeunes rats mâles adolescents manifestaient une plus grande locomotion stimulée par la cocaïne, davantage d'activation des voies de signalisation en aval dans le striatum dorsal (mesurée par l'activation de c-fos) et une plus grande sensibilisation du comportement locomoteur par une dose unique que l'adulte (Caster et al. 2005; Caster et al. 2007). La comparaison de la locomotion stimulée par la cocaïne chez les adolescents et les adultes, hommes et femmes, a montré que les adolescents et les adolescentes réagissent de la même manière que la cocaïne et que la différence entre les sexes dans la locomotion stimulée par la cocaïne apparaît à l'adolescence. La différence entre les sexes reflète en partie le déclin de l’activité stimulée par la cocaïne chez les hommes ainsi que l’augmentation de la locomotion stimulée par la cocaïne chez les femmes (Parylak et al. 2008). Un changement similaire dans le développement de la réponse locomotrice au méthylphénidate a été signalé: alors que les adolescents et les adolescentes présentaient une stimulation locomotrice comparable, le méthylphénidate a stimulé significativement plus d'activité locomotrice chez les femmes adultes que chez les hommes (Wooters et al. 2006). La stimulation locomotrice induite par la morphine a montré une tendance quelque peu différente: les adolescents mâles présentaient plus de stimulation locomotrice que les adultes, mais les adolescentes et les adultes adultes étaient équivalents aux hommes adultes - il y avait une différence de sexe à l'adolescence mais pas à l'âge adulte (White et al. 2008). La plus grande sensibilité des souris mâles à l’inhibition de la locomotion par la nicotine par rapport aux femelles apparaît après l’adolescence (Lopez et al. 2003) Enfin, la stimulation locomotrice associée à de faibles doses d’éthanol augmente à mesure que les singes adolescents deviennent adultes (Schwandt et al. 2007).
Les différences de sensibilisation entre les sexes apparaissent également pendant l'adolescence. La sensibilisation croisée entre la nicotine et les psychostimulants cocaïne et amphétamine est plus importante chez les rats mâles que chez les adolescentes (Collins et Izenwasser 2004; Collins et al. 2004). Des différences sexuelles dans la sensibilisation à l'éthanol chez les souris ont été signalées de manière similaire chez des souris adultes mais non adolescentes, ce qui suggère que ces différences apparaissent au cours de la puberté (Itzhak et Anderson 2008). Une sensibilisation locomotrice induite par l'éthanol chez des primates non humains, femelles mais non mâles, a été rapportée à l'adolescence (Schwandt et al. 2008).
Des différences entre les sexes en ce qui concerne les effets de renforcement des drogues entraînant une dépendance apparaissent également pendant l'adolescence. La plus grande sensibilité des femmes à la cocaïne Le CPP apparaît à l’adolescence (Zakharova et al. 2009). Chez les souris femelles adultes mais non adolescentes, le taux de RPC de la cocaïne est supérieur à celui des hommes du même âge (Balda et al. 2009). Une étude n'a montré aucune différence de sexe entre le CPP morphine ou cocaïne lorsque des rats adolescents et adultes étaient comparés, mais le nombre de sujets expérimentaux était suffisamment petit pour qu'il soit improbable de détecter une telle différence si elle n'avait pas été extrêmement grande (Campbell et al. 2000).
Des différences entre les sexes dans l'auto-administration de nombreuses drogues entraînant une dépendance apparaissent pendant l'adolescence. Nous avons montré que les rats femelles adultes mais non pré-pubères ingéraient davantage de cocaïne et deux laboratoires ont signalé l'apparition d'une acquisition plus rapide de l'auto-administration de cocaïne à l'adolescence (Perry et al. 2007; Carroll et al. 2008; Lynch 2008; Walker et al. 2009). Alors que les rats mâles et femelles adolescents acquièrent l’auto-administration de nicotine plus rapidement que les adultes, les niveaux d’auto-administration baissent effectivement chez les mâles à l’âge adulte, tandis que les femelles maintiennent leur niveau de consommation (Levin et al. 2003; Levin et al. 2007). Les femmes et les hommes présentent une auto-administration de nicotine comparable selon un schéma de rapport progressif au début de l'adolescence, mais à la fin de l'adolescence, les femmes absorbent plus de nicotine que les hommes (Lynch 2009). Enfin, les souris adolescentes ont auto-administré moins de doses d'oxycodone que les adultes, mais ce résultat a été interprété comme une plus grande sensibilité aux effets de l'oxycodone sur le neurotransmetteur dopaminergique, car elles ont démontré une augmentation exagérée de la dopamine dans le striatum ventral à la fin de l'auto-administration (Zhang et al. 2009).
Des différences entre les sexes dans l'ingestion d'alcool ont été signalées chez les rongeurs et les primates non humains, bien que les différences entre les sexes dépendent de l'espèce. Les rats femelles ingèrent plus d’alcool que les rats mâles et cette différence entre les sexes apparaît pendant l’adolescence (Lancaster et Spiegel 1992; Lancaster et al. 1996). La seule étude existante sur les primates montre que les hommes et les femmes ont ingéré des quantités égales d’éthanol dans ces études (Schwandt et al. 2008).
Les changements développementaux dans les réponses à l'amphétamine diffèrent des autres médicaments qui ont été étudiés et ceux-ci sont donc décrits séparément. Les rats adolescents, mâles et femelles, ont acquis une auto-administration d’amphétamine plus rapidement que les adultes dans le cadre d’une étude menée par Shabazi (Shahbazi et al. 2008). Les adolescents de cette étude prenaient moins d'amphétamine selon un schéma de rapport progressif que les adultes, alors que les jeunes femmes adultes en prenaient plus que les adultes plus âgés. Dans une autre étude, les adolescentes étaient plus sensibles à l'amphétamine que les adultes ou les hommes, mais aucune différence de sexe n'a été observée entre la locomotion induite par l'amphétamine ou le CPP dans cette étude, qui s'écarte de la littérature (Mathews et McCormick 2007). Une interprétation importante des différences entre les hommes et les femmes quant à l’auto-administration d’amphétamine est que le testostérone stimule le métabolisme de l’amphétamine et, partant, le rend susceptibleMeyer et Lytle 1978; Becker et al. 1982; Milesi-Halle et al. 2005).
Il existe des lacunes notables dans nos informations sur les différences entre les sexes en ce qui concerne les effets des drogues provoquant une dépendance chez les animaux adolescents. Il existe peu d'informations sur les effets renforçants des cannabinoïdes. Higuera-Matas a étudié les conséquences chez l'adulte du traitement de rats mâles et femelles avec l'agoniste de CB1, CP55,940 de PN28-38, et a montré que les femmes présentaient une auto-administration accrue de cocaïne (Higuera-Matas et al. 2008; Higuera-Matas et al. 2009). Wiley et ses collègues ont comparé les effets aigus du THC sur la tétrade des cannabinoïdes: catalepsie, hypolocomotion, analgésie et hypothermie, ainsi que la tolérance et la sensibilisation consécutives à une exposition répétée au THC. Ils ont constaté que les adolescentes étaient moins sensibles que les femmes adultes à la catalepsie, à l’antinociception et à l’hypothermie et qu’elles avaient tendance à être moins tolérantes, alors que les adolescents étaient plus sensibles à l’inhibition de la locomotion que les adultes (Wiley et al. 2007). Plus important encore, il n’ya pas d’étude sur les modifications des actions des toxicomanes pendant l’adolescence chez les primates non humains, à l’exception des deux signalées pour l’éthanol.
Rôle Des Stéroïdes Gonadiques Dans L'émergence Des Différences De Sexe Dans Les Effets Des Drogues Addictives À L'adolescence
Des études sur la différenciation sexuelle des comportements reproductifs et non reproductifs ont montré que la puberté constituait une deuxième «période critique» au cours de laquelle les effets organisationnels des stéroïdes gonadiques produisaient des effets irréversibles sur la structure et la fonction du cerveau sexuellement dimorphes (voir ci-dessus). Les effets d'activation des stéroïdes gonadiques commencent également pendant la puberté et, par conséquent, les deux processus peuvent contribuer à l'émergence de dimorphismes sexuels vulnérables à la toxicomanie pendant l'adolescence. Ces études indiquent qu'une fenêtre de développement précoce juste avant et après la naissance contribue aux effets organisationnels des stéroïdes gonadiques sur les actions des drogues entraînant une dépendance.
Les études comportementales confirment le rôle des stéroïdes ovariens et testiculaires dans la différenciation sexuelle de la réponse comportementale aux drogues entraînant une dépendance, mais la contribution relative des effets organisationnels et activateurs est loin d'être claire. Plusieurs études confirment le rôle des effets organisationnels des stéroïdes gonadiques sur les effets des drogues entraînant une dépendance. L’ovariectomie ou la masculinisation des ratons femelles par un traitement aux androgènes juste après la naissance a empêché l’apparition de réactions améliorées des femelles aux effets stimulants de l’amphétamine sur la locomotive (Forgie et Stewart 1993; Forgie et Stewart 1994). Une seule étude portant sur le bisphénol, un œstrogène faible, a montré que même l'exposition gestationnelle pouvait influer sur l'ontogenèse des neurones dopaminergiques, car l'exposition au bisphénol pendant les jours prénatals 11-18 supprimait le CPP induit par l'amphétamine chez la progéniture (Laviola et al. 2005).
Des études récentes menées par notre laboratoire suggèrent que la puberté peut représenter une fenêtre supplémentaire au cours de laquelle l'effet organisationnel des stéroïdes gonadiques influence les effets des drogues entraînant une dépendance. Dans une série d'études, nous avons comparé les effets de l'ovariectomie ou de la castration avant et après la puberté. L’ovariectomie à l’âge adulte ou avant la puberté a inhibé la locomotion stimulée par la cocaïne. Cependant, la castration avant la puberté, mais non après la puberté, a significativement augmenté la locomotion stimulée par la cocaïne chez les hommes (Kuhn et al. 2001; Walker et al. 2001; Parylak et al. 2008). La chirurgie pré-pubertaire a été réalisée sur PN25, après la période de toxicité périnatale bien décrite concernant les effets de l'hormone stéroïde sur l'organisation du cerveau. Ces données confirment le rôle des hormones ovariennes chez les femmes, mais suggèrent également qu'un effet organisationnel de l'androgène jusque-là non reconnu a contribué à la baisse normale du développement du comportement stimulé par la cocaïne chez les hommes. Ces résultats suggèrent que les stéroïdes gonadiques augmentent les comportements liés à la dépendance chez les femmes et les suppriment chez les hommes durant l'adolescence.
Émergence de différences entre les sexes dans la fonction dopaminergique à l'adolescence
Les études comportementales examinées ci-dessus démontrent que l'activation locomotrice, le renforcement lié au médicament et l'auto-administration du médicament deviennent sexuellement dimorphes chez les rongeurs pendant l'adolescence. Étant donné l’importance démontrée de l’activation induite par le médicament des neurones dopaminergiques dans ces différences entre les sexes, il est logique de proposer que la différenciation sexuelle de la fonction dopaminergique atténue ces effets.
Les différences de sexe dans l'anatomie des projections dopaminergiques sur le cerveau antérieur apparaissent avant la naissance chez les rongeurs. Ovtsharoff (Ovtscharoff et al. 1992) ont montré que la densité d'innervation des fibres dopaminergiques chez les femelles caudées était plus élevée chez les femelles avant la naissance. Il a également été suggéré que le sexe génétique plutôt que les niveaux hormonaux en circulation avait une influence sur les neurones dopaminergiques du cerveau des rongeurs femelles (Beyer et al. 1991; Kolbinger et al. 1991). La démonstration que le gène déterminant le testicule est exprimé dans les neurones dopaminergiques, où il peut réguler l'expression de la tyrosine hydroxylase indépendamment des taux hormonaux, confirme la probabilité d'une régulation du sexe spécifique des neurones dopaminergiques (Dewing et al. 2006), bien qu’il s’agisse d’un domaine émergent avec peu de données.
Il existe encore peu de preuves de l’effet des stéroïdes gonadiques sur la fonction dopaminergique au cours des périodes critiques du développement postnatal et pubertal précoce. Cependant, les données comportementales suggèrent que l'exposition des hommes à l'androgène pendant la période périnatale ou pendant la puberté et l'exposition des femmes à l'œstrogène pendant la puberté constituent les signaux hormonaux essentiels (voir la récente étude de Becker (Becker 2009)). La seule étude existante est la démonstration que les stéroïdes gonadiques ne contribuent pas à la taille des récepteurs D2 chez les adolescents (Andersen et al. 2002).
Contribution des stéroïdes gonadiques aux modifications de la fonction dopaminergique durant l'adolescence
Notre laboratoire a commencé à caractériser l’émergence de différences entre les sexes dans les corps de cellules dopaminergiques de la substance noire et de la région du tegmental ventral et leurs projections terminales afin de comprendre la contribution potentielle de la fonction dopaminergique à la modification de la vulnérabilité à la dépendance pendant la puberté. Nos découvertes précédentes ont montré que le débordement de dopamine dopé à la cocaïne dans le striatum dorsal est multiplié par 3 chez le jeune adolescent par rapport aux rats mâles adultes. Cette différence de développement est sélective au niveau régional, car elle ne se produit pas dans le noyau du noyau accumbens (Walker et Kuhn 2008). Nos études comportementales ont prédit que le début du cycle d'œstrogènes chez les femmes à l'adolescence pourrait empêcher une diminution similaire du développement du débordement de dopamine stimulé par la cocaïne chez les femmes.
Pour étudier cette possibilité, nous avons mesuré le débordement de dopamine stimulé à différents moments après l'administration de cocaïne (10 en mg / kg) chez des rats mâles et femelles adolescents (jour 28) et adultes (jour 65) en utilisant une voltamétrie cyclique à balayage rapide telle que décrite précédemment chez les deux adolescents. et les adultes (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006; Walker et Kuhn 2008). Figure 2 montre l’augmentation en pourcentage de la dopamine par rapport à la stimulation initiale à 20 Hz. Le débordement de dopamine stimulé par la cocaïne était plus important chez les rats adolescents des deux sexes que chez les adultes, et les adolescents et les adolescentes étaient comparables. Bien que le dépassement de dopamine stimulé par la cocaïne ait été moins marqué à l’âge adulte que chez les adolescents des deux sexes, le déclin de l’adolescence à l’âge adulte chez les femmes était inférieur à celui observé chez les hommes (Walker et al. 2000; Walker et al. 2006). Ces résultats suggèrent que la fonction dopaminergique diminue pendant l'adolescence de manière spécifique au sexe. Cependant, cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution des effets organisationnels ou activateurs des stéroïdes gonadiques à ces changements dans la libération de dopamine.
La littérature chez l'adulte suggère que les effets d'activation de l'estradiol sont la principale influence des stéroïdes gonadiques sur la fonction dopaminergique chez le rat adulte. Cependant, nos données comportementales (Parylak et al. 2008) ont indiqué que les effets organisationnels importants des stéroïdes ovariens ou testiculaires pourraient contribuer aux modifications de la fonction endocrinienne chez les adolescents. Pour étudier cette possibilité, nous avons effectué une castration ou une ovariectomie prépubère sur PN25 et évalué le débordement de dopamine dopé par la cocaïne quelques jours plus tard 30, conformément à nos études comportementales antérieures. Les résultats de ces expériences sont présentés dans Chiffres 3 ainsi que et4.4. Comme prévu, l’ovariectomie prépubère a diminué le débordement stimulé par la cocaïne (Figure 3). Étonnamment, la castration prépubère a entraîné une augmentation significative du trop-plein de dopamine stimulé par la cocaïne (Figure 4). Étant donné les effets bien décrits de l’œstradiol sur la fonction dopaminergique, il est difficile de distinguer la contribution relative des effets d’activation et d’organisation aux résultats chez les femmes. Cependant, le poids de la littérature démontrant l'absence d'effet des androgènes sur la libération de dopamine striatale dorsale chez les animaux adultes suggère que les androgènes pourraient avoir un effet organisationnel auparavant non décrit sur les fonctions dopaminergiques pendant la puberté. Ce résultat correspond aux conclusions comportementales que nous avons décrites ci-dessus, qui démontraient une augmentation significative du comportement stimulé par la cocaïne après la castration pré-pubère mais non adulte.
Les mécanismes par lesquels les stéroïdes ovariens et testiculaires influencent la fonction dopaminergique à l'adolescence ne sont pas connus. Comme nous avons récemment montré que l’estradiol augmente en partie les réponses dopaminergiques aux psychostimulants en maintenant le nombre de neurones dopaminergiques, nous avons mené une étude pilote pour déterminer si les différences entre les sexes dans le nombre de neurones dopaminergiques sont apparues pendant la puberté. Pour étudier cette possibilité, nous avons tué des cohortes appariées de rats mâles et femelles sur PN21, 28, 42 et 65 et compté le nombre de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra et la région tegmentale ventrale, les noyaux à partir desquels des projections de dopamine sur le cerveau antérieur se produisent, en utilisant une stéréologie neutre .
Les animaux ont été profondément anesthésiés et perfusés transcardialement avec du formol à tampon neutre 10%. Après perfusion, les cerveaux ont été extraits et post-fixés pendant une nuit dans 10% de formol, équilibrés dans une solution de cryoprotecteur 30% de saccharose et conservés à 4 ° C. Des coupes coronales en série (30, um) ont été coupées sur un cryostat, montées sur des lames et décongelées et séchées pendant une nuit à 37 ° C. Les sections ont été rincées dans du PBS et incubées dans 0.3% peroxyde d'hydrogène-méthanol pendant quelques minutes 30, rincées et bloquées dans 0.5% BSA + 0.3% Triton X-100 pendant 15 minutes à la température ambiante. Après blocage, les sections ont été incubées dans un anticorps primaire dilué dans du tampon de blocage (1: 10000, Immunostar, Inc., Hudson, WI) pendant une nuit à 4 ° C. Le lendemain, des coupes ont été rincées et incubées dans un anticorps secondaire anti-souris biotinylé de cheval (1: 1000, Vector Labs, Burlingame, CA) pendant 1 heure à la température ambiante. Les coupes ont ensuite été rincées et incubées dans un complexe avidine-biotine pendant 1 heure à la température ambiante, rincées et colorées avec du DAB (Vector Labs). Les coupes ont été rincées, déshydratées au moyen d'alcools classés, contre-colorées au violet de crésyl, montées et recouvertes d'une lamelle. L'estimation stéréologique sans biais du nombre total de corps cellulaires TH-IR et TH-IN dans les SNpc et VTA a été réalisée à l'aide de la méthode du fractionneur optique (West et al. 1991). Un système de comptage informatisé contenant un microscope Nikon Optiphot-2, une caméra (Dage) et une platine motorisée (Ludl) a été utilisé pour estimer le nombre total de cellules. Les corps cellulaires individuels ont été visualisés avec un objectif à immersion dans l'huile 100 × (ouverture numérique = 1.3). Un nombre suffisant de cellules a été compté pour obtenir un coefficient d'erreur ≤ 0.10. Cette étude a été menée sans récupération d'antigène induite par la chaleur, et le nombre de cellules était inférieur à celui détectable avec cette dernière technique. Cependant, un schéma clair et inattendu s'est dégagé de cette expérience. Comme représenté sur la Figure 5, une baisse spectaculaire du nombre de cellules DA s'est produite pendant l'adolescence. Cette chute a semblé plafonner chez les femelles le jour 65, lorsque la différence de sexe caractéristique est apparue.
Ces résultats suggèrent qu'une vague importante de mort des cellules dopaminergiques se produit pendant l'adolescence chez les rats, chez les mâles et les femelles. Deux vagues antérieures de mort cellulaire apoptotique se produisent juste après la naissance et vers PN14 (Jackson-Lewis et al. 2000; Burke 2003; Burke 2004). La pertinence de la chute pendant l'adolescence pour la fonction dopaminergique n'est pas claire, car elle se produit pendant le même temps où la densité d'innervation dans les zones terminales augmente (voir ci-dessus). Il a été suggéré que les cellules qui subissent l'apoptose étaient celles qui n'atteignaient pas correctement leur cible et ne recevaient donc pas d'apport trophique des neurones cibles (Oo et al. 2003; Burke 2004). L'émergence de la différence de sexe dans le nombre de neurones dopaminergiques seulement après la puberté confirme notre hypothèse initiale selon laquelle les effets trophiques de l'estradiol pourraient contribuer au maintien des neurones dopaminergiques dans la vie adulte. Il est fascinant que les changements dans le nombre de neurones dopaminergiques soient parallèles aux changements des effets de la cocaïne sur la libération de dopamine que nous avons constatés: un déclin dramatique à l'adolescence, dont seulement une partie était sexuellement dimorphique. Nous étudions actuellement si les changements anatomiques du corps cellulaire et / ou des zones terminales contribuent à la régulation des stéroïdes gonadiques des comportements liés à la dépendance.
Importance Des Changements Chez Les Adolescents Dans La Fonction Dopaminergique Du Pré-Cerveau Pour La Addiction
Les études examinées ci-dessus montrent que la fonction dopaminergique du striatum dorsal subit sa maturation finale suivie d'un «élagage» de la fonction adulte à mesure que les adolescents se développent. Des différences de sexe dans la fonction dopaminergique et dans les comportements régulés par la dopamine apparaissent pendant cette période. Ces effets semblent refléter à la fois le début des effets activateurs de l'estradiol visant à augmenter la fonction dopaminergique chez les femmes et éventuellement un effet organisationnel de l'androgène qui supprime la fonction dopaminergique chez les hommes. Figure 6 résume un schéma potentiel qui pourrait expliquer les résultats actuels. De gauche à droite, la figure montre trois phases de développement des neurones dopaminergiques. Le panneau le plus à gauche montre la neurogenèse de la dopamine. Le panneau du milieu représente la période de croissance axonale et d'innervation des cibles qui se produit pendant la vie postnatale et jusqu'à l'adolescence. La phase finale du développement des neurones dopaminergiques est représentée sur le panneau de droite, sous la forme de récepteurs «élagués». Les neurones dopaminergiques sont perdus à chaque étape du processus, sur la base des données de la présente étude et de celles publiées précédemment (Burke 2003; Burke 2004). Nous émettons l'hypothèse que pendant l'adolescence, la phase finale de la mort cellulaire apoptotique des neurones dopaminergiques dans le cerveau moyen est augmentée par un androgène et compensée par les effets trophiques de l'estradiol. Ceci est indiqué par moins de cellules dans les panneaux du milieu et de droite pour les hommes et par un neurone gris dans le panneau du bas indiquant la population de neurones maintenue par l'estradiol chez les femmes. Un neurone gris est également inclus dans le panneau de gauche, des études en culture suggérant que les femmes pourraient avoir plus de neurones aux premiers stades de développement, bien que nous n’ayons pas détecté de telles différences au début de l’adolescence (Beyer et al. 1991). Vers la fin de l'adolescence / la puberté, les femmes ont plus de neurones dopaminergiques, ce qui, nous le supposons, contribue à l'amélioration de la fonction de dopamine liée au sexe observée chez les femmes. Cependant, des effets supplémentaires allant au-delà de ceux sur le nombre de corps de cellules dopaminergiques contribuent probablement à l'apparition de différences de fonction dopaminergique entre les sexes. Les candidats potentiels comprennent l'apparition d'effets cycliques de l'estradiol sur le DAT et les récepteurs, ainsi que les effets d'activation de l'androgène sur les circuits neuronaux corticaux impliqués dans la fonction exécutive. De plus, une entrée afférente (peut-être une rétroaction GABAergique sur les neurones dopaminergiques, indiquée dans le panneau en bas à droite) peut également contribuer à une régulation supplémentaire des fonctions dopaminergiques chez les femmes.
Une interprétation s'impose quant à la pertinence de ces résultats pour la toxicomanie. Les principaux changements de la fonction dopaminergique liés à l'adolescence se sont produits dans le striatum dorsal. Les neurones dopaminergiques faisant saillie de la VTA au noyau accumbens peuvent être plus importants pour les phases initiales du renforcement médicamenteux (Koob 1996; McBride et al. 1999; Di Chiara 2002). Cependant, on pense que l’augmentation de la dopamine dans le striatum dorsal est essentielle pour la transition de la consommation volontaire de drogue à l’apprentissage de l’habitude, phase cruciale du développement de la toxicomanie (Vanderschuren et Everitt 2004; Volkow et al. 2006; Voir et al. 2007; Dalley et Everitt 2009). Une des conséquences de ces résultats est que, même si les effets de renforcement des drogues ne sont pas nécessairement plus importants à l’adolescence, la transition vers des schémas de comportement entraînant une dépendance peut survenir plus rapidement chez les consommateurs de drogues au début de l’adolescence.
L’émergence de différences de fonction dopaminergique entre les sexes s’est superposée aux influences développementales normales. Ces données sont à nouveau cohérentes avec la littérature épidémiologique montrant que les adolescents des deux sexes sont plus à risque d'expérimenter et de devenir dépendants de drogues entraînant une dépendance, mais que des problèmes spécifiques au genre apparaissent également à mesure que les adolescents mûrissent. La signification comportementale de la fonction dopaminergique atténuée qui se développe tout au long de l'adolescence chez les hommes reste une question importante. Est-il associé à une vulnérabilité accrue ou réduite à la dépendance? Les études épidémiologiques indiquent que plus la consommation de drogue commence tôt (au début de l'adolescence, au début du développement de la puberté chez les hommes), plus le risque de dépendance future à la drogue est grand. Comment la hausse de la testostérone influence-t-elle les comportements de prise de drogue? Des études fascinantes indiquant que la testostérone elle-même est auto-administrée par le biais d’actions impliquant à la fois des androgènes et des œstrogènes suggèrent un rôle important de l’androgène qui n’a pas encore été caractérisé (Bois 2004; Sato et al. 2008; Bois 2008). Des études chez l'animal qui explorent l'auto-administration de médicaments chez des mâles ayant subi une castration pré-pubère peuvent aider à répondre à ces questions.
Influences endocriniennes sur les systèmes non dopaminergiques
Cette revue s'est concentrée sur un aspect de la dépendance qui s'est révélé pertinent pour la dépendance: la maturation des neurones dopaminergiques impliqués dans la régulation du renforcement. Cependant, d'autres éléments de la fonction neuronale essentiels à l'adolescence changent également au cours de l'adolescence. La maturation de la fonction exécutive dans le cortex frontal, y compris les influences noradrénergiques et sérotoninergiques qui jouent un rôle essentiel dans l'attention et l'inhibition du comportement, sont des événements clés du développement du cerveau chez l'adolescent (Chambers et al. 2003). Nous avons examiné ci-dessus la preuve que l'androgène régule les circuits dopaminergiques du cortex frontal. L'augmentation des taux de testostérone pendant la puberté pourrait influencer les fonctions du cortex frontal, telles que l'inhibition de la réponse, mais la contribution des modifications hormonales de la puberté à ces fonctions cérébrales essentielles n'a été étudiée ni chez l'homme ni chez l'animal.
Résumé
La vulnérabilité à la dépendance est élevée à l'adolescence. Une composante importante de cette vulnérabilité reflète le stade de développement et non le sexe. Des études humaines montrent que les hommes et les femmes qui utilisent des drogues addictives au début de l'adolescence ont un risque de dépendance plus élevé que ceux qui débutent à l'âge adulte. La chute spectaculaire de la libération de dopamine induite par la cocaïne que nous avons observée à l’âge adulte chez les hommes et les femmes adolescents suggère que d’importants changements développementaux dans les systèmes dopaminergiques du cerveau antérieur se produisent pendant l’adolescence de manière indépendante du sexe. Cependant, nous avons également montré que des différences bien décrites entre les sexes dans la fonction dopaminergique apparaissaient au cours de l'adolescence et pourraient probablement contribuer aux différences entre les sexes en matière de consommation de drogues à la fin de l'adolescence chez l'homme.
Remerciements
Le soutien par la subvention NIDA DA019114 et 009079 est vivement remercié. Toutes les expériences sur les animaux ont été menées conformément aux protocoles animaux approuvés par l'Université de Duke IACUC.
Notes
Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.
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