Médicaments glutamatergiques pour le traitement de la toxicomanie et des dépendances comportementales (2013)

Pharmacol Biochem Behav. 2012 février; 100(4): 801-810. Publié en ligne 2011 April 22. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.015

M. Foster Olive,^1,^* Richard M. Cleva,¹ Peter W. Kalivas,² et Robert J. Malcolm³

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La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Pharmacol Biochem Behav

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Abstract

Historiquement, la plupart des approches pharmacologiques pour le traitement des troubles de dépendance ont recours à des méthodes basées sur la substitution (par exemple, remplacement de la nicotine ou maintenance des opioïdes) ou ont ciblé des systèmes de neurotransmetteurs monoaminergiques ou opioidergiques endogènes. Cependant, des preuves substantielles se sont accumulées indiquant que les ligands agissant sur la transmission glutamatergique sont également potentiellement utiles dans le traitement de la toxicomanie, ainsi que de diverses dépendances comportementales telles que le jeu pathologique.. Le but de cette revue est de résumer les mécanismes d’action pharmacologiques et l’efficacité clinique générale des médicaments glutamatergiques actuellement approuvés ou en cours d’approbation en vue de leur approbation pour le traitement des troubles de la dépendance. L'acamprosate, la N-acétylcystéine, la D-cyclosérine, la gabapentine, la lamotrigine, la mémantine, le modafinil et le topiramate font partie des médicaments ayant des effets sur la transmission glutamatergique. Nous concluons que la manipulation de la neurotransmission glutamatergique est une voie relativement jeune mais prometteuse pour le développement d’agents thérapeutiques améliorés pour le traitement des dépendances aux drogues et au comportement.

Mots clés: toxicomanie, toxicomanie, dépendance comportementale, jeu pathologique, thérapie pharmacologique, glutamate

1. Introduction

La toxicomanie, définie par l'American Psychiatric Association comme dépendance à une substance (American Psychiatric Association, 2002), présente de nombreuses manifestations psychologiques et comportementales mésadaptées, notamment: perte de contrôle de la consommation de drogue, consommation de drogue en quantité plus importante que prévu, tentatives répétées de cesser de fumer ou de réduire la consommation de drogue, poursuite de la consommation de drogue en dépit de conséquences négatives et émergence de médicaments spécifiques au médicament symptômes de tolérance et / ou de sevrage. Outre de nombreux facteurs humanistes immatériels tels que la perturbation des relations familiales et interpersonnelles, le dysfonctionnement social et la perte de vies humaines, le fardeau socioéconomique que la toxicomanie impose à la société est énorme (Cartwright, 2008; Gilson et Kreis, 2009; Malliarakis et Lucey, 2007; Rehm et al., 2009; Spanagel, 2009; Thavorncharoensap et al., 2009). Au cours des dernières années, il est devenu évident que les substrats neuronaux sous-jacents à la toxicomanie aux drogues d'abus se chevauchent considérablement avec ceux des toxicomanies «comportementales» non liées à la drogue (c.-à-d. Le jeu pathologique, la pornographie / la dépendance à Internet, etc.) (Subvention et al., 2010a).

À ce jour, les médicaments mis au point pour aider au traitement des troubles de la dépendance n'ont connu qu'un succès modéré. Les obstacles connus qui compromettent l’efficacité des approches médicamenteuses du traitement des troubles de la toxicomanie sont notamment les suivants: mauvaise observance du traitement, effets secondaires indésirables, problèmes d’innocuité, réponses variables au médicament au sein des groupes de traitement, mauvaise intégration de la gestion des médicaments dans les thérapies psychosociales ou cognitivo-comportementales, inaccessibilité aux traitements. des médicaments ou des soins de santé adéquats et une rechute après l’arrêt du médicament thérapeutique (Koob et al., 2009; Montoya et Vocci, 2008; O'Brien, 2008; Ross et Peselow, 2009; Zahm, 2010). Bien que de nombreux médicaments de diverses classes qui ont été approuvés pour d'autres affections médicales fassent actuellement l'objet d'études comme aides potentielles dans le traitement des troubles de dépendance, les seuls médicaments approuvés spécifiquement pour le traitement à ce jour aux États-Unis sont la varénicline, le buproprion et le remplacement de la nicotine. les thérapies pour cesser de fumer, les opioïdes à action prolongée (méthadone ou buprénorphrine) pour la dépendance aux opiacés et le disulfirame, le naltrexone et l'acamprosate pour la dépendance à l'alcool. Aucun médicament pour aider au traitement de la dépendance à la cocaïne, à la méthamphétamine ou à la marijuana n'est actuellement approuvé, pas plus que pour le traitement des dépendances comportementales.

Le présent examen a pour objectif de fournir un résumé des mécanismes d’action pharmacologiques et de l’efficacité clinique générale des médicaments agissant sur la transmission glutamatergique dans le traitement des troubles de la dépendance. Ces médicaments comprennent l'acamprosate, la N-acétylcystéine, la D-cyclosérine, la gabapentine, la lamotrigine, la mémantine, le modafinil et le topiramate. Il convient de noter que nombre de ces médicaments ont des mécanismes d’action comprenant de multiples systèmes de neurotransmetteurs. Peut-être, à l’exception de la D-cyclosérine, aucun n’est-il connu pour cibler de manière sélective la transmission glutamatergique ou des récepteurs spécifiques du glutamate. Cependant, de nombreuses preuves précliniques issues de plus de deux décennies d’études sur l’animal suggèrent un rôle critique de la transmission du glutamate et des récepteurs du glutamate dans la récompense, le renforcement et la rechute du médicament (Bird et Lawrence, 2009; Bowers et al., 2010; Gass et Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Moussawi et Kalivas, 2010; Olive, 2009, 2010; Reissner et Kalivas, 2010; Tzschentke et Schmidt, 2003; Uys et LaLumiere, 2008). Pour une vue d'ensemble de la transmission glutamatergique et des récepteurs du glutamate, le lecteur est renvoyé à la revue effectuée par Sanacora dans le présent numéro (éditeur - veuillez insérer le numéro de page correct ici). En outre, la littérature, peu nombreuse mais croissante, sur l'utilisation de ces médicaments pour traiter les dépendances comportementales telles que le jeu compulsif, ainsi que des études sur ce sujet seront également examinées.

2. Médicaments glutamatergiques pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances

2.1. Acamprosate

2.1.1. Mécanisme d'action

L'acamprosate (acétylhomotaurine de calcium) est dérivé de l'homotaurine, un agoniste non spécifique de l'acide γ-aminobutyrique (GABA). La molécule est N-acétylée pour faciliter la pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique, et est formulée sous forme de sel de calcium pour augmenter l'absorption du composé du tractus gastro-intestinal. Malgré ces modifications chimiques, sa biodisponibilité globale reste faible (c'est-à-dire <20%) et nécessite des doses de l'ordre de 2 à 3 grammes par jour pour démontrer son efficacité. De nombreux mécanismes pharmacologiques d'action de l'acamprosate ont été proposés, mais les premières études suggérant que l'acamprosate exerce ses actions par le biais de mécanismes glutamatergiques ont été rapportées par Zeise et ses collègues (Zeise et al., 1990, 1993). Ces chercheurs ont montré que l'acamprosate réduisait l'excitation de la décharge neuronale évoquée par l'application iontophorétique de L-glutamate sur les neurones corticaux in vivo et inhibait les potentiels postsynaptiques excitateurs (EPSP) évoqués par le glutamate et le N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Des preuves supplémentaires d'un mécanisme d'action analogue à un antagoniste de NMDA de l'acamprosate proviennent d'études démontrant que ce composé antagonise les courants postsynaptiques excitateurs évoqués par NMDA (EPSC) dans les neurones de l'hippocampe (Rammes et al., 2001) et régule à la hausse l'expression des sous-unités du récepteur NMDA d'une manière similaire à celle observée après le traitement avec l'antagoniste non compétitif de la NMDA, MK-801 (Putzke et al., 1996; Rammes et al., 2001). Cependant, certains chercheurs n'ont trouvé aucun effet de l'acamprosate sur la transmission synaptique induite par NMDA dans la région CA1 de l'hippocampe (Popp et Lovinger, 2000), alors que d’autres ont découvert que l’acamprosate potentialise effectivement la fonction du récepteur NMDA dans la région CA1 de l’hippocampe (Madamba et al., 1996) et dans le noyau accumbens (Berton et al., 1998). Malgré ces résultats électrophysiologiques incohérents, des études de liaison ont confirmé l’interaction de l’acamprosate avec le site de liaison du récepteur NMDA, sensible au spermidine, au glutamate et / ou à MK-801 (Al Qatari et al., 1998; Harris et al., 2002; Naassila et al., 1998) et, en tant que tel, l’acamprosate est souvent désigné non spécifiquement comme un «modulateur NMDA» (Figure 1). Bien que la ou les cibles moléculaires précises de l’acamprosate ne soient pas encore bien établies (Kiefer et Mann, 2010; Reilly et al., 2008), la plupart des théories actuelles soutiennent que l’acamprosate rétablit les déséquilibres entre la neurotransmission excitatrice et inhibitrice des acides aminés résultant de la consommation chronique d’alcool (De Witte et al., 2005; Kiefer et Mann, 2010; Spanagel et al., 2005; Umhau et al., 2010).

Mécanismes d'action glutamatergiques putatifs des médicaments anti-dépendance de 8. Acamprosate - La ou les cibles moléculaires de l'acamprosate sont encore incertaines, mais plusieurs études ont indiqué qu'il module l'activité des récepteurs NMDA et rétablit l'équilibre entre ...

2.1.2. Efficacité clinique

La première démonstration de l'efficacité clinique de l'acamprosate dans la réduction de l'incidence des rechutes chez les alcooliques a été publiée dans le milieu du traitement par 1980 (Lhuintre et al., 1985). Au cours des années, l'acamprosate a montré des effets allant de petit à modéré pour réduire la consommation globale d'alcool, mesurer subjectivement le besoin impérieux d'alcool et promouvoir l'abstinence, comme le montrent de récentes méta-analyses (Kennedy et al., 2010; Kiefer et Mann, 2010; Kranzler et Gage, 2008; Mann et al., 2008; Maçon et Heyser, 2010a, b; Rosner et al., 2010; Snyder et Bowers, 2008). En raison de sa faible biodisponibilité orale, de fortes doses d'acamprosate (typiquement dans la plage de 2 à 3 en g par jour) sont nécessaires pour en observer l'efficacité. Cependant, une vaste étude multicentrique récente portant sur des patients alcoolo-dépendants plus de 1200 (connue sous le nom d’étude Combined Medications and Behavioral Interventions, ou «COMBINE») a montré que l’acamprosate n’était pas plus efficace que le placebo pour réduire l’incidence des rechutes au cours d’un traitement médical. paramètre géré (Anton et al., 2006). D’autres études récentes ont également démontré un manque d’efficacité de l’acamprosate dans la réduction de la consommation d’alcool, de la faim ou de la promotion de l’abstinance (Donovan et al., 2008; Laaksonen et al., 2008; Morley et al., 2006; Richardson et al., 2008). Les raisons de ces conclusions négatives, en particulier à la lumière de nombreuses constatations positives antérieures (résumées dans les méta-analyses citées ci-dessus), sont toujours en discussion. Certains chercheurs ont suggéré qu'un «effet placebo» important dans l'étude COMBINE pourrait avoir masqué les effets bénéfiques de l'acamprosate (Weiss et al., 2008), et que l’amélioration des mesures de résultats liés à la non-consommation, telle que la qualité de vie, était en réalité supérieure chez les patients traités par l’acamprosate par rapport au groupe placebo dans l’étude COMBINE (LoCastro et al., 2009). D’autres ont suggéré que l’initiation du traitement à l’acamprosate après la désintoxication entraînait une réduction du besoin alcoolique par rapport à une consommation active pendant la consommation d’alcool (Kampman et al., 2009), comme cela a été fait dans l’étude COMBINE. L'exigence de trois doses par jour peut constituer un obstacle à l'observance chez certains patients. La diminution de la motivation à initier un traitement chez les alcooliques déprimés par rapport aux alcooliques non déprimés affecte de manière significative l'observance du traitement chez les patients traités à l'acamprosate (Lejoyeux et Lehert, 2011). Enfin, d'autres facteurs de motivation, tels que l'objectif d'abstinence complète du traitement, par opposition à une consommation modérée, semblent avoir des effets bénéfiques chez les patients traités par l'acamprosate par rapport au placebo (Maçon et al., 2006; Maçon et Lehert, 2010). Comme pour tout médicament psychotrope, il est probable que certains sous-groupes de patients répondent mieux à l’acamprosate que d’autres. Des recherches supplémentaires sont clairement nécessaires pour déterminer précisément quels sont ces facteurs de motivation, méthodologiques, de résultats, ou peut-être génétiques, afin d'identifier les alcooliques les plus susceptibles de réagir positivement à l'acamprosate.

En ce qui concerne l'utilité de l'acamprosate dans le traitement de la toxicomanie à d'autres drogues ou à des dépendances comportementales telles que le jeu pathologique, les études à grande échelle sont inexistantes et les quelques études publiées font état de résultats mitigés. Par exemple, un rapport de cas récent a confirmé l'utilité potentielle de l'acamprosate dans le traitement du jeu pathologique (Raj, 2010). De leur côté, Kampman et ses collègues ont récemment signalé que l’acamprosate, dans le cadre d’une étude à double insu contrôlée par placebo portant sur des patients dépendants de la cocaïne, n’a montré aucun effet bénéfique sur l’utilisation de la cocaïne, la sensation de manque ou le syndrome de sevrage (par rapport au placebo).Kampman et al., 2011). Ces dernières constatations sont particulièrement décevantes, car plusieurs études sur des rongeurs ont montré que l’acamprosate atténue les effets gratifiants conditionnels de la cocaïne, ainsi que la réintégration, par la drogue et les signaux, du comportement de recherche de cocaïne (Bowers et al., 2007; Mcgeehan et Olive, 2003, 2006). Cependant, compte tenu de la petite taille de l’échantillon et du taux élevé d’abandons de l’étude de Kampman et de ses collègues, il demeure possible que l’acamprosate puisse être bénéfique dans le traitement de la dépendance à la cocaïne dans un sous-ensemble encore indéterminé de personnes dépendantes de la cocaïne.

2.2. N-acétylcystéine (NAC)

2.2.1. Mécanisme d'action

NAC est un dérivé N-acétylé de la cystéine, un acide aminé d'origine naturelle. Une fois à l'intérieur des principaux organes internes, y compris le cerveau, le NAC est désacétylé pour former de la cystéine libre, et l'homodimérisation de deux molécules de cystéine via une liaison disulfure entraîne la formation de cystine. Ainsi, la NAC est considérée comme un promédicament de la cystine qui se lie à l’échangeur de cystine-glutamate (souvent appelé système xc-) et favorise la synthèse du glutathion (Baker et al., 2002; McBean, 2002). Grâce à ce mécanisme, le NAC a démontré son efficacité clinique en tant qu’agent mucolytique et dans le traitement du surdosage d’acétaminophène. Cependant, en plus de favoriser la synthèse du glutathion, le système xc- est une protéine antiporteur qui transporte la cystine extracellulaire dans les cellules gliales et le glutamate intracellulaire de l'intérieur de la glie dans l'environnement extracellulaire. L’effet de la NAC qui en résulte est une élévation des taux de glutamate extracellulaire, qui sont réduits pendant le sevrage prolongé de cocaïne (Baker et al., 2002, 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Melendez et al., 2005; Moran et al., 2005). Cette «normalisation» des taux de glutamate extracellulaire rétablit le tonus glutamatergique des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe II régulant la libération présynaptique (mGluR2 / 3, Moran et al., 2005; voir Figure 1) et empêche la possibilité d’une exposition ultérieure à la cocaïne d’augmenter les niveaux de glutamate extracellulaire dans le noyau accumbens. Le résultat final est une inhibition de la capacité de l’exposition aiguë à la cocaïne à rétablir le comportement de recherche de la cocaïne (Amen et al., 2011; Baker et al., 2003; Kau et al., 2008; Madayag et al., 2007; Moran et al., 2005; Moussawi et al., 2009).

2.2.2. Efficacité clinique

Sur la base de ces résultats d'études sur des animaux, plusieurs études sur l'efficacité du NAC pour réduire la consommation de cocaïne, l'état de manque, les symptômes de sevrage et les rechutes chez les toxicomanes humains ont récemment été publiées. Dans une petite étude sur l'innocuité et la tolérabilité (n = sujets 13), il a été démontré que le NAC (mg 1200 / jour pendant deux jours) était bien toléré par les toxicomanes à la cocaïne et produisait de légères tendances en ce qui concerne la réduction de l'auto-déclaration de consommation de cocaïne, et symptômes de sevrage (LaRowe et al., 2006). De petites études de suivi (n = sujets 15 – 23) ont confirmé que des doses similaires de NAC étaient bien tolérées par les toxicomanes à la cocaïne et produisaient en réalité une réduction significative de la consommation de cocaïne et un besoin insuffisant des patients dépendants de la cocaïne en ambulatoire recherchant un traitement (Amen et al., 2011; LaRowe et al., 2007; Mardikian et al., 2007). Fait important, cependant, une étude pilote récente a montré que le NAC ne réduisait pas les sentiments subjectifs d’une «forte» ou «précipitation» de cocaïne à la suite de l’exposition à une vidéo de signaux associés à la cocaïne, mais atténuait le manque provoqué par une exposition aiguë à la cocaïne IV (Amen et al., 2011). Bien que ces derniers résultats puissent sembler être en désaccord avec ceux de LaRowe, Mardikian et ses collègues, qui ont mis en évidence les effets réducteurs du NAC sur le besoin impérieux de cocaïne provoqué par de la réplique, l'étude réalisée par Amen et ses collègues (n = 4 ) peut limiter son interprétabilité. Quoi qu’il en soit, ces résultats préliminaires fournissent des données encourageantes sur l’utilité potentielle du NAC dans le traitement de la toxicomanie à la cocaïne, et des essais cliniques multicentriques supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats à plus grande échelle.

En ce qui concerne les autres drogues d'abus, un petit essai clinique récent (n = sujets 29) a étudié l'efficacité potentielle du NAC pour aider le sevrage tabagique (Knackstedt et al., 2009). Les résultats de cette étude ont montré que le traitement par la NAC (2400 en mg / jour) réduisait le nombre de cigarettes fumées par rapport au nombre de cigarettes fumées par les sujets recevant un placebo, mais que le traitement par la NAC ne réduisait pas les niveaux plasmatiques de monoxyde de carbone, de symptômes de sevrage à la nicotine ou de nicotine. envie. Une autre petite étude pilote (n = sujets 24) a démontré que le CNA réduisait la consommation de marijuana et l’état de manque chez les jeunes adultes dépendants de la marijuana et âgés de 18 – 21 par rapport au placebo (Gris et al., 2010). En ce qui concerne les toxicomanies non médicamenteuses, un petit essai clinique (n = sujets 23) a montré que la NAC (dose efficace moyenne de 1477 en mg / jour) abaissait les scores de l'échelle de Yale Brown Obsessive Compulsive modifiée pour le jeu pathologique [PG-YBOCS] (PG-YBOCS)Subvention et al., 2007), et il s'est avéré efficace pour réduire les morsures compulsives associées au trouble bipolaire chez trois patients (Berk et al., 2009). Enfin, il a également été démontré que NAC supprimait l’arrachage de poils lors d’une étude à double insu sur des patients traités par 50 atteints de trichotillomanie (Subvention et al., 2009).

Bien que toutes les études cliniques susmentionnées soient préliminaires et utilisent des échantillons de taille relativement petite, les propriétés anti-addictives apparemment cohérentes de NAC fournissent des preuves convaincantes que ce médicament, ainsi que d’autres composés qui restaurent l’homéostasie du glutamate (Knackstedt et al., 2010; Sari et al., 2009), pourraient s'avérer être des auxiliaires pharmacothérapeutiques efficaces dans le traitement de la toxicomanie et des dépendances comportementales.

2.3. D-cyclosérine (DCS)

2.3.1. Mécanisme d'action

DCS (D-4-amino-3-isoxazolidone) est un dérivé de la sérine, un acide aminé d'origine naturelle. Il agit en tant que co-agoniste au niveau du site de liaison de la glycine situé sur la sous-unité NR1 du récepteur NMDA, présent dans tous les récepteurs NMDA du système nerveux central. Le DCS est insuffisant pour activer les récepteurs NMDA par lui-même et nécessite la présence d'une liaison du glutamate au récepteur pour exercer ses effets. L’activation du site de liaison de la glycine par le DCS améliore le fonctionnement du NMDA en augmentant l’afflux de calcium via ces récepteurs sans provoquer de neurotoxicité (Sheinin et al., 2001; voir Figure 1).

2.3.2. Efficacité clinique

En raison de sa capacité à améliorer la fonction des récepteurs NMDA, le DCS est supposé faciliter la plasticité synaptique et certaines formes d’apprentissage, y compris l’apprentissage associatif pavlovien et l’apprentissage par extinction, et en tant que tel, il a été rapporté qu’il facilitait l’extinction des réactions de peur suscitées par l’anxiété. patients atteints de troubles du développement pendant le traitement par exposition dans de nombreuses études cliniques (passées en revue dans Davis et al., 2006; Myers et al., 2011; Myers et Davis, 2007). En ce qui concerne la dépendance, des études chez l’animal ont montré que le DCS facilite l’extinction d’une préférence de lieu conditionnée induite par la cocaïne (CPP) (Botreau et al., 2006; Thanos et al., 2009), réduit la réacquisition de l’auto-administration de cocaïne en améliorant l’apprentissage par extinction (Nic Dhonnchadha et al., 2010) et atténue également la réintégration de la recherche de cocaïne de manière indépendante du contexte (Torregrossa et al., 2010). Cependant, seules quelques études cliniques sur les effets du DCS sur les comportements addictifs ont été conduites jusqu'à présent.

Santa Ana et ses collègues (Santa Ana et al., 2009) ont récemment signalé que chez les fumeurs de cigarettes dépendants de la nicotine 12 et recevant une thérapie par exposition, l'administration de DCS (50 mg) atténuait de manière significative les réponses physiologiques (conductance de la peau) ainsi que l'évaluation subjective de l'envie de fumer en réponse à la présentation du tabac. signaux associés par rapport aux sujets traités par placebo (n = 13). Les sujets traités au DCS ont également présenté une réduction des niveaux de monoxyde de carbone expiré lors d'une évaluation de suivi une semaine plus tard, bien qu'aucun effet sur le tabagisme en général n'ait été mis en évidence. Ces résultats préliminaires suggèrent que le DCS pourrait être bénéfique pour augmenter les effets du traitement par exposition aux signaux lors de tentatives de cesser de fumer. Au contraire, cependant, une autre étude récente a montré que la même dose de DCS induisait en réalité une tendance à l'augmentation du nombre de rapports subjectifs de fringales à la cocaïne chez des individus dépendants de la cocaïne 5 (par personne et al., 2009). Le moment choisi pour l’administration de DCS chez les patients en recherche de traitement peut être pertinent pour ces résultats discordants apparents. Dans le même ordre d'idées, il convient de noter qu'une étude récente réalisée sur des animaux a montré que les injections de DCS dans l'amygdale basolatérale potentialisaient en réalité la reconsolidation de souvenirs associés à la cocaïne chez des rats auto-administrés à la cocaïne (Lee et al., 2009). Il est clair que davantage d’études sont nécessaires pour évaluer la possibilité que le DCS améliore réellement, au lieu de faciliter l’extinction, la saillance incitative des signaux associés à la cocaïne. En outre, des études doivent être menées pour déterminer si le DCS améliore l'efficacité de la thérapie d'exposition aux signaux chez les toxicomanes toxicomanes autres que la cocaïne ou la nicotine, de même que les études sur les effets du DCS sur les toxicomanies non liées à la drogue.

2.4. Gabapentine

2.4.1. Mécanisme d'action

La gabapentine est un médicament anticonvulsivant qui a un effet inhibiteur général sur la transmission neuronale en inhibant le Na dépendante du potentiel présynaptique.⁺ et ca²⁺ canaux (Dickenson et Ghandehari, 2007; Repère, 2007; Rogawski et Loscher, 2004). En conséquence, la gabapentine inhibe la libération de divers neurotransmetteurs, y compris le glutamate, comme illustré dans Figure 1 (Coderre et al., 2007; Cunningham et al., 2004; Dooley et al., 2000; Mouchard et al., 2000; Maneuf et al., 2004; Maneuf et McKnight, 2001; Shimoyama et al., 2000).

2.4.2. Efficacité clinique

De nombreuses études ont montré que la gabapentine est efficace pour soulager les symptômes somatiques du sevrage alcoolique (Capot et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Mariani et al., 2006; Martinez-Raga et al., 2004; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003), qui présente souvent une hyperexcitabilité du SNC et des convulsions modérées à sévères. La gabapentine s'est également révélée supérieure au lorazépam, une benzodiazépine, en ce qu'elle réduit les troubles du sommeil associés au sevrage alcoolique (Malcolm et al., 2007). Pourtant, à ce jour, les études cliniques sur l'efficacité thérapeutique de la gabapentine dans la réduction de la consommation de drogues, de l'état de manque ou de la rechute ont donné des résultats mitigés. Plusieurs études ont démontré que la gabapentine (avec des gammes de doses de 600 – 1200 mg / jour) ne réduisait pas la consommation de cocaïne chez les toxicomanes (Bisaga et al., 2006; Gonzalez et al., 2007), alors que d’autres études ont montré que la gabapentine diminue effectivement la consommation active de cocaïne et le besoin impérieux (Berger et al., 2005; Myrick et al., 2001; Raby, 2000; Raby et Coomaraswamy, 2004), peut-être en atténuant les effets de stimulation discriminants de la cocaïne (Haney et al., 2005). Des études récentes ont montré que la gabapentine (600 – 1500 mg / jour) réduit le besoin impérieux de consommer de l'alcool et sa consommation (Furieri et Nakamura-Palacios, 2007; Maçon et al., 2009; Myrick et al., 2009) et prolonge l'abstinence d'alcool chez les sujets dépendants de l'alcool (Brower et al., 2008). Cependant, d’autres chercheurs n’ont montré aucun effet de doses similaires de gabapentine sur le besoin impérieux d’alcool (Bisaga et Evans, 2006; Myrick et al., 2007). De plus, il a été rapporté que la gabapentine ne réduisait pas la consommation de méthamphétamine (Heinzerling et al., 2006), a des effets limités sur la promotion de l’abstinence de fumer (Blanc et al., 2005) et n'améliore pas les symptômes de sevrage subjectifs chez les sujets dépendants aux opiacés (Kheirabadi et al., 2008). Pris ensemble, ces données suggèrent que la gabapentine est efficace pour le traitement des symptômes de sevrage de l'alcool et peut avoir un certain efficacité pour réduire le besoin d'alcool ou de cocaïne (bien que toutes les études ne soutiennent pas cette idée), mais ce médicament ne devrait pas avoir d'efficacité dans le traitement. réduire la dépendance à la cigarette, à la méthamphétamine ou atténuer les symptômes de sevrage aux opiacés. À notre connaissance, l'efficacité de la gabapentine dans le traitement des dépendances comportementales n'a pas été testée.

2.5. Lamotrigine

2.5.1. Mécanisme d'action

Semblable à la gabapentine, la lagotrimine est un anticonvulsivant qui inhibe le Na présélectionné par le voltage.⁺ et ca²⁺ canaux (Dickenson et Ghandehari, 2007; Repère, 2007; Rogawski et Loscher, 2004), inhibant ainsi la libération de divers neurotransmetteurs, y compris le glutamate (voir Figure 1; Ahmad et al., 2004; Cunningham et Jones, 2000; Lixivier et al., 1986; Lees et Leach, 1993; Lingamaneni et Hemmings, 1999; Sitges et al., 2007; Teoh et al., 1995; Waldmeier et al., 1995, 1996; Wang et al., 2001). La lamotrigine présente un risque rare mais sérieux de provoquer une éruption cutanée grave appelée syndrome de Stevens-Johnson. Le risque d'apparition de cet effet indésirable peut être considérablement réduit en ajustant progressivement la dose, en commençant généralement par une dose de 25 en mg / jour et en diminuant chaque semaine jusqu'à des doses allant de 200 à 300 en mg / jour.

2.5.2. Efficacité clinique

Comme la gabapentine, la lamotrigine inhibe les signes somatiques de sevrage alcoolique (Krupitsky et al., 2007b). Des études cliniques récentes montrent que la lamotrigine semble également montrer une efficacité dans la réduction du besoin de cocaïne et de la consommation de cocaïne (Berger et al., 2005; Marron et al., 2003, 2006; Margolin et al., 1998; Pavlovic, 2011), bien qu'il semble laisser les effets subjectifs de la cocaïne inchangés (Winther et al., 2000). Des effets réducteurs similaires de la lamotrigine sur le besoin d’alcool (Blond et al., 2006) et les inhalants maltraités (Shen, 2006) a été reporté. Ces résultats suggèrent que la lamotrigine pourrait présenter un bénéfice clinique dans le traitement de la dépendance à la cocaïne, à l'alcool ou aux substances inhalées maltraitées. Les études sur l'efficacité potentielle de la lamotrigine dans le traitement des dépendances comportementales ou des dépendances aux opiacés, à la nicotine ou aux psychostimulants tels que la méthamphétamine font défaut.

2.6. La mémantine

2.6.1. Mécanisme d'action

La mémantine est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA (Figure 1) et est principalement utilisé pour le traitement du déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer. En plus de ses actions antagonistes sur les récepteurs NMDA, la mémantine bloque également le récepteur 3 de la sérotonine (5-HT).₃) ainsi que les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Bien que certaines substances psychoactives telles que la phencyclidine, la kétamine, le dextrométhorphane ou l’alcool aient des propriétés antagonistes au niveau des récepteurs NMDA, la mémantine est l’un des rares antagonistes des récepteurs NMDA généralement bien toléré par les humains et ne semble pas présenter de potentiel d’abus (Vosburg et al., 2005).

2.6.2. Efficacité clinique

En plus d’être efficace pour réduire les symptômes de sevrage chez les alcooliques détoxifiants (Krupitsky et al., 2007b) et les toxicomanes aux opiacés (Bisaga et al., 2001), la mémantine (doses typiques dans la plage de 30 – 60 en mg / jour) est supérieure au placebo pour ce qui est d'atténuer la consommation d'alcool et / ou le besoin impérieux d'alcool chez les sujets alcooliques (Arias et al., 2007; Bisaga et Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). Cette amélioration de la soif d'alcool peut être le résultat d'effets subjectifs de la mémantine analogues à l'alcool (Bisaga et Evans, 2004; Krupitsky et al., 2007a). Cependant, une étude plus vaste contrôlée par placebo a montré que la mémantine ne réduit pas le comportement de consommation d'alcool chez les patients dépendants de l'alcool (Evans et al., 2007). On a signalé que la mémantine atténue les effets subjectifs du tabagisme (Jackson et al., 2009) et l'héroïne intraveineuse (Comer et Sullivan, 2007) Cependant, en particulier à fortes doses, la mémantine peut augmenter les effets subjectifs et cardiovasculaires de la cocaïne (Collins et al., 1998, 2007). Ensemble, ces données suggèrent que la mémantine pourrait être utile dans la détoxification des patients dépendants de l'alcool ou des opiacés, et peut-être en tant qu'additif pharmacologique pour le traitement de l'alcoolisme. Cependant, son efficacité potentielle dans le traitement de la toxicomanie à d'autres drogues faisant l'objet de toxicomanie reste inconnue et il semble qu'elle pourrait être contre-indiquée dans le traitement de la dépendance à la cocaïne. Néanmoins, une récente étude pilote ouverte a montré que la mémantine diminuait les scores de PG-YBOCS et le temps passé à jouer aux joueurs pathologiques 29 (Subvention et al., 2010b), suggérant que la mémantine pourrait être utile dans le traitement des dépendances comportementales telles que le jeu pathologique.

2.7. Modafinil

2.7.1. Mécanisme d'action

Modafinil est un stimulant du SNC conçu à l'origine pour améliorer l'état de veille et la vigilance dans le traitement de la narcolepsie et de la somnolence diurne excessive provoquée par l'apnée du sommeil ou le travail posté. Le modafinil est parfois prescrit en tant que traitement non indiqué sur l'étiquette pour le trouble déficit de l'attention / hyperactivité. Bien que ses mécanismes d'action neuropharmacologiques ne soient pas encore bien compris, le modafinil ne semble pas agir comme un libérateur de monoamine comme c'est le cas pour les stimulants de type amphétamine. Au contraire, le modafinil peut agir en stimulant les récepteurs α-adrénergiques, en inhibant la libération de GABA, en inhibant faiblement le transporteur de la dopamine ou en stimulant les neurones contenant de l'hypothalamus ou de l'exine (Ballon et Feifel, 2006; Martinez-Raga et al., 2008). D’autres mécanismes d’action ont été rapportés, notamment la réduction des radicaux libres en circulation et la cytotoxicité induite par le manque de sommeil (Gerrard et Malcolm, 2007). Bien que la plupart des études suggèrent une base dopaminergique pour ses effets stimulants (Andersen et al., 2010; Volkow et al., 2009; Wisor et Eriksson, 2005), il a été démontré que le modafinil augmentait les niveaux extracellulaires de glutamate dans de nombreuses régions du cerveau, y compris le striatum dorsal, l’hippocampe et le diencephale (voir Figure 1) (Ferraro et al., 1997, 1998, 1999) sans affecter la synthèse de glutamate (Perez de la Mora et al., 1999). Le modafinil est considéré comme ayant un faible potentiel d'abus (Martinez-Raga et al., 2008), bien que des cas d'abus potentiels à fortes doses (Andersen et al., 2010) et les usages non médicaux augmentent (Ballon et Feifel, 2006). Par conséquent, le modafinil est actuellement classé en tant que substance contrôlée relevant du tableau IV par la Drug Enforcement Administration. Les doses cliniquement efficaces de modafinil se situent généralement dans la plage des mg / jour de 200 – 400.

2.7.2. Efficacité clinique

De nombreux rapports cliniques ont montré que le modafinil démontre une efficacité potentielle dans le traitement de la dépendance à la cocaïne (Martinez-Raga et al., 2008). Dans une petite étude d’interaction médicamenteuse contrôlée par placebo menée par Dackis et ses collègues, il a été rapporté que le modafinil (mg 200 / jour) atténuait les effets euphorigènes de la cocaïne par voie intraveineuse chez les toxicomanes toxicomanes (Dackis et al., 2003), et ces résultats ont ensuite été reproduits indépendamment (Malcolm et al., 2006). Une étude à double insu contrôlée par placebo chez des patients ambulatoires dépendants de la cocaïne à la recherche d'un traitement a montré que le modafinil (400 mg / jour) réduisait de manière significative la consommation quotidienne de cocaïne et que l'abstinence était prolongée (Dackis et al., 2005). Un récent essai clinique multicentrique a montré que le modafinil diminuait la consommation de cocaïne et l’état de manque chez les sujets dépendants à la cocaïne sans dépendance alcoolique concomitante (Anderson et al., 2009). Bien que ces données démontrent que le modafinil pourrait être utile dans le traitement de la dépendance à la cocaïne, il est possible que certains des effets bénéfiques soient dus à la diminution des concentrations plasmatiques maximales de cocaïne en présence de modafinil (Donovan et al., 2005). Le modafinil a également entraîné une tendance non négligeable à la diminution de la consommation active de méthamphétamine chez les consommateurs de cette drogue (Tondeur et al., 2009), et la réduction des comportements de jeu chez les joueurs problématiques impulsifs (Zack et Poulos, 2009). En dépit de ces résultats positifs indiquant un potentiel de modafinil dans le traitement des toxicomanes psychostimulants et des joueurs pathologiques, une étude récente a montré que le modafinil est inefficace pour réduire la consommation de cigarette et produit davantage de signes de sevrage et d’affect négatifs que chez les fumeurs traités par placebo (Schnoll et al., 2008). Ainsi, le modafinil ne semble pas être bien adapté au traitement du sevrage tabagique.

D'un point de vue neurochimique, il est quelque peu déroutant de savoir pourquoi un médicament comme le modafinil, qui augmente les niveaux de glutamate extracellulaire, entraîne une réduction de l'absorption de cocaïne, à la lumière de nombreuses études effectuées chez l'animal, selon le blocage de la neurotransmission glutamatergique antagonistes des récepteurs du glutamate, antagonistes post-synaptiques de mGluR, ou agonistes présynaptiques de mGluR2 / 3 qui suppriment la libération de glutamate) réduit le renforcement de la cocaïne et / ou le rétablissement du comportement de recherche de cocaïne (Gass et Olive, 2008; Kalivas et al., 2009; Knackstedt et Kalivas, 2009; Olive, 2009; Tzschentke et Schmidt, 2003). Une hypothèse possible pour le mécanisme d'action du modafinil dans la réduction du besoin de cocaïne est de normaliser les réductions du glutamate extracellulaire qui sont observées dans le noyau accumbens pendant le sevrage de la cocaïne, et d'atténuer la capacité de la cocaïne ou des signaux liés à la cocaïne à évoquer le besoin de le mécanisme d'action hypothétique de la NAC - Figure 1). Des études complémentaires sont nécessaires pour tester cette hypothèse.

2.8. Topiramate

2.8.1. Mécanisme d'action

Le topiramate, à l'instar d'autres anticonvulsivants, notamment la gabapentine et la lamotrigine, possède de multiples mécanismes d'action, notamment l'inhibition de la protéine Na dépendante du potentiel présynaptique.⁺ et ca²⁺ canaux (inhibant ainsi la libération de neurotransmetteurs, y compris le glutamate) et l’activation du GABA de type A (GABA)._A) récepteurs (Dickenson et Ghandehari, 2007; Repère, 2007; Rogawski et Loscher, 2004). En outre, il a été récemment montré que le topiramate était également un antagoniste des récepteurs de l’a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-acide isoxazolepropionique (AMPA) contenant la sous-unité GluR5 (Figure 1) (Gryder et Rogawski, 2003; Kaminski et al., 2004). Ces actions sur la fonction du récepteur AMPA présentent un intérêt particulier, car ce sous-type de récepteur du glutamate a été fortement indiqué dans les modifications neuroadaptives produites par les drogues faisant l'objet d'abus, ainsi que dans la médiation de l'auto-administration de médicaments et de comportements ressemblant à des rechutes (Bowers et al., 2010; Gass et Olive, 2008; Niehaus et al., 2009; Xi et Gardner, 2008). Les doses efficaces typiques de topiramate vont de 75 – 350 en mg / jour.

2.8.2. Efficacité clinique

En plus de l’atténuation des symptômes de sevrage liés à l’alcool, similaire à celle observée avec la gabapentine et la lamotrigine (Krupitsky et al., 2007b), le topiramate peut également contribuer à l’amélioration des symptômes de sevrage aux benzodiazépines (Michopoulos et al., 2006). de nombreuses études ont été publiées au cours de la dernière décennie démontrant l'efficacité du topiramate pour atténuer les effets subjectifs de l'alcool, le besoin impérieux d'alcool et la forte consommation chez les patients alcooliques (Anderson et Oliver, 2003; Johnson et al., 2004; Kenna et al., 2009; Komanduri, 2003; Ma et al., 2006; Miranda et al., 2008; Blond et al., 2004). La capacité du topiramate à réduire la consommation compulsive d'alcool peut être due à sa capacité à moduler l'impulsivité et à améliorer l'inhibition comportementale (Blond et al., 2009). Une étude a même permis de conclure que le topiramate était supérieur au naltrexone, un médicament anti-alcoolisme de référence, dans la prolongation de l'abstinence et la réduction de la consommation d'alcool et des rechutes (Baltieri et al., 2008). Le topiramate semble donc être un médicament prometteur pour le traitement de l’alcoolisme.

En ce qui concerne les autres drogues, il a été démontré que le topiramate réduisait la consommation de cocaïne et le besoin en manque chez les personnes dépendantes de la cocaïne (Kampman et al., 2004; Riz et al., 2008), cependant, la petite taille des échantillons de ces deux études cliniques est limitante (Minozzi et al., 2008). Un rapport de cas indique que le topiramate réduit l'utilisation de méthylènedioxyméthamphétaïne (MDMA, “Ecstasy”) (Akhondzadeh et Hampa, 2005). Chez les fumeurs de cigarettes, certaines petites études ont montré les effets bénéfiques du topiramate sur la promotion de l’abstinence du tabagisme ou la réduction du comportement tabagique général (Arbaizar et al., 2008; Johnson et al., 2005; Khazaal et al., 2006). La capacité du topiramate à prolonger l’abstinence du tabagisme peut être liée au sexe, avec de bonnes réactions chez les hommes (Anthenelli et al., 2008). Cependant, une étude a révélé que, comme la lamotrigine, le topiramate augmentait les effets subjectifs du sevrage tabagique ainsi que les effets bénéfiques d'une cigarette fumée et n'affectait pas le besoin impérieux de queue (Reid et al., 2007), remettant en question l’utilisation potentielle du topiramate comme aide au sevrage tabagique. De même, il a été démontré que le topiramate renforce les sentiments positifs subjectifs produits par la méthamphétamine (Johnson et al., 2007). Ainsi, le topiramate pourrait être utile pour le traitement de la dépendance à l’alcool, voire à la cocaïne et à la nicotine, mais d’autres études sont nécessaires pour examiner son potentiel thérapeutique en tant que traitement pour le traitement de la toxicomanie.

En ce qui concerne les dépendances comportementales, une poignée de petites études et de rapports de cas ont été publiés ces dernières années, indiquant que le topiramate pourrait également être utile dans le traitement de ces troubles. Jusqu’à présent, le topiramate a eu des effets positifs sur la réduction des rechutes au jeu problématique (Dannon et al., 2007) et réduire les comportements alimentaires et sexuels compulsifs (Fong et al., 2005; Khazaal et Zullino, 2006; Tata et Kockler, 2006). Il est clair que cette possibilité de traitement des toxicomanies non liées à la drogue doit être explorée plus avant.

3. Résumé et conclusions

En ce qui concerne les huit médicaments examinés ici qui possèdent un mécanisme d'action glutamatergique (acamprosate, NAC, DCS, gabapentine, lamotrigine, mémantine, modafinil et topiramate), nous concluons que NAC, modafinil et topiramate ont les effets les plus documentés et les plus documentés. plus grand potentiel d'utilisation dans le traitement de la toxicomanie et des dépendances comportementales. Certes, aucun des médicaments examinés ici ne sera une panacée pour toutes les dépendances, mais plutôt une aide pharmacologique efficace aux approches classiques de psychothérapie individuelle ou de thérapie cognitivo-comportementale pour le traitement de la dépendance à certaines drogues faisant l'objet d'abus (en particulier la cocaïne et l'alcool), ainsi que toxicomanies non liées à la drogue (en particulier le jeu pathologique). Combinée aux tentatives classiques d’évaluation rétrospective ou basée sur les résultats visant à identifier les sous-types de toxicomanes susceptibles de répondre plus favorablement à un médicament ou à un autre, avec le moins d’effets secondaires possibles, l’ère post-génomique d’aujourd’hui permettra aux chercheurs et aux cliniciens d’utiliser la pharmacogénétique des approches pour identifier les répondeurs potentiels et les non-répondeurs à chacun de ces médicaments avant de commencer le traitement. La quantité limitée de données disponibles pour certains de ces composés, tels que le DCS et la lamotrigine, justifie des études multicentres à plus grande échelle. En outre, une investigation accrue avec des modèles animaux appropriés sur les mécanismes glutamatergiques précis qui interviennent dans différents aspects du cycle de la toxicomanie (consommation compulsive de drogues, sevrage, manque, comportement à la recherche de drogue et rechute) conduira, espérons-le, à des approches pharmacologiques plus efficaces qui peut être utilisé pour intervenir à des stades spécifiques de la dépendance.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier Katie Ris-Vicari pour son aide dans la création de l'œuvre. Ce travail a été financé par les subventions des NIH, DA024355, DA025606 et AA013852 (MFO).

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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