La mémoire et la dépendance partagent les circuits neuronaux et les mécanismes moléculaires. (2004)

Commentaires: Comme l'indique l'étude, les dépendances impliquent des altérations du processus cérébral normal. C'est pourquoi la toxicomanie et la toxicomanie conduisent aux mêmes changements majeurs dans le même circuit (faisceau médial du cerveau antérieur).

Neurone. 2004 sept. 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Identifier

Département de psychiatrie et programme de formation en neurosciences, faculté de médecine de l'Université du Wisconsin-Madison, boulevard 6001 Research Park, Madison, WI 53719, États-Unis. [email protected]

Abstract

Une avancée conceptuelle importante au cours de la dernière décennie a été la compréhension du fait que le processus de toxicomanie partage des points communs frappants avec la plasticité neurale associée à l’apprentissage de la récompense naturelle et à la mémoire. Les mécanismes de base impliquant la dopamine, le glutamate et leurs cibles intracellulaires et génomiques ont retenu l'attention dans ce domaine de recherche. Ces deux systèmes de neurotransmetteurs, largement distribués dans de nombreuses régions du cortex, du système limbique et des noyaux gris centraux, semblent jouer un rôle intégrateur clé dans la motivation, l’apprentissage et la mémoire, modulant ainsi le comportement adaptatif. Cependant, de nombreuses drogues d'abus exercent leurs effets primaires précisément sur ces voies et sont capables d'induire des modifications cellulaires durables dans les réseaux de motivation, conduisant ainsi à des comportements mésadaptés. Les théories actuelles et les recherches sur ce sujet sont passées en revue du point de vue des systèmes intégratifs, avec un accent particulier mis sur les aspects cellulaires, moléculaires et comportementaux de la signalisation de la dopamine D-1 et du glutamate NMDA, de l’apprentissage instrumental et du conditionnement de la drogue.

Texte principal

Introduction

À un moment donné de notre histoire évolutive, les humains ont commencé à utiliser des drogues psychoactives. L’usage de la plante de coca remonte au moins à 7000, et il existe des preuves archéologiques que la noix de bétal (contenant de l’arécoline, un agoniste muscarinique) a été mastiquée il y a 11,000 il y a quelques années en Thaïlande et 13,000 il y a plusieurs années au Timor (Sullivan et Hagen, 2002). En effet, il existe une relation évolutive étroite entre les alcaloïdes des plantes et les neurotransmetteurs cérébraux; Les systèmes nerveux des vertébrés et des invertébrés contiennent des émetteurs et des récepteurs chimiques qui ressemblent beaucoup à la structure de substances médicamenteuses dérivées de plantes. Les cannabinoïdes, la nicotine, la cocaïne et les opiacés agissent sur les substrats protéiques du cerveau qui lient spécifiquement ces composés; l'alcool affecte également indirectement ces substrats. Chez l’homme, ces drogues et d’autres drogues abusives sont capables de provoquer des sentiments d’émotion positive ou de plaisir et de soulager des états émotionnels négatifs tels que l’anxiété et la dépression. (Nesse et Berridge, 1997). Cependant, chez les personnes vulnérables, la consommation répétée de drogues psychoactives comporte un risque de dépendance et de dépendance, caractérisé par une perte de contrôle du comportement à la recherche de drogues et par des conséquences néfastes graves. Koob et al. 2004 ainsi que  Volkow et Fowler 2000. L'énigme de la toxicomanie retient l'attention des cliniciens, des psychologues et des pharmacologues depuis de nombreuses décennies, mais ce n'est que depuis quelques années que les avancées considérables en neurosciences moléculaires, cognitives et comportementales ont fourni un cadre intégratif pour aborder ce problème.

L’avancée conceptuelle la plus importante est peut-être la compréhension croissante selon laquelle le processus de dépendance présente des similitudes frappantes avec la plasticité neuronale associée à l’apprentissage par la récompense naturelle et à la mémoire. Plus précisément, les mécanismes cellulaires de base impliquant la dopamine, le glutamate et leurs cibles intracellulaires et génomiques ont fait l’objet de recherches intensives dans les domaines de l’acquisition de connaissances et de la toxicomanie. Ces deux systèmes de neurotransmetteurs, largement répandus dans de nombreuses régions du cortex, du système limbique et des noyaux gris centraux, semblent jouer un rôle intégrateur clé dans la motivation, l’apprentissage et la mémoire. On pense actuellement que la signalisation moléculaire coordonnée des systèmes dopaminergiques et glutamatergiques, en particulier par la dopamine D-1 et le glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-acide propionique (AMPA) constituent un événement critique dans l'induction de cascades transacellulaires de transcription et de traduction, conduisant à des changements adaptatifs l'expression des gènes et la plasticité synaptique, la reconfiguration des réseaux de neurones et finalement le comportement. Normalement, le cerveau utilise ces mécanismes pour optimiser les réponses des organismes qui améliorent finalement la survie. il est clairement hautement adaptatif de savoir où et dans quelles circonstances on trouve de la nourriture ou un danger et de modifier les comportements en conséquence. De nombreuses drogues d'abus exercent leurs effets primaires précisément sur ces voies et sont apparemment capables d'induire des modifications à très long terme, voire permanentes, des réseaux de motivation, conduisant ainsi à des comportements mésadaptés. Berke et Hyman 2000, Hyman et Malenka 2001, Kelley et Berridge 2002 ainsi que  Koob et Le Moal 1997.

Dans cette revue, je vise à me concentrer principalement sur les réseaux neuronaux dopaminergiques et glutamatergiques et leurs interactions. Je considère d’abord le problème de la motivation biologique et de ses fondements neuraux dans un contexte évolutif, en insistant sur le développement phylogénétique précoce de systèmes moléculaires adaptés à la plasticité. Les recherches actuelles sur les systèmes codés pour la dopamine et le glutamate en relation avec la plasticité synaptique et l'apprentissage moteur adaptatif sont ensuite passées en revue. Enfin, je tente de relier ces résultats à des travaux connexes sur les drogues d’abus, en établissant des parallèles en ce qui concerne les mécanismes partagés entre la mémoire et la dépendance. En plus d'éclairer les mécanismes de base, les travaux sur la plasticité dans les systèmes de motivation d'appétit ont des implications importantes pour la santé humaine. L’utilisation inadaptée de drogues (toxicomanie) et de notre récompense naturelle la plus vitale, la nourriture (obésité), bien qu’elle ne soit pas clairement liée en termes d’étiologie, constituent néanmoins ensemble les problèmes de santé publique les plus importants auxquels sont confrontées les sociétés humaines développées au Xe siècle.

Un cadre évolutif pour la plasticité dans les systèmes de motivation

Afin de comprendre la relation entre la mémoire et la dépendance, il est d'abord utile de considérer l'utilisation de drogues et les systèmes sur lesquels elles agissent dans une perspective d'évolution large. Comme indiqué ci-dessus, parfois dans le développement évolutif de Homo sapiens, les individus et les cultures ont commencé à intégrer la consommation de drogue et d’alcool dans la vie quotidienne. Ces comportements sont probablement dus à une exposition accidentelle à des composés de plantes sauvages pendant la recherche de nourriture. Par exemple, des preuves archéologiques suggèrent que, partout en Australie, les aborigènes utilisaient des plantes indigènes contenant de la nicotine pendant des dizaines de milliers d'années avant l'arrivée des colons. (Sullivan et Hagen, 2002), et il est bien établi que les peuples autochtones de la région andine d’Amérique du Sud ont exploité le coca bien avant sa culture il y a quelques années 7000 (Schultes, 1987). Les vertébrés fructivores ont consommé de faibles quantités d'alcool pendant des millions d'années, dans des fruits mûrs mangés par des oiseaux et des mammifères, et la fermentation de l'alcool a été cultivée par les sociétés humaines pendant plus de 6000 années (Dudley, 2002). Il est clair que les drogues psychoactives, par leur recherche de nourriture ou leur culture intentionnelle, renforcent par définition le fait que les comportements seront répétés pour obtenir ces substances. Les drogues servant de renforçateurs ne sont pas un phénomène uniquement humain. De nombreuses espèces, telles que les rats, les souris et les primates non humains, s'auto-administreront directement à la plupart des médicaments utilisés ou abusés par les humains - tels que l'alcool, l'héroïne et d'autres opiacés, les cannabinoïdes, la nicotine, la cocaïne, l'amphétamine et la caféine. Les animaux vont opérer une réponse opérant, par exemple en appuyant sur un levier, pour obtenir une perfusion intraveineuse de ces composés et, dans certains cas (comme la cocaïne), ils s'auto-administreront la drogue au seuil de la mort, en ignorant d'autres avantages essentiels. comme la nourriture et l'eau Aigner et Balster 1978 ainsi que  Bozarth et Wise 1985. Il est remarquable que les ratons âgés de quelques jours au 5 apprennent à préférer les odeurs associées à la morphine. (Kehoe et Blass, 1986); même les écrevisses montrent un conditionnement positif aux psychostimulants (Panksepp et Huber, 2004). Notez que dans tous ces exemples, apprentissage a eu lieu - l'organisme présente une adaptation du comportement qui reflète vraisemblablement un certain niveau de récompense du médicament, ou plus précisément la valeur de l'état qu'il induit. Ces résultats comportementaux suggèrent non seulement qu'il existe des substrats chimiques et moléculaires communs qui permettent aux médicaments valorisants d'accéder au phyla, mais également qu'une caractéristique essentielle de l'interaction médicament-organisme est la plasticité. Pourquoi cela est-il ainsi?

Avant de réfléchir à la façon dont des événements ou des médicaments enrichissants modifient la plasticité du cerveau, il est utile de commencer par deux prémisses importantes. Premièrement, des systèmes de motivation spécifiques et phylogénétiquement anciens existent dans le cerveau et ont évolué au fil de millions d'années pour assurer leur adaptation et leur survie. Les racines primordiales de la motivation peuvent être observées même chez les bactéries, la plus ancienne forme de vie sur Terre. Par exemple, E. coli les bactéries ont un mécanisme génétique complexe qui les pousse vers les nutriments tels que le sucre et les éloigne des irritants et des toxines Adler 1966 ainsi que  Qi et Adler 1989. Deuxièmement, ces systèmes sont impliqués par la perception des stimuli environnementaux, c'est-à-dire des informations, et lorsqu'ils sont ainsi engagés, génèrent des états affectifs spécifiques (émotions positives ou négatives) qui sont temporaires, de puissants moteurs et / ou des facteurs de maintien du comportement. Les émotions positives servent généralement à mettre l'organisme en contact avec des ressources potentiellement bénéfiques - nourriture, eau, territoire, accouplement ou autres opportunités sociales. Les émotions négatives servent à protéger l'organisme du danger, principalement pour assurer des réactions de lutte ou de fuite ou d'autres stratégies de défense appropriées, telles qu'un comportement soumis ou le repli sur soi, la protection du territoire ou des proches et l'évitement de la douleur. Les systèmes cérébraux surveillent les signaux dans le monde externe et interne (corporel) et contrôlent le flux et le reflux de ces émotions. De plus, la signature chimique et moléculaire pour la génération d'états de motivation et l'initiation de la plasticité (monoamines, récepteurs couplés aux protéines G, protéines kinases, CREB) est pour la plupart hautement conservée au cours de l'évolution. (Kelley, 2004a).

Systèmes de motivation à usage spécial

En ce qui concerne le premier principe, le cerveau des vertébrés contient plusieurs systèmes sélectifs adaptés à des objectifs spécifiques, tels que l'accouplement, la communication sociale et l'ingestion. Des systèmes correspondants existent dans le cerveau des invertébrés. Un cadre neuroanatomique pour l'organisation des systèmes de motivation a récemment été développé de manière approfondie, en se concentrant sur ce que l'on appelle les «colonnes de contrôle comportemental». (Swanson, 2000). Swanson propose que des ensembles de noyaux très bien définis et fortement interconnectés dans l'hypothalamus et ses extensions du tronc cérébral soient consacrés à l'élaboration et au contrôle de comportements spécifiques nécessaires à la survie: comportement et exploration locomotrice spontanés, ainsi que comportements comportementaux, défensifs et reproductifs. Les animaux souffrant de transections chroniques dans lesquelles l'hypothalamus est épargné peuvent plus ou moins manger, boire, se reproduire et manifester des comportements défensifs - alors que, si le cerveau est sectionné sous l'hypothalamus, il ne présente que des fragments de ces comportements, activés par des générateurs de motifs moteurs dans le tronc cérébral. Il existe de nombreux systèmes complexes codés sur les plans neurochimique, anatomique et hormonal pour optimiser la survie de l'individu et de l'espèce, allant des opioïdes signalant des appels de détresse chez des ratons séparés de leur mère aux stéroïdes sexuels dirigeant la différenciation sexuelle et le comportement de reproduction. Ainsi, la faim, la soif, le sexe, l'agression et le besoin d'air, d'eau et d'abris ou de territoires sont des états de motivation spécifiques qui incitent l'organisme à rechercher les stimuli nécessaires à sa survie fondamentale.

Les systèmes de motivation sont activés par des stimuli saillants, entraînant des états affectifs

Cependant, ces états ne sont pas activés à tout moment (à l'exception de la respiration); On utilisera des circuits de motivation uniquement en réponse à des conditions, situations ou besoins particuliers, ce qui conduit au second postulat: ces voies sont activées par des stimuli environnementaux (internes ou externes) spécifiques ou par des conditions sensorielles et sont amplifiées et stimulées par affecter or émotion. Il a été postulé que la motivation est le "défaillances”Pour un comportement intégré à un système de contrôle comportemental (Buck, 1999). Les émotions ou états affectifs sont les lire à haute voix de ces systèmes à usage spécial lorsqu’ils sont activés, c’est-à-dire manifestation du potentiel. Par exemple, tous les organismes ont des mécanismes instinctifs intégrés pour un comportement défensif face à la menace ou au danger; en cas de menace, les systèmes sont activés et un comportement défensif espèce par espèce s’ensuit. Ainsi, les systèmes neuronaux et chimiques existent pour l'ingestion, l'agression et l'autodéfense, mais ils ne sont normalement manifestés que, ou «déplacés» (la racine latine du mot émotion), dans des conditions appropriées. Cette prémisse est importante pour comprendre la dépendance, car les drogues abusives ont des effets de courte durée sur les émotions (par exemple, l'héroïne ou la cocaïne induisant l'euphorie, l'alcool ou les benzodiazépines soulageant l'anxiété, la nicotine améliorant l'attention), mais semblent également avoir de profonds effets neuro-adaptatifs à long terme. l'état de repos des systèmes de motivation de base et leur sensibilité aux perturbations. Une vue schématique de ces idées, également discutée par Nesse et Berridge (1997) est montré dans Figure 1.

Circuits cérébraux impliqués dans la mémoire et la dépendance

Le compte-rendu précédent suggère qu'il existe des réseaux cérébraux spécifiques qui servent la motivation et les émotions et que la fonction et l'adaptation (plasticité) au sein de ces réseaux sont rendues possibles par la signalisation moléculaire extracellulaire et intracellulaire. Au cours des dernières décennies, les connaissances concernant ces réseaux ont progressé à un rythme rapide en termes de compréhension détaillée de leur organisation fonctionnelle, de leur connectivité, de leur intégration neurochimique et neurohumorale, de leur biologie moléculaire et de leur rôle dans la cognition et le comportement. Le but de cette section est de fournir un aperçu très condensé des éléments clés et de l’organisation de base de ces réseaux, en mettant l’accent sur les régions et les voies cérébrales couramment impliquées dans l’apprentissage par l’appétit et la toxicomanie. Il existe un certain nombre d'excellentes critiques approfondies de l'anatomie liées à un comportement motivé, auxquelles le lecteur est invité à se référer pour des informations plus détaillées ainsi que les implications théoriques de la neuroarchitecture cérébrale. Risold et al. 1997 ainsi que  Swanson 2000. Le thème sous-jacent est que, au fil de l'évolution, la complexité anatomique et moléculaire croissante des circuits corticothalamostriatals a permis un contrôle accru et des interactions plus complexes avec les circuits câblés du tronc cérébral hypothalamo-cérébral (les «colonnes de contrôle comportemental» ou systèmes à usage spécifique). En raison de la riche plasticité du cortex et de zones associées telles que le striatum, les mammifères sont capables d'un comportement motivé d'une souplesse extraordinaire et, en tant qu'effet secondaire de l'évolution, ils sont conçus pour être très sensibles aux médicaments qui activent ces systèmes. Figure 2 fournit un diagramme de ces systèmes neuronaux pertinents.

Communication réciproque entre les systèmes à usage spécial sous-corticaux et le néocortex élargi

L’appréciation des principaux intrants de ces systèmes hypothalamiques, des caractéristiques de son organisation par rapport aux autres grandes régions du cerveau et de ses cibles est au cœur de ce modèle fondamental de comportement motivé. Figure 2). Comme expliqué ci-dessus, les systèmes motivationnels-émotionnels sont déclenchés par des signaux spécifiques (déficits d'énergie, déséquilibre osmotique, signaux olfactifs, stimuli menaçants) qui empiètent sur le système et initient (ainsi que mettent fin) à l'activité dans des voies cérébrales spécifiques, entraînant ainsi des réponses. . Chez les mammifères supérieurs, les signaux neuronaux et chimiques des systèmes sensoriels atteignent la colonne de contrôle comportemental de plusieurs façons, par les voies anatomique et neuroendocrinienne. Cependant, le cortex cérébral constitue un deuxième élément d’importance critique dans la colonne de contrôle comportemental, notamment des afférents directs et indirects énormes provenant d’hippocampe, d’amygdale, de cortex préfrontal, de striatum et de pallidum. Par ces entrées, le noyau motivationnel a accès aux capacités très complexes de calcul, cognitives et associatives du cortex cérébral. Par exemple, l'hippocampe est une structure cérébrale qui joue un rôle clé dans les réseaux de mémoire associative, le codage et la consolidation d'informations environnementales nouvelles et dans l'apprentissage d'informations relationnelles entre des stimuli environnementaux. (Morris et al., 2003). Les entrées d'hippocampe du subiculum innervent l'aspect caudal de la colonne impliquée dans la recherche de nourriture et fournissent des informations spatiales essentielles pour contrôler les stratégies de navigation; les cellules place se trouvent dans les régions des corps mammillaires ainsi que dans l'hippocampe, le thalamus antérieur et le striatum Blair et al. 1998 ainsi que  Ragozzino et al. 2001. Le rôle de l'amygdale dans l'évaluation et l'apprentissage des récompenses Cardinal et al. 2002 ainsi que  Schoenbaum et al. 2000, en particulier dans ses aspects latéraux et basolatéraux (qui sont intimement liés au cortex d’association frontotemporal) peuvent influencer l’hypothalamus latéral, un noeud clé de la récompense et de l’intelligence de l’excitation au sein de l’hypothalamus. En effet, des études récentes ont soutenu cette notion; La déconnexion de la voie hypothalamique amygdale-latérale ne supprime pas la consommation de nourriture en soi, mais modifie l'évaluation subtile de la valeur comparative de la nourriture basée sur l'apprentissage ou les signaux sensoriels (Petrovich et al., 2002). Dans certains de nos travaux récents, l'inactivation de l'amygdale empêche l'expression du comportement ingéré induit par les circuits striatals-hypothalamiques (Will et al., 2004). Le cortex préfrontal est également un élément essentiel du réseau de motivation, des fonctions exécutives de médiation, de la mémoire de travail et du guidage de la réponse; en plus de connexions réciproques massives avec de nombreuses autres régions corticales, il se projette également largement vers l'hypothalamus (Floyd et al., 2001). En plus d’influencer les voies hypothalamo-tronc cérébral, toutes ces régions corticales clés - l’hippocampe, l’amygdale et le cortex préfrontal - se projettent largement sur le striatum, en utilisant le glutamate comme neurotransmetteur primaire (voir Figure 2). Le thalamus envoie également des projections denses en code glutamate à l’ensemble du néocortex et du striatum. Toutes ces régions possèdent des taux élevés de sous-types principaux de récepteurs du glutamate, à savoir les récepteurs NMDA, AMPA / kainate et métabotropes. Comme la modification synaptique codée par le glutamate, dépendante de l'activité, est le principal modèle de plasticité à long terme du système nerveux (Malenka et Nicoll, 1999), il n’est pas surprenant que l’activité glutamatergique dans ces réseaux complexes puisse modifier fondamentalement le comportement du réseau et de l’organisme, comme nous le verrons plus loin.

Un élément clé supplémentaire de la plasticité inhérente à ces circuits est la dopamine (DA). Les neurones dopaminergiques sont situés dans le mésencéphale, dans la zone tegmentale ventrale et la substantia nigra. Ils envoient leurs axones à travers le faisceau médial du cerveau antérieur et innervent de larges régions dans les systèmes élaborés ci-dessus - principalement le striatum, le cortex préfrontal, l'amygdale et l'hippocampe. La réception dopaminergique et l'influence intracellulaire de la signalisation DA sont médiées par les deux principaux sous-types de récepteurs DA couplés aux protéines G, la famille D-1 (D-1 et D-5) et la famille D-2 (D-2/3 et D-4). D'autres amines, telles que la sérotonine et la noradrénaline, qui innervent ces régions du cerveau antérieur ont également clairement un rôle important dans la plasticité synaptique; cependant, étant donné que le développement des principales théories de la dépendance et de la motivation est basé sur le rôle de la dopamine, la présente discussion sera limitée à l'interaction de ce système avec le glutamate. Une caractéristique structurelle critique supplémentaire pertinente pour le présent argument est la colocalisation des terminaux dopaminergiques et glutamatergiques à proximité étroite sur les mêmes épines dendritiques. Sesack et Pickel 1990, Smith et Bolam 1990 ainsi que  Totterdell et Smith 1989. Un exemple de cette disposition dans un neurone à épine striée moyenne est présenté dans Figure 3.

Le potentiel de plasticité cellulaire dans les régions corticales et striatales est considérablement accru par rapport aux systèmes du tronc cérébral et de l'hypothalamus. En effet, les schémas d'expression des gènes peuvent révéler cette expansion du développement évolutif. Les gènes liés à la plasticité, tels que ceux codant pour les protéines kinases, CREB, les gènes immédiatement précoces et les protéines de densité postsynaptique, sont enrichis dans les circuits corticostriataux. Un exemple de notre matériel, montré dans Figure 4, montre que le cortex et le striatum, comparés aux structures diencéphaliques, sont riches en produit protéique du gène zif268 (aussi connu sous le nom NGFI-A), facteur de transcription pouvant être impliqué dans la plasticité induite par le glutamate et la dopamine Keefe et Gerfen 1996 ainsi que  Wang et McGinty 1996. Ainsi, la région cérébrale (néocortex) la plus récemment développée et élargie sur le plan phylogénétique est intrinsèquement câblée pour communiquer avec les colonnes de contrôle comportemental ancestrales et l’influencer, et elle est capable de la plasticité cellulaire complexe basée sur l’expérience.

Comme le suggère l’origine du terme, la motivation doit aboutir à des actions comportementales. Les actions se produisent lorsque les sorties motrices de ces systèmes sont signalées, que ce soit via la sortie autonome (fréquence cardiaque, tension artérielle), la sortie viscéroendocrinienne (cortisol, adrénaline, libération d'hormones sexuelles) ou la sortie somatomotrice (locomotion, comportement instrumental, réponses orales, postures défensives ou d'accouplement). Lors de l'expression coordonnée de comportements motivés dépendants du contexte, diverses combinaisons de ces systèmes effecteurs sont utilisées. En effet, toutes les colonnes de contrôle comportemental se projettent directement sur ces routes effectrices motrices (voir Figure 2). Cependant, chez les mammifères, le contrôle conscient et volontaire des actions est également rendu possible par la superposition de systèmes corticaux sur les réseaux sensori-réflexifs de base. De plus, il existe une communication réciproque étendue entre les hémisphères cérébraux et les réseaux effecteurs moteurs. Un autre principe majeur pour l’organisation des colonnes de contrôle comportemental est qu’elles projettent massivement RETOUR cortex cérébral / système de contrôle volontaire, directement ou indirectement via le thalamus dorsal, comme indiqué dans Figure 2 Risold et al. 1997 ainsi que  Swanson 2000. Par exemple, presque tout l’hypothalamus se projette dans le thalamus dorsal, qui à son tour se projette dans des régions étendues du néocortex. De plus, des systèmes codés par des neuropeptides récemment caractérisés ont révélé que les cellules contenant de l'hormone concentrée en orexine / hypocrétine et mélanine dans l'hypothalamus latéral (qui dispose d'un accès intime aux régions endocriniennes, au bilan énergétique et autonome) se dirigent directement vers des régions étendues dans le néocortex, l’amygdale, l’hippocampe et le striatum ventral et peuvent être très importants pour la régulation de l’état du comportement et l’excitation. Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 ainsi que  Peyron et al. 1998. Figure 5 montre des exemples de régions du cerveau antérieur hypothalamiquement innervées de notre travail (Baldo et al., 2003). Cette projection hypothalamique nourricière sur les hémisphères cérébraux est un fait anatomique extrêmement important pour saisir les notions développées ci-dessus, à savoir que l'accès intime des aires corticales associatives et cognitives aux réseaux de motivation de base permet la génération d'émotions ou la manifestation du «potentiel de motivation». dans le cerveau des primates, cette interaction réciproque substantielle entre les colonnes de contrôle comportemental phylogénétiquement anciennes et le cortex développé plus récemment, sous-tendant des processus d'ordre supérieur tels que le langage et la cognition, a permis une voie à double sens pour le contrôle des états de motivation. Non seulement les circuits qui contrôlent les actions motrices volontaires, la prise de décision et les fonctions exécutives peuvent influencer et moduler les pulsions fondamentales, mais les activités au sein des réseaux de motivation fondamentaux peuvent conférer une couleur émotionnelle aux processus conscients et les biaiser d’une manière qui n’est pas facilement accessible à l’esprit conscient. Cette idée, instanciée dans certaines théories de la dépendance qui mettent l’accent sur les habitudes et les mécanismes automatiques (par exemple, Everitt et al. 2001 ainsi que  Tiffany et Conklin 2000), peut être la clé pour comprendre les motivations humaines, y compris celles associées à la dépendance.

Plasticité initiée par la dopamine et le glutamate: de la cellule au comportement

Il existe maintenant de nombreuses preuves que l'intégration de signaux codés par la dopamine et le glutamate au niveau cellulaire et moléculaire est un événement fondamental sous-tendant la plasticité à long terme et l'apprentissage lié à la récompense dans les réseaux corticostriataux. En effet, le principal modèle actuel suggère que les cellules sur lesquelles les signaux dopaminergiques et glutamatergiques se heurtent (par exemple, les neurones épineux de taille moyenne dans le striatum ou les cellules pyramidales dans le cortex) agissent comme des détecteurs de coïncidence dans les processus d'apprentissage associatif. Berke et Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds et Wickens 2002 ainsi que  Sutton et Beninger 1999. Ainsi, le glutamate code des informations sensorielles, motrices et mnémoniques relativement spécifiques dans les systèmes cortico-corticaux, corticostriataux et thalamocorticaux, tandis que les neurones dopaminergiques sont censés réagir de manière globale aux événements imprévisibles, enrichissants ou marquants de l’environnement. Horvitz 2000 ainsi que  Schultz 2002. La signalisation coordonnée de ces deux systèmes joue un rôle essentiel dans la configuration des configurations synaptiques et dans la modification de l'activité des ensembles neuronaux.

Preuve cellulaire

Dans les systèmes modèles étudiés, principalement le striatum dorsal et ventral et le cortex préfrontal, il existe des preuves convergentes que l'entrée de dopamine, en particulier la stimulation des récepteurs D-1, altère de manière significative l'excitabilité neuronale, les oscillations du potentiel membranaire et le biais des signaux excitateurs entrants. Les neurones pyramidaux et moyennement épineux présentent des transitions d’état inhabituelles et non linéaires; normalement maintenu presque silencieux par un potentiel de membrane au repos très négatif principalement entraîné par K⁺ courants («état bas»), ils changent périodiquement d’état vers un état «plus fort» dépolarisé où ils peuvent générer des potentiels d’action (Wilson et Kawaguchi, 1996). Ces états actifs, nécessaires au déclenchement cellulaire et à la transmission de signaux cohérents vers les régions de sortie motrice, dépendent des entrées du cortex cérébral et du thalamus. O'Donnell et Grace 1995 ainsi que  Wilson 1995. Ces transitions sont probablement critiques à la fois pour la stabilité du système et la synchronisation du flux d'informations; l'apport excitateur massif du cortex serait toxique sans les puissants courants de potassium rectifiant vers l'intérieur; Cependant, la somme de signaux excitateurs saillants spécifiques permet de sélectionner les entrées les plus pertinentes à l’heure actuelle. En interagissant différentiellement avec les courants excitateurs médiés par l'AMPA et le NMDA, la dopamine module ce processus de sélection et ses effets postsynaptiques dépendent en grande partie du potentiel de membrane actuel. Par exemple, l'activation du récepteur D-1 semble avoir deux effets post-synaptiques principaux et semble également être nécessaire pour la plasticité cellulaire et finalement pour le renforcement de l'ensemble corticostriatal sélectionné et la promotion d'un nouveau comportement adaptatif. Comment cela se produit-il?

Tout d’abord, l’activation du récepteur D-1 a des interactions importantes avec K⁺ canaux et L-type Ca²⁺ canaux. L'activation de D-1 améliore K⁺ courants proches du potentiel de repos, favorisant la suppression de l'excitabilité (Pacheco-Cano et al., 1996). Cependant, près d'états plus dépolarisés, la stimulation par D-1 a l'effet inverse. il des augmentations excitabilité par valorisation de Ca de type L²⁺ les courants (Hernandez-Lopez et al., 1997). Un certain nombre d'études menées dans le striatum et le cortex montrent que l'activation des récepteurs de la dopamine D-1 augmente les excitations évoquées par NMDA Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey et Lacey 1997 ainsi que  Wang et O'Donnell 2001. Dans une étude sur le cortex préfrontal (PFC), Seamans et ses collègues ont montré que les agonistes de D-1 améliorent sélectivement les composants soutenus (médiés par NMDA) du courant postsynaptique excitateur; ils proposent que ce mécanisme neuromodulateur puisse jouer un rôle clé dans le maintien de schémas d'activité essentiels à la mémoire de travail (Seamans et al., 2001). Il existe des preuves supplémentaires que les signaux DA jouent un rôle influent dans l'activation et le maintien des états. Par exemple, les transitions vers les états actifs dans les neurones préfrontaux sont bloquées par l'application d'un antagoniste de D-1. (Lewis et O'Donnell, 2000); un résultat similaire a été observé dans les neurones striataux (West et Grace, 2002).

L’intégration d’une approche systémique aux méthodologies électrophysiologiques, à la fois dans le travail en tranches et dans les modèles in vivo, a révélé beaucoup de choses sur la plasticité du réseau dans les voies qui sous-tendent la motivation et l’apprentissage par récompense. Au cours des dix dernières années, il a été largement prouvé que la stimulation des entrées corticales dans les cellules striatales peut induire une PLT ou une ILD, en fonction des paramètres de stimulation, de la région striatale et de divers états synaptiques. Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 ainsi que  Reynolds et Wickens 2002. Par exemple, la PLT dans les coupes striatales dépend de la coïncidence temporelle d'une entrée excitatrice avec l'activation de la dopamine D-1 Kerr et Wickens 2001 ainsi que  Wickens et al. 1996. La stimulation des afférences de l'hippocampe ou de l'amygdale au striatum ventral induit une plasticité à long terme (Mulder et al., 1997), et il existe des preuves d’interactions ou de barrières importantes entre ces entrées (Mulder et al., 1998). Floresco et ses collègues ont montré que les récepteurs D-1 et NMDA participent à ce processus. Floresco et al. 2001a ainsi que  Floresco et al. 2001b. Les travaux de Jay et ses collègues soulignent encore le rôle de la signalisation dépendante de D-1 et de NMDA et des événements intracellulaires associés dans la plasticité des systèmes; par exemple, la potentialisation à long terme des synapses préfrontal de l'hippocampe dépend de la coactivation des récepteurs DA D-1 et NMDA ainsi que des cascades intracellulaires impliquant la PKA Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 ainsi que  Jay et al. 1998. En effet, l'hippocampe peut être une région cruciale pour déterminer l'intégration synaptique au sein du striatum ventral, car il semble essentiel pour maintenir les états (et donc la décharge de pointe) dans les neurones striataux ventral. Goto et O'Donnell ont rapporté qu'une activité synchrone est observée entre l'hippocampe ventral et le striatum ventral (Goto et O'Donnell, 2001) et que l'analyse de l'organisation temporelle de la convergence synaptique entre les entrées du limbique préfrontal et autre (p. ex. l'amygdale, l'hippocampe, le thalamus paraventriculaire) fournit des preuves de la sélection des entrées et de la détection de coïncidence (Goto et O'Donnell, 2002). Pris dans leur ensemble, cet ensemble impressionnant de données neurophysiologiques conforte l’idée selon laquelle l’intégration synaptique des signaux médiés par le DA et le glutamate, à plusieurs nœuds dans les réseaux striataux corticothalamiques, participe à la formation de modèles d’activation neuronale susceptibles de refléter un nouvel apprentissage.

Approches moléculaires et génomiques

Si la coordination temporelle extracellulaire de la signalisation DA et du glutamate permet la reconfiguration des réseaux de neurones, cette signalisation doit se refléter dans l'activité des molécules de transduction du signal intracellulaire, telles que l'AMP cyclique et les protéines kinases, dans la régulation de certains gènes et dans la synthèse de nouvelles protéines au niveau synapse. Il est bien connu que cette activité est à la base de l’apprentissage et de la mémoire, et ces dernières années, de nombreux résumés excellents ont été fournis (par exemple, Abel et Lattal 2001, Kandel 2001 ainsi que  Morris et al. 2003). Ici, je voudrais me concentrer spécifiquement sur des exemples d'altérations de la transcription et de la traduction induites par le DA et le glutamate, qui pourraient avoir une pertinence particulière pour les adaptations dans les réseaux corticostriataux. Les épines dendritiques des cellules pyramidales du cortex et les neurones épineux du striatum ventral et dorsal seraient le principal site de la modification synaptique (voir Figure 3). Comme indiqué précédemment, les axones dopaminergiques et glutamatergiques convergent sur les mêmes épines dendritiques, très proches les uns des autres Sesack et Pickel 1990, Smith et Bolam 1990 ainsi que  Totterdell et Smith 1989. Les principales cascades biochimiques intracellulaires sous-jacentes aux réactions à la stimulation qui entraînent une plasticité à long terme sont bien définies. L’activité de la synapse du glutamate implique l’activation des récepteurs AMPA et des récepteurs NMDA dépendants de la tension, ce qui entraîne un afflux important de calcium par les canaux NMDA. La dopamine régule l'expression de l'AMPc via des interactions avec les récepteurs D-1 et D-2 (couplé à la protéine G). Ces divers seconds messagers activent plusieurs voies de kinases, notamment les kinases PKA, PKC, CaMK et ERK / MAP / RSK, qui interagissent entre elles, contrôlent le flux de calcium et convergent vers des éléments clés de la transcription tels que CREB. La phosphorylation de CREB entraîne la liaison de CREB à de nombreux éléments de réponse dans de nombreux gènes, entraînant ainsi l'induction de l'expression des gènes et la synthèse de nombreuses protéines synaptiques, dont certaines sont discutées ci-dessous. CREB est un candidat intéressant pour un détecteur de coïncidence impliqué dans l'apprentissage associatif, car il est régulé à la fois par le calcium et par la PKA, qui transduisent respectivement les signaux du glutamate et de la dopamine. (Silva et al., 1998). La protéine intracellulaire DARPP-32 et l'une de ses principales cibles, la protéine phosphatase-1 (PP-1), sont également un important régulateur de l'état de phosphorylation de nombreux effecteurs intracellulaires. (Greengard et al., 1998). Un événement précoce de la plasticité synaptique est l’induction d’un ensemble de gènes précoces immédiats et de facteurs de transcription, distribués de manière répandue mais particulièrement enrichis en structures corticostriatales, telles que c.fos, c-juin, NGFI-B, homer1A, ania 3, arcet zif268 (NGFI-A, krox-24). Il a été démontré que l’induction de beaucoup de ces gènes est dépendante de NMDA et / ou DA D-1. Par exemple, la phosphorylation de CREB et l'induction de gènes de réponse précoce sont bloquées par les antagonistes de NMDA et / ou de D-1. Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner et Kitai 2000, Steward et Worley 2001b ainsi que  Wang et al. 1994. Ainsi, de nombreux détails des voies biochimiques dopaminergiques et régulées par le glutamate ont été élucidés (comme résumé dans Figure 3), bien que ces mécanismes se traduisent par un changement synaptique stable et que les modifications du comportement demeurent inconnues.

Les récentes découvertes intéressantes fournissent de nouvelles orientations pour la recherche visant à combler ces lacunes. Certaines d'entre elles se concentrent sur de nouvelles interactions entre le glutamate et les récepteurs D-1. Par exemple, en plus des signaux convergents dans le neurone, il semble y avoir des interactions physiques directes entre les récepteurs D-1 et NMDA. Des études très récentes dans le tissu hippocampique montrent des interactions protéine-protéine distinctes qui régulent la fonction des récepteurs NMDA, avec des régions spécifiques dans la queue carboxyle du récepteur D-1 interagissant avec les sous-unités NR1-1a et NR2A du récepteur NMDA Lee et al. 2002 ainsi que  Pei et al. 2004. Cette interaction permet une insertion accrue des récepteurs D-1 dans la membrane plasmique, offrant ainsi une base potentielle pour une plasticité accrue avec la libération de DA. Conformément à cette idée, il a été rapporté que, dans des neurones striataux en culture, l'activation du récepteur NMDA provoque une redistribution des récepteurs D-1 (mais non D-2) de l'intérieur de la cellule vers la membrane plasmique des épines dendritiques. entraînant également une augmentation fonctionnelle de l'activité de l'adénylate cyclase (Scott et al., 2002). Remarquablement, l'inverse peut être vrai, au moins pour les récepteurs AMPA; La stimulation des récepteurs D1 dans des neurones d'accumens de noyau accumbens améliore l'expression des récepteurs de surface AMPA (gluR1) (Chao et al., 2002), un processus dépendant de la PKA (Mangiavacchi et Wolf, 2004).

Les travaux sur la synthèse des protéines au niveau des sites synaptiques dendritiques et sur l’organisation des protéines de densité postsynaptiques peuvent fournir des informations supplémentaires sur les changements de translation induits par les interactions NMDA-D-1. De nombreux travaux passionnants ont été menés sur des ARNm ciblés dendritiquement, tels que arc (protéine cytosquelettique à activité régulée) et CaMKII (Steward et Schuman, 2001). Arc est un gène de réponse précoce dont l'ARNm est sélectivement ciblé sur des sites synaptiques récemment activés, où il est traduit et incorporé dans le complexe de densité postsynaptique (Steward et Worley, 2001a). Cette activation sélective et ce ciblage sont bloqués par la perfusion locale d'antagonistes des récepteurs NMDA (Steward et Worley, 2001b). Par conséquent, l'arc apparaît comme l'une des nombreuses protéines (par exemple, PSD-95, Shank, Homer, pour n'en nommer que quelques-unes) qui sont physiquement liées au récepteur NMDA et contribuent à la fois au fonctionnement et à l'échafaudage des synapses nouvellement modifiées par le contrôle de la colonne vertébrale dendritique. formation (Sheng et Lee, 2000).

Comportement adaptatif, apprentissage et récompense: des dendrites à la prise de décision

La prochaine question porte sur la manière dont de tels phénomènes cellulaires et moléculaires sous-jacents aux interactions glutamate-dopamine pourraient entraîner des adaptations des actions comportementales reflétant l'apprentissage. Bien qu'il existe une littérature abondante sur la base cellulaire de différents types d'apprentissage et de mémoire, aux fins de la présente discussion, je me concentrerai sur l'apprentissage instrumental dirigé par objectifs. L'apprentissage instrumental, dans lequel un organisme apprend une nouvelle réponse motrice en vue d'obtenir un résultat positif (procurer de la nourriture lorsqu'il a faim, éviter le danger ou la douleur), est l'une des formes les plus élémentaires d'adaptation comportementale Dickinson et Balleine 1994 ainsi que  Rescorla 1991. En effet, même Aplysie peuvent être formés pour s'engager dans une réponse instrumentale apprise; remarquablement, la dopamine est impliquée dans la formation de cette réponse (Brembs et al., 2002). L'apprentissage de la réponse est médiatisé par le développement de la connaissance (ou d'une représentation cognitive) d'une contingence entre l'action et le résultat ou l'objectif (la «récompense»). De nombreux travaux empiriques vont dans le sens de l'idée selon laquelle les animaux développent une connaissance des contingences et sont sensibles aux changements de contingences, aux états de motivation, à la valeur actuelle et passée du renforçant, etc. Colwill et Rescorla 1990 ainsi que  Dickinson et Balleine 1994. Les indices, stimuli ou contextes pavloviens, associés à la récompense, ont également un impact important sur l’apprentissage instrumental. Cardinal et al. 2002 ainsi que  Rescorla 1991. Rescorla propose que les trois principaux éléments présents lors de l’apprentissage instrumental, la réponse ou l’action, le résultat ou la récompense, et le stimulus, ou le contexte associé à la récompense, partagent une association binaire. Les associations binaires peuvent devenir complexes dans des représentations hiérarchiques plus complexes dans lesquelles le stimulus est associé à la relation réponse-résultat (voir plus loin). Figure 6).

Un tel apprentissage nécessiterait un système amplifiant de manière sélective les comportements générés initialement par des processus stochastiques; la valeur adaptative des actions doit être instanciée par des changements synaptiques dans les circuits pertinents pour ces comportements («systèmes de valeurs» neuronaux [Friston et al., 1994]). La théorie des réseaux neuronaux et la modélisation informatique ont traité ce problème de l'apprentissage par renforcement. Les systèmes d'apprentissage par renforcement artificiel (RL) adaptent leur comportement dans le but de maximiser l'apparition d'événements de renforcement dans le temps Barto 1995 ainsi que  Sutton et Barto 1981. Les modèles RL utilisent une rétroaction dépendante de la réponse qui évalue les résultats et permet à l'apprenant d'ajuster les performances pour maximiser la «bonté» du comportement. Barto note qu'un tel système devrait évaluer les conséquences à la fois différées et immédiates et «faire face à des enchevêtrements complexes d'actions et à leurs conséquences qui se produisent dans le temps». C'est ce qu'on appelle le «problème d'attribution de crédits temporels». Dans ce que l'on appelle l'architecture «acteur-critique» au sein du réseau neuronal, le «critique» (qui a accès au contexte et à l'état motivationnel) fournit à «l'acteur» un retour d'information sur la sortie comportementale et attribue des pondérations à l'acteur. actions immédiatement précédentes. Des modèles mathématiques utilisant l’algorithme de différence temporelle de l’apprentissage par renforcement sont étroitement liés à cette notion. (Sutton et Barto, 1998). Dans ce modèle, il est proposé de prendre en compte le comportement des neurones dopaminergiques lors de l’apprentissage des animaux Schultz 2002 ainsi que  Schultz et al. 1997, l’apprentissage dépend du degré d’imprévisibilité des renforçateurs primaires. Les réseaux codent une «erreur de prédiction» en temps réel, basée sur la différence entre l'occurrence réelle d'un renforçateur et sa prédiction; il n'y a plus d'apprentissage lorsque l'événement est entièrement prévu et que le terme d'erreur est égal à zéro. Le modèle est appliqué à l'apprentissage pavlovien et instrumental ou comportemental (Schultz et Dickinson, 2000). Dans ce dernier cas, les actions comportementales sont évaluées par rapport à des événements imprévus (par exemple, une pression aléatoire sur le levier et une pastille alimentaire inattendue) et l'erreur de prédiction est calculée, ce qui modifie ensuite les prédictions et les performances ultérieures. Un réseau adapté à l'apprentissage par renforcement devrait également pouvoir modifier les synapses de manière durable, en utilisant un mécanisme d'apprentissage de Hebbian, dans lequel l'activité pré et post-synaptique se combinent pour influer sur les changements à long terme des fonctions cellulaires. Plusieurs modèles informatiques ont intégré l’apport présynaptique glutamatergique dans les neurones épineux striataux moyens, l’élévation post-synaptique du calcium et le cadencement précis du signal dopaminergique en tant que base des synapses modifiables intégrées dans un réseau corticostriatal. Kotter 1994, Pennartz 1997 ainsi que  Wickens et Kötter 1995.

Les réseaux corticostriataux sont magnifiquement conçus pour répondre aux exigences de l’apprentissage moteur adaptatif élaboré ci-dessus, tant en ce qui concerne leur architecture anatomique que moléculaire. En effet, il existe de nombreuses preuves expérimentales selon lesquelles des systèmes impliquant le cortex préfrontal, le striatum, l'amygdale et le striatum dorsal et ventral participent à l'apprentissage instrumental. Nous avons montré que la signalisation médiée par le glutamate et la dopamine dans plusieurs de ces régions est essentielle pour les adaptations nécessaires au nouvel apprentissage moteur. Dans le modèle que nous utilisons, les animaux affamés doivent apprendre une tâche simple consistant à presser le levier pour obtenir des granulés de saccharose. Andrzejewski et al. 2004 ainsi que  Pratt et Kelley 2004. Nous sommes particulièrement intéressés par la période d'apprentissage précoce, lorsque l'animal est engagé dans une exploration intensive dans une chambre opérante (dans la version actuellement utilisée de cette tâche, il a déjà fait l'expérience d'une certaine expérience dans cette chambre avec des pastilles de saccharose aléatoires et inattendues. étant présenté). Au cours de cette période, le rat est activé de manière motrice et motrice (reniflements, arrières, ambulants, piquer du nez, en fait, des «fourrages») en raison de son état de privation et des effets activants de la récompense occasionnelle. Une presse à levier aléatoire permet d'obtenir une récompense. à la suite de plusieurs de ces appariements aléatoires, les rats commencent à répéter la pression au levier. Bien que, pour un rat donné, la représentation contingente se développe assez rapidement (bien que cela puisse prendre plusieurs jours d’entraînement), la rapidité et l’efficacité du comportement s’acquièrent relativement lentement; Pendant de nombreux jours, l’animal améliore ses performances et appuie à très haute vitesse (voir Figure 7).

Nous avons constaté que la perfusion de l'antagoniste sélectif de NMDA, AP-5, dans certains sites cortico-lymphatiques (notamment le noyau accumbens, l'amygdale basolatérale et le cortex préfrontal médial) pendant la période d'apprentissage précoce bouleverse ou annule la capacité des rats à apprendre les contingences de réponse-résultat Kelley 2004b ainsi que  Kelley et al. 2003. Remarquablement, de telles perfusions chez les mêmes rats, une fois qu'ils ont appris la tâche (ce qu'ils font tous lorsqu'ils sont entraînés sans traitement médicamenteux), n'ont aucun effet sur le comportement (dans la plupart des sites). Le comportement spatial et l'apprentissage aversif impliquent également l'activation des récepteurs du glutamate dans le noyau accumbens De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 ainsi que  Smith-Roe et al. 1999. L'acquisition du comportement instrumental dépend également de l'activation du récepteur DA D-1, et d'autres données suggèrent qu'une détection coïncidente de l'activation des récepteurs D-1 et NMDA, dans le noyau d'accumbens, le cortex préfrontal et peut-être d'autres régions est nécessaire à l'apprentissage Baldwin et al. 2002b ainsi que  Smith-Roe et Kelley 2000. Les médicaments interférant avec l'AMPA et la fonction des récepteurs muscariniques perturbent également l'apprentissage, suggérant que plusieurs signaux complexes interagissent pour contrôler la plasticité (PJ Hernandez et al., Soumis; Pratt et Kelley, 2004a). En ce qui concerne la signalisation intracellulaire, des données récentes suggèrent également un rôle de la PKA et de la synthèse de protéines de novo dans le noyau accumbens Baldwin et al. 2002a ainsi que  Hernandez et al. 2002. Il est intéressant de noter que le blocage de la synthèse des protéines dans le cortex moteur n'a aucun effet sur l'apprentissage par imprévu, mais nuit à l'amélioration de la motricité instrumentale au cours des séances. (Luft et al., 2004). Bien que l'action coordonnée des systèmes dopaminergique et glutamate puisse jouer des rôles différents dans ces diverses régions du cerveau antérieur (par exemple, l'amygdale traite probablement des types d'informations différents de ceux de l'hippocampe ou du noyau d'accumbens), des découvertes fascinantes ont été suggérées lors d'enquêtes récentes. Par exemple, les signaux contextuels pavloviens associés à la récompense ont une influence déterminante sur l'activation et la régulation du comportement en cours. Corbit et al. 2001, Dayan et Balleine 2002 ainsi que  Dickinson et Balleine 1994. Le blocage des récepteurs NMDA dans le noyau accumbens empêche l’acquisition du comportement d’approche pavlovienne (Di Ciano et al., 2001), suggérant que l'activation des récepteurs NMDA dans cette région est nécessaire pour que les signaux saillants puissent contrôler les réponses de l'approche. Il est intéressant de noter que, dans cette étude, un antagoniste de la DA a également fortement perturbé l’apprentissage par une approche et un antagoniste de l’AMPA ont affecté la performance de la réponse apprise. Les lésions et l’appauvrissement en dopamine dans l’accumbens abolissent également le comportement d’approche appris Parkinson et al. 1999 ainsi que  Parkinson et al. 2002. Ce travail suggère que les associations de stimulus précoce (pavlovien) influencent la production de réponses instrumentales pouvant conduire à des résultats positifs futurs et que cette influence nécessite une activité de DA et de glutamate dans la voie amygdalo-accumbens (Cardinal et al., 2002).

Notre propre analyse de la microstructure du comportement dans la chambre opérante fournit également des informations sur les mécanismes comportementaux sous-jacents aux perturbations de l'apprentissage induites par les antagonistes du glutamate ou de la dopamine (PJ Hernandez et al., Soumis; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci.). , résumé, volume 29). En plus de mesurer le fait d'appuyer sur le levier lors de l'apprentissage instrumental, nous enregistrons également des piquer du nez dans le bac à aliments - une réponse inconditionnelle nécessaire pour obtenir réellement la nourriture, mais qui augmente également considérablement dans des conditions de forte réactivité ou de «récompense occasionnelle». Nous avons analysé ces réponses au cours des premières séances de la tâche et avons utilisé un programme informatique qui horodatait l’ordre et la relation temporelle des événements (piqué du nez, pression des leviers, remise de récompenses). Depuis (dans des expériences plus récentes, par exemple, Pratt et Kelley, 2004) nous concevons la tâche de manière à ce que tous les animaux obtiennent des granules «gratuites», distribuées de manière aléatoire au cours de ces premiers jours 2 et, comme la plupart des animaux n’ont pas encore appris à utiliser la machine à presser, ces séances offrent l’occasion de mesurer l’organisation temporelle du comportement entourant la distribution des récompenses. , avant ou pendant l’apprentissage instrumental précoce. Comme on peut l'observer dans Figure 8, les animaux sous l’influence de AP-5 ont présenté des taux de piqûres nasales considérablement réduits, même lorsque la densité de renforçateur est assimilée aux groupes de médicaments et de contrôle. De plus, si l'on mesure la latence entre la distribution du renforçateur et le renversement du nez, ainsi que la probabilité d'un renversement du nez étant donné que le renforçateur vient juste d'être livré, on constate des différences marquées dans le comportement des animaux présentant un blocage du récepteur NMDA d'Accumbens. Ces latences avaient presque triplé le temps de latence pour récupérer les granulés et une probabilité réduite qu'un poke se produise après la délivrance d'un renforçateur. Cependant, nos autres études ne montrent aucun effet sur l'activité motrice générale dans des contextes de non apprentissage, ni sur la consommation de nourriture ou aucun aspect du comportement alimentaire. Kelley et al. 1997 ainsi que  Smith-Roe et al. 1999, et les rats traités à la drogue consomment toujours le culot une fois qu'ils le trouvent. Ainsi, les déficiences motrices ou motrices générales ne peuvent expliquer ce profil. L'antagoniste DA D-1 réduisait également les contractions nasales, mais dans une bien moindre mesure, et n'avait aucune influence sur les latences ni les probabilités (données non présentées). Ce profil suggère que les signaux de glutamate agissant sur les récepteurs NMDA dans le système accumbens pourraient être essentiels pour augmenter le rendement et la vitesse des réponses recherchées. dans certaines conditions de motivation et de contexte. Lorsque la sortie de ces réponses est élevée sur une fenêtre de temps restreinte, la probabilité que des pressions aléatoires sur le levier entraînant une récompense se produisent est plus élevée. Sous l'influence de l'AP-5, les rats semblent faire moins de tentatives pour appuyer sur le levier ou piquer le nez, malgré la présentation de granulés alimentaires induisant l'excitation. Bien que les mécanismes précis ne soient pas encore clairs, l'AP-5 empêche en quelque sorte l'apparition de processus associatifs entre la délivrance de récompenses et les actions de l'animal. Il se peut que les neurones épineux striataux doivent passer à l'état ascendant médié par NMDA pour produire un niveau critique de réponses de recherche de nourriture et, par conséquent, des paires récompense-réponse. DA (qui est libéré progressivement avec chaque récompense inattendue) est également sans aucun doute impliqué dans cette période d'acquisition précoce; En plus de nos données, Wickens et ses collègues ont découvert que l'acquisition d'une réponse de pression de levier pour la stimulation électrique du cerveau est étroitement corrélée à la potentialisation induite par la stimulation DA des synapses cortiocostriatales, et ils proposent qu'un tel mécanisme est essentiel pour l'intégration de probabilités de réponse dépendant du contexte et biais des actions comportementales Reynolds et al. 2001 ainsi que  Wickens et al. 2003.

Nous et d'autres avons récemment commencé à explorer quels gènes de réponse précoce ou protéines de densité postsynaptiques pourraient être impliqués dans les premiers stades de l'apprentissage par récompense. Par exemple, Kelly et Deadwyler ont montré que arc est fortement régulée dans les réseaux corticolimbiques lors de l’acquisition d’une tâche instrumentale similaire à la nôtre Kelly et Deadwyler 2002 ainsi que  Kelly et Deadwyler 2003et nous aussi nous trouvons que arc, homer1Aet zif26 (NGFI-A) sont régulés positivement dans les sites corticaux et striataux au début de l’apprentissage instrumental (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (exemples de données présentées dans Figure 8). Les travaux d’Everitt et de ses collègues, qui démontrent l’induction du zif268 dans les réseaux corticolimbiques-striataux dans des contextes pertinents sur le plan de la motivation Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 ainsi que  Thomas et al. 2003. Conformément à la notion de calcul selon laquelle des événements surprises, nouveaux ou imprévus ouvrent la voie à de nouveaux apprentissages, arc ainsi que homer1A se trouvent être fortement régulés à la hausse dans l'hippocampe et les réseaux corticaux après l'exploration d'un nouvel environnement (Vazdarjanova et al., 2002), ce qui pourrait expliquer pourquoi nous trouvons ces gènes comme étant régulés positivement, même chez des animaux qui n’ont pas encore appris à utiliser une presse à levier, mais subissent une présentation aléatoire de granulés alimentaires et sont engagés dans de fortes réactions exploratoires. Comme il a été démontré que l’expression induite par l’activité de la plupart de ces gènes dépend de l’activation du NMDA Sato et al. 2001, Steward et Worley 2001b ainsi que  Wang et al. 1994, ces résultats suggèrent que, comme pour d’autres types d’apprentissage, la formation de la mémoire instrumentale nécessite une expression génétique précoce précoce dépendante de l’activité dans plusieurs régions du cerveau, ce qui peut alors contribuer à des modifications synaptiques et en réseau.

Plasticité initiée par la dopamine et le glutamate: drogues et toxicomanies

Le compte rendu ci-dessus suggère que les interactions glutamate-dopamine au sein des réseaux corticolimbiques-striataux et les conséquences intracellulaires et moléculaires de ces interactions jouent un rôle essentiel dans l'apprentissage instrumental par appétit. De nombreuses preuves ont été accumulées au cours de la dernière décennie pour soutenir cette hypothèse. Une extension de cette hypothèse concernant la dépendance est que les drogues ayant un potentiel de dépendance exercent leurs effets par les mêmes voies et mécanismes qui sont importants dans l’apprentissage par renforcement normal et que cette propriété est essentielle à leur capacité à établir des comportements de dépendance. Ces deux domaines d’investigation, la neurobiologie de l’apprentissage et de la mémoire et la neurobiologie de la toxicomanie, ont grandement bénéficié des progrès réalisés dans chaque domaine en informant l’autre. Au cours des dernières années, plusieurs excellentes études sur la toxicomanie ont été réalisées dans ce domaine (par exemple, Berke et Hyman 2000, Cardinal et Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman et Malenka 2001 ainsi que  Blanc 1996). Aux fins du présent examen, je souhaite me concentrer sur des exemples de découvertes relativement récentes et les relier à certaines des idées proposées précédemment dans le document.

Approches cellulaires et moléculaires

Il existe des preuves convaincantes que les drogues d'abus ont des effets profonds sur la signalisation du glutamate et de la dopamine. L'accent a été mis principalement sur le noyau accumbens, le cortex préfrontal et la région tegmentale ventrale, principales régions impliquées dans les changements neuronaux associés à la dépendance, bien que d'autres domaines soient également étudiés, tels que l'amygdale et l'hippocampe. Everitt et al. 1999 ainsi que  Vorel et al. 2001. Il existe un grand nombre d'études montrant qu'une exposition chronique ou répétée à des drogues abusives modifie considérablement les protéines synaptiques associées aux synapses dopaminergiques et glutamatergiques; seuls quelques exemples seront donnés ici. Il est bien établi que les drogues abusives exercent des effets marqués sur la signalisation médiée par la protéine G et peuvent ainsi modifier la réponse du neurone à de nombreux stimuli extracellulaires. (Hyman, 1996). Une étude récente de Bowers et al. démontre qu'un activateur de la signalisation de la protéine G, AGS3, est régulé positivement de manière positive dans le cortex préfrontal et le noyau accumbens après l'arrêt du traitement chronique à la cocaïne (Bowers et al., 2004). Fait remarquable, ces changements ont duré jusqu’à 2 mois dans le cortex préfrontal après l’arrêt du traitement à la cocaïne. Ils ont également constaté que l'antisens de AGS3 infusé dans le PFC bloquait le rétablissement par la cocaïne du comportement de recherche de la cocaïne. Des modifications dans une autre famille de régulateurs de la protéine G, RGS, ont également été démontrées pour la cocaïne. Bishop et al. 2002 ainsi que  Rahman et al. 2003. Ces études suggèrent que les drogues abusives modifient les molécules aux toutes premières étapes de la signalisation intracellulaire ou les «contrôleurs» des cascades biochimiques en aval. Les autres effets à long terme du traitement médicamenteux chronique comprennent les modifications de deltaFosB et de sa cible en aval, CdK5. Bibb et al. 2001 ainsi que  Nestler et al. 1999. Il a également été démontré que les protéines Homer1, mentionnées précédemment comme étant importantes pour le complexe de densité post-synaptique dans la plasticité, sont également modifiées par la cocaïne. (Ghasemzadeh et al., 2003). Une idée fascinante est que les protéines Homer sont proposées pour «ajuster» l’intensité de la signalisation du calcium sur les récepteurs couplés aux protéines G et pour réguler la fréquence du calcium.²⁺ oscillations à travers les protéines RGS (Shin et al., 2003). Une autre étude élégante a montré que des souris traitées de façon chronique à la cocaïne présentaient une diminution soutenue de PSD-95, une protéine essentielle de l’échafaudage synaptique, même au plus tard plusieurs mois après la cessation du traitement. (Yao et al., 2004). Chez ces souris, la plasticité synaptique (LTP) au niveau des synapses glutamatergiques préfrontal-accumbens est améliorée, ce qui suggère que la régulation persistante du PSD-95 pourrait contribuer aux adaptations à long terme observées dans le cadre de la toxicomanie. Il est extraordinaire que même une seule exposition à des médicaments puisse avoir un impact durable. une exposition unique à la cocaïne, à l'amphétamine, à la nicotine, à la morphine ou à l'éthanol (et à une exposition unique au stress) induit une potentialisation à long terme des courants d'AMPA dans les cellules dopaminergiques Saal et al. 2003 ainsi que  Ungless et al. 2001, alors qu'une dépression à long terme a été observée au niveau des synapses GABAergiques dans la VTA, après une exposition à l'éthanol (Melis et al., 2002). La plasticité synaptique d’Accumbens et de l’hippocampe a été altérée par une seule exposition au THC (Mato et al., 2004). Pris ensemble, ce groupe d’études (représentant une petite sélection) suggère que de nombreuses protéines de signalisation dans la densité post-synaptique situées dans des régions importantes pour la motivation et l’apprentissage sont fondamentalement modifiées, à long terme, en cas d’exposition chronique (voire aiguë). à la drogue. Comme indiqué précédemment, bon nombre de ces protéines ont été reconnues comme étant importantes dans les modèles synaptiques et systémiques de la mémoire.

Les adaptations dans les zones du cerveau qui sont importantes pour l’apprentissage et la motivation suggéreraient qu’une caractéristique fondamentale de la dépendance est un nouvel apprentissage ou un nouvel apprentissage en réponse à l’auto-administration répétée d’une substance dans des circonstances ou des contextes particuliers (émotionnel et environnemental). En effet, les principaux comptes théoriques sur la dépendance affirment que les systèmes d’apprentissage et de mémoire sont «subvertis pathologiquement» et que cette modification entraîne des habitudes compulsives difficiles à contrôler. (Everitt et al., 2001) ou que de tels systèmes sont anormalement sensibilisés, ce qui entraîne une importance excessive de la sonorité ou de la motivation pour divers indices ou états émotionnels liés à la drogue (Robinson et Berridge, 2001). Bien que la cause ou l'explication de la dépendance se révèle sans aucun doute très complexe et multifactorielle, un ensemble de données récentes utilisant des paradigmes de recherche de drogue ou de conditionnement de la drogue appuie fortement ces notions générales. Un progrès important à cet égard a été l’utilisation de modèles de réintégration à la recherche de drogues, dans lesquels les signaux associés au médicament, le stress ou le médicament lui-même sont utilisés pour «réamorcer» la réponse chez des animaux chez lesquels la réponse avait été éteinte en raison de la suppression de la renfort (Shaham et al., 2003). Ce paradigme est proposé pour modéliser la rechute après une période d'abstinence de la drogue. La libération de glutamate (et de dopamine) dans le noyau accumbens augmente lors du comportement de recherche de drogue et les antagonistes du glutamate infusés dans cette région bloquent la réintégration induite par la cocaïne (Cornish and Kalivas, 2000). Au moins une source d'augmentation du glutamate extracellulaire d'accumbens au cours de la recherche d'un médicament est susceptible d'être le cortex préfrontal (McFarland et al., 2003). De plus, la cocaïne répétée provoque des niveaux élevés de glutamate dans le noyau d’accumbens en association avec une sensibilisation comportementale. (Pierce et al., 1996). Wolf et ses collègues ont découvert que des stimuli distincts associés à de la cocaïne (mais pas des stimuli non appariés) entraînent une augmentation des niveaux de glutamate dans le noyau accumbens (Hotsenpiller et al., 2001). Un rôle pour les récepteurs de la dopamine et en particulier D-1 a également été suggéré. Par exemple, la présentation de signaux associés à la drogue peut provoquer la réintégration de la réponse (recherche de drogue) chez les animaux qui ont cessé de répondre; cette réintégration dépend de l'activation du récepteur D-1 Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 ainsi que  Khroyan et al. 2003. Les infusions d’antagonistes dans la coquille d’accumbens ou l’amygdale basolatérale réduisent ou abolissent également la recherche de cocaïne. Anderson et al. 2003 ainsi que  et al. 2001, et une étude très récente montre avec élégance que l'activation simultanée des récepteurs DA dans l'amygdale basolatérale et des récepteurs AMPA avec le noyau accumbens est nécessaire pour la cocaïne recherchant sous le contrôle d'un stimulus associé à la drogue (Di Ciano et Everitt, 2004). Certaines données récentes utilisant une nouvelle technique de voltamétrie cyclique à balayage rapide permettant d’échantillonner la libération de DA à des intervalles de 100 montrent une preuve directe d’une augmentation de la libération de dopamine lors de la recherche de cocaïne. Les signaux liés à la cocaïne ont également provoqué une augmentation rapide de la DA extracellulaire chez les animaux avec lesquels les signaux avaient été associés à la livraison de cocaïne, mais pas chez les animaux où les signaux étaient impaires. (Phillips et al., 2003). Ce groupe a également montré un profil très similaire de libération de dopamine inférieure à la seconde en ce qui concerne la recherche de récompense naturelle (saccharose); les signaux associés au saccharose ont également provoqué une libération rapide (Roitman et al., 2004). Ces études suggèrent d'autres points communs entre les changements plastiques sous-jacents aux récompenses naturelles et médicamenteuses. Enfin, le travail avec des modèles de sensibilisation montre qu'une exposition chronique préalable à des stimulants augmente la volonté des rats de travailler pour l'auto-injection de drogues. (Vezina et al., 2002), suggérant que des altérations moléculaires et cellulaires à long terme modifient effectivement la motivation pour le médicament et (dans certains cas) la motivation pour des récompenses naturelles (Fiorino et Phillips, 1999).

Bien que la discussion ci-dessus porte principalement sur des exemples de stimulants, il est important de garder à l’esprit que d’autres drogues, telles que l’alcool, la nicotine et les opioïdes, exercent également des effets cellulaires nets sur les systèmes DA et glutamatergique. Il existe des preuves que les systèmes à base de glutamate et de dopamine participent aux effets aigus et à long terme de la nicotine. Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder et McGehee 2000 ainsi que  Pontieri et al. 1996 et de l'alcool Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 ainsi que  Maldve et al. 2002.

Conditionnement contextuel, mémoire médicamenteuse et récompense

Au cours de la dernière décennie, une grande attention a été portée aux modèles de conditionnement des médicaments et à l'analyse de la base neurale des processus de conditionnement de Pavlov qui régissent le conditionnement des médicaments. Ce champ a été développé à partir d'observations cliniques préliminaires selon lesquelles les toxicomanes en rétablissement semblaient réagir anormalement aux signaux contextuels associés aux médicaments. O'Brien et coll. 1992 ainsi que  Wikler 1973. Les signaux environnementaux précédemment associés à l'état de drogue peuvent être de puissants déterminants lors d'une rechute (Stewart et al., 1984). En effet, les recherches menées auprès des toxicomanes en phase de rétablissement d'opiacés et de cocaïne suggèrent qu'une altération de l'état émotionnel avec des concomitants physiologiques peut être provoquée par des signaux liés à la drogue. Par exemple, il a été constaté que des signaux liés à la drogue (vidéos sur des accessoires à base d'héroïne, rituels de préparation, achat et vente) peuvent induire des réactions autonomes telles qu'une augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle, ainsi qu'un sentiment subjectif de soif. Childress et al. 1986 ainsi que  Sideroff et Jarvik 1980. Des réponses autonomes conditionnées ont également été documentées dans les cas de dépendance à la nicotine et à l'alcool Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 ainsi que  Droungas et al. 1995. Ces dernières années, des études de neuroimagerie ont révélé des schémas d’activation cérébrale significatifs lorsque les toxicomanes sont exposés à des signaux liés à la drogue; la plupart des études suggèrent un rôle critique pour le cortex préfrontal et les circuits associés tels que l’amygdale (pour des revues, voir Goldstein et Volkow 2002, Jentsch et Taylor 1999 ainsi que  London et al. 2000). Par exemple, des examens d'IRM fonctionnels ont révélé que l'exposition à des signaux de cocaïne chez les consommateurs de cocaïne provoquait un besoin impérieux et l'activation de l'amygdale et des régions corticales préfrontales. (Bonson et al., 2002) et une étude similaire utilisant le flux sanguin cérébral régional a montré une activation dans l'amygdala et le cortex cingulaire Childress et al. 1999 ainsi que  Kilts et al. 2001. De telles études révèlent que, chez l’homme, les processus associatifs et l’activation d’états de motivation spécifiques induits par un stimulus et reflétant un désir ou une envie de prendre une drogue sont des composants clés du processus de dépendance.

Des travaux récents utilisant des modèles animaux ont également abordé la question de savoir comment des associations associatives répétées de médicaments et de l’environnement modifient les circuits cérébraux importants pour la motivation et l’apprentissage. Robinson et ses collègues ont montré les effets modulateurs puissants de la nouveauté environnementale et du contexte sur les indices comportementaux et moléculaires de la sensibilisation aux médicaments Anagnostaras et Robinson 1996, Badiani et al. 1997 ainsi que  Badiani et al. 1998. Ce groupe a récemment montré que l’amphétamine induisait arc expression plus importante dans le striatum et le cortex préfrontal dans un environnement relativement nouveau par rapport à la cage de la maison (Klebaur et al., 2002). Ce gène, discuté précédemment en relation avec la plasticité et les modifications de la densité postsynaptique, pourrait potentiellement être impliqué dans les modifications induites par le médicament dans la formation de la colonne vertébrale dans le cortex préfrontal et le striatum, qui durent plus de 3 plusieurs mois après l'arrêt du traitement. (Li et al., 2003).

Nos propres travaux ont porté sur les changements liés au contexte dans les gènes liés à la réponse précoce et à la plasticité dans les circuits corticolimbiques. Nous et d’autres avons montré que l’exposition de rats à des environnements couplés à des médicaments induisaitfos expression dans ces régions du cerveau. Par exemple, les signaux appariés à la morphine (qui provoquent également une activation locomotrice conditionnée) induisent le plus fortement l’expression de la protéine Fos dans le cortex médial préfrontal, orbital ventrolatéral et cingulaire; cette induction est spécifique au contexte en ce que les animaux ayant déjà reçu un traitement similaire à la morphine et exposés à un contexte non apparié ne montrent pas une expression accrue de fos Schroeder et al. 2000 ainsi que  Schroeder et Kelley 2002. C- spécifique au contextefos l'induction dans les régions préfrontales a été démontrée pour la cocaïne, l'amphétamine, la nicotine, la bière et des aliments au goût agréable Franklin et Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 ainsi que  Topple et al. 1998. Récemment, nous avons commencé à étudier ce phénomène plus en détail lors de l'administration de nicotine chez le rat, en examinant la réponse de gènes tels que arc (CA Schiltz et al., Soumis; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Résumé, Volume 29). Tous les rats ont reçu de la nicotine et une solution saline dans des environnements distincts. Cependant, le jour du test, la moitié des animaux sont allés dans leur environnement couplé à la nicotine et l'autre moitié dans leur environnement salin. Indices liés à la nicotine induits fortement augmentés arc expression non seulement dans le cortex préfrontal, mais aussi dans les régions corticales sensorimotrices répandues (voir Figure 9). Conformément à l’idée que le PFC est critique pour l’influence des signaux liés au médicament sur le comportement, l’inactivation locale du PFC médian bloque complètement l’activation comportementale conditionnée induite par le signal de cocaïne. (Franklin et Druhan, 2000b).

Ce profil d'induction génique de réponse précoce suggère que les réseaux corticaux, normalement importants pour les processus de plasticité et de consolidation, sont altérés par des appariements répétés médicament / contexte. On ne sait pas ce que l'induction des gènes représente chez les animaux, mais l'activation neuronale dans les paradigmes expérimentaux humains est souvent associée à des états de manque ou de pensées liées à la drogue. Cette activation de gène représente peut-être un «décalage», un événement inattendu dans lequel des indices prédisant la récompense (médicament, nourriture) sont présents, sans que la récompense principale ne s'ensuit. Une rechute peut survenir des mois, voire des années après l’arrêt de la consommation de drogue et de longues périodes d’abstinence, ce qui suggère que des modifications très stables, voire permanentes, dans le cerveau peuvent contribuer à cette vulnérabilité. Puisque le cortex préfrontal est essentiel pour de nombreuses fonctions cognitives impliquant le contrôle inhibiteur, la prise de décision et la régulation émotionnelle, de nombreuses personnes ont émis l'hypothèse que les changements neuromoléculaires dans cette région du cerveau pourraient être au cœur de la perte de contrôle qui accompagne les états avancés de dépendance. Jentsch et Taylor 1999, London et al. 2000 ainsi que  Volkow et Fowler 2000. En cas de rechute, les individus ne peuvent pas faire un choix rationnel, malgré leur résolution antérieure et leur connaissance apparente des résultats indésirables futurs. Confrontés à des signaux externes qui servent de «rappels de drogue», ces personnes peuvent faire l'expérience de réponses autonomes conditionnées et de fortes envies de fumer. Si la fonction corticale préfrontal est compromise par des anomalies globales de signalisation cellulaire et moléculaire, le degré de contrôle volontaire que le sujet exerce sur ces sentiments peut être grandement compromis. En effet, un important modèle cognitif de toxicomanie postule que les pensées et les comportements associés à la consommation de drogue deviennent tellement automatisés et d'habitude que leur génération et leur performance sont peu contrôlées volontairement. (Tiffany et Conklin, 2000).

Synthèse et conclusions

Dans cette revue, les mécanismes de base communs aux processus d'apprentissage naturels par récompense et aux drogues d'abus ont été pris en compte dans le cadre de systèmes neuronaux évolutifs et intégratifs. Les circuits cérébraux codés par neurochimie ont évolué pour servir de substrats essentiels pour guider le comportement adaptatif et optimiser la condition physique et la survie. Le développement des systèmes motivationnels-émotionnels chez les mammifères trouve ses racines moléculaires dans les comportements d'organismes il y a des millions et même des milliards d'années. Ces systèmes permettent aux animaux de rechercher des stimuli qui augmentent la disponibilité des ressources (nourriture, possibilités d'accouplement, sécurité, abris) et d'éviter les dangers ou de se défendre contre les prédateurs. Une caractéristique majeure de ce circuit, du moins dans le cerveau des mammifères, est la liaison réciproque et directe entre les systèmes motivationnels fondamentaux de l'hypothalamus et du tronc cérébral et les structures corticostriatales et limbiques d'ordre supérieur. Ce dialogue croisé entre les réseaux corticaux et sous-corticaux permet une communication intime entre des régions cérébrales phylogénétiquement plus récentes, qui sous-tendent la cognition, l’apprentissage et la plasticité complexes, avec des systèmes de motivation fondamentaux qui favorisent les comportements de survie. Le codage moléculaire neurochimique et intracellulaire confère une extraordinaire quantité de spécificité, de flexibilité et de plasticité au sein de ces réseaux. La plasticité au sein de ces circuits est influencée, au moins en partie, par la détection concomitante de la signalisation induite par le glutamate et par la dopamine et par ses conséquences intracellulaires et génomiques. Bien que les systèmes motivationnels-émotionnels jouent généralement un rôle hautement fonctionnel et adaptatif dans le comportement et l'apprentissage, ils peuvent être affectés de manière mésadaptée dans le cas d'une dépendance. Les recherches futures permettront sans aucun doute de mieux comprendre la nature chimique, génétique et organisationnelle des circuits de récompense du cerveau et leur altération en dépendance.

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