Récompenses naturelles, neuroplasticité et toxicomanies non liées à la drogue (2011)

Neuropharmacologie. 2011 December; 61(7): 1109-1122. Publié en ligne 2011 April 1. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010

PMCID: PMC3139704 NIHMSID: NIHMS287046

Christopher M. Olsen, Ph.D.^1,^2,³

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Abstract

TIl existe un degré élevé de chevauchement entre les régions cérébrales impliquées dans le traitement des récompenses naturelles et les abus de drogues. Les toxicomanies «non toxicomanes» ou «comportementales» sont de plus en plus documentées dans les cliniques et les pathologies comprennent des activités compulsives telles que le magasinage, l'alimentation, l'exercice, le comportement sexuel et le jeu..

À l'instar de la toxicomanie, les dépendances non liées à la drogue se manifestent par des symptômes tels que l'état de manque, le contrôle du comportement, la tolérance, le sevrage et des taux de rechute élevés. Ces modifications du comportement suggèrent que la plasticité pourrait se produire dans les régions du cerveau associées à la toxicomanie.

Dans cette revue, je résume des données démontrant que l’exposition à des récompenses non liées à la drogue peut altérer la plasticité neuronale dans les régions du cerveau touchées par la toxicomanie. Les recherches suggèrent qu'il existe plusieurs similitudes entre la neuroplasticité induite par les récompenses naturelles et les récompenses médicamenteuses et que, en fonction de la récompense, une exposition répétée aux récompenses naturelles peut induire une neuroplasticité qui favorise ou neutralise le comportement de dépendance.

Mots clés: recherche de nouveauté, dépendance, motivation, renforcement, dépendance au comportement, plasticité

1. Introduction

Il existe maintenant une myriade d'émissions télévisées documentant des personnes qui adoptent un comportement compulsif qui pourrait autrement être considéré comme normal, mais qui le fait d'une manière qui a un impact négatif sérieux sur leur vie et celle de leurs familles. PLes personnes souffrant de dépendances dites «non toxicomanes» ou «comportementales» sont de plus en plus documentées dans la clinique et les symptômes comprennent des activités compulsives telles que faire les courses, manger, faire de l'exercice, un comportement sexuel, le jeu et les jeux vidéo. (Holden, 2001; Subvention et al, 2006a). Bien que les sujets de ces émissions télévisées puissent sembler être des cas extrêmes et rares, ces types de troubles sont étonnamment courants. Aux États-Unis, les taux de prévalence ont été estimés à 1 – 2% pour le jeu pathologique (Welte et al2001), 5% pour comportement sexuel compulsif (Schaffer et Zimmerman, 1990), 2.8% pour l'hyperphagie boulimique (Hudson et al2007) et 5 – 6% pour les achats compulsifs (Noir, 2007).

Bien que le DSM-IV reconnaisse ces troubles et autres comportements «provoquant une dépendance», ils ne sont actuellement pas classés dans la dépendance comportementale. Cela peut être dû au fait que le DSM-IV évite le terme dépendance, même en référence aux drogues d'abus, optant plutôt pour les termes «abus» et «dépendance».. Dans le DSM-IV, les dépendances comportementales sont regroupées dans des catégories telles que «troubles liés aux substances», «troubles de l'alimentation» et «troubles du contrôle de l'impulsion non classés ailleurs» (Holden, 2001; Potenza, 2006). Plus récemment, on a eu tendance à penser que ces dépendances non liées à la drogue ressemblent davantage à la toxicomanie et à la dépendance (Rogers et Smit, 2000; Wang et al, 2004b; Volkow et Wise, 2005; Subvention et al., 2006a; Petry, 2006; Teegarden et Bale, 2007; Deadwyler, 2010; Subvention et al2010). En fait, les dépendances non liées à la drogue correspondent à la définition classique de la dépendance qui inclut la pratique du comportement en dépit de graves conséquences négatives (Holden, 2001; Hyman et al2006). Les psychiatres ont bien compris ce phénomène et les révisions proposées pour le DSM-5 incluent une catégorie de dépendance et comportement connexe ((APA), 2010). Dans cette catégorie, une catégorie de dépendances comportementales a été proposée, qui inclurait le jeu pathologique et potentiellement la dépendance à Internet ((APA), 2010; O'Brien, 2010; Tao et al2010).

Comme les toxicomanies, les toxicomanies non liées à la drogue se manifestent par des schémas comportementaux et psychologiques similaires, dont l'état de manque, le contrôle altéré du comportement, la tolérance, le sevrage et des taux élevés de rechute (Marques, 1990; Léjoyeux et al2000; Institut national sur l'abus des drogues (NIDA) et al2002; Potenza, 2006). Des similitudes entre les médicaments et les récompenses non-médicamenteuses peuvent également être observées physiologiquement. Des études de neuro-imagerie fonctionnelle chez l'homme ont montré que le jeu (Breiter et al2001), achats (Knutson et al2007), l'orgasme (Komisaruk et al2004), jouer aux jeux-vidéos (Koepp et al1998; Hoeft et al2008) et la vue de plats appétissants (Wang et al, 2004a) activer plusieurs des mêmes régions du cerveau (c.-à-d. le système mésocorticolimbique et l'amygdale étendue) en tant que drogues d'abus (Volkow et al2004). Cet article passe en revue les preuves précliniques que les renforçateurs naturels sont capables de conduire à une plasticité du comportement et à une neurotransmission qui rappelle souvent les adaptations observées à la suite d'une exposition à des drogues, notamment des psychostimulants. Aux fins de la présente analyse, la plasticité sera définie de manière générale comme toute adaptation du comportement ou de la fonction neuronale, similairel’utilisation du terme initialement décrit par William James (James, 1890). La plasticité synaptique se réfère à une altération au niveau de la synapse, généralement mesurée à l'aide de méthodes électrophysiologiques (par exemple, des modifications du rapport AMPA / NMDA). La plasticité neurochimique fait référence à une neurotransmission altérée (synaptique ou intracellulaire) mesurée biochimiquement par des différences de niveaux basaux ou évoqués d'émetteur, de récepteur ou de transporteur, ou par un changement durable de l'état de phosphorylation de l'une de ces molécules. La plasticité comportementale fera référence à toute adaptation de comportement (plusieurs exemples sont présentés dans la section 1.1).

Les circuits neuronaux qui sous-tendent l’encodage des récompenses naturelles sont supposés être «détournés» par des drogues d’abus, et la plasticité dans ces circuits serait responsable de la plasticité comportementale (c’est-à-dire une augmentation de la recherche de drogues et de l’état de manque) caractéristique de la dépendance (Kelley et Berridge, 2002; Aston-Jones et Harris, 2004; Kalivas et O'Brien, 2008; Wanat et al, 2009b). La preuve de ce détournement se voit dans plusieurs formes de plasticité dans des régions du cerveau connues pour affecter la motivation, la fonction exécutive et le traitement des récompenses (Kalivas et O'Brien, 2008; Thomas et al2008; Frascella et al2010; Koob et Volkow, 2010; Pierce et Vanderschuren, 2010; russo et al2010). Les modèles animaux nous ont donné un aperçu des changements profonds que l’administration de drogues abusives peut entraîner. Les adaptations vont de la modification des niveaux de neurotransmetteurs à la modification de la morphologie des cellules et aux modifications de l'activité transcriptionnelle (Robinson et Kolb, 2004; Kalivas et al2009; russo et al., 2010). Plusieurs groupes ont également signalé des drogues altérant la plasticité synaptique altérant des régions clés du cerveau impliquées dans la toxicomanie (pour examen, voir (Remontoir et al2002; Kauer et Malenka, 2007; Luscher et Bellone, 2008; Thomas et al., 2008). La majorité des neuro-adaptations décrites ont eu lieu dans des régions du système mésocorticolimbique et de l'amygdale élargie. (Grueter et al2006; Schramm-Sapyta et al2006; Kauer et Malenka, 2007; Kalivas et al., 2009; Koob et Volkow, 2010; russo et al., 2010; Mameli et al2011).

Sur la base des rôles connus de ces régions dans la régulation de l'humeur, le traitement des récompenses naturelles et le comportement motivé, il est largement admis que cette plasticité sous-tend les changements de comportement mésadaptés associés à la dépendance. Chez l’homme, certains de ces changements incluent une prise de décision altérée, une diminution du plaisir dû aux récompenses naturelles (anhédonie) et un état de manque (Majewska, 1996; Bechara, 2005; O'Brien, 2005). Dans les modèles animaux, ces comportements altérés peuvent être étudiés à l'aide de mesures neurocomportementales après des antécédents d'administration de médicament, et l'on pense que des régions cérébrales analogues sont à l'origine de ces mesures. (Markou et Koob, 1991; Shaham et al2003; Bevins et Besheer, 2005; Winstanley, 2007). Ces mesures constituent la base des tests précliniques de pharmacothérapies pouvant être utiles dans le traitement de la toxicomanie.

Des preuves récentes suggèrent que les dépendances non-médicamenteuses peuvent conduire à des neuro-adaptations similaires à celles rapportées avec une consommation de drogue à long terme. Bien que la majorité de ces exemples de plasticité émergent d'études animales, les rapports incluent également des exemples d'études humaines.

Dans cette revue, nous explorerons le concept selon lequel les récompenses naturelles sont capables d'induire une plasticité neuronale et comportementale de manière analogue à la toxicomanie. L’étude future de ce phénomène pourrait nous éclairer sur les dépendances comportementales et promouvoir des pharmacothérapies «croisées» qui pourraient bénéficier à la fois aux toxicomanies liées à la drogue et aux autres drogues (Frascella et al., 2010).

1.1. Théories de la plasticité comportementale et de la dépendance

Dans le domaine de la toxicomanie, plusieurs théories ont émergé pour expliquer comment la plasticité neuronale et comportementale contribue à la dépendance. Une théorie est celle de l'incitation-sensibilisation (Robinson et Berridge, 1993, 2001, 2008). ASelon cette théorie, chez les individus prédisposés, une exposition répétée à un médicament entraîne une sensibilisation (tolérance inverse) aux propriétés incitatives des médicaments et aux signaux liés à celui-ci. Cette altération est au moins en partie induite par la libération de dopamine (DA) de nucleus accumbens (NAc) suite à une exposition à des signaux liés au médicament.. Sur le plan comportemental, cela est associé à une consommation accrue de drogues et à un besoin impérieux de consommer de la drogue quand on est exposé à des signaux associés à la consommation (c'est-à-dire une pipe à crack). Dans les modèles animaux, la sensibilisation par incitation peut être modélisée en mesurant les comportements de recherche de médicament en réponse à des signaux associés à l'administration de médicament (Robinson et Berridge, 2008). La sensibilisation locomotrice se produit également lors de l'administration répétée de plusieurs drogues d'abus et peut être une mesure indirecte de la sensibilisation par incitation, bien que la sensibilisation locomotrice et par incitation soit un processus dissociable (Robinson et Berridge, 2008). Notamment, les processus de sensibilisation peuvent également faire la différence entre les récompenses médicamenteuses et non médicamenteuses (Fiorino et Phillips, 1999; Avena et Hoebel, 2003b; Robinson et Berridge, 2008). Chez l'homme, le rôle de la signalisation de la dopamine dans les processus de sensibilisation incitative a récemment été mis en évidence par l'observation d'un syndrome de dysrégulation de la dopamine chez certains patients prenant des médicaments dopaminergiques. Ce syndrome est caractérisé par une augmentation induite par la prise de médicaments (ou compulsive) dans des récompenses non liées à la drogue telles que le jeu, les achats ou le sexe (Evans et al2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).

Une autre théorie développée pour expliquer comment la plasticité liée à la drogue contribue à la dépendance est la théorie du processus opposant. (Salomon, 1980; Koob et al1989; Koob et Le Moal, 2008). En bref, cette théorie de la motivation affirme qu'il existe deux processus engagés lors d'expériences répétées: le premier implique une accoutumance affective ou hédonique, le second processus est un retrait affectif ou hédonique. (Salomon et Corbit, 1974). Un exemple fourni par Solomon concernait l’utilisation d’opiacés, dans lequel une tolérance aux effets hédoniques aigus consécutive à une exposition répétée à la drogue se développerait, donnant lieu à des symptômes de sevrage négatifs susceptibles de motiver davantage la consommation de drogue (renforcement négatif) (Salomon, 1980). Cette première version de la théorie a été développée à l'origine pour expliquer le comportement modifié par l'exposition à des récompenses médicamenteuses et non médicamenteuses (pour un aperçu, voir (Salomon, 1980)). Une extension de la théorie des processus des opposants est le modèle allostatique des systèmes de motivation du cerveau (Koob et Le Moal, 2001, 2008). BGénéralement, ce modèle inclut les concepts opposés de récompense et anti-récompense, tandis que le dernier implique un échec de retour à un point de référence homéostatique, conduisant à un affect négatif et à une réduction de la récompense naturelle, ce qui augmente la motivation pour soulager cet état. (Koob et Le Moal, 2008). La neuroplasticité qui régule cet état affectif modifié découle de plusieurs constatations, notamment daugmentation de la NA basale DA après le retrait du médicament chez le rat (Weiss et al1992), diminution des récepteurs D2 striataux striatum et accumbens d’alcooliques et d’héroïnomanes abstinents (Volkow et al.2004; Zijlstra et al2008), et une augmentation des seuils d'auto-stimulation intracrânienne (ICSS) lors du sevrage de la cocaïne chez le rat (Markou et Koob, 1991). Outre les modifications de la signalisation DA mésolimbique, des systèmes de stress centraux sont également recrutés. Un exemple particulièrement robuste est la signalisation accrue du CRF dans l'hypothalamus, noyau central de l'amygdale et noyau du lit de la stria terminalis après le retrait de nombreuses drogues faisant l'objet d'abus. (Koob et Le Moal, 2008).

Une troisième théorie pour décrire la neuroplasticité contribuant à la dépendance est le recrutement de neurocircuits basés sur les habitudes par le biais de l'exposition répétée à un médicament. (Everitt et al2001; Everitt et al2008; Graybiel, 2008; Ostlund et Balleine, 2008; Pierce et Vanderschuren, 2010). Par exemple, la cocaïne auto-administrée chez des primates non humains présente des modifications du métabolisme du glucose et des taux de récepteur de la dopamine D2 et du transporteur de la dopamine qui affectent initialement le striatum ventral, mais se développent ensuite dans le striatum dorsal. (Porrino et al, 2004a; Porrino et al, 2004b). Cette expansion «suggère que les éléments du répertoire comportemental en dehors de l'influence de la cocaïne deviennent de plus en plus petits avec l'augmentation des durées d'exposition à la consommation de drogues, ce qui entraîne la domination de la cocaïne sur tous les aspects de la vie du toxicomane» (Porrino et al., 2004a). Cette plasticité progressive du striatum ventral au dorsal est parallèle à une littérature ancienne sur la transition de l'apprentissage par objectif à l'habitude (Balleine et Dickinson, 1998) et a un corrélat anatomique qui soutient la capacité d'un apprentissage étendu basé sur les récompenses à impliquer progressivement des aspects plus dorsaux du striatum (Avoir et al2000).

2. Récompense alimentaire

La récompense la plus étudiée est peut-être celle de la nourriture. La nourriture est la récompense par excellence dans de nombreuses études sur les rongeurs et a été utilisée pour renforcer des procédures telles que les tâches opérantes (auto-administration), les tests de piste, l’apprentissage de labyrinthe, les tâches de jeu et le conditionnement de la place (Skinner, 1930; Ettenberg et Camp, 1986; Kandel et al2000; Kelley, 2004; Tzschentke, 2007; Zeeb et al2009). Chez les rats entraînés à appuyer sur un levier pour recevoir une auto-administration de médicaments par voie intraveineuse, il a été démontré que des aliments très agréables au goût, tels que le sucre et la saccharine, réduisaient l'auto-administration de cocaïne et d'héroïne (Carroll et al1989; Lenoir et Ahmed, 2008), Et il a été démontré que ces agents de renforcement naturels surpassent la cocaïne en matière d’auto-administration de choix chez la majorité des rats testés (Lenoir et al2007; Cantin et al2010). Cela suggérerait que les aliments sucrés ont une valeur de renforcement supérieure à celle de la cocaïne, même chez les animaux ayant de nombreux antécédents de consommation de drogue. (Cantin et al.2010). Bien que ce phénomène puisse apparaître comme une faiblesse dans les modèles actuels de dépendance à la cocaïne, une minorité de rats préfèrent la cocaïne au sucre ou à la saccharine (Cantin et al.2010). Il est possible que ces animaux représentent une population «vulnérable», plus pertinente pour la condition humaine. Cette notion est explorée plus en détail dans la discussion (section 6.1).

Les travaux de nombreux laboratoires ont montré des exemples de plasticité dans les circuits liés aux récompenses après l’accès à une nourriture savoureuse. Les adaptations neurocomportementales consécutives à des antécédents de consommation de nourriture savoureuse ont été comparées à celles observées après des toxicomanies, ce qui a incité plusieurs scientifiques à proposer que la dérégulation de la consommation de nourriture ressemble à une toxicomanie. (Hoebel et al1989; Le Magnen, 1990; Wang et al., 2004b; Volkow et Wise, 2005; Davis et Carter, 2009; Nair et al, 2009a; Corse et Pelchat, 2010). Le laboratoire de Bartley Hoebel dispose de nombreuses données démontrant une plasticité comportementale suite à un historique d'accès au sucre intermittent, ce qui l'a amené, ainsi que ses collègues, à proposer une consommation de sucre répondant aux critères de dépendance (Avoine et al2008). Cette notion est soutenue par le fait que plusieurs exemples de plasticité observés à la suite d'une exposition répétée à un médicament sont également observés après un accès intermittent non seulement au sucre, mais également aux matières grasses. Différents types d'aliments au goût agréable ont été utilisés pour étudier la plasticité, notamment des régimes riches en sucre, en gras et «occidentaux» ou «cafétérias» afin de modéliser différents modèles d'alimentation humaine.

Lors de l'accès répété au sucre, on observe une augmentation de l'ingestion (Colantuoni et al2001), un phénomène précédemment associé à l'auto-administration de cocaïne et d'héroïne (Ahmed et Koob, 1998; Roberts et al2007). L’escalade est une augmentation de la consommation qui se produit au cours de la phase initiale (par exemple, la première heure d’une séance de six heures) d’auto-administration après des antécédents de séances répétées, un phénomène censé imiter les habitudes de consommation de drogues chez l’homme (Koob et Kreek, 2007).
Après l'élimination du sucre ou de la graisse, les symptômes de sevrage, y compris les comportements anxieux et dépressifs, se manifestent (Colantuoni et al2002; Teegarden et Bale, 2007).
Après cette période d'abstinence, les tests opératoires révèlent un comportement de «soif» et de «recherche» du sucre (Avoine et al2005) ou gras (quartier et al2007), aussi bien que «Incubation de soif"(Grimm et al2001; Lu et al2004; Grimm et al2005) et «rechute» (Nair et al, 2009b) après l'abstinence de sucre.
En fait, quand on lui donne un ré-exposition au sucre après une période d’abstinence, les animaux consomment beaucoup plust de sucre que lors des sessions précédentes (Avoine et al.2005). Cet effet de privation a été décrit à l’origine pour l’alcool (Sinclair et Senter, 1968), et est considéré comme un autre modèle préclinique de soif et de rechute (McBride et Li, 1998; Spanagel et Holter, 1999).
Enfin, après une exposition intermittente à un régime riche en graisses, la recherche de nourriture s'est poursuivie malgré les conséquences néfastes (Teegarden et Bale, 2007; Johnson et Kenny, 2010), qui a été proposé comme corollaire animal pour l’acquisition à risque de médicaments chez les toxicomanes humains (Deroche-Gamonet et al2004).

Une autre indication de la plasticité induite par le régime est qu'un «sensibilisation croisée”De l'activité locomotrice entre la consommation de sucre intermittente et les psychostimulants peut être induite dans n'importe quel ordre de traitement (Avena et Hoebel, 2003b, a; Gosnell, 2005). La sensibilisation croisée est un phénomène qui survient après une exposition antérieure à un agent environnemental ou pharmacologique (tel qu'un stresseur ou un psychostimulant, respectivement) qui entraîne une réponse accrue (typiquement locomotrice) à un agent environnemental ou pharmacologique différent (Antelman et al1980; O'Donnell et Miczek, 1980; Kalivas et al1986; Vezina et al1989). Les processus de sensibilisation impliquant des psychostimulants impliquent des neurones DA mésolimbiques, et on pense qu'une sensibilisation croisée se produit à partir de mécanismes d'action communs entre deux stimuli (Antelman et al.1980; Herman et al1984; Kalivas et Stewart, 1991; Self et Nestler, 1995).

On observe également une sensibilisation croisée aux psychostimulants chez les animaux nourris avec un régime riche en sucre / en matières grasses pendant la période périnatale et post-sevrages (Shalev et al2010). Pour déterminer si l’exposition à un régime alimentaire riche en graisses pourrait modifier les effets «enrichissants» d’une drogue d’abus, Davis et al. les animaux testés recevant un régime riche en graisses pour altération de la sensibilité à l'amphétamine en utilisant un paradigme de préférences de place conditionnées (PPC) (Davis et al2008). Dans ce modèle, les animaux sont d'abord autorisés à explorer un appareil à plusieurs chambres (le pré-test), chaque chambre présentant des signaux visuels, tactiles et / ou olfactifs distincts. Pendant les séances de conditionnement, les animaux sont confinés dans l’une des chambres et associés à une récompense (injection d’amphétamine ou nourriture dans la chambre, par exemple). Ces sessions sont répétées et entrelacées de sessions de conditionnement qui impliquent l'association d'une autre chambre de l'appareil avec la condition de contrôle (par exemple, injection de solution saline ou aucun aliment). La phase de test est effectuée dans les mêmes conditions que le test préliminaire et la CPP est démontrée lorsque les animaux manifestent une préférence marquée pour la chambre qui a été associée au médicament ou à un produit non médicamenteux. Davis et al. ont découvert que les rats nourris avec une alimentation riche en graisse ne développaient pas de préférence pour l'amphétamine dans un endroit conditionné, suggérant une tolérance croisée entre la consommation d'aliments riches en graisse et les effets de renforcement conditionnés de l'amphétamine (Davis et al.2008).

Le sevrage est un phénomène également observé après une exposition répétée à des aliments très appétants. Les signes somatiques de sevrage généralement associés au sevrage précipité par les opiacés précipités par la naloxone peuvent également être provoqués par la naloxone ou une restriction alimentaire consécutive au sucre intermittent (Colantuoni et al.2002) ou un régime de type cafétéria (Le Magnen, 1990).
Des seuils élevés pour la récompense de la stimulation cérébrale, qui sont couramment observés après le sevrage de la cocaïne, de l'alcool, de l'amphétamine et de la nicotine (Simpson et Annau, 1977; Cassens et al1981; Markou et Koob, 1991; Schulteis et al1995; Wise et Munn, 1995; Epping-Jordan et al1998; Rylkova et al2009), observés chez les rats suivant les jours 40, un régime alimentaire à la cafétéria en plus du repas régulier, et cet effet a persisté au moins 14 jours après le retrait de l'aliment riche en graisse (Johnson et Kenny, 2010). Cette mesure a été couramment utilisée pour décrire un état de relative anhédonie caractérisé par un ton plus bas des systèmes de récompense du cerveau endogène (Kenny, 2007; Sage, 2008; Bruijnzeel, 2009; Carlezon et Thomas, 2009) et moiS pensé à réguler la consommation continue de médicaments (et peut-être de nourriture) pour soulager cet état (un phénomène connu sous le nom de renforcement négatif) (Cottone et al2008; Koob, 2010).

En plus de la plasticité comportementale, la consommation excessive de certains types d'aliments a également été associée à la plasticité neurochimique. En particulier, la signalisation de la dopamine et des opioïdes semble susceptible de s’adapter à la suite de l’accès intermittent à des aliments riches en sucre ou en matières grasses.. Dans la NAc, les épisodes d'alimentation intermittente avec accès au sucre et au chow augmentent le contenu des récepteurs D1 et D3 (soit ARNm ou protéine), en diminuant les récepteurs D2 dans le NAc et le striatum dorsal (Colantuoni et al., 2001; C'est bien et al2002; Spangler et al2004). Cet effet a également été observé avec un accès prolongé à un régime riche en graisses chez le rat, la plus grande diminution de D2 survenue chez les rats les plus lourds (Johnson et Kenny, 2010). Celles-ci les adaptations des récepteurs de la dopamine accumbal et striatale sont analogues à celles observées chez les rongeurs ayant reçu à plusieurs reprises de la cocaïne ou de la morphine (Alburges et al1993; Unterwald et al, 1994a; Spangler et al2003; Conrad et al2010). En outre, des réductions des récepteurs D2 striataux sont également observées chez les utilisateurs de psychostimulants humains et les alcooliques (Volkow et al1990; Volkow et al1993; Volkow et al1996; Zijlstra et al., 2008), et chez les adultes obèses, où le contenu de D2 était corrélé négativement avec l'indice de masse corporelle (Wang et al., 2004b). La signalisation des opioïdes endogènes est également profondément affectée par le régime alimentaire (Gosnell et Levine, 2009). Un régime intermittent en sucre ou sucré / gras augmente la liaison des récepteurs mu opioïdes dans le NAc, le cortex cingulaire, l'hippocampe et le locus coeruleus (Colantuoni et al., 2001) et diminue l'ARNm de l'enképhaline dans NAc (Kelley et al2003; Spangler et al., 2004). Il a également été démontré que la plasticité neurochimique de la DA mésolimbique et de la signalisation opioïde se produisait chez la progéniture de souris femelles nourries au cours de leur grossesse avec des aliments riches en graisse (Vucetic et al2010). Ces produits ont un transporteur de dopamine élevé (DAT) dans la région tegmentale ventrale (VTA), le NAc et le cortex préfrontal (PFC), et une augmentation des récepteurs opioïdes préproenképhaline et mu dans les récepteurs NAc et PFC (Vucetic et al., 2010). Fait intéressant, ces altérations étaient associées à une modification épigénétique (hypométhylation) des éléments promoteurs pour toutes les protéines affectées.

Les effets sur le système du facteur de libération de la corticotropine (CRF) des régimes riches en graisses / en sucres rappellent également ceux provoqués par les drogues faisant l'objet d'abus. La CRF dans l’amygdale a augmenté après une heure de retrait 24 d’un régime riche en graisses, tandis que les animaux maintenus dans ce régime présentaient une CRF amygdale non modifiée (Teegarden et Bale, 2007). Dans les modèles précliniques, on pense que cette modification de la signalisation du CRC est à la base des processus de renforcement négatif et de l’apport accru en «frénésie» d’éthanol (Koob, 2010). En conséquence, des antagonistes du CRF sont proposés pour le traitement de l’alcoolisme et de la toxicomanie (Sarnyai et al2001; Koob et al2009; Lowery et Thiele, 2010). Sur la base de ces données, on peut également s’attendre à ce que les antagonistes de la CRF aident les individus à rester abstinents des aliments riches en graisses / sucre lors de la transition vers une alimentation plus saine.

Les facteurs de transcription sont une autre classe de molécules impliquée dans la médiation des effets persistants de médicaments d’abus en affectant directement l’expression des gènes (McClung et Nestler, 2008). À l’appui de l’idée que la nourriture est capable d’induire une plasticité neuronale, l’alimentation modifie également plusieurs facteurs de transcription. Le phospho-CREB NAc a réduit le nombre d'heures 24 après le retrait d'un régime riche en glucides ainsi que le nombre d'heures 24 et de 1 une semaine après le retrait d'un régime riche en graisses, tandis que le facteur de transcription delta FosB est augmenté lors de l'accès à un régime riche en graisses (Teegarden et Bale, 2007) ou du saccharose (Wallace et al2008). Dans l’ANc, une diminution du phospho-CREB est également observée pendant les périodes de sevrage de l’amphétamine et de la morphine (McDaid et al, 2006a; McDaid et al, 2006b), et delta FosB est également augmenté après l'arrêt de ces médicaments, ainsi que de la cocaïne, de la nicotine, de l'éthanol et de la phencyclidine (McClung et al2004; McDaid et al., 2006a; McDaid et al., 2006b). Semblables à leur rôle proposé dans l'augmentation du comportement à la recherche de drogue, ces neuro-adaptations peuvent également affecter le comportement alimentaire ultérieur, car la surexpression du delta FosB dans le striatum ventral augmente la motivation pour obtenir de la nourriture. (Olausson et al2006) et saccharose (Wallace et al., 2008).

La plasticité synaptique dans les circuits liés à la dépendance a été liée à in vivo l'administration de nombreuses drogues d'abus. Dans la VTA, plusieurs classes de drogues psychoactives addictives, mais non non addictives, induisent une plasticité synaptique (Saal et al2003; Stuber et al, 2008a; Wanat et al, 2009a). À ce jour, très peu de données mesurent directement les effets des aliments sur la plasticité synaptique dans les circuits neuronaux liés à la toxicomanie. L’apprentissage opérant associé à des aliments (chow ou granulés de saccharose) a augmenté les ratios AMPA / NMDA dans la région du tegmental ventral jusqu’à sept jours après la formation (Chen et al, 2008a). Lorsque la cocaïne était auto-administrée, l'effet a duré jusqu'à trois mois et n'a pas été observé avec l'administration passive de cocaïne. (Chen et al., 2008a). La fréquence EPSP miniature dans la VTA a également été augmentée jusqu’à trois mois après l’auto-administration de cocaïne et jusqu’à trois semaines après l’auto-administration de saccharose (mais non de chow), suggérant que la signalisation glutamatergique est renforcée avant et aprèsChen et al., 2008a).

Ces données suggèrent que certaines mesures de la plasticité synaptique dans le système mésolimbique (par exemple les ratios AMPA / NMDA) pourraient être associées à l'apprentissage appétitif en général.. Ceci est corroboré par le fait que l’apprentissage pavlovien associé à la récompense alimentaire a capturé le LTP VTA occlus pendant l’acquisition (jour 3 de conditionnement) (Stuber et al, 2008b). Bien que des signes de plasticité aient été observés le jour 3, ils étaient absents deux jours plus tard, ce qui suggère que l’auto-administration conduit nettement à une plasticité plus durable dans ces circuits (Stuber et al., 2008b). Cela semble également être le cas pour la plasticité associée à l'auto-administration de cocaïne, la plasticité répétée induite par la cocaïne non contingente dans la VTA étant également de courte durée (Borgland et al2004; Chen et al., 2008a). La nature de ces études n’empêche toutefois pas que l’extension de l’accès à une nourriture savoureuse puisse conduire à une plasticité synaptique prolongée. Lors des études de conditionnement opérant typiques, les animaux ont beaucoup moins accès à la récompense de la nourriture que lors d'un accès gratuit ou programmé. Des études ultérieures devront être menées pour déterminer les effets d'un accès étendu à des aliments très appétissants sur la plasticité synaptique.

3. Récompense sexuelle

Le sexe est une récompense qui, tout comme la nourriture, est essentielle à la survie d'une espèce. Comme la nourriture et plusieurs drogues, le comportement sexuel élève le DA mésolimbique (Meisel et al1993; Mermelstein et Becker, 1995). C’est aussi un comportement qui a été mesuré en termes de valeur de renforcement par opérateur (Plage et Jordanie, 1956; Caggiula et Hoebel, 1966; Everitt et al1987; Crawford et al1993) et les méthodes de conditionnement des lieux (Paredes et Vazquez, 1999; Martinez et Paredes, 2001; Tzschentke, 2007). Les sujets humains sous traitement pour comportement sexuel compulsif (classés dans la catégorie «trouble sexuel non spécifié par ailleurs» dans le DSM-IV) présentent de nombreux symptômes associés à la toxicomanie, notamment une escalade, un sevrage, une difficulté à arrêter ou à réduire une activité et un comportement sexuel continu conséquences (Orford, 1978; Or et Heffner, 1998; Garcia et Thibaut, 2010). Compte tenu de ces adaptations du comportement, il est raisonnable d’imaginer des neuroadaptations importantes au sein des circuits mésocorticolimbiques. Comme lors d'une exposition répétée au sucre, rencontres sexuelles répétées chez des rats mâles sensibilisés à l'amphétamine dans un dosage locomoteur (Pichets et al, 2010a). Les rapports sexuels répétés augmentent également la consommation de saccharose et accordent une préférence pour l'amphétamine à faible dose, ce qui suggère une sensibilisation croisée entre l'expérience sexuelle et le médicament-récompense. (Wallace et al., 2008; Pichets et al, 2010b). Également similaire aux effets sensibilisants des drogues d'abus (Segal et Mandell, 1974; Robinson et Becker, 1982; Robinson et Berridge, 2008), les rencontres sexuelles répétées sensibilisent la réponse de NAc DA à une rencontre sexuelle ultérieure (Kohlert et Meisel, 1999). La sensibilisation croisée est également bidirectionnelle, dans la mesure où des antécédents d'administration d'amphétamine facilitent le comportement sexuel et augmentent l'augmentation associée de la NAc DA. (Fiorino et Phillips, 1999).

AComme décrit comme récompense alimentaire, l'expérience sexuelle peut également conduire à l'activation de cascades de signalisation liées à la plasticité. Le facteur de transcription delta FosB est augmenté dans le NAc, le PFC, le striatum dorsal et l'ATV suite à un comportement sexuel répété (Wallace et al., 2008; Pichets et al., 2010b). Cette augmentation naturelle de la surexpression delta FosB ou virale de la delta FosB au sein de la NAc module la performance sexuelle et le blocus de la NAc du delta FosB atténue ce comportement. (Haies, Arbustes et Plus et al2009; Pichets et al., 2010b). En outre, la surexpression virale de delta FosB accroît la préférence de lieu conditionné pour un environnement associé à une expérience sexuelle (Haies, Arbustes et Plus et al., 2009).

La Voie de signalisation MAP kinase est une autre voie liée à la plasticité qui est engagée au cours d’une expérience sexuelle répétée (Bradley et al2005). jeChez les femmes sexuellement expérimentées, une rencontre sexuelle a entraîné une élévation du taux de pERK2 dans la NAc (Meisel et Mullins, 2006). L'augmentation de la pERK de NAc est induite par plusieurs drogues d'abus, mais pas par des drogues psychoactives non addictives, ce qui suggère que l'activation de NAc ERK pourrait être associée à une plasticité associée à une dépendance. (Valjent et al2004). En outre, une étude récente a montré que la pERK était induite par une activité sexuelle dans les mêmes neurones du NAc, de l’amygdale basolatérale et du cortex du cingulum antérieur qui étaient précédemment activés par la méthamphétamine. (Frohmader et al2010). Cette sélectivité unique suggère que l'activation de cette cascade de signalisation dans NAc et d'autres régions mésocorticolimbiques peut spécifiquement conduire à une plasticité qui favorise un comportement d'appétit futur (Girault et al2007).

La structure neuronale dans le système mésocorticolimbique est également modifiée après une expérience sexuelle. Pitchers et ses collègues ont récemment signalé une augmentation des dendrites et des épines dendritiques au sein de l'ANc chez le rat au cours du «retrait» de l'expérience sexuelle. (Pichets et al., 2010a). TIl développe d'autres données démontrant que l'expérience sexuelle peut modifier la morphologie dendritique d'une manière analogue à l'exposition répétée à un médicament. (Fiorino et Kolb, 2003; Robinson et Kolb, 2004; Meisel et Mullins, 2006).

4. Récompense d'exercice

L’accès à une roue d’exercice sert de renforcement aux rongeurs de laboratoire (Belke et Heyman, 1994; Belke et Dunlop, 1998; Letton et al2000). À l'instar des drogues d'abus et d'autres avantages naturels, l'exercice chez les rongeurs est associé à une signalisation accrue de la DA dans le NAc et le striatum (Freed et Yamamoto, 1985; Hattori et al1994). L’exercice augmente également les taux d’opioïdes endogènes dans le cerveau et le plasma chez l’homme et les rongeurs (Christie et Chesher, 1982; Janal et al1984; Schwarz et Kindermann, 1992; Asahina et al2003). Une cible de ces opioïdes est le récepteur aux opiacés mu, un substrat des drogues opiacées abusives telles que l'héroïne et la morphine. Ce chevauchement semble également s'étendre aux réponses comportementales à la toxicomanie. Contrairement aux récompenses naturelles discutées jusqu'à présent, la plupart des études ont montré que l'exposition à l'exercice atténuait les effets de la toxicomanie. Par exemple, l’auto-administration de morphine, d’éthanol et de cocaïne est réduite après un effort physique (Cosgrove et al2002; Smith et al2008; Ehringer et al2009; Hosseini et al2009). L’exercice a atténué les effets du RPC sur la MDMA et la cocaïne, ainsi que sur l’augmentation de la MDMA dans NAc DA (Chen et al, 2008b; Thanos et al2010). L’exercice préalable à la formation à l’auto-administration a également permis de réduire la recherche de drogue et la réintégration, bien que dans cette étude, l’auto-administration de cocaïne n’ait pas été affectée (Zlebnik et al2010). Dans une étude similaire, la recherche de cocaïne et la réintégration des signaux ont été réduites chez les rats qui ont fait de l'exercice pendant une période d'abstinence de la drogue (Lynch et al2010). jen animaux ayant des antécédents de roulage, le retrait de l'accès aux roues entraîne des symptômes semblables à ceux du médicament, notamment une anxiété et une agressivité accrues, ainsi qu'une susceptibilité au sevrage précipité par la naloxonel (Hoffmann et al1987; Kanarek et al2009).

Outre la modification des réponses comportementales aux drogues, il existe une plasticité neurochimique reflétée par une augmentation de la dynorphine dans le striatum et le NAc après la fuite, un phénomène également observé chez les toxicomanes humains et les animaux après l'administration de cocaïne ou d'éthanol. (Lindholm et al2000; Werme et al2000; Wee et Koob, 2010). Rappelant également la plasticité neuronale associée au médicament, le facteur de transcription delta FosB est induit dans le NAc d’animaux ayant une expérience de la course à la roue (Werme et al2002). Ces modifications peuvent sous-tendre l’état de «retrait» observé après l’élimination de l’accès à la roue chez les animaux ayant déjà eu accès (Hoffmann et al., 1987; Kanarek et al., 2009). Inversement, l'exercice pendant l'abstinence de la drogue est également associé à une réduction de l'activation de la ERK induite par la réintégration dans le PFC. (Lynch et al., 2010). Cette conclusion est particulièrement pertinente compte tenu du rôle joué par ERK dans de nombreux aspects d’addictio.n (Valjent et al., 2004; Lu et al2006; Girault et al., 2007) et la constatation que l'activation de l'ERK au sein du PFC est associée à l'incubation de l'état de manque de médicaments (Koya et al2009). On a également signalé que les niveaux striataux du récepteur D2 de la dopamine augmentaient après l'exercice (MacRae et al1987; Foley et Fleshner, 2008), effet opposé à celui observé après l’auto-administration psychostimulante chez les rongeurs, les primates et les humains (Volkow et al., 1990; Nader et al2002; Conrad et al., 2010). Il est possible que ces adaptations contribuent à un effet «protecteur» de l'exercice en ce qui concerne l'abus de drogues / la toxicomanie. Cette idée est confortée par les études mentionnées précédemment dans cette section, qui démontrent une auto-administration, une recherche et une réintégration réduites du médicament chez les animaux autorisés à faire de l'exercice. Il existe également un soutien indiquant que l'exercice peut «supplanter» l'auto-administration du médicament, car la course de roue réduit la consommation d'amphétamine lorsque les deux agents de renforcement sont disponibles simultanément (Kanarek et al1995).

L’exercice a également des effets au sein de l’hippocampe, où il influe sur la plasticité (se traduisant par une LTP élevée et un apprentissage spatial amélioré) et augmente la neurogenèse et l’expression de plusieurs gènes liés à la plasticité (Kanarek et al., 1995; van Praag et al1999; Gomez-Pinilla et al2002; Molteni et al2002). La neurogenèse de l’hippocampe a été associée à des comportements de type dépressif dans des études précliniques (Duman et al1999; Sahay et Hen, 2007), et compatible avec une capacité à augmenter la neurogenèse de l'hippocampe, il a été démontré que l'exercice avait un effet antidépresseur sur une lignée dépressive de rats (Bjornebekk et al2006) et d’améliorer les symptômes dépressifs chez l’homme (Sérieusement et al2006). Considérant un lien récemment signalé entre la suppression de la neurogenèse de l'hippocampe et l'augmentation de l'apport en cocaïne et la recherche de comportements chez le rat (Noonan et al2010) ainsi que des preuves antérieures selon lesquelles l'exposition au stress (traitement réduisant la neurogenèse de l'hippocampe) augmente la consommation de drogue (Covington et Miczek, 2005), il est important de prendre en compte les effets de l'exercice sur la fonction hippocampique en plus de ceux sur la fonction mésolimbique. Étant donné que l'exercice entraîne une plasticité dans les circuits liés à la dépression (hippocampe) et à la recherche de drogues (système mésolimbique), il est difficile de déterminer le lieu exact des effets de l'exercice sur la recherche de drogues.

Conformément aux effets de l'exercice sur les récompenses des médicaments, il est également prouvé que la course à pied peut réduire la préférence pour les renforçateurs naturels. Dans des conditions d'accès limité à la nourriture, les rats ayant un accès constant à la roue en mouvement cesseront de manger jusqu'à la mort. (Routtenberg et Kuznesof, 1967; Routtenberg, 1968). Ce phénomène extrême n’est observé que lorsque des périodes d’accès à la nourriture surviennent avec un accès continu à une roue de course, bien qu’il puisse suggérer que l’exposition à l’exercice physique puisse réduire la motivation de manière générale pour les renforçateurs, médicamenteux ou non. Une dernière considération sur les effets de l'exercice est qu'une roue de course logée dans la cage de l'animal peut agir comme une forme d'enrichissement de l'environnement. S'il est difficile de dissocier complètement l'enrichissement de l'environnement de l'exercice (les animaux hébergés dans l'EE exercent davantage), des effets dissociables de l'EE et de l'exercice ont été rapportés (van Praag et al., 1999; Olson et al2006).

5. Nouveauté / Stimulation sensorielle / Enrichissement de l'environnement

De nouveaux stimuli, des stimulations sensorielles et des environnements enrichis renforcent les animaux, y compris les rongeurs (Van de Weerd et al1998; Besheer et al1999; Bevins et Bardo, 1999; Mellen et Sevenich MacPhee, 2001; Dommett et al2005; Caïn et al2006; Olsen et Winder, 2009). Les nouveaux environnements, les stimuli sensoriels et l'enrichissement de l'environnement (EE) ont tous démontré qu'ils activaient le système DA mésolimbique (clou et al1980; Horvitz et al1997; Rebec et al, 1997a; Rebec et al, 1997b; Bois et Rebec, 2004; Dommett et al., 2005; Ségovie et al2010), suggérant un chevauchement avec les circuits de dépendance. Chez les populations humaines, la recherche de sensations et de nouveautés a été liée à la susceptibilité, à la consommation et à la gravité de l’abus de drogues (Cloninger, 1987; Kelly et al2006) pour examen, voir (Zuckerman, 1986). Chez les rongeurs, la réponse à la nouveauté a également été mise en corrélation avec l’auto-administration ultérieure du médicament (Carré et al1989; Caïn et al2005; Meyer et al2010), suggérant que ces deux phénotypes sont covary. Sur la base de ces données et de données neurochimiques, on pense que les circuits mésocorticolimbiques sous-jacents à la réponse à la nouveauté et aux drogues abusives se chevauchent (Rebec et al., 1997a; Rebec et al., 1997b; Bardo et Dwoskin, 2004). Les stimuli sensoriels (en particulier les stimuli visuels et auditifs) ont été étudiés pour leurs propriétés renforçantes (Marx et al1955; Stewart, 1960; Caïn et al., 2006; Liu et al2007; Olsen et Winder, 2010), et nous avons récemment démontré une implication de la signalisation dopaminergique et glutamatergique dans la médiation des propriétés de renforcement de stimuli sensoriels variés (Olsen et Winder, 2009; Olsen et al2010). La plasticité consécutive à une exposition discrète à la nouveauté ou à des stimuli sensoriels dans des paramètres qui ne seraient pas aversifs est limitée, bien qu'il existe de nombreuses preuves de la plasticité neurale consécutive à une activation ou à une privation importante des systèmes sensoriels (Kaas, 1991; Rauschecker, 1999; Uhlrich et al2005; Smith et al2009). Cependant, il existe une mine de données sur la plasticité neuronale associée au logement dans un environnement enrichi (qui inclut des aspects d'autres sujets abordés, y compris la nouveauté et l'exercice); pour des examens plus approfondis, voir (Kolb et Whishaw, 1998; van Praag et al, 2000a; Nithianantharajah et Hannan, 2006)). La célèbre théorie de l'apprentissage de Hebb a été influencée par les résultats qu'il a obtenus démontrant que les rats logés dans un environnement enrichi (sa propre maison) réussissaient mieux aux tâches d'apprentissage que les compagnons de portée hébergés dans le laboratoire (Hebb, 1947). Des études ultérieures ont identifié des modifications drastiques du poids du cerveau, de l'angiogenèse, de la neurogenèse, de la gliogenèse et de la structure dendritique en réponse à l'enrichissement de l'environnement (EE) (Bennett et al1969; Greenough et Chang, 1989; Kolb et Whishaw, 1998; van Praag et al, 2000b). Des données plus récentes provenant d'études sur des puces à ADN ont montré que le logement en EE induisait l'expression de cascades de gènes impliqués dans la plasticité dépendante du NMDA et la neuroprotection (Rampon et al2000). Le même groupe a constaté que l'exposition à l'environnement EE pendant seulement 3 heures (exposition à de nombreux nouveaux stimuli) donnait des résultats similaires, augmentant l'expression des gènes dans les voies associées à la neuritogenèse et à la plasticité (Rampon et al., 2000).

Tout comme la récompense de l'exercice, la plasticité induite par l'EE semble, selon une tendance générale, réduire la sensibilité aux drogues d'abus et peut conférer un «phénotype protecteur» à la prise de drogue (Escaliers et Bardo, 2009; Thiel et al2009; Solinas et al2010; Thiel et al2011). Par rapport aux animaux vivant dans des conditions de pauvreté, l'EE a entraîné un déplacement vers la droite de la courbe dose-réponse de l'activation locomotrice par la morphine, ainsi qu'une sensibilisation locomotrice atténuée induite par la morphine et l'amphétamine (Bardo et al1995; Bardo et al1997). Une tendance similaire a été observée à la suite d'un traitement psychostimulant, dans lequel EE atténuait les effets d'activation et de sensibilisation locomoteurs de la nicotine et réduisait l'auto-administration de cocaïne et le comportement recherché (bien que l'EE ait augmenté le CPP de cocaïne) (Vert et al2003; Vert et al2010). Fait intéressant, l’EE n’a pas entraîné de différences dans la synthèse de NAc ou de DA striatale ni dans la liaison des récepteurs opiacés mu dans plusieurs zones mésocorticolimbiques étudiées (Bardo et al., 1997), bien que Segovia et ses collègues aient constaté une augmentation des valeurs basale et k⁺DA NAc stimulée après EE (Ségovie et al., 2010). Dans le PFC (mais pas le NAc ni le striatum), il a été constaté que les rats EE avaient une capacité de transport de la dopamine réduite (Zhu et al2005). Cette augmentation résultante de la signalisation pré-frontale de DA pourrait avoir un impact sur l'activité mésolimbique, l'impulsivité et l'auto-administration du médicament (Deutch, 1992; Olsen et Duvauchelle, 2001, 2006; Everitt et al., 2008; Del Arco et Mora, 2009). Des travaux plus récents ont mis en évidence une activité atténuée du CREB et une réduction du BDNF dans le NAc après 30 jours EE par rapport aux rats appauvris (Vert et al., 2010), bien que les taux de BDNF NAc étaient similaires entre les rats EE et les rats témoins après un an de logement (Ségovie et al., 2010). L'EE affecte également l'activité de transcription induite par les drogues d'abus. Induction du gène précoce immédiat zif268 dans la Nac, la cocaïne est réduite, de même que l’expression du delta FosB induite par la cocaïne dans le striatum (bien qu’on ait constaté que l’EE elle-même élève le fata B delta striatal) (Solinas et al2009). Cet effet «protecteur» ne se limite pas à la dépendance. Le degré de plasticité induit par l’EE est si important qu’il continue d’être étudié en termes de protection et d’amélioration de la récupération de plusieurs maladies neurologiques (van Praag et al., 2000a; Spires et Hannan, 2005; Nithianantharajah et Hannan, 2006; Laviola et al2008; Lonetti et al2010), et un rapport récent a même mis en évidence une augmentation de la rémission du cancer liée à l'hypothalamus lorsque les animaux étaient hébergés en EE (Cao et al2010). Comme discuté en ce qui concerne l'exercice, les conclusions concernant les effets de l'EE sur l'auto-administration de médicaments devraient être tirées en tenant compte des effets anti-dépressifs potentiels d'un logement enrichi. Tout comme l'exercice, il a été démontré que l'EE augmentait la neurogenèse de l'hippocampe (van Praag et al., 2000b) et réduire les effets de stress dépressifs chez les rongeurs (Laviola et al., 2008).

6. Discussion

Chez certaines personnes, on assiste à un passage de l'engagement «normal» à l'engagement compulsif de récompenses naturelles (telles que la nourriture ou le sexe), une condition que certains ont qualifiée de dépendances comportementales ou non liées à la drogue (Holden, 2001; Subvention et al., 2006a). À mesure que la recherche sur la toxicomanie progresse, les connaissances acquises dans les domaines de la toxicomanie, de la motivation et des troubles obsessionnels compulsifs contribueront à l'élaboration de stratégies thérapeutiques pour la toxicomanie. Il existe de nouvelles preuves cliniques indiquant que les pharmacothérapies utilisées pour traiter la toxicomanie peuvent constituer une approche efficace du traitement de la toxicomanie. Par exemple, la naltrexone, la nalméfine, la N-acétyl-cystéine et le modafanil ont tous été rapportés pour réduire l’état de manque chez les joueurs pathologiques (kim et al2001; Subvention et al, 2006b; Leung et Cottler, 2009). Les antagonistes des opiacés se sont également révélés prometteurs dans de petites études sur le traitement du comportement sexuel compulsif (Grant et Kim, 2001) et topirimate a permis de réduire les épisodes de boulimie et le gain de poids chez les patients obèses présentant un trouble de la frénésie alimentaire (McElroy et al2007). Le succès de ces traitements pour les dépendances non liées à la drogue suggère en outre qu'il existe des substrats neuronaux communs entre les dépendances liées à la drogue et les autres.

Les modèles animaux de comportements motivés et compulsifs aideront également à mieux comprendre les mécanismes neuronaux sous-jacents aux dépendances non liées à la drogue (Potenza, 2009; Winstanley et al2010). Certains types de toxicomanie non liés à la drogue sont plus facilement modélisés chez les rongeurs que d'autres. Par exemple, les paradigmes utilisant l'accès à des aliments très savoureux ont fourni un excellent cadre pour l'étude de la transition vers un apport alimentaire compulsif ou excessif. Les modèles de rongeurs utilisant l’accès à une alimentation riche en graisses et en sucre ou à la «cafétéria» entraînent une augmentation de l’apport calorique et une prise de poids importante, principales composantes de l’obésité chez l’être humain (Rothwell et Stock, 1979, 1984; Lin et al2000) Ces traitements peuvent augmenter la motivation future pour la récompense alimentaire (Wojnicki et al2006) et entraîner des altérations de la plasticité neuronale dans le système dopaminergique mésolimbique (Hoebel et al2009) Les modèles d’auto-administration des aliments ont en outre révélé que les signaux et facteurs de stress associés aux aliments peuvent conduire à une rechute à la recherche de nourriture (quartier et al., 2007; Grimm et al2008; Nair et al., 2009b), un phénomène également signalé pour les personnes à la diète humaine (Drewnowski, 1997; Berthoud, 2004) Ainsi, ces types de modèles ont une validité de construction élevée et peuvent donner lieu à des neuroadaptations qui nous éclairent sur des conditions humaines telles que la prise alimentaire compulsive ou la rechute d'habitudes alimentaires excessives à la suite d'un changement de régime bénéfique.

Un autre domaine de progrès récent concerne le développement de modèles de jeu et de choix risqués pour les rongeurs (van den Bos et al2006; Rival et al2009; St Onge et Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Jentsch et al2010) Des études ont démontré que les rats sont capables d’exécuter la tâche de jeu de l’Iowa (IGT) (Rival et al., 2009; Zeeb et al., 2009) et une tâche de machine à sous (Winstanley et al2011) Une étude a montré que les rats ayant eu une performance non optimale sur l’IGT présentaient une sensibilité à la récompense plus élevée et une prise de risque plus élevée (Rival et al., 2009), similaires aux traits associés au jeu pathologique et à la toxicomanie chez les patients humains (Cloninger, 1987; Zuckerman, 1991; Cunningham-Williams et al2005; Potenza, 2008) En utilisant des modèles de rongeurs, les études se concentrent également sur les mécanismes neuronaux sous-jacents à la «pulsion au jeu» et au développement du jeu pathologique, qui pourraient donner un aperçu du développement de pharmacothérapies pour le jeu pathologique (Winstanley, 2011; Winstanley et al., 2011).

Des études mécanistes utilisant des stimuli sensoriels comme renforçateurs ont révélé un chevauchement des mécanismes moléculaires qui modulent l’auto-administration de renforçateurs sensoriels et de drogues d’abus (Olsen et Winder, 2009; Olsen et al., 2010) Alors que la recherche dans ce domaine en est à ses balbutiements, ces expériences et celles à venir pourraient donner un aperçu des stratégies thérapeutiques potentielles pour le traitement de l'utilisation compulsive d'Internet ou du jeu vidéo.

Alors que ces progrès et d'autres dans les modèles comportementaux commencent à nous donner un aperçu potentiel des processus sous-jacents aux dépendances non liées aux drogues, il existe plusieurs défis et limites lorsque l'on tente de modéliser un tel comportement. L'une des limites est que dans la plupart des modèles, il n'y a pas de conséquence significative d'une prise de décision inadaptée ou d'un engagement excessif dans les comportements. Par exemple, les tâches de jeu de rongeurs utilisent des récompenses plus petites ou un délai accru entre les récompenses en réponse à de mauvaises décisions, mais l'animal ne risque pas de perdre sa maison après une série de défaites. Une autre limitation est qu'un engagement excessif dans des comportements tels que l'auto-administration d'aliments ou de médicaments dans des conditions de laboratoire peut être une conséquence du fait que les animaux n'ont pas accès à d'autres récompenses non médicamenteuses (Ahmed, 2005) Cette situation unique a été proposée pour modéliser des individus à risque chez des populations humaines (Ahmed, 2005), bien que cela reste une mise en garde pour ce type d’études.

La poursuite de l’étude des performances excessives, compulsives ou mésadaptées en matière de comportement alimentaire, de jeu et d’autres comportements non liés à la drogue sera essentielle pour faire progresser notre compréhension de la toxicomanie non liée à la drogue. Les résultats d'études précliniques combinant ces méthodes et de recherches sur des populations humaines favoriseront des pharmacothérapies «croisées» qui pourraient être bénéfiques à la fois pour la toxicomanie et pour la toxicomanie (Subvention et al., 2006a; Potenza, 2009; Frascella et al., 2010).

Questions restantes sur 6.1

Il reste à savoir si les mêmes populations de neurones sont activées par des récompenses médicamenteuses et naturelles. Bien qu'il existe de nombreuses preuves qu'il existe un chevauchement dans les régions du cerveau affectées par les récompenses naturelles et les drogues d'abus (Garavan et al2000; Karama et al2002; Childress et al2008), il existe des données contradictoires concernant le chevauchement des populations neuronales affectées par les récompenses naturelles et les médicaments. Des enregistrements unitaires du striatum ventral de primates non-humains et de rats indiquent que différentes populations de neurones sont impliquées lors de l'auto-administration de récompenses naturelles (nourriture, eau et saccharose) par rapport à la cocaïne ou à l'éthanol, bien qu'il y ait eu différentes récompenses naturelles utilisées dans ces études (Bowman et al1996; Carelli et al2000; Carelli, 2002; Robinson et Carelli, 2008) Il a également été prouvé que des médicaments de différentes classes engagent des ensembles neuronaux distincts dans le système mésocorticolimbique. Des enregistrements unitaires provenant de rats auto-administrant de la cocaïne ou de l'héroïne à partir de PFC médian et de NAc ont révélé que différentes populations de neurones étaient différentiellement engagées pendant les périodes d'anticipation et de post-perfusion (Chang et al1998) La distinction entre récompense naturelle et récompense médicamenteuse n'est peut-être pas aussi absolue, car il existe également des preuves du contraire. Après une exposition programmée à la méthamphétamine et une expérience sexuelle, il y avait une coïncidence significative des neurones activés par ces deux avantages dans le NAc, le cortex cingulaire antérieur et l’amygdale basolatérale (Frohmader et al., 2010) Ainsi, le recrutement de populations neuronales par des drogues particulières peut se chevaucher avec celui de certaines récompenses naturelles, mais pas d’autres. Des études futures utilisant des batteries plus complètes de récompenses naturelles et de médicaments seront nécessaires pour résoudre ce problème.

Une autre question qui se pose est de savoir dans quelle mesure l’étude du traitement des récompenses naturelles peut nous aider à comprendre la toxicomanie et la toxicomanie. Des preuves récentes suggèrent que l'exposition à certaines récompenses non liées aux médicaments peut conférer une «protection» contre les récompenses liées aux médicaments. Par exemple, le sucre et la saccharine peuvent réduire l’auto-administration de cocaïne et d’héroïne (Carroll et al., 1989; Lenoir et Ahmed, 2008), et il a été démontré que ces agents de renforcement naturels surpassent la cocaïne en ce qui concerne l’auto-administration de choix chez une grande majorité de rats (Lenoir et al., 2007; Cantin et al., 2010) Dans une analyse rétrospective des animaux à travers les études, Cantin et al. ont signalé que seulement ~ 9% des rats préféraient la cocaïne à la saccharine. Une possibilité intéressante est que cette faible proportion d'animaux représente une population susceptible de “dépendance”. Des études utilisant l'auto-administration de cocaïne ont tenté d'identifier des rats «dépendants» à l'aide de critères modifiés pour modéliser les critères du DSM-IV pour la toxicomanie (Deroche-Gamonet et al., 2004; Belin et al2009; Kasanetz et al2010) Ces études ont montré qu'environ ~ 17 – 20% des animaux auto-administrant de la cocaïne répondaient aux trois critères, tandis que les estimations des taux de dépendance à la cocaïne chez l'homme précédemment exposé à la drogue se situaient entre ~ 5 - 15% (Anthony et al1994; O'Brien et Anthony, 2005). Ainsi, chez la majorité des animaux, le sucre et la saccharine semblent être plus renforçants que la cocaïne. Une question d'un grand intérêt est de savoir si la minorité d'animaux qui trouvent le renforçateur de drogue préféré représente une population «vulnérable» qui est plus pertinente pour l'étude de la toxicomanie. Ainsi, comparer les préférences individuelles des animaux pour la drogue par rapport aux récompenses naturelles peut donner un aperçu des facteurs de vulnérabilité associés à la toxicomanie.

Une dernière question est de savoir si la recherche de récompenses naturelles peut aider à prévenir ou à traiter la toxicomanie. L’enrichissement de l’environnement a été proposé comme mesure préventive et thérapeutique de la toxicomanie sur la base d’études précliniques avec plusieurs drogues d’abus (Bardo et al2001; Deehan et al2007; Solinas et al2008; Solinas et al., 2010) Des études menées sur des détenus humains suggèrent que l’enrichissement de l’environnement grâce à l’utilisation de «communautés thérapeutiques» est en fait une option de traitement efficace à la fois pour réduire la criminalité et l’abus de drogues (Inciardi et al2001; Butzin et al2005) Ces résultats sont prometteurs et suggèrent que l'enrichissement de l'environnement pourrait potentiellement améliorer les neuroadaptations associées à la consommation chronique de drogues. Comme pour l’enrichissement de l’environnement, des études ont montré que l’exercice réduit l’auto-administration et la rechute à la toxicomanie (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010) Il existe également des preuves que ces résultats précliniques ont des répercussions sur les populations humaines, car l'exercice réduit les symptômes de sevrage et la rechute chez les fumeurs abstinents (Daniel et al2006; Prochaska et al2008), et un programme de récupération de médicaments a connu le succès chez des participants qui s'entraînent et participent à un marathon dans le cadre du programme (Butler, 2005).

7. Remarques finales

Il existe de nombreux parallèles entre la toxicomanie non toxicomane et la toxicomanie, notamment l’état de manque, le contrôle altéré du comportement, la tolérance, le sevrage et les taux élevés de rechute (Marques, 1990; Lejoyeux et al., 2000; Institut national de lutte contre l'abus des drogues (NIDA) et al., 2002; Potenza, 2006) Comme je l'ai examiné, il existe une foule de preuves selon lesquelles les récompenses naturelles sont capables d'induire une plasticité dans les circuits liés à la dépendance. Cela ne devrait pas surprendre, car 1) les drogues faisant l’abus exercent dans le cerveau des actions similaires, bien que plus prononcées que les récompenses naturelles (Kelley et Berridge, 2002), et 2) ont appris à établir des associations entre des choses telles que la nourriture ou les opportunités sexuelles et les conditions qui maximisent la disponibilité est bénéfique du point de vue de la survie et est une fonction naturelle du cerveau (Alcock, 2005). Chez certains individus, cette plasticité peut contribuer à un état d'engagement compulsif dans des comportements qui ressemblent à de la toxicomanie. De nombreuses données suggèrent que manger, magasiner, jouer, jouer à des jeux vidéo et passer du temps sur Internet sont des comportements qui peuvent évoluer en comportements compulsifs qui persistent malgré les conséquences dévastatrices (Jeune, 1998; Tejeiro Salguero et Moran, 2002; Davis et Carter, 2009; Garcia et Thibaut, 2010; Lejoyeux et Weinstein, 2010). Comme dans le cas de la toxicomanie, il existe une période de transition entre consommation modérée et consommation compulsive (Subvention et al., 2006a), même s’il est difficile de tracer une ligne de démarcation entre la recherche «normale» et pathologique de la récompense. Une approche potentielle pour faire cette distinction consiste à tester les patients en utilisant les critères du DSM pour la dépendance à une substance. En utilisant cette approche, il a été signalé que ces critères DSM peuvent être satisfaits s’ils sont appliqués à des patients qui ont une activité sexuelle compulsive (Goodman, 1992), jeux d'argent (Potenza, 2006), utilisation d'Internet (Griffiths, 1998), et manger (Ifland et al2009). Compte tenu du fait que le DSM-5 devrait inclure des catégories de modérées et graves dans la catégorie «toxicomanie et troubles connexes» (American Psychiatric Association, 2010), il serait peut-être utile que les chercheurs en toxicomanie et les cliniciens considèrent la dépendance comme un trouble du spectre. Dans d’autres domaines, ce type de nomenclature a contribué à faire prendre conscience que des troubles tels que l’autisme et l’alcoolisme fœtal présentent de nombreux niveaux de gravité. En cas de dépendance (médicamenteuse ou non médicamenteuse), l'identification des symptômes même en dessous du seuil de «modéré» peut aider à identifier les personnes à risque et permettre des interventions plus efficaces. Les études futures continueront à révéler comment la recherche de récompenses naturelles peut devenir compulsive chez certaines personnes et la meilleure façon de traiter les dépendances non liées à la drogue.

Résumé de la plasticité observée après exposition à un médicament ou à des renforçateurs naturels.

Remerciements

L’aide financière a été fournie par la subvention DA026994 du NIH. J'aimerais remercier Kelly Conrad, Ph.D. et Tiffany Wills, Ph.D. pour des commentaires constructifs sur les versions précédentes de ce manuscrit.

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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