Neurobiologie et génétique des troubles du contrôle impulsif: relations avec les toxicomanies (2008)

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Abstract

Introduction

ICD et toxicomanie

On a émis l'hypothèse que les DCI se situaient le long d'un spectre impulsif-compulsif [4], représentant les troubles du spectre obsessionnel-compulsif (OC) [5, 6]. Bien que les personnes atteintes de DCI adoptent des comportements répétitifs, souvent avec de fortes pulsions associées, les comportements sont souvent liés comme étant agréables ou égosyntoniques, alors que les comportements ou rituels répétitifs dans le trouble OC (TOC) sont généralement égodystoniques. [7, 8]. Les personnes atteintes de DCI obtiennent généralement un score élevé sur les mesures de l'impulsivité et des constructions connexes telles que la recherche de sensations, tandis que les personnes atteintes de TOC obtiennent généralement un score élevé sur les mesures de prévention des dommages [8-12]. Les critères diagnostiques des DCI comme le PG se chevauchent avec ceux de la dépendance à une substance, avec des critères spécifiques relatifs à la tolérance, au sevrage, aux tentatives infructueuses répétées de réduire ou de cesser de fumer et à interférer dans les principaux domaines du fonctionnement de la vie [1]. Comme indiqué ci-dessous, il existe de multiples similitudes neurobiologiques et génétiques entre les DCI et la toxicomanie. Ainsi, les DCI peuvent être considérés comme des «addictions comportementales”[13-16].

Dépendance: un aperçu

Des recherches approfondies ont été menées sur les fondements neurobiologiques du développement et du maintien des dépendances (examinées dans [17-19]). Les points de vue émergents sur la toxicomanie impliquent une drogue ou un comportement acquérant une saillance via le renforcement, avec des transitions ultérieures via des processus d'apprentissage basés sur la récompense vers des niveaux d'engagement habituels / compulsifs [19].

Le conditionnement de l'appétit est une considération importante dans les premières étapes du processus de dépendance. Le conditionnement appétitif, défini comme «le processus par lequel de nouvelles récompenses sont apprises et acquièrent leur importance motivationnelle», comprend des stimuli environnementaux conditionnés qui sont étroitement associés dans le temps aux processus de dépendance [20]. Plusieurs structures neuroanatomiques importantes dans ce processus de conditionnement comprennent l'amygdale, qui est importante dans l'attribution de la signification émotionnelle et les associations apprises entre des stimuli pertinents sur le plan de la motivation et autrement neutres [17, 21], le cortex orbitofrontal (OFC), qui dans les études animales a été suggéré pour coder les espérances de résultats et via ses fortes connexions anatomiques avec l'amygdale basolatérale (BLA) peut faciliter l'apprentissage associatif dans l'amygdale, et le cortex cingulaire antérieur (ACC) qui a été impliqué dans l'apprentissage discriminatoire et le contrôle cognitif [22]. Les structures supplémentaires qui sont importantes dans ce processus comprennent l'hippocampe, qui fournit une mémoire contextuelle pertinente pour les stimuli motivationnels, et les noyaux hypothalamiques et septaux, qui fournissent des informations pertinentes sur les comportements motivationnels primitifs tels que les pulsions sexuelles et l'ingestion de nutriments [23, 24]. Ensemble, ces structures et les structures connexes comprennent des neurocircuits qui sous-tendent l'engagement dans des comportements motivés. Alors que les comportements motivés deviennent de plus en plus subordonnés aux comportements liés à la dépendance au cours de la progression du processus de dépendance, il est probable que les changements dans la structure et la fonction de ces régions contribuent à l'engagement excessif dans des comportements qui sont au cœur des DCI.

Le noyau accumbens (NAcc), qui comprend une coquille et un noyau, est également important dans le conditionnement et la dépendance. La coquille, via l'innervation réciproque avec la zone tegmentale ventrale, est importante pour moduler la saillance motivationnelle, tandis que le noyau est plus impliqué dans l'expression de comportements appris en réponse à des stimuli qui prédisent des événements pertinents sur le plan de la motivation / un renforcement conditionné [17, 19]. La zone tegmentale ventrale (VTA), avec ses projections dopaminergiques vers l'amygdale, la NAcc et le cortex préfrontal (PFC, qui comprend l'OFC et l'ACC), facilite les associations apprises avec des événements motivants saillants via la libération phasique de dopamine (DA) [25, 26]. Les neurones dopaminergiques sont inhibés, probablement via le thalamus médial dorsal (habenula), lorsque les récompenses attendues ne se produisent pas [27, 28]. Il a été proposé que dans les derniers stades de la dépendance, l'influence prédominante sur les transitions comportementales des pulsions des circuits corticostriataux qui impliquent le striatum ventral vers des circuits qui impliquent le striatum dorsal, qui a longtemps été impliqué dans la formation d'habitudes (voir ci-dessous)29, 30].

En utilisant le striatum comme foyer, un modèle peut être généré dans lequel le conditionnement appétitif commence dans la coquille NAcc via les entrées de l'hippocampe, VTA (qui reçoit également l'entrée du noyau central de l'amygdale), et PFC, «transitions» au conditionnement renforcement dans le noyau NAcc via les entrées du BLA et du PFC, et évolue finalement vers la formation d'habitudes dans le striatum dorsal via l'entrée des cortex sensorimoteurs et d'autres régions comme l'hypothalamus septal [19, 23]. Ces transitions concernent respectivement les régions limbiques, associatives et sensori-motrices du striatum (voir figure 1A). Le striatum dorsal et le globus pallidus (via l'entrée du noyau NAcc) agissent sur le thalamus qui retourne ensuite aux structures corticales. Dans ce cadre anatomique, la génétique et la neurobiologie des DCI sont passées en revue. De plus, bien qu'il y ait beaucoup de chevauchement dans les neurocircuits et l'implication des neurotransmetteurs à différents stades de la dépendance, ces systèmes sont présentés dans un ordre qui correspond à peu près à la formation transitionnelle de la dépendance mentionnée ci-dessus.

  

Figure 1

a: Circuit cérébral impliqué dans la dépendance. PFC = cortex préfrontal, VTA = aire tegmentale ventrale, SN = substantia nigra, NAcc = noyau accumbens, OFC = cortex orbitofrontal

Génétique des populations de la toxicomanie et des DCI

Les gènes fournissent essentiellement la première contribution au processus de dépendance, car ils déterminent les vulnérabilités fondamentales pour que les processus comportementaux normaux tournent mal. Les études génétiques des DCI suggèrent des similitudes avec d'autres addictions [31]. Des études épidémiologiques familiales et jumelles ont estimé que les contributions génétiques représentent jusqu'à 60% de la variance du risque de toxicomanie [32, 33]. Des contributions génétiques tout aussi robustes ont été trouvées pour PG. En utilisant les données du registre Vietnam Era Twin (VET), on a estimé que les facteurs génétiques représentaient entre 35% et 54% de la responsabilité de la symptomatologie du DSM-III-R dans la PG [34]. Le degré d'héritabilité est similaire à celui d'autres troubles psychiatriques, y compris les troubles liés à l'usage de substances: dans le même échantillon, 34% de la variance du risque de toxicomanie était attribuable à des facteurs génétiques [35]. Une autre étude du registre de l'EFP a évalué les antécédents de vie de PG et de dépendance à l'alcool au moyen d'un entretien structuré et a quantifié le degré de partage du risque environnemental et génétique de PG avec la dépendance à l'alcool. Les auteurs ont constaté qu'une proportion significative du risque de PG subclinique (12-20% de génétique et 3-8% de environnemental) était expliquée par le risque de dépendance à l'alcool [36]. Dans une étude ultérieure de la même population, Slutske et ses collègues ont également trouvé une association significative entre PG et comportement antisocial, cette association étant principalement expliquée par des facteurs génétiques [37]. Ces études suggèrent que les ICD tels que le PG sont liés à la dépendance à l'alcool et au comportement antisocial, et peuvent être liés par des voies sous-jacentes communes telles que l'impulsivité (voir ci-dessous). Bien que préliminaires, ces données suggèrent que, comme pour les toxicomanies, les facteurs génétiques contribuent de manière significative à la physiopathologie des DCI. Les contributions génétiques spécifiques liées aux neurotransmetteurs impliqués dans les DCI sont décrites ci-dessous.

Impulsivité

L'impulsivité est pertinente pour de nombreux troubles psychiatriques, y compris les DCI et la toxicomanie [38]. Dans le processus de dépendance, l'impulsivité contribue aux premiers stades tels que l'expérimentation de drogues. L'impulsivité du trait a plusieurs composants; Par exemple, une étude a identifié quatre composantes (urgence, manque de préméditation, manque de persévérance et recherche de sensations [39]) tandis que d'autres mesures structurées de l'impulsivité se divisent en trois éléments (l'échelle d'impulsivité de Barratt se fractionne en composantes cognition, motrice et de planification et l'échelle d'impulsivité d'Eysenck en domaines d'aventure, d'impulsivité et d'empathie [40, 41]). Moeller et ses collègues ont défini l'impulsivité comme «une prédisposition à des réactions rapides et imprévues à des stimuli internes ou externes [avec une diminution] des conséquences négatives de ces réactions sur l'individu impulsif ou envers les autres [42]. » Ensemble, ces résultats suggèrent que l'impulsivité est une construction complexe et multiforme. De manière constante, les données d'études humaines et animales suggèrent que de multiples régions cérébrales et systèmes de neurotransmetteurs contribuent à des comportements impulsifs tout au long du processus de dépendance [32, 43].

Dopamine, impulsivité et ICD

Comme indiqué ci-dessus, la dopamine est pertinente au début du processus de dépendance ainsi que dans les aspects ultérieurs. Les systèmes dopaminergiques ont été impliqués dans l'impulsivité et les DCI. Les psychostimulants tels que l'amphétamine influencent la dopamine et d'autres systèmes biogènes et sont des thérapies efficaces pour le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), un trouble qui a l'impulsivité comme caractéristique centrale. Une dérégulation du système NAcc DA a été impliquée dans le TDAH [44]. Les systèmes dopaminergiques contribuent également à des processus addictifs. Une faible disponibilité persistante des récepteurs D2 a également été signalée chez les consommateurs de cocaïne plusieurs mois après la désintoxication, et cette disponibilité a été associée à une diminution du métabolisme dans l'OFC parmi d'autres régions du cerveau telles que le gyrus cingulaire [18, 45]. Les faibles mesures de base de la disponibilité des récepteurs striataux DA D2 chez les sujets non dépendants prédisent la préférence pour le méthylphénidate, soutenant l'hypothèse que la faible disponibilité des récepteurs D2 induit la vulnérabilité à la dépendance [46]. À l'appui, une disponibilité réduite des récepteurs D2 (probablement due à une diminution du nombre de récepteurs plutôt qu'à une augmentation de la libération de DA) a été observée dans le striatum ventral de rats très impulsifs, et cette disponibilité a prédit des taux élevés d'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse [47]. La faible disponibilité des récepteurs D2 dans le striatum a également prédit une augmentation ultérieure de l'auto-administration de cocaïne par les singes [48]. La mesure dans laquelle ces résultats liés à l'impulsivité et aux DCI nécessite un examen direct.

DA peut arbitrer des aspects gratifiants ou renforçants du jeu, et DA a été impliqué dans PG [49]. Des niveaux réduits de DA et des niveaux accrus de métabolites d'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC) et d'acide homovanillique (HVA) ont été trouvés dans le LCR de joueurs pathologiques [50], bien que ces résultats ne soient plus observés lors de la correction du débit de LCR [51]. L'amphétamine, un médicament qui augmente les concentrations extracellulaires de catécholamine et de 5-HT par déplétion vésiculaire, inhibition de la recapture, amélioration de la synthèse de la DA et inhibition de la monoamine oxydase (MAO) [52], cross-primes pour le comportement de jeu chez les joueurs problématiques, mais pas pour la consommation d'alcool chez les buveurs problématiques [53]. Ces résultats suggèrent un rôle de l'AD (et / ou d'autres voies aminergiques) dans la physiopathologie de la PG, car des médicaments dotés de mécanismes d'action similaires peuvent favoriser le rétablissement d'autres drogues de cette classe (c.-à-d. Amphétamine pour cocaïne) [54, 55].

Plusieurs rapports ont lié l'utilisation des agonistes DA dans la maladie de Parkinson (MP) avec la PG et d'autres comportements ICD tels que dans les domaines du sexe et de l'alimentation [56-60]. Une étude récente de 272 patients atteints de MP qui ont été dépistés et évalués pour les DCI a trouvé des associations tout aussi fortes entre les agonistes de la DA avec la PG et d'autres DCI [61]. Un antécédent de DCI avant l'apparition de la MP était associé à un DCI actuel. Les doses quotidiennes d'équivalence de lévodopa étaient plus élevées chez les patients porteurs d'un DCI que chez ceux qui n'en avaient pas. Une étude prospective de 297 patients atteints de MP dépistés pour la prévalence à vie de PG a également trouvé une association entre l'utilisation des agonistes DA et la PG [62]. Bien qu'aucune association n'ait été observée avec le sous-type agoniste, une association avec l'administration concomitante de lévodopa a été observée, suggérant un effet de dose totale ou un effet d'amorçage de la lévodopa [62]. En tant que telles, les données existantes suggèrent que les agonistes de la DA, en particulier chez les personnes à risque de DCI, sont associés à la PG et à d'autres DCI, reliant davantage le système DA aux DCI.

Des études génétiques ont lié plusieurs gènes à l'impulsivité et à la dépendance, y compris les gènes codant pour le récepteur DA D4 (DRD4) et le transporteur DA (SLC6A3) [32, 63, 64] Le TDAH est hautement héréditaire, avec une contribution génétique représentant près de 80% du risque de la maladie, et parmi les variantes génétiques les plus impliquées liées au TDAH sont DRD4 et le SLC6A3 variantes [65]. D'autres gènes DA tels que DRD5 ont également été liés au TDAH [65]. Deux études ont trouvé une association de polymorphismes de DRD4 avec PG [66, 67]. De plus, le D2A1 l'allèle du récepteur D2 a été impliqué dans l'abus de drogues, l'alimentation compulsive et le tabagisme [63, 68], et a été trouvé dans une fréquence deux fois plus élevée chez les sujets atteints de PG par rapport aux témoins [69]. Les données ci-dessus suggèrent, à la fois par les prédispositions génétiques et la production fonctionnelle, des contributions dopaminergiques aux composants impulsifs des DCI et d'autres dépendances. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour reproduire et étendre ces résultats, en particulier dans la mesure où les études examinant les contributions de l'AD aux mesures de la personnalité de l'impulsivité ou à des constructions théoriquement liées telles que la recherche de nouveauté ont montré des résultats variables dans leur relation avec les variantes du gène DA [70].

Régulation dopaminergique et DCI: rôles de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) et du glutamate

L'acide γ-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Il est synthétisé dans les terminaisons nerveuses à partir du glutamate par l'enzyme glutamate décarboxylase. Il existe des preuves d'une connectivité anatomique et fonctionnelle entre le GABA et les systèmes dopaminergiques, ainsi qu'un soutien croissant des effets de la modulation des systèmes GABAergiques sur les troubles liés à l'usage de substances [71]. Par exemple, la tiagabine, un inhibiteur de la recapture du GABA utilisé principalement pour traiter les crises, a montré une efficacité préliminaire dans la dépendance à la cocaïne [72], et a dans un rapport de cas, montré qu'il aide à contrôler l'agression impulsive [73]. Le glutamate, un neurotransmetteur excitateur et précurseur du GABA a également été impliqué dans les addictions ainsi que dans les DCI.

Dans les études précliniques, les niveaux de glutamate dans le NAcc médient le comportement de recherche de récompense [74]. Il a été démontré que la libération de glutamate non vésiculaire par les antiporteurs cystéine / glutamate est la principale source de glutamate extracellulaire dans le NAcc; il module la libération de glutamate vésiculaire et de dopamine via la stimulation des récepteurs du glutamate métabotropique du groupe 2/3 du glutamate [75, 76]. La N-acétylcystéine (NAC), un promédicament de la cystéine, augmente les niveaux extracellulaires de glutamate, peut-être via la stimulation des récepteurs métabotropiques inhibiteurs du glutamate, réduisant ainsi la libération synaptique de glutamate. Il a montré une efficacité préliminaire à la fois dans la dépendance à la cocaïne [77] et PG [78]. Prises ensemble, ces données suggèrent des rôles possibles pour les systèmes glutamatergiques et GABAergiques dans les addictions aux substances et comportementales.

Sérotonine, impulsivité et DCI

Comme le DA, le GABA et le glutamate, le rôle de la sérotonine (5-HT) est soutenu dans l'impulsivité, les DCI et les toxicomanies. Le projet de neurones sérotoninergiques forme le noyau du raphé dorsal dans tout le cerveau vers des régions telles que l'hippocampe, le cortex frontal et l'amygdale. Dans les modèles animaux, il a été démontré que l'appauvrissement du cerveau antérieur en 5-HT conduit à un choix impulsif, tandis que l'agoniste 5-HT indirect de la fenfluramine diminue ce comportement [79, 80]. De plus, la lésion du raphé du rat se traduit par une préférence passagère pour des récompenses immédiates [81]. Il a été démontré que les antagonistes 5-HT relativement non sélectifs favorisent le choix auto-contrôlé [82]. Le rôle des composants spécifiques du système sérotoninergique est soutenu par les résultats d'une plus grande impulsivité motrice dans la 5-HT_1B souris knock-out [83]. La déplétion en tryptophane, qui abaisse les niveaux de 5-HT (avec des diminutions concomitantes des métabolites 5-HT dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)), augmente l'impulsivité motrice (paires identiques au test de performance continue), mais pas de choix impulsif (retard d'actualisation) chez l'homme [84, 85]. Chez les sujets ayant des antécédents familiaux d'alcoolisme, la déplétion en tryptophane diminue l'inhibition comportementale (Stop Task) mais n'a pas influencé le délai d'actualisation [84]. De faibles niveaux du métabolite 5-HT acide 5-hydroxyindolacétique (5-HIAA) ont été trouvés chez des individus présentant des caractéristiques impulsives [86, 87] et l'alcoolisme précoce [64]. De faibles niveaux de CSF 5-HIAA ont également été associés à des comportements à risque chez les primates; par exemple, des singes faisant de plus longs sauts dans la jungle [88]. Pris ensemble, plusieurs sources de données soutiennent le rôle de la 5-HT dans la médiation de l'impulsivité, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour identifier les composants spécifiques du système 5-HT contribuant à des aspects spécifiques de l'impulsivité.

Les systèmes 5-HT ont été impliqués dans les DCI. Bien que les hommes avec PG par rapport à ceux sans ne montrent aucune différence significative dans 5-HT ou 5-HIAA dans les échantillons de LCR [50, 89, 90], les niveaux de 5-HIAA se sont avérés plus faibles chez les personnes atteintes de PG lors du contrôle du temps de tapotement (qui a été augmenté dans le groupe PG) [51]. La métachlorophénylpipérazine (m-CPP), un métabolite de la trazodone agit comme un agoniste partiel et a une forte affinité pour les récepteurs 5-HT (en particulier la 5-HT2c, qui a été impliquée dans la médiation d'aspects de l'humeur, du comportement anxieux et de la fonction neuroendocrine [91]). Il a été rapporté que l'administration de m-CPP génère un comportement «élevé» et augmente les niveaux de prolactine (un processus que l'on pense être médié par la 5-HT postsynaptique_{1A / 2A / 2C} récepteurs) chez les sujets avec PG par rapport aux sujets témoins sans PG [92]. Cette réponse subjective est similaire à celle rapportée dans d'autres troubles dans lesquels les comportements impulsifs ou compulsifs sont prédominants, y compris le trouble de la personnalité antisociale [93], trouble de la personnalité limite [94], dépendance à la cocaïne [95], et l'abus d'alcool ou la dépendance [96].

En plus des défis pharmacologiques, des études génétiques ont impliqué le système 5-HT à la fois dans l'impulsivité et les ICD. UNE TPH1 (tryptophane hydroxylase 1, qui code l'enzyme pour l'étape de limitation de la vitesse dans la production de 5-HT), un variant du gène s'est avéré associé à une réduction de 5-HIAA dans le LCR et à un comportement suicidaire chez les délinquants criminels violents impulsifs [97]. D'autres gènes sérotoninergiques ont été liés à la fois à l'impulsivité et à la toxicomanie et comprennent SERT (SLC6A4) et MAOA [32]. Un polymorphisme dans la région promotrice du gène du transporteur de la sérotonine humaine (SLC6A4) codant pour les formes courtes et longues de la protéine (avec la variante courte produisant fonctionnellement moins de protéines) a été associé à plusieurs dimensions de la psychopathologie, y compris le névrosisme, l'anxiété et la dépression [98-102], bien que des études plus récentes aient soulevé des questions concernant la force ou la validité de ces associations [103-105]. SLC6A4 la variation peut contribuer aux DCI car une association a été signalée entre les SLC6A4 allèle court et PG chez les mâles mais pas chez les femelles [106]. Enfin, des études portant sur de petits échantillons de sujets ont rapporté de manière incohérente des liens entre les gènes de la sérotonine et de la monoamine oxydase et les DCI tels que la PG, les achats compulsifs et la trichotillomanie [107-109]. Des études supplémentaires utilisant des échantillons plus grands et des évaluations soigneuses (par exemple, diagnostiques) aideront à étudier la génétique de la famille plus large des DCI.

Les études de traitement des agents sérotoninergiques ont donné des résultats mitigés en ce qui concerne l'efficacité du traitement des DCI [110-113]. Les essais cliniques randomisés (ECR) contrôlés par placebo portant sur les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) ont donné des résultats mitigés, certains ECR montrant une efficacité supérieure au placebo [114, 115] et d'autres pas [116, 117]. La plupart des études ont montré une amélioration clinique au début du traitement dans les deux groupes traités par médicament et placebo. Ces gains suggèrent une réponse au traitement ou au placebo plutôt que des gains spécifiques au médicament actif, bien qu'une différenciation ultérieure entre les groupes dans certaines études suggère des effets médicamenteux actifs. Dans plusieurs études sur la trichotillomanie, aucune différence significative n'a été observée entre les traitements par fluoxétine et placebo [111]. Dans une étude randomisée du citalopram versus placebo chez 28 hommes homosexuels ayant des comportements sexuels compulsifs, aucune différence n'a été observée dans les mesures des comportements sexuels compulsifs entre les groupes après 12 semaines de traitement, bien qu'il y ait eu une diminution significative de la libido liée à la drogue active [118]. Deux études contrôlées à bras parallèles sur la fluvoxamine dans le traitement de l’achat compulsif n’ont montré aucune différence entre le médicament actif et le placebo [119, 120], mais une étude de sept semaines de citalopram en ouvert suivies de neuf semaines de randomisation a montré une amélioration du médicament actif par rapport au placebo [121]. Un rapport de cas a suggéré l'efficacité de l'escitalopram et des ISRS dans le traitement de l'utilisation problématique d'Internet, mais d'autres études doivent être menées concernant l'efficacité dans le traitement (et le diagnostic) de ce trouble [113]. Pris ensemble, les résultats suggèrent que les ISRS fonctionnent pour certaines personnes atteintes de DCI, mais pas pour d'autres. Ces résultats suggèrent que des caractéristiques individuelles spécifiques (par exemple, des caractéristiques génétiques ou des troubles concomitants comme l'anxiété ou la dépression) pourraient aider à orienter la sélection des traitements appropriés [122].

Comme décrit ci-dessus, l'impulsivité contribue à la fois aux DCI et à la toxicomanie. Il est probable que l'impulsivité ait des contributions uniques aux DCI individuels et aux toxicomanies, comme c'est le cas pour certains aspects du fonctionnement cognitif [123]. De plus, comme pour l'impulsivité, des similitudes entre les DCI et la toxicomanie existent dans d'autres domaines, tels que la prise de décision et la réactivité au stress, et ces domaines sont examinés ci-dessous.

Évaluation du risque-récompense, prise de décision et cortex préfrontal ventral (PFC)

Une fois qu'un comportement a dépassé les étapes initiales de l'apprentissage associatif, le contrôle exécutif sur son exécution devient de plus en plus important. Les régions du PFC contribuent à la prise de décision dans les troubles du contrôle des impulsions et de la toxicomanie. L'OFC code la valeur relative des stimuli de récompense [124, 125], un processus en partie médiatisé par le système 5-HT. L'OFC facilite la flexibilité cognitive en favorisant la mise à jour du codage associatif dans les zones cérébrales en aval telles que l'amygdale [126]. De plus, le gyrus frontal inférieur / PFC dorsolatéral est important pour déplacer l'attention, ce qui contribue à la capacité de résister à des informations intrusives telles que la réflexion sur les drogues / comportements [127]. L'OFC, y compris le PFC ventromédial qui se chevauchent (vmPFC), contribue au traitement et à la prédiction des récompenses [128, 129]. Les sujets présentant des lésions vmPFC présentent des déficits caractéristiques dans la planification, prenant souvent à plusieurs reprises des décisions entraînant des conséquences négatives [130]. En outre, ces sujets ont également des performances moins bonnes que les sujets témoins de comparaison sur l'Iowa Gambling Task (IGT), une mesure qui a été développée pour étudier la petite récompense immédiate et la punition intermittente associée au gain à long terme par rapport à une grande récompense immédiate et à une punition intermittente associée perte à terme [131].

Les sujets souffrant de troubles liés à l'usage de substances affichent généralement une performance altérée sur l'IGT [132], et cette mauvaise performance a été corrélée à une diminution du flux sanguin vers le vmPFC et d'autres régions corticales [133-136]. Les personnes atteintes de PG choisissent également de manière désavantageuse par rapport aux témoins de l'IGT [12, 137]. Les personnes atteintes de PG choisissent plus facilement des récompenses monétaires plus faibles promises immédiatement par rapport aux récompenses monétaires plus élevées promises après des intervalles retardés («remise de retard») par rapport aux sujets témoins [138]. L'actualisation temporelle des récompenses s'est avérée plus rapide chez les personnes atteintes de PG et présentant des troubles concomitants de consommation de substances, conformément aux mécanismes contribuant à chaque trouble de manière additive ou synergique [138]. Un dysfonctionnement des circuits vmPFC peut contribuer à ces différences de comportement entre les sujets PG et témoins, comme cela semble être le cas dans la toxicomanie. Une diminution de l'activation du vmPFC a été observée chez les sujets PG lors de la présentation d'indices de jeu [9], exécution de la tâche d'interférence Stroop Color-Word [139] et jeux de hasard simulés [140]. Dans cette dernière étude, l'activation du vmPFC était inversement corrélée à la sévérité du jeu chez les sujets PG. Ensemble, ces données suggèrent un rôle important pour le vmPFC dans PG. Des études futures aideront à élucider dans quelle mesure ces résultats s'étendent à d'autres DCI.

Les personnes dépendantes d'une substance présentent des anomalies dans l'OFC. Semblable aux individus avec des dommages à l'OFC, les sujets avec dépendance aux stimulants montrent une prise de décision sous-optimale, avec une délibération plus longue avant la sélection de choix [141]. La diminution de l'activation de l'OFC et du gyrus cingulaire a été associée à la consommation chronique de cocaïne [142]. Une mauvaise performance sur une tâche Stroop de drogue de couleur-mot est corrélée à l'hypoactivation de l'OFC chez les personnes toxicomanes à la cocaïne [142]. Prises ensemble, ces données suggèrent que les régions du PFC sont importantes dans la prise de décision.

Prise de décision, impulsivité et amygdale

La fonction amygdale contribue de manière significative à la prise de décision et à l'impulsivité. L'amygdale reçoit respectivement un apport sérotoninergique et dopaminergique du raphé et du VTA, et son activation est régulée par un équilibre entre l'excitation induite par le glutamate et l'inhibition médiée par le GABA [143, 144]. L'amygdale participe au traitement et à la mémoire des réactions émotionnelles. Selon l'hypothèse du marqueur somatique (qui stipule que la prise de décision repose sur des substrats neuronaux qui régulent l'homéostasie, le sentiment et l'émotion), les réponses affectives aux stimuli sont évoquées à travers des structures motrices viscérales telles que l'hypothalamus et d'autres noyaux du tronc cérébral autonome [127]. L'amygdale travaille en collaboration avec le vmPFC / OFC dans la prise de décision, chaque région contribuant de manière distincte. Chez le rongeur, les lésions excitotoxiques du BLA favorisent le choix impulsif dans une tâche de renforcement retardé [145]. Chez l'homme, les sujets présentant des lésions vmPFC et les sujets présentant des lésions amygdaliennes présentent tous deux des déficiences dans la prise de décision dans l'IGT [146]. Cependant, les réponses autonomes (mesurées par la réponse de conductance cutanée) aux gains ou aux pertes monétaires importants sont déficientes chez les individus présentant des lésions amygdaliennes bilatérales; en revanche, ces réponses sont intactes chez les patients présentant des lésions vmPFC [146]. Pourtant, anticipatif Les réponses de conductance cutanée pendant la performance IGT montrent un modèle différent: les sujets avec des dommages vmPFC présentent des déficiences, tandis que ceux avec des dommages amygdalaires montrent des réponses normales. Ensemble, ces résultats indiquent qu'une activité anormale du striatum amygdalien ventral peut influencer l'impulsivité dans les processus de dépendance, peut-être par le biais d'un effet sur l'attribution de la valeur incitative des signaux [148]. Chez les toxicomanes, des réponses autonomes exagérées sont déclenchées par des signaux de drogue [149]. Une activité amygdalienne anormale peut être influencée par des variantes génétiques dans les gènes 5-HT [100]. Le rôle de l'amygdale dans les DCI n'a pas été directement étudié.

La formation des habitudes

Au fur et à mesure qu'un comportement passe de l'apprentissage actif à la réponse habituelle, le contrôle passe d'un réseau associatif de ganglions cortico-basaux impliquant le PFC et le striatum ventral au striatum dorsomédial / caudé, puis à un réseau de ganglions cortico-basaux plus sensori-moteur impliquant le striatum / putamen dorsolatéral ( voir Figure 1b) [29]. Le surentraînement des comportements déplace l'activation du PFC dorsolatéral et caudé vers le putamen et les cortex moteurs [150, 151]. En addiction, l'auto-administration répétée de cocaïne chez le singe est liée à une progression de l'activation du striatum ventral vers l'atteinte du striatum dorsal [152]. À mesure que le comportement devient habituel, les stimuli conditionnés, composants importants du processus de dépendance, ont tendance à potentialiser les réactions d'habitude plutôt que l'activité dirigée vers un but [153]. Cette réponse différentielle peut être influencée indirectement par le NAcc via ses projections vers le VTA / substantia nigra avec un apport dopaminergique ultérieur de ce dernier au réseau sensori-moteur [154]. L'infusion de l'antagoniste mixte des récepteurs DA alpha-flupenthixol dans le striatum dorsal mais pas dans le noyau NAcc réduit la recherche de cocaïne établie dans les modèles animaux de dépendance [155]. Une régulation à la baisse des récepteurs D2 DA a été observée d'abord dans le striatum ventral puis dorsal chez des singes cocaïnomanes, ce qui est conforme aux observations faites sur des consommateurs humains chroniques de cocaïne [156, 157].

Les DCI ont été décrits en termes de formation d'habitudes [158]. Comme pour les toxicomanies, une dérégulation des circuits striataux est impliquée dans ces troubles. Par exemple, dans une étude sur le jeu simulé, les personnes atteintes de PG ont montré des différences d'activation striatale par rapport aux sujets témoins, et l'activation était liée à la sévérité du jeu [140]. Les données préliminaires impliquent de la même manière la fonction striatale dans les envies de jeu dans la PG et dans les envies de cocaïne dans la dépendance à la cocaïne [159]. Un volume putaménal relativement diminué a été observé chez les sujets atteints de trichotillomanie par rapport aux sujets témoins, bien que la pertinence fonctionnelle de cette différence anatomique nécessite une investigation supplémentaire [160]. À partir de ces données, une hypothèse peut être construite selon laquelle les actions axées sur les objectifs passent de l'apprentissage actif à une réponse plus dysfonctionnelle et basée sur les habitudes dans les DCI d'une manière similaire à celle observée chez les personnes toxicomanes.

Réactivité au stress et ICD

Les événements stressants et la détresse psychologique contribuent fréquemment à la rechute de la consommation de drogues chez les personnes dépendantes aux opiacés et à la cocaïne [161, 162]. Les preuves précliniques indiquent que le stress aigu entraîne une augmentation de l'auto-administration de médicaments tels que les amphétamines [163], cocaïne [164, 165] et de l’alcool [166, 167]. Les mécanismes liés au stress sont essentiels dans l'établissement des dépendances et leur propagation en tant que troubles chroniques [168]. L'exposition au stress produit un état d'excitation accru semblable aux médicaments eux-mêmes [169]. Un certain nombre de drogues abusives, telles que les psychostimulants [170-172] et de l'alcool [173] activer les circuits de contrainte et l'axe HPA. Chez les rongeurs, les opioïdes stimulent l'axe HPA, mais l'effet inverse est observé chez les primates, y compris les humains (examiné dans [174]). De plus, il a été démontré que les benzodiazépines atténuent l'activation de l'HPA chez l'homme [175] Comme l'activation de l'axe HPA augmente réciproquement la transmission de la dopamine mésolimbique, l'exposition au stress peut fournir un substrat neuronal commun par lequel le stress améliore le comportement de recherche de médicaments [169]. Les stimuli liés au stress, tels que la contention et les chocs au pied, augmentent la libération de NAcc DA [176, 177]. Les paradigmes du besoin induit par le stress chez les personnes dépendantes engagées dans le traitement activent le striatum et diminuent l'activation du cingulaire antérieur. Ces résultats suggèrent un rôle du stress dans le dysfonctionnement préfrontal et l'engagement simultané des circuits d'habitude dans la dépendance [178]. La mesure dans laquelle ces changements sont liés à l'impulsivité et / ou à une prise de décision désavantageuse nécessite une enquête plus approfondie [179].

Des études sur des personnes atteintes de DCI ont donné des résultats variables concernant l'implication des voies de stress dans ces troubles [180]. Par exemple, les taux dans le LCR de l'hormone de libération de la corticotrophine (CRH) ne différaient pas chez les sujets atteints de PG par rapport aux témoins [89]. Des augmentations transitoires du cortisol ont été notées dans des études sur le jeu de volontaires recrutés dans des casinos avec des joueurs problématiques montrant une amplitude similaire de réponse aux témoins [181-183]. Des événements de vie stressants tels que des traumatismes au début de la vie ont été impliqués dans la PG comme ils l'ont été dans la toxicomanie [177]. Ensemble, ces données suggèrent qu'il sera important d'examiner plus en détail les mécanismes précis dans lesquels le stress et les voies de stress contribuent à la physiopathologie des DCI.

Opioïdes, stress et DCI

[184]. Cependant, l'activation des récepteurs opioïdes κ sur les neurones primaires provoque leur inhibition directe [185]. Récemment, il a été démontré que l'activation des récepteurs opioïdes (κ vs μ) inhibe de manière différentielle les neurones mésolimbiques en fonction de leurs projections cibles (Nacc vs BLA) [186]. Le système opioïde endogène, via les récepteurs opioïdes μ et κ, inhibe toniquement l'axe HPA, suggérant que la réactivité atypique contribue à la dépendance [32]. À l'appui de cette hypothèse, les souris dépourvues du gène du récepteur opioïde mu (OPRM1) ne montrent aucune analgésie par la morphine ni aucune préférence de lieu [187].

Polymorphismes dans OPRM1 sont associés à une liaison différentielle aux endorphines (par exemple, le variant A118G code pour un récepteur avec une liaison et une activation trois fois plus importantes de son canal potassique rectifiant vers l'intérieur couplé à la protéine G [188]). La variante A118G a été associée à une dépendance aux opioïdes [32], et les sujets avec cette variante ont montré des réponses plus favorables à la naltrexone pour le traitement de la dépendance à l'alcool [64, 189]. Haplotypes du gène du récepteur opioïde kappa (OPRK1) et la région promotrice de son précurseur de ligand endogène, la prodynorphine, ont également été associées à la dépendance aux opiacés et à d'autres addictions [33].

Le jeu ou les comportements connexes ont été associés à des taux sanguins élevés de β-endorphine opioïde endogène [190]. Compte tenu de leur mécanisme d'action [191] et efficacité dans le traitement de la dépendance à l'alcool et aux opiacés [192], les antagonistes des récepteurs opioïdes ont été étudiés dans le traitement des DCI. La naltrexone a montré une supériorité par rapport au placebo dans une étude sur un seul site de PG [193], et le nalmefène, un antagoniste des opioïdes à action prolongée, a montré une supériorité par rapport au placebo dans une vaste étude multicentrique en double aveugle portant sur des sujets atteints de PG [194]. La naltrexone a montré un bénéfice dans les études de cas de comportement sexuel compulsif [195] et des essais ouverts sur des délinquants sexuels adolescents [196]. La naltrexone a montré une efficacité préliminaire dans les achats compulsifs [121]. Ces données suggèrent que les systèmes opioïdes sont importants dans les addictions chimiques et comportementales. Étant donné que les opioïdes influencent de multiples réseaux neuronaux et les voies liées au stress, les études futures définiront probablement leurs mécanismes d'action précis dans les DCI.

Conclusions et orientations futures

Des données émergentes sur la neurobiologie de l'impulsivité et les DCI suggèrent des parallèles avec les toxicomanies. Bien que beaucoup moins d'études aient examiné les DCI que les toxicomanies (et la plupart des études existantes ont étudié la PG), les données génétiques, comportementales et thérapeutiques impliquent de multiples systèmes de neurotransmetteurs et circuits neuronaux dans l'établissement et le maintien des dépendances comportementales. Malgré ces progrès, une controverse demeure concernant la nosologie et la physiopathologie sous-jacente de certains DCI.

Les endophénotypes fournissent un aperçu de l'étiologie des troubles et de telles informations peuvent informer les catégorisations des troubles. Des vues endophénotypiques des troubles psychiatriques comme la dépression et la schizophrénie émergent [197, 198]. Les endophénotypes sont des «composants mesurables invisibles à l'œil nu» et peuvent être de nature neuropsychologique, endocrinologique, cognitive, neuroanatomique ou biochimique. Les endophénotypes éclairent la compréhension des facteurs génétiques sous-jacents aux processus pathologiques en se concentrant sur des caractéristiques biologiques spécifiques plutôt que sur des catégories diagnostiques qui, en psychiatrie, sont généralement de nature hétérogène [198]. Au fur et à mesure que l'on connaît mieux la nature et la caractérisation des DCI, des vues endophénotypiques de leurs composants sous-jacents peuvent émerger. Par exemple, l'impulsivité, les réponses endocriniennes différentielles au stress ou leurs composants peuvent représenter des endophénotypes importants pour la PG, d'autres ICD et les dépendances aux substances. L'identification des endophénotypes devrait aider à différencier les sous-classes de troubles (génétiques ou autres), en fin de compte affiner la caractérisation, le diagnostic et le traitement optimal. On peut s'attendre à ce que des changements dans des mesures endophénotypiques similaires accompagnent l'amélioration des symptômes des DCI et des toxicomanies. Des endophénotypes cliniquement pertinents peuvent également guider le développement de modèles animaux de ces maladies qui nous aideront à terme à comprendre l'étiologie des DCI et des toxicomanies, à développer des stratégies de prévention plus efficaces et à optimiser les traitements comportementaux et pharmacologiques.

Remerciements

Notes

Bibliographie