COMMENTAIRES: ΔFosB est un produit chimique nécessaire pour que des dépendances se produisent. La dépendance aux drogues et au comportement est en corrélation avec une accumulation de Delta FosB. Bloquer Delta FosB et la dépendance cesse. Ici, il est démontré que l'expérience sexuelle augmente Delta FosB et conduit à une sensibilisation du centre de récompense. La sensibilisation provoque une libération plus importante de dopamine, ce qui rend l'activité ou le médicament plus attrayants. Le sexe est essentiellement un processus de dépendance. Cette étude a également augmenté génétiquement Delta FosB, ce qui a accru les aspects enrichissants du sexe au-dessus et au-delà des niveaux normaux. L'utilisation de la pornographie sur Internet pourrait-elle provoquer une augmentation de Delta FosB au-dessus et au-delà des niveaux normaux? Cela conduirait-il à une dépendance et à une reconnexion des voies neuronales? Semble raisonnable.
ÉTUDE COMPLETE: La surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens améliore la récompense sexuelle chez les hamsters syriens
Gènes Brain Behav. 2009 June; 8 (4): 442 – 449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.
Haies VL, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 et RL Meisel1
Abstract
L'activation répétée du système dopaminergique mésolimbique entraîne des altérations comportementales persistantes accompagnées d'un schéma de plasticité neurale dans le noyau accumbens (NAc). L’accumulation du facteur de transcription ΔFosB pouvant être un élément important de cette plasticité, la question posée dans notre étude est de savoir si ΔFosB est régulée par l’expérience sexuelle des femmes. Nous avons montré que les hamsters syriens ayant eu une expérience sexuelle manifestaient plusieurs altérations comportementales, notamment une efficacité sexuelle accrue chez les hamsters naïfs, une récompense sexuelle et une réactivité accrue aux stimulants psychomoteurs (par exemple, l'amphétamine).
Nous avons récemment démontré que l'expérience sexuelle augmentait les niveaux de ΔFosB dans le NAc des hamsters syriennes. L’objet de cette étude était d’explorer les conséquences fonctionnelles de cette induction en déterminant si la surexpression constitutive de ΔFosB par les vecteurs viraux adéno-associés (AAV) dans le NAc pourraient imiter les effets comportementaux de l'expérience sexuelle.
Les animaux présentant une surexpression de ΔFosB induite par l'AAV dans la NAc ont montré des signes de récompense sexuelle dans une préférence de lieu conditionné paradigme dans des conditions où les animaux témoins recevant une injection de protéine fluorescente AAV-green (GFP) dans l’ANc ne le faisaient pas. Les tests de comportement sexuel ont également montré que les mâles associés aux femelles AAV-ΔFosB avaient une efficacité de copulation accrue, mesurée par la proportion de montures comportant une intromission par rapport aux mâles accouplés avec les femelles AAV-GFP. Ces résultats confirment le rôle que ΔFosB joue dans la médiation des comportements à motivation naturelle, en l’occurrence le comportement sexuel féminin, et permettent de mieux comprendre les actions endogènes possibles de ΔFosB.
Introduction
L’expérience en matière d’abus de drogues, de comportements motivés, de comportement au volant ou d’apprentissage instrumental entraîne l’activation du système dopaminergique mésolimbique et des modifications persistantes du noyau accumbens (NAc) (Becker et al.2001, Chiara et al.1998, Harris et al.2007, Kumar et al.2005, Meisel et Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al.2006, Perrotti et al.2008, Pierce et Kumaresan, 2006, Loup et al.2004). Les changements structurels, en particulier la formation d'épines dendritiques, constituent un élément important de cette plasticité basée sur l'expérience (Allen et al.2006, Lee et al.2006, Li et al.2003, Meisel et Mullins, 2006, Norrholm et al.2003, Robinson et Kolb, 2004), qui reste longtemps après que l'expérience comportementale ou l'administration du médicament a cessé (McClung et Nestler, 2008, Meisel et Mullins, 2006, Loup et al.2004).
Le facteur de transcription AFosB possède des propriétés moléculaires qui en font un bon candidat pour atténuer les modifications structurelles et comportementales durables résultant d'expériences comportementales ou médicamenteuses (Chen et al.1997, Chen et al.1995, Colby et al.2003, Doucet et al.1996, L’espérance et al.1994, Kelz et al.1999, McClung et Nestler, 2003, McClung et al.2004, McDaid et al.2006, Nakabeppu et Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye et al.1995, Olausson et al.2006, Perrotti et al.2008, Wallace et al.2008, Werme et al.2002, Zachariou et al.2006). ΔFosB est un produit d’épissage alternatif du gène précoce immédiat fosB (Mumberg et al.1991, Nakabeppu et Nathans, 1991) et, contrairement à la protéine FosB de longueur totale, le ΔFosB tronqué a une stabilité inhabituelle, ce qui entraîne une accumulation de la protéine après une stimulation répétée (Chen et al.1997, Chen et al.1995, L’espérance et al.1994, Kelz et al.1999, Perrotti et al.2008, Zachariou et al.2006). Bien que le mécanisme par lequel le fosLe gène B est alternativement épissé et reste inconnu, la troncature de la protéine ainsi que la phosphorylation la protègent de la dégradation rapide du protéasome, produisant un niveau plus élevé d’activité transcriptionnelle par rapport aux membres de la famille FosB ayant vécu de façon plus transitoire (Carle et al.2007, Ulery et Nestler, 2007, Ulery et al.2006). Le postulat est que l’accumulation de la protéine ΔFosB produit des profils d’expression génique qui peuvent être à la base des effets de l’expérience sur la plasticité comportementale et cellulaire à long terme (McClung et Nestler, 2008).
Nous avons utilisé le comportement sexuel féminin chez les hamsters syriens comme modèle de plasticité cérébrale basée sur l'expérience (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley et Meisel, 2001, Bradley et al.2004, Kohlert et Meisel, 1999, Kohlert et al.1997, Meisel et al.1993, Meisel et Joppa, 1994, Meisel et al.1996, Meisel et Mullins, 2006). Un avantage à travailler avec un comportement sexuel est la capacité de contrôler le niveau d'expériences d'un animal en ayant des animaux totalement naïfs sur le plan sexuel ou en exposant différemment les animaux à différents niveaux d'expérience sexuelle. Nous avons précédemment montré que des expériences sexuelles répétées entraînaient une sensibilisation du système dopaminergique mésolimbique, analogue à celle des drogues faisant l'objet d'abus (Bradley et al., 2005b, Bradley et Meisel, 2001, Brenhouse et Stellar, 2006, Cadoni et Di Chiara, 1999, L’espérance et al.1992, Kelz et al.1999, Kohlert et Meisel, 1999, Pierce et Kalivas, 1995, Pierce et Kalivas, 1997a, Pierce et Kalivas, 1997b, Robinson et Kolb, 1999a). Par exemple, comme les effets de la drogue, une expérience sexuelle répétée augmente les épines dendritiques dans les neurones à épine moyenne de la NAc (Lee et al.2006, Li et al.2003, Meisel et Mullins, 2006, Norrholm et al.2003, Robinson et al.2001, Robinson et Kolb, 1997, Robinson et Kolb, 1999a, Robinson et Kolb, 1999b, Robinson et Kolb, 2004). De plus, nous avons constaté que la coloration ΔFosB / FosB est constamment élevée dans le NAc après une expérience sexuelle répétée (Meisel et Mullins, 2006).
Étant donné que l'expérience sexuelle peut produire une expression durable des membres de la famille FosB, l'objectif de cette étude était de manipuler l'expression de ΔFosB pour imiter les conséquences comportementales d'une expérience sexuelle répétée. Suite à la surexpression de ΔFosB à médiation virale dans la NAc, les femelles de hamsters syriens ont été testées pour déterminer leur préférence de lieu conditionnée et leur efficacité de copulation augmentées avec des hamsters mâles naïfs, deux critères de jugement ayant été démontrés antérieurement par une relation sexuelle répétée (Bradley et al., 2005b, Meisel et Joppa, 1994, Meisel et al.1996, Meisel et Mullins, 2006). WNous rapportons ici qu’en surexprimant constamment ΔFosB dans la NAc de hamsters femelles ayant une expérience sexuelle minimale, nous sommes en mesure de produire des changements de comportement similaires à ceux des femelles ayant des expériences sexuelles plus étendues.
Matériels et méthodes
Sujets Expérimentaux
Des hamsters syriens mâles et femelles ont été livrés vers l'âge de 60 environ par Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Les femelles ont été logées individuellement dans des cages en plastique (50.8 cm de longueur × 40.6 cm de largeur × 20.3 cm de hauteur), tandis que les animaux de stimulation masculins ont été hébergés en groupe dans des cages identiques en nombre de trois ou quatre. La salle des animaux a été maintenue à une température contrôlée de 22 ° C avec un programme 14: 10 h / clair (lumières éteintes entre 1: 30 et 11: 30 pm). La nourriture et l'eau étaient à la disposition des animaux ad libitum.
Toutes les procédures utilisées dans cette expérience étaient conformes à la National Institutes of Health Directives pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire et ont été approuvés par le comité de protection et d'utilisation des animaux de Purdue.
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Les hamsters femelles ont subi une ovariectomie bilatérale sous anesthésie au pentobarbital sodique (Nembutal; 8.5 mg par poids corporel de 100, ip), ont été soumis à une anesthésie supplémentaire puis ont subi une chirurgie stéréotaxique bilatérale pour la délivrance de vecteurs viraux. Au cours de la chirurgie stéréotaxique, la tête était rasée et la peau et les muscles rétractés. Un petit trou a été percé dans le crâne et une seringue de Hamilton, de 5, a été abaissée au niveau de la NAc à partir d’un angle latéral 2 ° afin de garantir le dégagement des ventricules cérébraux latéraux. La seringue a été maintenue en place pendant 5 min avant les injections, puis le virus du virus adéno-associé (AAV) -GFP ou AAV-AFOSB (0.7 μL) a été administré dans le NAc sur 7 min, la seringue étant ensuite maintenue en place pendant une période prolongée. 5 supplémentaire min. Cette procédure a été répétée pour le côté controlatéral du cerveau.
Vecteurs viraux
L'AAV se caractérise par sa capacité à transfecter efficacement les neurones ainsi qu'à maintenir l'expression de transgènes spécifiques pendant de longues périodes (Chamberlin et al.1998). Les vecteurs AAV existent dans différents sérotypes basés sur la caractérisation de leur enveloppe protéique de capside. Cette expérience a utilisé un AAV2 (sérotype 2) de Stratagene avec un titre supérieur à 10.8/ μl exprimant la protéine fluorescente verte (AAV-GFP) ainsi qu’un vecteur AAV possédant des constructions pour ΔFosB et GFP (AAV-ΔFosB-GFP). Les vecteurs viraux ont été injectés dans le NAc au moins 3 semaines avant le test comportemental pour permettre le développement de la surexpression de ΔFosB. Ces vecteurs AAV induisent une expression du transgène chez le rat et la souris, qui devient maximale au bout de 10 jours d’injection, puis persiste à ce niveau pendant au moins 6 mois (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Fait important, les vecteurs n'infectent que les neurones et ne produisent aucune toxicité supérieure à celle des perfusions de véhicules. Des détails sur la production et l’utilisation de ces vecteurs sont fournis dans des publications antérieures (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006).
Expérience sexuelle
Toutes les hamsters femelles ovariectomisées étaient préparées à l'expérience sexuelle une fois par semaine en administrant deux injections sous-cutanées quotidiennes de benzoate d'estradiol (10 en mg 0.1 ml d'huile de graine de coton) environ 48 heures et 24 heures avant le test de comportement sexuel suivi d'une injection sous-cutanée de progestérone. (500 μg dans 0.1 ml d’huile de coton) 4 – 6 avant le test du comportement sexuel. Les femelles ayant eu des expériences sexuelles ont été présentées à un hamster mâle sexuellement expérimenté pendant une session min 10 4 – 6 après l'injection de progestérone. Chaque homme et chaque femme n'ont été jumelés qu'une seule fois pendant la durée des tests d'expérience sexuelle.
Préférence de lieu conditionné
Un paradigme de préférence de lieu conditionné biaisé a été utilisé dans cette expérience (Tzschentke, 1998). Notre appareil de préférence de lieu conditionné (Meisel et Joppa, 1994, Meisel et al.1996) se compose d’un compartiment blanc et d’un compartiment gris (60 × 45 × 38 cm) reliés par un compartiment central transparent (37 × 22 × 38). Les compartiments principaux ont ensuite été différenciés par la litière en tremble (Harlan Laboratories, IN) dans le compartiment gris et la literie en épis de maïs (Harlan Laboratories, IN) dans le compartiment blanc. Les hamsters femelles ovariectomisées ont reçu une préparation hormonale avant le test préalable, les séances de conditionnement sexuel et le test ultérieur. Au cours du test préliminaire, l'animal a été placé dans la chambre centrale transparente et était libre de parcourir les différents compartiments pendant 10 min afin d'établir une préférence initiale pour chaque compartiment. Comme tous les animaux ont montré une préférence initiale pour la chambre blanche, le conditionnement a été effectué dans la chambre grise. L'amorçage hormonal a été répété pendant les semaines de conditionnement 2 (groupes 2 – 5) ou 5 (groupe 1). Au cours du conditionnement, les femmes ont eu une expérience sexuelle avec un homme du compartiment gris pour 10 min, avec les paramètres de copulation de la femme mesurés (latence de la lordose et durée totale de la lordose). Une heure après le test d’expérience sexuelle, la femelle a été placée seule dans la chambre blanche pendant 10 min. Un groupe de contrôle de femmes n'ayant pas eu d'expérience sexuelle a été amorcé hormonalement mais placé seul dans chaque chambre pendant 10 min. Après les semaines de conditionnement 2 ou 5, les animaux ont été soumis à un post-test dans lequel ils étaient à nouveau libres de parcourir les chambres pendant 10 min. Quel que soit le groupe, tous les post-tests ont été effectués sept semaines après la chirurgie stéréotaxique et, par conséquent, tous les animaux ont été sacrifiés avec le même niveau d'expression virale. Il y avait des groupes d'animaux 5 dans cette expérience: un groupe d'animaux témoins positifs a reçu un AAV-GFP bilatéral et s'est vu attribuer chaque semaine un comportement sexuel 5 avec un mâle (groupe 1, n = 8). Deux groupes témoins négatifs n'ont reçu aucun conditionnement sexuel pendant les semaines 2 et ont reçu soit AAV-AFOSB (groupe 2, n = 5), soit AAV-GFP (groupe 3, n = 4). Enfin, certains animaux ont reçu des couples 2 de comportement sexuel pendant plusieurs semaines avec un mâle ayant reçu une injection bilatérale d'AAV-AFOSB (groupe 4, n = 7) ou d'AAV-GFP (groupe 5, n = 7).
Expérience masculine naïve
Des recherches antérieures ont montré que les hamsters femelles sexuellement expérimentés peuvent améliorer l'efficacité de la copulation des interactions avec leurs partenaires masculins naïfs sexuellement (Bradley et al., 2005b). Ce test a été administré environ une semaine après le post-test de préférence de lieu conditionné aux deux groupes d’animaux qui ont reçu un conditionnement sexuel par 2 (groupes 4 et 5). Les femmes étaient préparées hormonalement pour une expérience sexuelle, comme décrit. Au cours du test 10 min, un hamster de sexe masculin naïf sexuellement a été introduit dans la cage de la femme et la session de test a été enregistrée sur vidéo pour une analyse ultérieure. Le nombre de montages et d'intromissions (y compris les éjaculations) chez l'homme ainsi que la proportion de montages totaux comprenant l'intromission (taux de réussite) ont été déterminés à partir de la bande vidéo.
Immunohistochimie
Une immunocoloration a été réalisée sur tous les animaux pour vérifier à la fois l'emplacement de l'injection du virus et l'étendue anatomique de l'expression de la protéine. Les femelles ont reçu une surdose de Sleepaway (0.2 ml, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) et une perfusion intracardique de solution saline tamponnée au phosphate 25 mM pour 2 min (environ 50 ml) suivie de 4% paraformaldehyde dans 25 mM PBS pour 20 min (environ 500 ml). Les cerveaux ont été retirés et post-fixés pendant 2 hr dans 4% paraformaldéhyde, puis placés dans une solution 10% saccharose dans du PBS pendant une nuit à 4 ° C. Les animaux n'ayant reçu que l'AAV-GFP bilatéral avaient des coupes coronales en série (40 μm) coupées du tissu congelé dans du PBS 25 mM plus du sérum albumine bovine 0.1% (BSA) (tampon de lavage), puis montées directement sur des lames et recouvertes d'une pellicule encore humides avec 5%. le galate de n-propyle dans la glycérine. Les animaux ayant reçu l'AAV-ΔFosB bilatéral avaient des coupes coronales en série (40 µm) coupées dans du tissu congelé, puis rincées fois 3 pendant 10 min dans du tampon de lavage. Les animaux AAV-AFOSB n'ont été analysés que pour l'expression de AFOSB et ont donc été incubés dans un anticorps primaire AFOSB / FosB (1: 10000, sc-48. Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, Californie) dans un tampon de lavage avec 0.3% Triton-X 100 à température ambiante pendant 24 hr puis passage à 4 ° C pendant 24 hr. Cette concentration d'anticorps primaire a été choisie car il ne produit qu'une coloration ΔFosB / FosB endogène minimale. Après incubation dans l'anticorps primaire, les sections ont été rincées fois 3 pendant 10 min dans un tampon de lavage, puis incubées dans un anticorps biotinylé secondaire pour 45 min à température ambiante (1: 200, Vector, Burlingame, CA). Les coupes ont ensuite été lavées 3 fois dans du tampon de lavage pendant 10 min avant d'être incubées dans le conjugué streptavidine Alexa Fluor 594 (1: 500, Molecular Probes, Eugene, OR). Après cette incubation, les coupes ont été lavées fois 3 pendant 10 min dans un tampon de lavage, puis montées sur des lames et recouvertes d'une lamelle encore humides avec 5% galate de n-propyle dans la glycérine.
Analyse microscopique
Les lames ont été analysées à l'aide d'un microscope optique Leica DM4000B à fluorescence couplé à une caméra numérique Leica DFC500. Les images numériques des sites d'injection droit et gauche de chaque section ont été analysées en série par microscopie à fluorescence pour localiser l'emplacement de l'injection dans le NAc. Les coupes de chaque animal ont été analysées pour déterminer la propagation de l'expression virale de rostral à caudal ainsi que la localisation anatomique du plus grand diamètre d'expression. De plus, dans ces sections, le nombre de cellules colorées par FosB a été compté dans ImageJ à partir d'images numériques sauvegardées. Notre objectif étant simplement d'obtenir un nombre approximatif de cellules, nous n'avons pas utilisé de méthodes stéréologiques.
Résultats
Évolution dans le temps de la surexpression à médiation virale de ΔFosB dans la NAc de hamsters syriens femelles
Un groupe séparé d'animaux a été utilisé initialement pour trouver une évolution dans le temps de la surexpression de ΔFosB à médiation virale chez le hamster femelle. L'analyse de l'expression de ΔFosB aux moments de la semaine 3 (n = 5), 6 (n = 6) et 9 (n = 2) a révélé que 3 semaines après une chirurgie stéréotaxique produisait un niveau de surexpression de ΔFosB maintenu par 6 et 9. semaines après la chirurgie stéréotaxique. L'expression virale était essentiellement nucléaire, mais se retrouvait également dans le cytoplasme et même dans les dendrites de certaines cellules surexprimant. Sur les treize animaux composant l'expérience, quatre ont eu des injections virales rostrales de NAc, dont l'une s'est étendue dans le noyau du lit de la stria terminalis (BNST). Les neuf animaux restants ont reçu des injections caudales, sept dans le noyau caudal et deux dans la coquille caudale de l'ANc. Une seule des injections de la coquille caudale s'est croisée de manière caudale dans le BNST, tandis que six des injections dans le noyau caudal se sont croisées de manière caudale dans le BNST. Les diamètres moyens les plus grands d'expression virale pour chaque point temporel se sont révélés être 0.9 mm, 1.2 mm et 1.0 mm pour les semaines 3, 6 et 9, respectivement. Ces diamètres moyens ont été soumis à une analyse de variance et n'ont pas été jugés significativement différents. Par conséquent, dans les expériences comportementales suivantes, les tests comportementaux ont commencé autour de 3 plusieurs semaines après la chirurgie stéréotaxique, et les animaux ont été sacrifiés autour de 9 plusieurs semaines après la chirurgie stéréotaxique afin de garantir le maintien de l’expression virale à un niveau constant.
Analyse immunohistologique des injections virales AAV-ΔFosB et AAV-GFP
Des coupes de cerveau de chaque animal utilisé dans les expériences comportementales ont été analysées en série dans un plan coronal pour la localisation anatomique de l'injection virale. Un total d'animaux 12 ont été analysés pour leur expression bilatérale de ΔFosB par comptage cellulaire et placement d'injection, qui a été déterminée en traçant les traces d'aiguille résiduelles. Bien que l’injection ait été analysée dans une coupe coronale (Figure 1), l'expression de la protéine s'est étendue dans une ellipse rostrale-caudale à partir du site d'injection et s'est également propagée dans une ellipse dorso-ventrale à partir du site d'injection. Sur les cinq animaux du groupe 2 analysés, 70.5% des cellules de surexpersion étaient dans le groupe NAc (médiane = cellules 16,864, quartile inférieur = cellules 7,551, quartile supérieur = cellules 20,002, plage interquartile = 12,451). Les sept animaux du groupe 4 analysés ont présenté une surexpression virale en% 65.6 dans le NAc (médiane = cellules 9,972, quartile inférieur = cellules 5,683, quartile supérieur = cellules 11,213, plage interquartile = 5530.). Ces numérations cellulaires représentent une surexpression virale plutôt qu'une coloration endogène due à la dilution volontaire de l'anticorps primaire.
Douze des sites d'injection bilatéraux de 24 se trouvaient dans le noyau rostral de la NAc, dont six avaient une expression virale se propageant de manière caudale dans la BNST. Les douze sites d'injection restants étaient situés dans le NAc caudal. L'une des douze injections était dans la coquille caudale et s'est étendue de manière caudale dans le BNST. Les onze derniers sites d'injection se trouvaient tous dans le noyau caudal de l'ANc, dont huit s'étaient répandus de manière caudale dans le BNST. Toutes les injections étaient centrées autour de la commissure antérieure, à l'exception de la première injection dans la coquille caudale du NAc, légèrement plus médiale que la commissure antérieure (Figure 2). Tous les animaux présentaient une surexpression appropriée de la GFP ou de ΔFosB et ont donc été utilisés dans une analyse comportementale ultérieure. Aucun animal n'a été exclu de l'étude en raison d'un mauvais placement de l'injection anatomique. De plus, comme toutes les injections visaient le noyau accumbal et qu'une seule injection incluait la coquille, aucune analyse statistique n'a été effectuée sur les sites d'injection.
La surexpression du vecteur AAV de ΔFosB dans la NAc de hamsters syriens femelles entraîne une récompense sexuelle accrue
Pour évaluer si la surexpression de ΔFosB dans le NAc avait un effet sur la récompense sexuelle, nous avons utilisé le paradigme des préférences de lieu conditionnées. Au cours de cet essai, les animaux ont subi un conditionnement sexuel durant plusieurs semaines, 0, 2 ou 5. Au cours du conditionnement sexuel, la latence et la durée de la lordose ont été enregistrées pour chaque hamster femelle. Aucune latence de lordose (groupe 1: 553 sec ± 7 sec, groupe 4: 552 sec ± 7 sec, groupe 5: 561 sec ± 7 sec,) ni durée de la lordose (groupe 1: 485 sec ± 15 sec, groupe 4: XX). ± 522 sec, Groupe 10: 5 sec ± 522 sec) au cours du conditionnement sexuel a différé de manière significative entre les groupes tout au long du test, quelle que soit l'injection virale. Par conséquent, ni la surexpression de GFP ni le ΔFosB n’ont eu d’effet sur le comportement réceptif des femmes.
Chaque groupe de la procédure de préférence de lieu conditionné a été analysé individuellement avec un test t de mesures répétées entre la durée passée dans le compartiment de conditionnement (compartiment gris) au cours du pré-test et du post-test. L'analyse statistique n'a pas été étendue entre les groupes. Des recherches antérieures ont montré que cinq expériences sexuelles conditionnantes sont suffisantes pour détecter des changements importants dans les préférences de lieu (Meisel et Joppa, 1994, Meisel et al.1996). En effet, le groupe de contrôle positif constitué d'animaux femelles surexprimant la GFP dans l'ANc qui ont eu cinq expériences sexuelles conditionnées a passé beaucoup plus de temps pendant le post-test dans la chambre grise couplée à l'expérience sexuelle par rapport à la performance de préconditionnement, t (8 ) = −3.13, P<0.05. Comme prévu, les animaux qui n'ont subi aucune expérience sexuelle de conditionnement n'ont pas changé de manière significative le temps passé dans l'une ou l'autre chambre indépendamment de l'injection virale. Les femmes surexprimant la GFP qui ont eu 2 expériences sexuelles de conditionnement n'ont pas démontré de conditionnement de lieu, tandis que les femmes qui ont eu deux expériences sexuelles de conditionnement avec surexpression de ΔFosB ont passé beaucoup plus de temps dans la chambre jumelée à l'expérience sexuelle pendant ce post-test, t (7) = −2.48, p <0.05 (Figure 3).
La surexpression du vecteur AAV de ΔFosB dans le NAc de hamsters syriens femelles améliore leur efficacité copulatoire chez les mâles naïfs
Une semaine après le post-test de préférence de lieu conditionné, les femmes ayant subi des tests de conditionnement sexuel pendant des semaines 2 (groupes 4 et 5) ont été soumises à un test de comportement sexuel masculin naïf. Dans ce test, les femelles AAV-ΔFosB avec des tests d’expérience sexuelle antérieurs à 2 ont significativement amélioré leur efficacité copulatoire davantage que les femelles AAV-GFP ayant des expériences sexuelles antérieures à 2 (Figure 4). Le taux de réussite (la proportion des montures totales qui comprenaient une intromission) des hommes sexuellement naïfs qui étaient jumelés aux femmes AAV-ΔFosB était significativement plus élevé que le taux de réussite des hommes naïfs jumelés aux femmes AAV-GFP, t (14) = 4.089 p <0.005.
a lieu
Des expériences antérieures utilisant des vecteurs AAV pour la surexpression de ΔFosB ont été menées dans des systèmes de modèles de rats ou de souris (Wallace et al.2008, Winstanley et al.2007, Zachariou et al.2006). Nous avons validé les modèles d'expression virale dans le cerveau du hamster par coloration immunohistochimique. Cette analyse a démontré une expression efficace de ΔFosB apparue dès les semaines 3 après l'injection intracrânienne et restée élevée pendant les semaines 9 dans notre analyse temporelle et jusqu'à les semaines 12 dans les expériences comportementales.
Dans notre modèle d’expérience sexuelle, les interactions copulatoires répétées de l’homme entraînent une sensibilisation à la libération de dopamine dans le NAc (Kohlert et Meisel, 1999, Kohlert et al.1997) qui a des conséquences renforçantes dans un paradig de préférence de lieu conditionném (Meisel et Joppa, 1994, Meisel et al.1996). Cette sensibilisation à la dopamine, ainsi que la capacité des hamsters femelles à réguler une intromission réussie du mâle en croissance à la suite de rencontres sexuelles répétées, démontre une réponse associative (Bradley et al., 2005b). Nous avons montré que ce comportement sexuel renforcé peut être renforcé par la surexpression de ΔFosB dans le NAc dans le contexte d’une expérience sexuelle inférieure au seuil, analogue à l’amélioration des réponses instrumentales à la cocaïne, à la morphine ou à la consommation d’aliments après une surexpression similaire de ΔFosB (Colby et al.2003, Olausson et al.2006, Zachariou et al.2006). Cette amélioration des interactions sexuelles avec l'homme après l'expérience sexuelle s'est reflétée dans l'acquisition d'une préférence de lieu conditionné. jet est raisonnable de considérer ΔFosB comme un lien transcriptionnel médiateur à la fois des modifications de comportement à long terme et de la plasticité neuronale sous-jacente résultant de l’activation des cibles en aval de ΔFosB.
Étant donné que l'élévation de ΔFosB produit ces effets, les mécanismes sous-jacents doivent être pris en compte. Il y a très peu de conséquences moléculaires identifiées résultant de l'accumulation de ΔFosB. MDes études sur icroarray de souris surexprimant ΔFosB ont indiqué une augmentation de la kinase-5 (Cdk5) dépendante de la sérine / thréonine cycline (Cdk2), du facteur nucléaire kappa B (NF-κB), de la sous-unité GluRXNUMX du récepteur du glutamate et de la dynorphine (Ang et al.2001, Bibb, 2003). On ignore comment ces événements moléculaires pourraient affecter la plasticité et la formation de la colonne vertébrale dendritique, bien que Cdk5 ait un rôle connu dans l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale dendritique (Bibb, 2003, Cheung et al.2006, Kumar et al.2005, Norrholm et al.2003), et les sous-unités GluR2 ou NF-κB ont été impliqués dans le syndrome synaptique (Ang et al.2001, Nestler, 2001, Peakman et al.2003). Dans les études futures, nous prévoyons de nous concentrer sur ces cibles et d'autres cibles transcriptionnelles en aval potentielles de ΔFosB afin de déterminer comment leur activité fluctue avec l'accumulation de ΔFosB à la suite de comportements sexuels répétés.
Il existe une vaste littérature postulant des rôles distincts que la coquille et le noyau de l’ANC jouent dans les comportements motivés (Brenhouse et Stellar, 2006, Cadoni et Di Chiara, 1999, Perrotti et al.2008, Pierce et Kalivas, 1995). Des recherches antérieures dans notre laboratoire ont systématiquement identifié les effets cellulaires de l’expérience sexuelle sur le noyau de l’accumbens (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley et Meisel, 2001, Bradley et al.2004, Kohlert et Meisel, 1999, Kohlert et al.1997, Meisel et al.1993), constituant la base de notre ciblage du noyau NAc dans cette étude. Notre analyse de l'étendue anatomique de la surexpression de ΔFosB a indiqué que, bien que les injections soient bien ciblées sur le noyau caudal de NAc, l'expression de ΔFosB s'est souvent répandue de manière caudale dans le BNST rostral. Bien que la NAc caudale et le BNST rostral soient certainement des noyaux anatomiquement distincts, ils ne sont pas nécessairement fonctionnellement distincts, car les deux régions modulent de nombreux éléments mécanistes essentiels aux processus motivationnels (par exemple, Koob et al., 2004). Dans nos études de microdialyse sur des hamsters femelles (Kohlert et al.1997), nous avons constaté une incapacité à distinguer les placements de sonde BNST rostrale de ceux de l’ANc caudal en termes de taux basaux de dopamine, de réponses dopaminergiques aux interactions sexuelles avec des hommes ou de modèles d’innervation afférente dopaminergique. Plutôt que de considérer la propagation de l'infection dans le BNST comme une problématique méthodologique, ces résultats appuient l'idée d'un continuum fonctionnel entre l'ANc et le BNST.
Bien que nous ayons montré que la surexpression de ΔFosB chez les hamsters femelles est suffisant pour produire une préférence de lieu conditionnée à la réponse sexuelle et pour améliorer les interactions de copulation avec les hommes, il reste à déterminer si l'expression de ΔFosB est également nécessaire pour ces conséquences comportementales de l'expérience sexuelle. Des études récentes ont utilisé un virus AAV-ΔJunD, qui diminue la transcription médiée par ΔFosB par hétérodimérisation compétitive avec ΔFosB avant de se lier à la région AP-1 sur des gènes (Winstanley et al.2007). En utilisant AAV-ΔJunD pour supprimer la transcription induite par ΔFosB, nous espérons déterminer si ΔFosB est nécessaire pour la plasticité comportementale observée lors de l'expérience de comportement sexuel, ce qui viendra compléter les résultats de l'étude présentée ici. Si l'accumulation de ΔFosB et son activation ultérieure des cibles en aval entraînent à la fois une plasticité comportementale et cellulaire, alors l'inactivation de ΔFosB devrait supprimer ces effets.
Remerciements
Nous voudrions remercier Amanda Mullins, Melissa McCurley et Chelsea Baker pour leur aide dans les tests de comportement, le conditionnement et le traitement des tissus. Ce travail a été financé par les subventions des NIH, DA13680 (RLM) et MH51399 (EJN).
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