Neuropharmacologie. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Pichets KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstract
Les récompenses naturelles et les psychostimulants provoquent une plasticité neuronale similaire dans le noyau accumbens (NAc). En outre, l'expérience sexuelle chez les rats mâles entraîne une augmentation de l'activité locomotrice et de la préférence de place conditionnée (CPP) induite par la d-amphétamine (amph). Cette dernière dépend d'une période d'abstinence de récompense sexuelle. Dans cette étude, le rôle de l'activation de mGluR5 dans la NAc pour l'expression de l'accouplement et les effets de sensibilisation croisée de l'expérience sexuelle ont été testés. Premièrement, les perfusions intra-NAc d'antagonistes de mGluR5 MPEP (1 ou 10 μg / μL) ou MTEP (1 μg / μL) 15 min avant l'accouplement pendant 4 séances quotidiennes n'ont eu aucun effet sur le comportement sexuel des rats mâles. Par la suite, ces hommes sexuellement expérimentés ont été testés pour l'activité locomotrice induite par l'amph et le RPC après une semaine d'abstinence de récompense sexuelle. De plus, les hommes sexuellement naïfs qui ont reçu des perfusions de MPEP, de MTEP ou de véhicule avant 4 séances de manipulation quotidiennes ont été inclus. La sensibilisation croisée de la locomotion ou de la CPP n'a pas été empêchée par l'antagonisme NAc mGluR5 lors de l'acquisition de l'expérience sexuelle. Au lieu de cela, les animaux sexuellement naïfs qui ont reçu des antagonistes de NAc mGluR5 sans accouplement ont démontré des réponses locomotrices induites par l'amph sensibilisées et amélioré la CPP à égalité avec les hommes sexuellement expérimentés. Enfin, nous avons montré que l'expérience sexuelle provoquait une régulation négative prolongée de la protéine mGluR5 dans la NAc, en fonction de l'abstinence du comportement sexuel. Ensemble, ces résultats suggèrent que l'activation de mGluR5 dans la NAc n'est pas essentielle pour l'expression de l'accouplement, mais que la réduction induite par l'expérience de la protéine mGluR5 peut contribuer à la sensibilisation croisée des réponses amph par l'expérience sexuelle et l'abstinence.
MOTS-CLÉS: Amphétamine; Sensibilisation comportementale; Préférence de lieu conditionné; Le glutamate; Récompense; protéine mGluR
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISCUSSION
Il a été démontré que les drogues d'abus et les récompenses naturelles, y compris le comportement sexuel chez les rats mâles, activaient non seulement des régions chevauchantes du cerveau (Balfour et coll., 2004; Frohmader et coll., 2010b), mais utilisaient également des médiateurs de neuroplasticité similaires et des mécanismes pour provoquer la neuroplasticité changements de comportement (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). L'administration d'un psychostimulant provoque une augmentation aiguë du glutamate extracellulaire dans le NAc (Del Arco et al., 1999; Gray et al., 1999; Reid et Berger, 1996), tandis que la cocaïne répétée entraîne une réduction des niveaux de glutamate basal (Baker et al., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).
Les agonistes du glutamate ou du mGluR5 activent le mGluR5 et déclenchent une désensibilisation rapide et marquée du mGluR5, entraînant une régulation négative du mGluR5 (Dhami et Ferguson, 2006; Gereau et Heinemann, 1998). La cocaïne répétée plus une période d’abstinence prolongée (mais pas seulement après le jour 1) entraînent une diminution de l’expression de mGluR5 dans le striatum et, par conséquent, une diminution du glutamate extracellulaire induite par le groupe 1
Il a été suggéré que les niveaux réduits de glutamate représentent une réponse compensatoire à une exposition répétée aux récompenses et qu'une activité réduite de mGluR5 atténuerait les effets de la libération de glutamate induite par un médicament qui pourraient sinon produire des réponses sensibilisées induites par un stimulus (Kalivas et al., 2009). Il semble y avoir une similitude entre les expériences sexuelles et les psychostimulants répétés, ce qui entraîne une diminution potentiellement compensatoire, dépendante de l’abstinence, des taux de mGluR5 dans le NAc. De plus, cette diminution des récepteurs mGluR5 avec expérience sexuelle est corrélée temporellement aux réponses sensibilisées aux psychostimulants et aux stimuli sexuels (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). En particulier, les effets de l'expérience sexuelle sur la sensibilisation de l'amph-CPP et sur les taux de mGluR5 dépendent tous deux d'une période d'abstinence et persistent avec une abstinence prolongée (Pitchers et al., 2010a).
En revanche, les effets de l'expérience sexuelle sur la sensibilisation locomotrice ne dépendent pas d'une période d'abstinence et sont observés dans la journée qui suit l'expérience sexuelle. Par conséquent, la réduction de la protéine mGluR5 peut contribuer au maintien de la sensibilisation locomotrice induite par le sexe, mais elle est peu probable comme facteur causal initial. Des études ultérieures sont nécessaires pour étudier plus en détail la signification fonctionnelle de la régulation à la baisse de l'expression de mGluR5 à la suite d'une expérience sexuelle sur l'activité des récepteurs et les taux de glutamate.
La projection glutamatergique du mPFC vers le NAc et mGluR5 ont été impliqués dans l'apprentissage de la réintégration et de l'extinction d'un médicament, Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). L'utilisation de souris mGluR5 KO s'est avérée cruciale pour les réponses liées à la cocaïne. Les souris mGluR5 KO ne s'auto-administrent pas de cocaïne et ne démontrent pas non plus de modifications de l'activité locomotrice induites par la cocaïne (Chiamulera et al., 5). L'administration systémique de MPEP, un antagoniste de mGluR2001, diminue l'auto-administration de cocaïne, de morphine et de nicotine et le comportement de recherche de drogue qui en découle (Aoki et coll., 5; Chiamulera et coll., 2004; Kumaresan et coll., 2001; Popik et Wrobel, 2009 et al., 2002). De plus, en stimulant mGluR2004 dans le NAc, la réintégration induite par la queue est potentialisée
En revanche, le MPEP n'affecte pas le développement ou l'expression du CPP alimentaire (Herzig et al., 2005). Ici, nous n'avons pas testé l'antagonisme de mGluR5 au moment de l'expression de l'activité locomotrice ou de la récompense d'amphène sensibilisées. La présente étude démontre que l'antagonisme mGluR5 au cours d'une expérience sexuelle ne bloque pas les effets de l'expérience sexuelle sur les réponses d'amphes. Une manipulation de l'activité des récepteurs au moment de tester les réponses des amphes, plutôt qu'au cours du développement, ferait mieux correspondre à la plupart des expériences avec des drogues d'abus et pourrait avoir un effet chez les animaux sexuellement expérimentés.
En résumé, nos résultats suggèrent que l'antagonisme de l'activité de mGluR5 dans l'ANc ne perturbe pas le comportement sexuel, ni ne bloque les effets à long terme de l'expérience sexuelle et de l'abstinence sur les réponses sensibilisées des amphes. Cependant, l'administration d'un antagoniste de mGluR5 seul, sans comportement sexuel, entraîne une activité locomotrice induite par l'amphène sensibilisée et une récompense amphère conditionnée améliorée, imitant les effets de l'expérience sexuelle. Enfin, il a été démontré que les expériences sexuelles suivies d'une abstinence sexuelle prolongée entraînaient une baisse importante des niveaux de protéines mGluR5 dans NAc, ce qui contribuait potentiellement aux effets de sensibilisation croisée de l'expérience sexuelle et de l'abstinence.
;
