Natural and Drug Rewards Act sur les mécanismes de plasticité neuronale courants avec ΔFosB comme médiateur clé (2013)

Cette étude a examiné les effets de la récompense sexuelle sur DeltaFosB et les effets de DeltaFosB sur le comportement sexuel et la récompense. Les changements moléculaires standard connus pour se produire avec la toxicomanie se sont avérés être les mêmes que pour le sexe. En d'autres termes, DeltaFosB a évolué pour les stimuli sexuels, mais les médicaments détournent ce même mécanisme. Cela met fin au débat sur la façon dont les toxicomanies sont différentes des dépendances comportementales, et comment les dépendances comportementales sont simplement des compulsions (quoi que cela signifie). Mêmes circuits, mêmes mécanismes, mêmes changements cellulaires, mêmes comportements associés - avec des différences mineures.


J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

ÉTUDE COMPLETE

Pichets KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Source

Département d'anatomie et de biologie cellulaire, École de médecine et de dentisterie Schulich, Université de Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Département de physiologie moléculaire et intégrative, Université du Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, et départements de neurobiologie et de sciences anatomiques et physiologie et biophysique, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

Abstrait

Les drogues d'abus induisent une neuroplasticité dans la voie de la récompense naturelle, en particulier le noyau accumbens (NAc), provoquant ainsi le développement et l'expression d'un comportement provoquant une dépendance. Des preuves récentes suggèrent que les récompenses naturelles peuvent provoquer des changements similaires dans le NAc, suggérant que les médicaments peuvent activer les mécanismes de plasticité partagés avec les récompenses naturelles et permettant une interaction unique entre les récompenses naturelles et les médicaments.

Dans cette étude, nous démontrons que l'expérience sexuelle chez les rats mâles suivie de courtes périodes ou de périodes prolongées de perte de récompense sexuelle entraîne une récompense améliorée par l'amphétamine, indiquée par la préférence du lieu conditionné sensibilisé pour l'amphétamine à faible dose (0.5 mg / kg). De plus, l'apparition, mais non l'expression à plus long terme, d'une meilleure récompense de l'amphétamine était corrélée à une augmentation transitoire des épines dendritiques dans l'ANc. Ensuite, un rôle critique du facteur de transcription AFosB dans la récompense améliorée d'amphétamine induite par l'expérience sexuelle et les augmentations associées d'épines dendritiques sur les neurones NAc a été établi en utilisant le transfert de gène de vecteur viral du partenaire de liaison dominant-négatif ΔJunD. De plus, il a été démontré que le ΔFosB et la spinogenèse du médicament, induit par une expérience sexuelle accrue, dépendent de l’activation du récepteur D1 de la dopamine induite par la reproduction dans le NAc. Le blocage pharmacologique du récepteur D1, mais pas du récepteur D2, dans le NAc pendant le comportement sexuel a atténué l'induction du ΔFosB et a empêché une augmentation de la spinogenèse et de la récompense de l'amphétamine sensibilisée.

TGlobalement, ces résultats démontrent que les drogues d'abus et les comportements de récompense naturels agissent sur les mécanismes de plasticité moléculaires et cellulaires courants qui contrôlent la vulnérabilité à la toxicomanie, et que cette vulnérabilité accrue est médiée par ΔFosB et ses cibles transcriptionnelles en aval.


Introduction

Les comportements de récompense naturelle et la récompense médicamenteuse convergent vers une voie neurale commune, le système dopaminergique mésolimbique (DA), dans lequel le noyau accumbens (NAc) joue un rôle central (Kelley, 2004). Les drogues d'abus induisent une neuroplasticité dans le système mésolimbique, qui joue un rôle potentiel dans la transition de la toxicomanie à la toxicomanie (Hyman et al., 2006; Kauer et Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob et Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli et Luscher, 2011). On a émis l’hypothèse que les médicaments et les récompenses naturelles n’activent pas les mêmes neurones dans le système mésolimbique, et donc que les médicaments activent et altèrent ce circuit de manière unique. (Cameron et Carelli, 2012). Cependant, il est devenu de plus en plus clair que les avantages naturels et liés aux médicaments affectent le système mésolimbique de manières similaires et différentes, permettant ainsi une interaction entre les avantages naturels, spécifiquement récompense sexuelle, et les effets des drogues d'abus (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Le comportement sexuel est très enrichissant (Tenk et al., 2009),

  • et les expériences sexuelles provoquent des comportements liés à la prise de médicaments sensibilisés, y compris une sensibilisation croisée à une activité locomotrice induite par l'amphétamine (Amph) (Bradley et Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • et rehaussé de la récompense Amph (Pitchers et al., 2010a).
  • En outre, les expériences sexuelles induisent une plasticité neuronale dans la NAc semblable à celle induite par une exposition psychostimulante, notamment une densité accrue de la colonne vertébrale dendritique (Meisel et Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • trafic altéré des récepteurs du glutamate et diminution de la force synaptique dans les neurones de coque NAc répondant au cortex préfrontal (Pitchers et al., 2012).
  • Enfin, les périodes d’abstinence sexuelle ont été jugées essentielles pour améliorer la récompense Amph, la spinogenèse NAc (Pitchers et al., 2010a), et trafic de récepteurs du glutamate (Pitchers et al., 2012).

Ces résultats suggèrent que les expériences de récompenses naturelles et de médicaments partagent les mêmes mécanismes de plasticité neuronale, qui influencent à leur tour la vulnérabilité à la toxicomanie.

Le but de la présente étude était de déterminer les mécanismes cellulaires intervenant dans la plasticité induite par l'expérience sexuelle, qui à leur tour améliorent la récompense du médicament. Plus précisément, le rôle du facteur de transcription ΔFosB a été étudié car il est impliqué dans les effets des récompenses naturelles et médicamenteuses. (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). En outre, le rôle des récepteurs D1 de la dopamine (D1R) dans la plasticité neuronale induite par l'expérience sexuelle a été examiné, car l'induction de NAc FFosB et l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale après l'administration de psychostimulants sont exprimées dans les neurones contenant D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) et dépendant de l'activation de D1R (Zhang et al., 2002).

Ici, nous avons utilisé l'expression médiée par le vecteur viral d'un partenaire de liaison dominant-négatif pour ΔFosB, le marquage diOlistic et les manipulations pharmacologiques afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle les effets de sensibilisation croisée de l'expérience sexuelle suivie d'une abstinence de récompense sur une récompense Amph renforcée sont médiatisés. Induction de ΔFosB dépendante de D1R dans le NAc et augmentation subséquente de la densité du rachis du NAc. Ensemble, les résultats démontrent que les bénéfices naturels et liés aux médicaments partagent les mêmes mécanismes de plasticité neuronale, avec ΔFosB en tant que médiateur essentiel.

Matériels et méthodes

Animaux.

Des rats mâles adultes (225 – 250 g à leur arrivée) et femelles (210 – 220 g) Sprague-Dawley (Charles River Laboratories) ont été hébergés dans des cages en plexiglas dans des couples du même sexe tout au long des expériences, sous régulation de la température et de l'humidité et sur un hangar 12 / 12. cycle lumière / obscurité avec de la nourriture et de l’eau disponibles gratuitement. Les partenaires féminins des séances d’accouplement ont été ovariectomisés et ont reçu des implants sous-cutanés contenant 5% benzoate d’œstradiol (Sigma-Aldrich) et des injections de 500, ≥g de progestérone (dans 0.1 ml d’huile de sésame; Sigma-Aldrich) 4 h avant le test. Toutes les procédures ont été approuvées par les comités de protection des animaux et d’utilisation des animaux de l’Université Western Ontario et de l’Université du Michigan et conformes aux directives du Conseil canadien de protection des animaux et des Instituts nationaux de la santé concernant la recherche d’animaux vertébrés.

Comportement sexuel.

Les séances d'accouplement ont eu lieu au début de la phase sombre (entre 2 et 6 h après le début de la période sombre) sous un éclairage rouge tamisé, dans des cages de test propres (60 × 45 × 50 cm). Les rats mâles se sont accouplés à l'éjaculation lors des séances quotidiennes d'accouplement de 4 ou de 5. Cinq sessions ont été choisies parce que nous avons déjà montré que ce paradigme provoque une facilitation à long terme du comportement sexuel (Pitchers et al., 2010b), sensibilisation croisée à l'activité locomotrice d'Amph (Pitchers et al., 2010a) et récompense (Pitchers et al., 2010a) L’éjaculation a été choisie comme point final de chaque séance d’accouplement car nous avions déjà montré qu’elle était essentielle pour les effets de l’expérience sexuelle sur la sensibilisation locomotrice d’Amph (Pitchers et al., 2010a), qui n’a pas eu lieu lorsque les animaux ont été autorisés à se reproduire avec des femelles sans manifestation d’éjaculation. Les paramètres de comportement sexuel (c.-à-d. Latence jusqu'au premier montage, intromission et éjaculation, et nombre de montages et d'intromissions) ont été enregistrés comme décrit précédemment (Pitchers et al., 2010b) Pour toutes les expériences, les groupes expérimentés sexuellement ont été appariés pour le comportement sexuel (nombre total d'éjaculations et latence à l'éjaculation lors de chaque session d'accouplement). Après la cinquième séance d'accouplement, les mâles sont restés logés avec des partenaires de même sexe et n'ont pas été autorisés à s'accoupler pendant les périodes d'abstinence sexuelle de 1, 7 ou 28 d. Les animaux qui restaient naïfs sur le plan sexuel étaient manipulés et logés dans les mêmes pièces que les hommes sexuellement expérimentés. De plus, des témoins naïfs ont été placés dans des cages d’essai propres pendant une heure pendant les jours consécutifs 5, sans accès à une femme réceptive.

Expression ΔFosB.

Les animaux ont été profondément anesthésiés (pentobarbital sodique; 390, mg / kg; ip) et perfusés par voie intracardique avec 50 ml de solution saline 0.9%, suivis de 500 ml de 4% paraformaldéhyde (Sigma-Aldrich) dans du tampon 0.1 (solution tampon) pour le temps expériences antagonistes de point et de DR. Les cerveaux ont été prélevés et postfixés pendant 1 h à la température ambiante dans le même fixateur, puis conservés à 4 ° C dans 20% saccharose et 0.01% azoture de 0.1 m PB. Pour les expériences d'antagonistes de la RD, les cerveaux ont été prélevés et coupés en deux sur l'axe sagittal. Une moitié a été stockée dans PB et utilisée pour DiOlistics, et l'autre a été traitée pour AFOSB. Des coupes coronales (35, um) ont été coupées avec un microtome de congélation (Microm H400R), recueillies en quatre séries parallèles dans une solution de cryoprotecteur (30% saccharose et 30% éthylèneglycol dans 0.1 m PB) et conservées à −20 ° C. Les coupes en suspension libre ont été lavées abondamment avec du 0.1 m PBS, pH 7.35, entre les incubations, et toutes les étapes ont été effectuées à la température ambiante. Les sections ont été exposées à 1% H2O2 (10 min) et une solution d'incubation (1 h; PBS contenant 0.1% BSA, Fisher; 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Les coupes ont ensuite été incubées pendant une nuit dans un anticorps polyclonal de lapin pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology) préalablement validée (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). L'anticorps pan-FosB a été élevé contre une région interne partagée par FosB et ΔFosB, et a été précédemment caractérisé pour visualiser spécifiquement les cellules ΔFosB aux moments utilisés dans cette étude (> 1 jour après le stimulus) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b) Ensuite, des coupes ont été incubées dans des IgG de chèvre anti-lapin conjuguées à la biotine (1 h; 1: 500 dans du PBS +; Vector Laboratories), de l'avidine-biotine-peroxydase de raifort (1 h; ABC Elite, 1: 1000 dans du PBS; Vector Laboratories) , et 0.02% tétrachlorhydrate de 3,3′-diaminobenzidine (10 min; Sigma-Aldrich) avec 0.02% sulfate de nickel dans 0.1 m PB avec du peroxyde d’hydrogène (0.015%). Les coupes ont été montées sur des lames de verre Superfrost plus (Fisher) et recouvertes de xylène phtalate de dibutyle.

Les nombres de cellules ΔFosB-IR ont été comptés dans la coquille et le noyau de NAc dans les zones d’analyse standard (400 × 600 µm) comme décrit précédemment (Pitchers et al., 2010b) Deux sections ont été comptées par sous-région Amérique du Nord, avec une moyenne par animal. Dans l'expérience de point temporel, le nombre de cellules ΔFosB-IR a été exprimé en tant que changement de pli du groupe témoin naïf au moment opportun et comparé entre les groupes expérimentés et naïfs pour chaque sous-région à chaque point temporel en utilisant des méthodes non appariées. t tests avec un niveau de signification de p <0.05. Dans les expériences sur les antagonistes ΔJunD-AAV et DR, une ANOVA bidirectionnelle ou unidirectionnelle, respectivement, et la méthode Holm-Sidak ont ​​été utilisées. De plus, les cellules ΔFosB-IR ont été comptées dans le striatum dorsal (zone d'analyse: 200 × 600 μm), immédiatement dorsale à la NAc et adjacente au ventricule latéral, chez tous les animaux dans l'expérience d'antagoniste DR. ANOVA unidirectionnelle et t des tests ont été utilisés pour comparer les groupes.

DiOlistics.

Pour l'expérience du vecteur viral ΔJunD et le point temporel, les rats ont été perfusés par voie intracardique avec 50 ml de solution saline (0.9%), suivis de 500 ml de 2% paraformaldéhyde dans 0.1 m PB. Les cerveaux ont été sectionnés (100 μm coronaux) à l'aide d'un vibratome (Microm) et des coupes stockées dans 0.1 m PB avec 0.01% d'azoture de sodium à 4 ° C. Le revêtement de particules de tungstène (diamètre 1.3 µm, Bio-Rad) avec le colorant lipophile de carbocyanine DiI (1,1′-dioctadécyl-3,3,3′3′-tétraméthylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) a été effectué comme décrit précédemment (Forlano et Woolley, 2010) Des particules de tungstène revêtues de DiI ont été introduites dans le tissu à 160 – 180 psi en utilisant le système Helios Gene Gun (Bio-Rad) à travers un filtre avec une taille de pore de 3.0 µm (BD Biosciences) et ont ensuite été diffusées à travers les membranes neuronales dans 0.1 m PB. 24 h sous protection contre la lumière à 4 ° C. Ensuite, des tranches ont été postfixées dans 4% paraformaldéhyde dans PB pour 3 h à la température ambiante, lavées dans du PB et montées dans des enceintes à cadre scellé (Bio-Rad) avec du gelvatol contenant l'agent anti-décoloration 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Des neurones marqués au DiI ont été imagés en utilisant Zeiss Microscope confocal LSM 510 m (Carl Zeiss) et laser 543 nm à hélium / néon. Pour chaque animal, des neurones 2 – 5 dans chaque sous-région NAc ou dans la coquille (en fonction de l'emplacement par rapport à des points de repère, y compris le ventricule latéral et la commissure antérieure) dans des expériences antagonistes de ΔJunD-AAV et DR, ont été utilisés pour localiser une région. intérêt sur une dendrite de second ordre pour la quantification de la colonne vertébrale. Pour chaque neurone, les dendrites 2 – 4 ont été analysées pour quantifier la longueur totale dendritique de 40 – 100 μm. Les segments dendritiques ont été capturés à l’aide d’un objectif 40 × à immersion dans l’eau, à des intervalles de zet une image 3D a été reconstruite (Zeiss) et subit une déconvolution (Autoquant X, Cybernétique des médias) en utilisant les paramètres PSF adaptatif (aveugle) et théorique recommandés par le logiciel. La densité de la colonne vertébrale a été quantifiée à l'aide du module Filament du progiciel Imaris (version 7.0, Bitplane). Le nombre d'épines dendritiques a été exprimé par um 10, une moyenne pour chaque neurone, puis pour chaque animal. Les différences statistiques ont été déterminées à l'aide d'une ANOVA à deux voies dans l'expérience de série chronologique entre animaux sexuellement naïfs et expérimentés à chaque point temporel (facteurs: expérience sexuelle et sous-région NAc) et dans l'expérience ΔJunD (facteurs: expérience sexuelle et vecteur viral), et une ANOVA à deux voies dans l'expérience antagoniste de la DR. Des comparaisons de groupe ont été effectuées avec la méthode Holm-Sidak avec un niveau de signification de p <0.05.

Préférence de lieu conditionné.

Le plan expérimental du CPP était identique à celui décrit précédemment (Pitchers et al., 2010a), utilisant un appareil à trois compartiments non biaisé (Med Associates) et une conception non biaisée, avec essai de conditionnement à couplage unique de sulfate de d-Amph (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5, mg / ml / kg sc calculé sur la base de la base libre) dans la chambre jumelée et une solution saline dans la chambre non appariée pendant deux jours, et joué pendant la première moitié de la phase de lumière. Les animaux témoins ont reçu une solution saline dans les deux chambres.

Les scores de CPP ont été calculés pour chaque animal en tant que temps (en secondes) passé dans la chambre couplée pendant le post-test moins le prétest. Des ANOVA unidirectionnelles et la méthode Holm-Sidak ont ​​été utilisées pour comparer des groupes dans les expériences temporelles. Non apparié t test avec signification définie à p <0.05 a été utilisé pour comparer Naive-Sal et Naive Amph dans chaque point de temps dans l'expérience de point de temps, et dans chaque traitement de vecteur viral dans l'expérience ΔJunD. Dans l'expérience temporelle, des ANOVA à un facteur et la méthode Holm-Sidak ont ​​été utilisées pour comparer les groupes sexuellement expérimentés (Exp-Sal, 7 j Exp Amph et 28 j Exp Amph), et non appariés t test a été utilisé pour comparer les groupes naïfs 2. L'ANOVA à deux voies et la méthode Holm-Sidak ont ​​été utilisées pour comparer tous les groupes de l'expérience antagoniste de la DR. Deux non appariés t test ont été utilisés pour comparer les groupes Naive-Sal et Naive Amph avec chaque condition de traitement du vecteur viral (GFP ou ΔJunD), les données étant trop variables dans les groupes ΔJunD pour permettre une analyse ANOVA. Tous les niveaux de signification ont été fixés à p <0.05.

Expériences de vecteur viral.

Les rats mâles ont été anesthésiés avec de la kétamine (87 mg / ml / kg; ip) et de la xylazine (13 mg / ml / kg ip), placés dans un appareil stéréotaxique (Kopf Instruments) et ont été soumis à des microinjections bilatérales de vecteurs viraux recombinants associés à l'adéno codant GFP uniquement (protéine fluorescente verte) ou ΔJunD (partenaire de liaison dominant-négatif de ΔFosB) et GFP dans la NAc (coordonnées: AP + 1.5, ML ± 1.2 de bregma; DV -7.6 de crâne), dans un volume de 1.5 μl / hémisphère sur 7 min à l’aide d’une seringue Hamilton (Harvard Apparatus). ΔJunD diminue la transcription induite par ΔFosB par hétérodimérisation compétitive avec ΔFosB, empêchant ainsi la liaison de ΔFosB à la région AP-1 dans les régions promotrices des gènes cibles (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Même si ΔJunD se lie avec une forte affinité à ΔFosB, il est possible que certains des effets observés de ΔJunD soient provoqués par antagonisation d'autres protéines AP-1. Cependant, il semble que ΔFosB soit la protéine prédominante AP-1 exprimée dans les conditions testées (Pitchers et al., 2010b). Quelques semaines plus tard, entre 3 et 4, les animaux ont eu une expérience sexuelle au cours de séances d’accouplement consécutives avec 4 ou sont restés naïfs pour créer des groupes 4: GFP sexuellement naïve, GFP sexuellement expérimentée, ΔJunD sexuellement naïve et ΔJunD sexuellement expérimentée. L’expérience sexuelle comprenait une session d’accouplement quotidienne consécutive de 4. Les animaux ont été testés pour le CPP et les statistiques. La vérification des sites d’injection a été effectuée comme décrit précédemment (Pitchers et al., 2010b). Des coupes NAc (coronales; 100, um) ont été immunisées pour la GFP (1: 20,000; anticorps anti-GFP de lapin; Invitrogen). La propagation du virus était principalement limitée à la partie coquille de la NAc, avec une propagation supplémentaire au noyau.

Antagonistes de D1R / D2R.

Les rats mâles ont été anesthésiés avec une injection intra-péritonéale (0.1 ml / kg) de kétamine (87 mg / ml) et de xylazine (13 mg / ml) et placés dans un appareil stéréotaxique (Kopf Instruments). Les canules guides bilatérales de calibre 21 (Plastics One) ont été abaissées vers le NAc à AP + 1.7, ML ± 1.2 de bregma; −6.4 DV du crâne et fixé avec de l’acrylique dentaire, fixé à trois vis insérées dans le crâne. Les animaux ont été manipulés quotidiennement pour les procédures d'habituation à la perfusion au cours d'une période de récupération d'une semaine 2. Quinze minutes avant le début de chacune des séances d’accouplement quotidiennes de 4 en introduisant la femelle réceptrice, les rats mâles ont reçu des microinjections bilatérales de l’antagoniste du récepteur D1R R (+) SCH-23390 (Sigma-Aldrich), D2R (D2R) (D0.9R). -) Le chlorhydrate d'éticlopride (Sigma-Aldrich) a été dissous dans une solution saline stérile (10%; chacun à 1 μg dans 0.9 μl par hémisphère; dissous dans 1.0% de solution saline) ou saline (1.0 μl par hémisphère) à un débit de 1 μl / min sur un intervalle de temps 1 min suivi de 0.5 min avec la canule d’injection laissée en place pour la diffusion du médicament. Le volume de cette injection infuse à la fois le noyau et la coque, car les infusions de XNUMX μl sont limitées aux subdivisions de la coque et du noyau (Laviolette et al., 2008). Les posologies étaient basées sur des études antérieures montrant que ces posologies ou des doses inférieures affectaient le comportement du médicament ou le comportement de récompense naturel (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Les hommes témoins sont restés naïfs sur le plan sexuel, mais ont reçu une solution saline intra-NAc avant leur placement dans la cage d’essai vide, lors des séances de manipulation quotidiennes de 4. Une semaine après la dernière séance d’accouplement ou de manipulation, les mâles ont été testés pour les analyses Amph CPP, Spine et ΔFosB. L’utilisation de quatre sessions, plutôt que de cinq comme dans les autres expériences, a été choisie pour éliminer les dommages excessifs causés à la NAc par les perfusions répétées et permettre ainsi l’analyse de la colonne vertébrale et de ΔFosB. En effet, les dommages n'étaient pas évidents, et les analyses de la colonne vertébrale et du ΔFosB dans le NAc d'animaux infusés dans une solution saline ont montré des données similaires à celles des groupes non infusés dans les expériences précédentes. ANOVA à deux voies et méthode Holm-Sidak avec signification définie à p <0.05 a été utilisé pour déterminer la facilitation du comportement sexuel induite par l'expérience sexuelle.

Résultats

La régulation à la hausse de ΔFosB induite par le sexe dure longtemps

Premièrement, les corrélations temporelles entre les changements induits par l'expérience sexuelle de l'expression de ΔFosB, les épines dendritiques dans le NAc et Amph-CPP ont été déterminées, en particulier après de courtes et longues périodes d'abstinence de la récompense sexuelle (7 ou 28 d). Auparavant, il a été démontré que l’expérience sexuelle des séances d’accouplement quotidiennes de 5 provoquait une accumulation de ΔFosB dans l’ensemble du système mésolimbique, notamment dans le NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Dans ces études antérieures, les taux de ΔFosB ont été mesurés dans 1 d après un comportement sexuel, et on ne savait pas si l’accumulation de ΔFosB persistait après des périodes prolongées d’abstinence de récompense. Les hommes sexuellement expérimentés recevaient une perfusion de 1, 7 ou 28 après la dernière séance d’accouplement quotidienne de 5, au cours de laquelle les hommes se sont accouplés à une éjaculation. Les contrôles sexuellement naïfs ont été perfusés au même moment après la dernière séance de manipulation quotidienne de 5. Le nombre de cellules ΔFosB-IR dans la coquille et le noyau de NAc était significativement plus élevé que celui des témoins naïfs sur le plan sexuel (àFig. 1A, coquille; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: coeur; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 j, p <0.001), sauf dans la coquille NAc après 28 jours d'abstinence (p = 0.280). Ainsi, la régulation positive de ΔFosB persiste pendant l’abstinence après une relation sexuelle pendant une période d’au moins 28 d.

Figure 1.     

Les expériences sexuelles ont entraîné une augmentation immédiate et persistante du nombre de cellules ΔFosB-IR. Changement de pli du nombre de cellules ΔFosB-IR dans la coquille NAc (A) et de base (B) chez des animaux sexuellement expérimentés (noirs) par rapport à des témoins naïfs sexuellement (blancs) (n = 4 chaque groupe). Les données sont la moyenne du groupe ± SEM. *p <0.05, différence significative par rapport aux témoins naïfs. Représentant des images de Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) et Exp 28 d (F). ac, commissure antérieure. Barre d'échelle, 100 μm.

L'augmentation du nombre d'épines dendritiques induite par le sexe est transitoire

Pitchers et al. (2010a) Auparavant, en utilisant des techniques d’imprégnation au Golgi, on signalait que l’expérience sexuelle suivie par 7 d, mais pas 1 d, d’abstinence de récompense entraînait une augmentation significative du nombre de ramifications dendritiques et du nombre d’épines dendritiques sur les neurones shell et core de NAc (Pitchers et al., 2010a). Ici, la spinogenèse chez des mâles sexuellement naïfs et expérimentés a été examinée soit 7 d, soit 28 d après la dernière séance d’accouplement. Les résultats actuels de l’utilisation d’une méthode d’étiquetage diOlistique ont confirmé que l’expérience sexuelle suivie d’une période d’abstinence sexuelle de 7 d augmentait le nombre d’épines dendritiques (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A – C). Plus précisément, le nombre d'épines dendritiques était significativement accru dans la coquille et le noyau de l'ANc (Fig. 2A: coquille, p = 0.011; coeur, p = 0.044). Cependant, cette augmentation de la densité de la colonne vertébrale était transitoire et n’était plus détectée après une période d’abstinence sexuelle prolongée de 28 d dans l’une des sous-régions de l’ANc (Fig. 2B).

Figure 2.    

L’expérience sexuelle a provoqué une augmentation du nombre d’épines dendritiques dans le NAc et une récompense sensibilisée d’amph. A, B, Le nombre d’épines dendritiques dans la coquille et le coeur de 7 d (A) ou 28 d (DB d’animaux [noirs] et d’expérimentés [noirs] sexuellement naïfs; n = 4 ou 5). Les données sont la moyenne du groupe ± SEM. #p <0.05, différence significative par rapport aux témoins naïfs. C, Segments dendritiques représentatifs des groupes Naive 7 d et Exp 7 d utilisés pour quantifier la densité de la colonne vertébrale. Barre d'échelle, 3 μm. D, Le temps passé dans la chambre couplée (Amph ou solution saline) pendant le post-test moins le prétest (score CPP) pour des animaux naïfs sexuellement (blancs) ou expérimentés (noirs) testés soit 7 d, soit 28 d après la mise au jour finale ou séance de manipulation: Naive-Sal (7 d après manipulation; n = 8), Naive Amph (7 d après manipulation; n = 9), Exp-Sal (groupes combinés d'animaux testés soit 7 d, soit 28 d après l'accouplement; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d après l'accouplement; n = 9) et 28 d Exp Amph (28 d après l'accouplement; n = 11). Les groupes de Sal ont reçu Sal couplé avec les deux chambres. *p <0.05, différence significative par rapport aux témoins salins sexuellement expérimentés.

La récompense Amph sensibilisée, induite par le sexe, dure longtemps

Nous avons précédemment démontré que l’expérience sexuelle suivie par 7 – 10 d d’abstinence entraînait une amélioration de la récompense Amph. (Pitchers et al., 2010a). Spécifiquement, les animaux sexuellement expérimentés formaient une préférence de lieu conditionnée significative (CPP) pour des doses inférieures d'Amph (0.5 ou 1.0 mg / kg) qui n'induisaient pas le CPP chez les témoins naïfs sexuellement. La présente étude a confirmé et étendu ces résultats antérieurs en démontrant une amélioration de la récompense Amph chez les animaux sexuellement expérimentés à la fois après une période d’abstinence sexuelle de 7 d et de 28 d (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Plus précisément, les animaux sexuellement expérimentés avec une période d’abstinence 7 ou 28 d ont passé beaucoup plus de temps dans la chambre couplée Amph pendant le post-test par rapport aux témoins négatifs expérimentés sexuellement qui ont reçu une solution saline (2).Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Confirmant les résultats précédents, les animaux naïfs sexuellement ne passaient pas plus de temps dans la chambre à paires Amph pendant le post-test et ne différaient pas de préférence du groupe témoin salin naïf sexuellement (Fig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

L’activité ΔFosB est critique pour la récompense Amph sensibilisée induite par une expérience sexuelle

Les résultats obtenus jusqu’à présent démontrent que l’expérience sexuelle a provoqué une accumulation durable de ΔFosB dans les neurones NAc, corrélée à une récompense Amph augmentée.. Pour déterminer si une activité accrue de ΔFosB est critique pour une meilleure récompense Amph, ΔJunD, un partenaire de liaison dominant-négatif de ΔFosB qui supprime la transcription médiée par ΔFosB (Winstanley et al., 2007), a été surexprimée par transfert de gène induit par un vecteur viral dans le NAc (Fig. 3A,B). Les résultats des tests Amph CPP ont montré que l'atténuation de l'activité de ΔFosB par l'expression de ΔJunD dans l'ANc empêchait les effets de l'expérience sexuelle et l'abstinence de 7 d sex récompense sur l'amélioration de la récompense Amph. Les animaux ΔJunD expérimentés sexuellement ne forment pas de CPP significatif pour Amph et ne diffèrent pas des animaux ΔJunD naïfs sexuellement (Fig. 3B). En revanche, les animaux témoins sexuellement expérimentés de la GFP ont formé un CPP pour Amph, comme indiqué par un score de CPP significativement supérieur à celui des témoins GFP sexuellement naïfs (Fig. 3B, p = 0.018).

Figure 3.    

L'atténuation de l'activité ΔFosB dans la NAc a bloqué la récompense de l'AMPH sensibilisée et l'augmentation du nombre d'épines de NAc chez des animaux sexuellement expérimentés. A, Images représentatives de l'expression de la GFP chez trois animaux recevant une injection de ΔJunD virale adéno-associée recombinante dirigée vers le noyau accumbens, illustrant des sites d'injection petits (à gauche), intermédiaires (au centre) et grands (à droite). ac, commissure antérieure; LV, ventricule latéral. Barre d'échelle, 250 μm. B, Illustration schématique des localisations les plus importantes et des schémas de propagation du virus. Chez tous les animaux, la GFP a été détectée dans la coquille, mais la propagation au noyau était variable. CLa quantité de temps passée dans la chambre à paires Amph pendant le post-test moins le prétest (score CPP) pour les animaux sexuellement naïfs (blancs) et expérimentés (noirs) qui ont reçu une injection de vecteur de contrôle de la GFP (Naive, n = 9; Exp, n = 10) ou le vecteur ΔJunD (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Images représentatives de segments dendritiques de GFP et ΔJunD expérimentés sexuellement, utilisées pour quantifier la densité de la colonne vertébrale. Barre d'échelle, 3 μm. E, Le nombre d'épines dendritiques dans la NAc d'animaux sexuellement naïfs (blancs) et expérimentés (noirs) ayant reçu une injection de vecteur de contrôle de la GFP ou du vecteur ΔJunD. Les données sont la moyenne du groupe ± SEM. *p <0.05, différence significative par rapport aux témoins naïfs. #p <0.05, différence significative par rapport aux témoins expérimentés avec GFP.

Les effets atténuants de la surexpression de ΔJunD n'étaient pas le résultat d'une perturbation du comportement sexuel lors de l'acquisition d'une expérience sexuelle. Il a déjà été démontré que l’expression de ΔJunD dans la NAc empêche la facilitation du comportement sexuel après une expérience sexuelle (Pitchers et al., 2010b). En effet, cela a été confirmé dans l'expérience actuelle. Les animaux témoins de la GFP ont présenté des latences plus courtes pour le montage, l'intromission et l'éjaculation, ainsi que moins de montages et d'intromission le quatrième jour consécutif des tests d'accouplement, par rapport au premier jour d'accouplement (Tableau 1). En revanche, les animaux à injection ΔJunD ne présentaient pas de latence de montage ou d'intromission significativement plus courte au cours du quatrième jour d'accouplement par rapport au premier. Ainsi, les infusions de ΔJunD dans l'ANc atténuent les effets de l'expérience sexuelle. Cependant, il n'y avait pas de différences significatives dans aucun des paramètres d'accouplement entre les groupes témoins GFP et infusés par ΔJunD au cours des tests d'accouplement, ce qui indique que les effets des perfusions de ΔJunD sur la sensibilisation induite par l'expérience sexuelle à Amph CPP ne sont pas le résultat de différences de traitement. expérience d'accouplement en soi (Tableau 1).

Tableau 1.    

Paramètres du comportement sexuel au cours de l'acquisition d'une expérience sexuelle dans des groupes ayant reçu des perfusions de NAc de vecteurs viraux exprimant GFP ou ΔJunDa

ΔFosB est critique pour l'augmentation des épines dendritiques de NAc induite par l'expérience sexuelle

L'activité ΔFosB était également requise pour l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale des neurones NAc après une expérience sexuelle et l'abstinence 7 d sex récompense (Fig. 3C,D). Pour l'analyse de la colonne vertébrale dans le NAc des animaux décrit ci-dessus pour le CPP, une ANOVA à deux voies a montré des effets significatifs de l'expérience sexuelle à la fois (F(1,34) = 31.768, p <0.001) et le traitement des vecteurs viraux (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), ainsi qu’une interaction (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Plus précisément, les animaux témoins sexuellement expérimentés de la GFP avaient un plus grand nombre d'épines NAc que les témoins de la GFP naïfs sexuellement (Fig. 3D: p <0.001), confirmant notre précédente constatation (Pitchers et al., 2010a). En revanche, les animaux ΔJunD sexuellement expérimentés ne différaient pas significativement des groupes ΔJunD sexuellement naïfs et étaient significativement plus faibles que les animaux témoins sexuellement expérimentés de la GFP (Fig. 3D: p <0.001). Ainsi, l'expression de ΔJunD dans le NAc a bloqué les effets de l'expérience sexuelle et récompense l'abstinence sur la spinogenèse NAc.

Un antagoniste de D1R bloque la régulation positive de ΔFosB induite par l'expérience sexuelle

Pour déterminer si l'activation de D1R ou D2R dans la NAc lors de l'accouplement est nécessaire pour la régulation positive du ΔFosB induite par l'expérience sexuelle et la sensibilisation à l'Amph CPP, les animaux ont reçu des perfusions locales d'un antagoniste de D1R ou de D2R avant 15 (X). séances quotidiennes d'accouplement consécutives. Il est important de noter que ni les antagonistes de D4R ni de D1R ne s'infusent dans l'ANc affecté l'initiation ou l'expression du comportement sexuel au cours de l'une des séances d'accouplement (Fig. 4D – F). Également, L'antagonisme avec D1R ou D2R n'a pas empêché les effets facilitants de l'expérience sexuelle sur l'accouplement, car tous les groupes ont démontré une facilitation du comportement sexuel., démontré par des latences plus courtes de l'éjaculation le jour 4 par rapport au jour 1 (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figure 4.    

Les antagonistes des récepteurs de la dopamine infusés dans le NAc n’affectaient pas le comportement sexuel. Sections coronales de NAc (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 de bregma) indiquant les sites d’injection intra-NAc pour tous les animaux. Les canules étaient bilatérales mais sont représentées unilatéralement pour faciliter la présentation de tous les animaux (Naive-Sal, White, n = 7; Exp-Saline; gris foncé, n = 9; Exp D1R Ant, gris clair, n = 9; Exp D2R Ant, noir, n = 8). ac, commissure antérieure; LV, ventricule latéral; CPu, caudé-putamen. Monter la latence (D), latence d’intromission (E) et la latence de l'éjaculation (F) pour tous les groupes sexuellement expérimentés (sérum physiologique, blanc; fourmi D1R, gris; fourmi D2R, noire). Les données représentent la moyenne ± SEM. *p <0.05, différence significative entre le jour 1 et le jour 4 au cours du traitement.

L’analyse du nombre de cellules ΔFosB-IR dans le NAc 7 d après la dernière séance de perfusion et d’accouplement ou de manipulation de NAc a révélé des différences significatives entre les groupes dans les deux coquilles de NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) et noyau (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Premièrement, l'expérience sexuelle chez les témoins perfusés de solution saline a provoqué une régulation à la hausse significative de ΔFosB par rapport aux témoins sexuellement naïfs (Fig. 5Acoquille p <0.001; Fig. 5B: coeur, p <0.001), confirmant les résultats ci-dessus. L'antagonisme de D1R, mais pas de D2R, a empêché ou atténué cette régulation à la hausse de ΔFosB. Dans la coquille NAc, les mâles sexuellement expérimentés traités par un antagoniste D1R n'ont montré aucune augmentation des cellules ΔFosB-IR par rapport aux témoins sexuellement naïfs (Fig. 5A: p = 0.110), et l’expression de ΔFosB était significativement inférieure à celle des hommes salins expérimentés sexuellement (Fig. 5A: p = 0.002). Dans le noyau NAc, l’antagonisme de D1R a eu un effet partiel: ΔFosB a été significativement augmenté chez les mâles traités par un antagoniste de D1R par rapport aux témoins naïfs (solution saline)Fig. 5B: p = 0.031), mais cette régulation à la hausse était significativement plus basse par rapport aux hommes traités sexuellement avec une solution saline expérimentée (Fig. 5B: p = 0.012). Le traitement par antagoniste D2R n’a pas d’incidence sur l’induction du ΔFosB, car les mâles sexuellement expérimentés ayant reçu un antagoniste du D2R présentaient un nombre significativement plus élevé de cellules ΔFosB-IR que les témoins naïfs (sérum physiologique).Fig. 5A: coquille, p <0.001; Fig. 5B: coeur, p <0.001) et les hommes traités par un antagoniste D1R (Fig. 5A: coquille, p <0.001; Fig. 5B: coeur, p = 0.013), et ne diffère pas des hommes salins expérimentés sexuellement.

Figure 5.     

Le blocage de D1R dans la NAc atténue l'augmentation du nombre de cellules ΔFosB-IR dans la NAc d'animaux sexuellement expérimentés. Changement de pli du nombre de cellules ΔFosB-IR dans la coquille NAc (A) et de base (B) chez des animaux sexuellement expérimentés (noirs) par rapport à des témoins naïfs sexuellement (blancs) (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Les données sont la moyenne du groupe ± SEM. *p <0.05, différence significative par rapport aux témoins naïfs. #p <0.05, différence significative par rapport aux animaux ayant reçu une solution saline et D2R Ant. Représentant des images de Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), et Exp D2R Ant (F). ac, commissure antérieure. Barre d'échelle, 100 μm.

Pour contrôler la propagation potentielle d'antagonistes de D1R ou de D2R dans le striatum dorsal, l'expression de ΔFosB a été analysée dans une zone immédiatement dorsale par rapport à la NAc et adjacente au ventricule latéral, l'induction de ΔFosB dans le striatum dorsal par des psychostimulants et des opiacés étant dépendante de DXNUMR activité (Zhang et al., 2002; Muller et Unterwald, 2005). L’expérience sexuelle augmentait le nombre de cellules ΔFosB-ir dans le striatum dorsal chez les hommes traités avec une solution saline (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), confirmant notre rapport précédent (Pitchers et al., 2010b). De plus, aucun antagoniste de D1R ni de D2R n'a été injecté dans ΔFosB induit par l'expérience sexuelle dans le striatum dorsal (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cellules; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir cellules; p <0.001 par rapport aux témoins Naive-Sal). Ces résultats suggèrent que la propagation des perfusions d'antagonistes était principalement limitée à la NAc.

Un antagoniste de D1R dans les NAc bloque la récompense d'Amph sensibilisée

Le blocage de D1R dans la NAc lors de l'accouplement a également bloqué la récompense Amph renforcée, induite par l'expérience sexuelle, testée 7 d après la dernière perfusion de NAc et test d'accouplement (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Les animaux sexuellement expérimentés qui recevaient une solution saline dans le NAc pendant les séances d’accouplement passaient beaucoup plus de temps dans la chambre à paires Amph par rapport aux mâles sexuellement naïfs (Fig. 6A, p = 0.025), confirmant les résultats ci-dessus. En revanche, les animaux sexuellement expérimentés ayant reçu un antagoniste de D1R intra-NAc au cours de la reproduction ne formaient pas de CPP pour Amph. Ils ne différaient pas des témoins naïfs sur le plan sexuel et passaient beaucoup moins de temps dans la chambre à couplage Amph par rapport à la solution saline (Fig. 6A: p = 0.049) ou antagoniste de D2R (Fig. 6A: p = 0.038) infusé hommes sexuellement expérimentés. Les perfusions d'antagonistes de D2R n'ont pas eu d'incidence sur l'amélioration de la récompense Amph, car les animaux sexuellement expérimentés atteints de NAc Les perfusions d'antagonistes de NAX D2R ont formé un Amph-CPP significatif par rapport aux témoins naïfs (solution saline).Fig. 6A: p = 0.040) et animaux expérimentés antagonistes D1R (Fig. 6A: p = 0.038), et ne diffère pas des hommes salins expérimentés sexuellement.

Figure 6.     

Le blocage des récepteurs D1 dans la NAc supprime la récompense sensibilisée d'Amph et l'augmentation du nombre d'épines dendritiques chez les animaux sexuellement expérimentés. A, Le temps passé dans la chambre à paires Amph pendant le post-test moins le prétest (score au CPP, secondes) pour naïf sexuel (blanc, n = 6) et les animaux expérimentés (noirs) ayant reçu une solution saline (n = 7), antagoniste de D1R (n = 9) ou antagoniste de D2R (n = 8). Les données sont la moyenne du groupe ± SEM. *p <0.05, différence significative par rapport aux témoins naïfs de solution saline. #p <0.05, différence significative par rapport aux animaux expérimentés avec D1R Ant. B, Le nombre d’épines dendritiques (par 10 μm) pour sexuellement naïf (blanc, n = 7) et les animaux expérimentés (noirs) ayant reçu une solution saline (n = 8), antagoniste de D1R (n = 8) ou antagoniste de D2R (n = 8). Les données sont la moyenne du groupe ± SEM. *p <0.05, différence significative par rapport aux témoins naïfs de solution saline. #p <0.05, différence significative par rapport aux contrôles salins expérimentés.

Le traitement par antagoniste D1R bloque la spinogenèse NAc induite par l'expérience sexuelle

L’analyse de la densité de la colonne vertébrale dans le NAc de ces mêmes animaux a montré que l’activation de D1R lors de l’accouplement était nécessaire pour augmenter la densité de la colonne vertébrale après un rapport sexuel et 7 d de l’abstinence de la récompense sexuelle (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Plus précisément, les témoins salins sexuellement expérimentés et les animaux antagonistes D2R avaient un nombre significativement plus grand d'épines que les témoins salins sexuellement naïfs (Fig. 6B: p <0.001) confirmant nos résultats précédents (Pitchers et al., 2010a) et les résultats obtenus avec les vecteurs viraux témoins GFP décrits ci-dessus. En revanche, les animaux infusés avec des antagonistes D1R et sexuellement expérimentés ne différaient pas des témoins naïfs sexuellement, infusés dans une solution saline (Fig. 6B). La perfusion d'antagoniste de D2R a eu un effet partiel, car les animaux perfusés avec D2R présentaient une densité de colonne vertébrale significativement plus basse que celle des témoins salins expérimentés sexuellement (Fig. 6B: p = 0.02), mais un nombre significativement plus élevé d'épines par rapport aux témoins salins naïfs sexuellement et aux hommes expérimentés traités avec D1R (p <0.001; Fig. 6B). Ainsi, le blocage de D1R dans la NAc lors de l'accouplement a bloqué les effets de l'expérience sexuelle et récompensé l'abstinence sur la spinogenèse de la NAc.

a lieu

Dans la présente étude, nous avons démontré une sensibilisation croisée entre récompense naturelle et récompense médicamenteuse, lorsque la récompense naturelle est suivie d'une période d'abstinence. Plus précisément, nous avons montré que l’expérience du comportement sexuel, suivie de 7 ou de 28 d abstinence, augmente la récompense Amph.. Ces résultats présentent des similitudes avec le rôle critique établi d'une période d'abstinence des drogues d'abus dans l'incubation du besoin impérieux de drogues (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). En outre, le ΔFosB induit par la récompense naturelle dans le NAc est essentiel pour les effets de sensibilisation croisée de l'abstinence de la récompense naturelle sur la récompense psychostimulante, potentiellement par spinogenèse dans le NAc pendant une période d'abstinence de la récompense. Nous avons démontré que l'accumulation de ΔFosB dans la NAc après une expérience sexuelle est durable et dépend de l'activité de la NAc D1R au cours de l'accouplement. À son tour, il a été démontré que cette régulation à la hausse de ΔFosB médiée par D1R dans le NAc était essentielle pour une meilleure récompense pour Amph et une densité accrue de la colonne vertébrale dans le NAc, même si ces résultats de l’expérience sexuelle dépendent d’une période d’abstinence de la récompense sexuelle. (Pitchers et al., 2010a). Enfin, nous avons montré que la spinogenèse de NAc peut contribuer au développement initial de l’expression à court terme de la récompense sensibilisée d’Amph, mais n’est pas critique pour la poursuite de l’expression de la récompense accrue du médicament, car la densité accrue de la colonne vertébrale dans la NAc était transitoire et observée après un 7 d. pas 28 d, période d'abstinence.

On sait depuis longtemps que la dopamine est libérée dans le NAc lors du comportement de récompense naturelle, y compris le comportement sexuel. Lors de l’introduction d’une femelle réceptive, la dopamine extracellulaire dans le NAc est augmentée et reste élevée pendant l’accouplement (Fiorino et al., 1997). L’étude actuelle a montré que l’injection d’antagonistes des récepteurs de la dopamine dans la NAc lors de l’accouplement n’a pas d’effet sur l’initiation ou l’apparition de comportements sexuels, ce qui est cohérent avec l’idée que la dopamine n’est pas impliquée dans l’expression du comportement de récompense en soi, mais plutôt pour l'attribution de saillance incitative des signaux liés au sexe (Berridge et Robinson, 1998). En effet, les signaux prédictifs de la récompense sexuelle provoquent l’activation des neurones dans le système de récompense dopaminergique mésolimbique, y compris les cellules dopaminergiques situées dans la région tegmentale ventrale et leur cible, la NAc (Balfour et al., 2004). Un comportement sexuel répété induit ΔFosB dans la NAc, ce qui médie le renforcement du comportement sexuel induit par l'expérience (Pitchers et al., 2010b). Les résultats actuels montrent que la régulation positive de ΔFosB induite par l'accouplement dépend en effet de l'activation de D1R dans la NAc lors de l'accouplement. Cette découverte est en accord avec des études antérieures montrant que l'administration répétée de psychostimulants augmentait de manière persistante le ΔFosB dans les neurones épineux au moyen de NAc exprimant D1R. (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) et qu'une telle régulation à la hausse de ΔFosB dépend de l'activation de D1R (Zhang et al., 2002). De plus, des réactions au médicament sensibilisées, normalement observées chez un animal expérimenté avec le médicament, peuvent être produites en l'absence d'exposition préalable au médicament par la surexpression de ΔFosB dans des neurones exprimant D1R dans le striatum. (Kelz et al., 1999). TLes récompenses naturelles et liées aux médicaments augmentent le ΔFosB dans le NAc via un mécanisme dépendant de D1R pour sensibiliser les comportements de récompense.

De plus, les résultats actuels démontrent que ΔFosB est un médiateur essentiel de la sensibilisation croisée entre expérience de récompense naturelle et récompense psychostimulante. Comme indiqué précédemment, l’activité ΔFosB dans le NAc a déjà été impliquée dans les réactions au médicament sensibilisé, car la surexpression de ΔFosB dans le NAc sensibilise l’activation locomotrice à la cocaïne après une administration aiguë ou répétée antérieure (Kelz et al., 1999), augmente la sensibilité à la cocaïne et à la morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) et provoque une auto-administration de doses plus faibles de cocaïne (Colby et al., 2003). La présente étude montre que le blocage de l'activité D1R ou ΔFosB dans le NAc lors de l'accouplement a aboli la sensibilisation induite par l'expérience sexuelle de la récompense Amph.

L’étude actuelle a montré qu’une période d’abstinence de la récompense sexuelle était nécessaire pour la sensibilisation de la récompense Amph et de la spinogenèse NAc. Nous émettons l'hypothèse que ΔFosB au cours de cette période d'abstinence affecte la fonction neuronale en modifiant l'expression des gènes en aval pour initier la spinogenèse et modifier la force synaptique.. En effet, le blocage de l'induction de ΔFosB dans le NAc lors de l'accouplement a empêché l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale dans le NAc détecté après l'abstinence de la récompense. De plus, l'injection d'un antagoniste de D1R dans le NAc avant chaque séance de reproduction a empêché l'augmentation de ΔFosB induite par l'expérience sexuelle et l'augmentation ultérieure de la densité de la colonne vertébrale.

ΔFosB est un facteur de transcription qui peut agir comme activateur ou répresseur de la transcription pour influencer l'expression d'une myriade de gènes cibles susceptibles d'influer sur la densité de la colonne vertébrale et la force synaptique de la NAc. (Nestler, 2008). Plus précisement, ΔFosB active la kinase-5 dépendant du cycle (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), facteur nucléaire κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), et la sous-unité GluA2 du récepteur AMPA du glutamate (Vialou et al., 2010) et represses transcription du gène précoce immédiat c-fos (Pitchers et al., 2010b) et histone méthyltransférase G9 (Maze et al., 2010). CLa kinase 5 yclic-dépendante régule les protéines du cytosquelette et la croissance des neurites (Taylor et al., 2007). De plus, l'activation de NF-KB augmente le nombre d'épines dendritiques dans l'ANc, alors que l'inhibition de NF-KB diminue les épines dendritiques basales et bloque l'augmentation d'épines induite par la cocaïne. (Russo et al., 2009b). Par conséquent, la récompense sexuelle augmente ΔFosB dans la NAc, ce qui peut modifier la densité de la colonne vertébrale de NAc avec plusieurs cibles (c-à-d. Kinase dépendant du cycle, NF-κB) et que la conséquence globale est la récompense du médicament sensibilisée, comme le supposait Russo et al. (2009a) pour les actes de cocaïne répétée.

Une observation inattendue dans l’étude actuelle a été que l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale dans le NAc était transitoire et n’était plus détectée à 28 après une expérience sexuelle. Ainsi, l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale était corrélée à l’apparition de l’amélioration de la récompense d’Amph et pouvait contribuer au développement initial ou à l’expression à court terme des réponses sensibilisées d’Amph. Cependant, l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale n'était pas nécessaire pour la persistance de la récompense sensibilisée d'Amph après des périodes d'abstinence prolongées. Nous avons précédemment montré que l'expérience sexuelle entraînait une augmentation à court terme (7, mais pas 28, quelques jours après le dernier accouplement) de la sous-unité NR-1 du récepteur NMDA dans la NAc, qui est revenue aux niveaux de base après des périodes prolongées d'abstinence de récompense (Pitchers et al., 2012). On a émis l'hypothèse que cette augmentation de l'expression du récepteur NMDA était indicative de synapses silencieuses induites par le sexe (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), et suggérant la possibilité que la croissance de la colonne vertébrale induite par une expérience sexuelle dépende de l'activité accrue des récepteurs NMDA (Hamilton et al., 2012).

En conclusion, la présente étude met en évidence la sensibilisation croisée de la récompense médicamenteuse par une récompense naturelle (sexe) et sa dépendance à une période d'abstinence de la récompense. De plus, cette plasticité comportementale était médiée par ΔFosB via l'activation de D1R dans le NAc. Par conséquent, les données suggèrent que la perte d'une récompense naturelle après l'expérience de la récompense peut rendre les individus vulnérables au développement de la toxicomanie et que l'un des médiateurs de cette vulnérabilité accrue est ΔFosB et ses cibles de transcription en aval.

Notes

  • Reçu en octobre 16, 2012.
  • Révision reçue en décembre 12, 2012.
  • Accepté en décembre 23, 2012.
  • Ce travail a été financé par les Instituts de recherche en santé du Canada (LMC), l'Institut national de la santé mentale (RJE) et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (KKP et LMC). Nous remercions Dr. Catherine Woolley (Northwestern University) pour son aide concernant la technique de marquage diOlistic.

  • Les auteurs déclarent une absence d'intérêts financiers en compétition.

  • La correspondance doit être adressée à Dr Lique M. Coolen, Département de physiologie et de biophysique, Centre médical de l'Université du Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [email protected]

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L'ÉTUDE COMPLÈTE - SECTION DE DISCUSSION:

Dans la présente étude, nous avons démontré une sensibilisation croisée entre récompense naturelle et récompense médicamenteuse, lorsque la récompense naturelle est suivie d'une période d'abstinence. Plus précisément, nous avons montré que l’expérience du comportement sexuel, suivie de 7 ou de 28 d abstinence, avait pour effet d’améliorer la récompense Amph.

Ces résultats présentent des similitudes avec le rôle critique établi d'une période d'abstinence des drogues d'abus dans l'incubation de l'état de besoin de drogues. (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). De plus, le FosB naturel induit par la récompense dans le NAc est essentiel pour les effets de sensibilisation croisée de l'abstinence de la récompense naturelle sur la récompense psychostimulante, potentiellement par l'intermédiaire de la spinogenèse dans le NAc pendant une période d'abstinence de la récompense.

Nous avons démontré que l'accumulation de? FosB dans la NAc après une expérience sexuelle est durable et dépend de l'activité de la NAc D1R lors de l'accouplement. À son tour, il a été démontré que la régulation à la hausse de FosB médiée par D1R dans le NAc était essentielle pour une meilleure récompense pour Amph et une densité accrue de la colonne vertébrale dans le NAc, même si ces résultats de l’expérience sexuelle dépendaient d’une période d’abstinence de la récompense sexuelle (Pitchers et al., 2010a). Enfin, nous avons montré que la spinogenèse de NAc peut contribuer au développement initial de l’expression à court terme de la récompense sensibilisée d’Amph, mais n’est pas critique pour la poursuite de l’expression de la récompense accrue du médicament, car la densité accrue de la colonne vertébrale dans la NAc était transitoire et observée après un 7 d. pas 28 d, période d'abstinence.

On sait depuis longtemps que la dopamine est libérée dans le NAc lors du comportement de récompense naturelle, y compris le comportement sexuel. Lors de l'introduction d'une femelle réceptive, la dopamine extracellulaire dans le NAc augmente et reste élevée pendant l'accouplement (Fiorino et al., 1997). L’étude actuelle a montré que l’injection d’antagonistes des récepteurs de la dopamine dans la NAc lors de l’accouplement n’a pas d’effet sur l’initiation ou l’apparition de comportements sexuels, ce qui est cohérent avec l’idée que la dopamine n’est pas impliquée dans l’expression du comportement de récompense en soi, mais plutôt pour l'attribution de saillance incitative des signaux liés au sexe (Berridge et Robinson, 1998). En effet, les signaux prédictifs de la récompense sexuelle provoquent l'activation des neurones dans le système de récompense dopaminergique mésolimbique, y compris les cellules dopaminergiques situées dans la région du tegmental ventral et leur cible, la NAc (Balfour et al., 2004).

Un comportement sexuel répété induit? FosB dans l'ANc, qui à son tour intervient dans le renforcement du comportement sexuel induit par l'expérience (Pitchers et al., 2010b). Les résultats actuels montrent que la régulation positive de? FosB induite par le couplage dépend en effet de l'activation de D1R dans le NAc au cours du couplage. Cette découverte est cohérente avec les études précédentes montrant que l'administration répétée de psychostimulants augmentait de manière persistante la ≥ FosB dans les neurones épineux de NAc exprimant D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) et qu'une telle régulation positive du? FosB dépend de l'activation de D1R (Zhang et al., 2002). De plus, des réactions au médicament sensibilisées, normalement observées chez un animal expérimenté avec le médicament, peuvent être produites en l'absence d'exposition préalable au médicament par la surexpression de? FosB dans des neurones exprimant D1R dans le striatum (Kelz et al., 1999). Ainsi, à la fois les récompenses naturelles et les récompenses liées aux médicaments augmentent? FosB dans l'ANc via un mécanisme dépendant de D1R pour sensibiliser les comportements de récompense.

De plus, les résultats actuels démontrent que? FosB est un médiateur essentiel de la sensibilisation croisée entre expérience de récompense naturelle et récompense psychostimulante. Comme indiqué précédemment, l'activité de? FosB dans le NAc a déjà été impliquée dans les réactions au médicament sensibilisé, car la surexpression de? FosB dans le NAc sensibilise l'activation locomotrice à la cocaïne après une administration aiguë ou répétée antérieure (Kelz et al., 1999), augmente la sensibilité à la cocaïne et la morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), et provoque l'auto-administration de doses plus faibles de cocaïne (Colby et al., 2003). L’étude actuelle montre que Le blocus de l'activité de D1R ou? FosB dans la NAc lors de l'accouplement a aboli l'expérience sexuelle, la sensibilisation induite de la récompense d'Amph. TLes récompenses naturelles, naturelles et liées aux médicaments, convergent non seulement vers la même voie neurale, mais également vers les mêmes médiateurs moléculaires (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), et probablement dans les mêmes neurones de la NAc (Frohmader et al., 2010b), d'influencer la visibilité et le «manque» d'incitation des deux types de récompenses (Berridge et Robinson, 1998).

L’étude actuelle a montré qu’une période d’abstinence de la récompense sexuelle était nécessaire pour la sensibilisation de la récompense Amph et de la spinogenèse NAc. Nous émettons l'hypothèse que? FosB pendant cette période d'abstinence affecte la fonction neuronale en modifiant l'expression des gènes en aval afin d'initier la spinogenèse et d'altérer la force synaptique. Effectivement, le blocage de l'induction de? FosB dans le NAc lors de l'accouplement a empêché l'augmentation de la densité de la colonne vertébrale dans le NAc détecté après l'abstinence de la récompense. De plus, jeLa perfusion d'un antagoniste de D1R dans l'ANc avant chaque session de reproduction a empêché l'augmentation de? FosB induite par l'expérience sexuelle et l'augmentation ultérieure de la densité de la colonne vertébrale. ? FosB est un facteur de transcription qui peut agir comme activateur ou répresseur de la transcription pour influencer l'expression d'une myriade de gènes cibles susceptibles d'influer sur la densité de la colonne vertébrale et la force synaptique de la NAc (Nestler, 2008). Plus spécifiquement,? FosB active la kinase-5 cyclique-dépendante (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), facteur nucléaire? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b) et la sous-unité GluA2 du récepteur AMPA du glutamate (Vialou et al., 2010) et réprime la transcription du gène c-fos précoce immédiat (Pitchers et al. 2010b) et l’histone méthyltransférase G9 (Maze et al., 2010). La kinase-5 cyclicdépendante régule les protéines du cytosquelette et la croissance des neurites (Taylor et al., 2007). De plus, l'activation de NF-βB augmente le nombre d'épines dendritiques dans le NAc, alors que l'inhibition de NF-βB diminue les épines dendritiques basales et bloque l'augmentation d'épines induite par la cocaïne (Russo et al., 2009b). Par conséquent, la récompense sexuelle augmente? FosB dans le NAc, ce qui peut modifier la densité de la colonne vertébrale du NAc à travers plusieurs cibles (c'est-à-dire, kinase dépendant du cycle, 5, NF-? B) aLa conséquence globale est la récompense du médicament sensibilisé, comme le supposaient Russo et al. (2009a) pour les actes de cocaïne répétée

Une observation inattendue dans l’étude actuelle a été que l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale dans le NAc était transitoire et n’était plus détectée à 28 après une expérience sexuelle. Ainsi, l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale était corrélée à l’apparition d’une meilleure récompense pour Amph et pouvait contribuer au développement initial ou à l’expression à court terme des réponses sensibilisées à l’Amph. Cependant, jeUne augmentation de la densité de la colonne vertébrale n’était pas nécessaire pour la persistance de la récompense sensibilisée d’Amph après des périodes d’abstinence prolongées. Nous avons précédemment montré que l'expérience sexuelle entraînait une augmentation à court terme (7, mais pas 28, quelques jours après le dernier accouplement) de la sous-unité NR-1 du récepteur NMDA dans la NAc, qui est revenue aux niveaux de base après des périodes prolongées d'abstinence de récompense (Pitchers et al., 2012). On a émis l'hypothèse que cette augmentation de l'expression du récepteur NMDA était indicative des synapses silencieuses induites par le sexe (Huang et coll., 2009; Brown et coll., 2011; Pitchers et coll., 2012), et suggère la possibilité que des expériences sexuelles induites la croissance de la colonne vertébrale dépend de l'activité accrue du récepteur NMDA (Hamilton et al., 2012).

En conclusion, la présente étude met en évidence la sensibilité croisée de la récompense médicamenteuse par une récompense naturelle (sexe) et sa dépendance à une période d'abstinence de la récompense. De plus, cette plasticité comportementale a été médiée par? FosB via l'activation de D1R dans le NAc. Par conséquent, les données suggèrent que la perte d'une récompense naturelle après l'expérience de la récompense peut rendre les individus vulnérables au développement de la toxicomanie et que l'un des médiateurs de cette vulnérabilité accrue est? FosB et ses cibles de transcription en aval.