L'influence de ΔFosB dans le noyau accumbens sur le comportement lié à la récompense naturelle (2008)

COMMENTAIRES: Delta FosB est l'une des principales molécules de dépendance. Il augmente, ou s'accumule, au cours d'un processus de dépendance, renforçant le comportement addictif et recâblant le cerveau. Il augmente que la dépendance soit chimique ou comportementale. Cette étude montre qu'elle s'accumule lors de l'activité sexuelle et de la consommation de sucre. Les chercheurs ont également découvert que l'activité sexuelle augmentait la consommation de sucre. Delta FosB peut être impliqué dans une dépendance renforçant une autre dépendance. La question est - comment la «surconsommation» de pornographie affecte-t-elle Delta FosB? Puisque c'est la dopamine qui entre en jeu dans DeltaFosB, tout dépend de votre cerveau.


Étude complète: L'influence de ΔFosB dans le Nucleus Accumbens sur le comportement lié à la récompense naturelle

J Neurosci. 2008 octobre 8; 28 (41): 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind KumarX J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler1,2 et Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2 +

+ Notes de l'auteur

Adresse actuelle de DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Adresse actuelle de TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Adresse actuelle de DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Adresse actuelle de TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Adresse actuelle d'EJ Nestler: Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.

Abstrait

Il a été démontré que le facteur de transcription deltaFosB (ΔFosB), induit dans le noyau accumbens (NAc) par l’exposition chronique à des drogues faisant l’abus de drogues, médiatise les réponses sensibilisées à ces drogues. Cependant, on en sait moins sur le rôle de ΔFosB dans la régulation des réponses aux récompenses naturelles. Nous démontrons ici que deux comportements de récompense naturels puissants, la consommation de saccharose et le comportement sexuel, augmentent les niveaux de ΔFosB dans le NAc. Nous utilisons ensuite le transfert de gène à médiation virale pour étudier comment une telle induction de ΔFosB influence les réponses comportementales à ces avantages naturels. Nous démontrons que la surexpression de ΔFosB dans le NAc augmente la consommation de saccharose et favorise certains aspects du comportement sexuel. De plus, nous montrons que les animaux ayant une expérience sexuelle antérieure, qui présentent une augmentation des taux de ΔFosB, montrent également une augmentation de la consommation de saccharose. Ces travaux suggèrent que ΔFosB n'est pas seulement induit dans la NAc par des drogues d'abus, mais également par des stimuli naturellement gratifiants. De plus, nos résultats montrent que l'exposition chronique à des stimuli induisant un ΔFosB dans l'ANc peut augmenter la consommation d'autres avantages naturels.

Mots clés: Comportement, Noyau Accumbens, Obésité, Récompense, Sexe, Saccharose, Facteur de transcription

Introduction

ΔFosB, facteur de transcription de la famille Fos, est un produit tronqué de la FOSB gène (Nakabeppu et Nathans, 1991). Il est exprimé à des niveaux relativement bas comparés aux autres protéines de la famille Fos en réponse à des stimuli aigus, mais s'accumule à des niveaux élevés dans le cerveau après une stimulation chronique en raison de sa stabilité unique (voir Nestler, 2008). Cette accumulation se produit de manière spécifique à la région en réponse à de nombreux types de stimulation chronique, notamment l’administration chronique de drogues d’abus, de convulsions, d’antidépresseurs, d’antipsychotiques, de lésions neuronales et de plusieurs types de stress (pour plus d’informations, reportez-vous à la section Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Les conséquences fonctionnelles de l'induction de ΔFosB sont mieux comprises pour les drogues d'abus, qui induisent la protéine de manière prédominante dans le noyau accumbens (NAc), une réponse rapportée pour pratiquement tous les types de drogues d'abus (voir McDaid et al., 2006; Muller et Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). La NAc fait partie du striatum ventral et constitue un substrat neural important pour les actions enrichissantes des drogues maltraitées. En conséquence, de plus en plus de preuves suggèrent que l'induction de ΔFosB dans cette région augmente la sensibilité de l'animal aux effets bénéfiques des drogues d'abus et peut également augmenter la motivation pour les obtenir. Ainsi, la surexpression de ΔFosB dans le NAc amène les animaux à préférer la cocaïne ou la morphine, ou à s’auto-administrer à des doses plus faibles, et renforce la pression de la cocaïne selon un ratio progressif (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

En plus de son rôle de médiateur dans la récompense des médicaments, l'ANc a été impliquée dans la régulation des réponses aux récompenses naturelles, et des travaux récents ont suggéré une relation entre les récompenses naturelles et ΔFosB. Il a été démontré que la course volontaire à la roue augmente les niveaux de ΔFosB dans le NAc, et la surexpression de ΔFosB dans cette région du cerveau entraîne une augmentation constante de la course, qui dure plusieurs semaines, par rapport aux animaux témoins dont les plateaux sont parcourus pendant deux semaines (Werme et al., 2002). De même, un régime riche en graisses induit un ΔFosB dans le NAc (Teegarden et Bale, 2007), alors que la surexpression de ΔFosB dans cette région augmente la réponse instrumentale à la récompense alimentaire (Olausson et al., 2006). De plus, le FOSB gène est impliqué dans le comportement maternel (Brown et al., 1996). Cependant, peu d'informations sont disponibles sur la relation entre ΔFosB et le comportement sexuel, l'une des récompenses naturelles les plus fortes. De plus, l'implication possible de ΔFosB dans des modèles plus compulsifs, voire «addictifs», de comportement naturel de récompense est encore moins claire. Par exemple, plusieurs rapports ont mis en évidence un aspect de dépendance dans les paradigmes de consommation de saccharose (Avena et al., 2008).

Afin d'étendre nos connaissances sur l'action de ΔFosB dans les comportements de récompense naturelle, nous avons étudié l'induction de ΔFosB dans l'ANc dans les modèles de consommation de saccharose et de comportement sexuel. Nous avons également déterminé comment la surexpression de ΔFosB dans le NAc modifie les réponses comportementales à ces récompenses naturelles et si une exposition antérieure à une récompense naturelle peut améliorer d’autres comportements gratifiants naturels.

Matériels et méthodes

Toutes les procédures pour animaux ont été approuvées par le comité de protection des animaux et d'utilisation des animaux du centre médical UT Southwestern.

Comportement sexuel

Des rats mâles sexuellement expérimentés Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX) ont été générés en leur permettant de s'accoupler avec des femelles réceptives jusqu'à l'éjaculation, environ 1 – 2 fois par semaine pendant 8 – 10 semaines pour un total de séances 14. Le comportement sexuel a été évalué comme décrit (Barrot et al., 2005). Les mâles témoins ont été générés par l'exposition à la même arène et à la même literie, pendant la même durée, que les mâles expérimentés. Les femelles n'ont jamais été introduites dans l'arène avec ces mâles témoins. Dans une expérience distincte, un groupe expérimental supplémentaire a été créé: des hommes ont été présentés à une femme traitée aux hormones qui n'était pas encore entrée dans l'œstrus. Ces hommes ont tenté de monter sur le sol et d'intromissions. Toutefois, comme les femmes n'étaient pas réceptives, le comportement sexuel n'a pas été atteint dans ce groupe. Dix-huit heures après la dernière session, les animaux ont été perfusés ou décapités et les cerveaux ont été prélevés pour le traitement des tissus. Pour un autre groupe d’animaux, environ 5 jours après le traitement par 14th session, la préférence en saccharose a été testée comme décrit ci-dessous. Voir Méthodes supplémentaires pour en savoir plus.

Consommation de saccharose

Dans la première expérience (Figure 1a), les rats ont eu un accès illimité à deux bouteilles d’eau pendant 2 jours, suivis d’un flacon d’eau et de saccharose pendant 2 jours à chaque augmentation des concentrations de saccharose (0.125 à 50%). Une période de deux jours d’eau 6 suivait seulement, suivie de deux jours d’une bouteille d’eau et d’une bouteille de 0.125% saccharose. Dans la deuxième expérience (Figure 1b – c, Figure 2), les rats ont eu un accès illimité à une bouteille d’eau et à 10% saccharose pendant 10 jours. Les animaux témoins ont reçu deux bouteilles d'eau seulement. Les animaux ont été perfusés ou décapités rapidement et les cerveaux ont été prélevés pour le traitement des tissus.

Figure 1  

Les paradigmes de choix de deux bouteilles de saccharose montrent une consommation croissante de saccharose
Figure 2  

La consommation de saccharose et le comportement sexuel augmentent l'expression de ΔFosB dans le NAc

Test de choix de deux bouteilles

Un paradigme de choix de deux bouteilles a été conduit comme décrit précédemment (Barrot et al., 2002). Avant la chirurgie, afin de contrôler les éventuelles différences individuelles, les animaux étaient pré-testés au cours de la première minute 30 de la phase sombre pour une procédure de choix de deux bouteilles entre eau et 1% saccharose. Trois semaines après le transfert de gène à médiation virale (voir ci-dessous) et avant tout test comportemental supplémentaire, les animaux ne recevant que de l'eau ont ensuite été testés pour une procédure de choix de deux bouteilles 30-min entre l'eau et la solution de saccharose 1%.

Les animaux d'expérience et témoins témoins sexuellement ne subissaient pas de procédure préalable au test avant le comportement sexuel. Cinq jours après la session 14 du comportement sexuel (ou témoin), les animaux ont été soumis à un test de choix de deux bouteilles entre de l'eau et une solution de 1% saccharose au cours de la première minute 30 de leur cycle de lumière noire. Des groupes séparés d'animaux sexuellement expérimentés et d'animaux témoins ont été utilisés pour mesurer les niveaux de ΔFosB après un comportement sexuel et pour étudier l'effet du comportement sexuel sur la préférence en saccharose.

Western Blot

Les dissections de NAc obtenues par dissection au poinçon ont été analysées par Western blot comme décrit précédemment (Perrotti et al., 2004), en utilisant un anticorps anti-FosB polyclonal de lapin (voir Perrotti et al., 2004 pour la caractérisation des anticorps) et un anticorps monoclonal dirigé contre la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), qui a servi de protéine de contrôle. Les niveaux de protéine ΔFosB ont été normalisés en GAPDH, et les échantillons expérimentaux et témoins ont été comparés. Voir Méthodes supplémentaires pour en savoir plus.

Immunohistochimie

Les animaux ont été perfusés et les tissus cérébraux ont été traités à l’aide des méthodes immunohistochimiques publiées (Perrotti et al., 2005). Depuis la dernière exposition à des stimuli valorisants 18 – 24 heures avant l'analyse, nous avons considéré que toute l'immunoréactivité de type FosB, détectée avec un anticorps pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), reflétait ΔFosB. (Perrotti et al., 2004, 2005). Voir Méthodes supplémentaires pour en savoir plus.

Transfert De Gène À Médiation Virale

La chirurgie a été réalisée sur des rats Sprague-Dawley mâles. Des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) ont été injectés bilatéralement, 1.5 µl par côté, dans le NAc comme décrit précédemment (Barrot et al., 2005). Le placement correct a été vérifié après des expériences sur des coupes colorées au violet de crésyl-violet 40 µm. Les vecteurs comprenaient un témoin exprimant uniquement la protéine fluorescente verte (GFP) (AAV-GFP) ou un AAV exprimant ΔFosB de type sauvage et GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Sur la base de l'évolution temporelle de l'expression du transgène dans la NAc, les animaux ont été soumis à un test de comportement 3 – 4 quelques semaines après l'injection de vecteurs AAV, lorsque l'expression du transgène est maximale (Zachariou et al., 2006). Voir Méthodes supplémentaires pour en savoir plus.

analyses statistiques

La signification a été mesurée en utilisant des ANOVA à mesures répétées à deux facteurs ainsi que des tests t de Student, qui ont été corrigés là où cela était indiqué pour des comparaisons multiples. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. La signification statistique a été définie comme * p <0.05.

Resultats

L'exposition chronique au saccharose induit une consommation accrue de saccharose et un comportement de type sensibilisation

Nous avons mis en œuvre un paradigme de choix de deux bouteilles dans lequel la concentration de saccharose était approximativement doublée tous les deux jours après deux jours 2 de deux bouteilles d’eau. La concentration en saccharose a débuté à 0.125% et a augmenté jusqu'à 50%. Les animaux ne manifestaient aucune préférence pour le saccharose jusqu'à 0.25% saccharose, puis ils ont bu plus de saccharose que d'eau à toutes les concentrations supérieures. À partir de la concentration en 0.25%, les animaux ont bu de plus en plus de saccharose jusqu'à atteindre un volume de saccharose maximum à 5 et 10%. À 20% et plus, ils ont commencé à diminuer leur volume de saccharose afin de maintenir à un niveau constant sa consommation totale de saccharose (Figure 1a et encart). Après ce paradigme, les animaux ont passé deux jours 6 avec seulement deux bouteilles d’eau, puis se sont vus offrir un choix de bouteille 0.125% de saccharose ou d’eau pendant deux jours. Les animaux ont bu plus de saccharose que d'eau à cette concentration et ont manifesté une préférence marquée pour le saccharose par rapport à l'absence de préférence observée lors de l'exposition initiale à cette concentration de saccharose le jour 1.

Le volume maximal absorbé ayant été atteint à une concentration de 10%, les animaux naïfs ont eu le choix entre une bouteille d’eau et une bouteille de 10% de saccharose pendant 10 jours et ont été comparés à un groupe témoin recevant deux bouteilles d’eau seulement. Les animaux saccharosés dont la consommation de saccharose était supérieure à 10 (Figure 1b). Ils ont également pris beaucoup plus de poids après une exposition continue au saccharose par rapport aux animaux témoins, la différence de poids augmentant avec le temps (Figure 1c).

La consommation de saccharose augmente les niveaux de ΔFosB dans le NAc

Nous avons analysé ces animaux selon le paradigme 10% saccharose pour déterminer les niveaux de ΔFosB dans le NAc en utilisant le Western blot (Figure 2a) et immunohistochimie (Figure 2b). Les deux méthodes ont révélé une induction de la protéine ΔFosB dans cette région cérébrale dans le saccharose par rapport aux animaux témoins. Puisque la séquence protéique ΔFosB entière est contenue dans celle du FosB complet, les anticorps utilisés pour détecter l’immunoréactivité de type FosB reconnaissent les deux protéines (Perrotti et al., 2004, 2005). Cependant, le Western Blot a révélé que seul le ΔFosB était significativement induit par la consommation de saccharose. Cela indique que la différence de signal observée par immunohistochimie représente ΔFosB. L'augmentation observée dans Figure 2b a été trouvé dans le noyau et la coquille de NAc, mais pas dans le striatum dorsal (non présenté).

Le comportement sexuel augmente les niveaux de ΔFosB dans le NAc

Nous avons ensuite étudié les effets du comportement sexuel chronique sur l’induction de ΔFosB dans l’AN.c. Les rats mâles sexuellement expérimentés ont eu un accès illimité à une femme réceptive jusqu'à l'éjaculation pour les séances 14 sur une période de la semaine 8 – 10. Il est important de noter que les animaux témoins ne sont pas des animaux de contrôle, mais résultent d’une manipulation similaire les jours d’essai et d’une exposition à l’arène en plein champ et à la litière dans lesquelles la copulation a eu lieu pendant le même temps, mais sans exposition à une femelle réceptive. olfaction et effets de manipulation. En utilisant un transfert Western, nous avons constaté que l'expérience sexuelle augmentait de manière significative les niveaux de ΔFosB par rapport au groupe témoin. (Figure 2a), aucun niveau détectable de FosB de pleine longueur n’a été observé. Conformément à ces données, l’immunohistochimie a révélé une augmentation de la coloration ΔFosB dans le noyau et la coque de l’ANc (Figure 2c), mais pas le striatum dorsal (non représenté).

Pour nous assurer que l'augmentation de ΔFosB observée chez les animaux sexuellement expérimentés n'était pas due à une interaction sociale ou à un autre stimulus non lié à l'accouplement, nous avons généré des mâles non-accouplés qui ont été exposés à des femelles traitées aux hormones, mais n'ont pas été autorisés à copuler. Ces mâles ne présentaient aucune différence de niveaux de ΔFosB par rapport à un groupe séparé d’animaux témoins olfaction-arena (Fig. 2a), suggérant que l'induction de ΔFosB se produit en réponse à un comportement sexuel et non à des signaux sociaux ou non conjugaux.

La surexpression de ΔFosB dans le NAc augmente la consommation de saccharose

Utilisation d'un système de surexpression à médiation virale, qui permet l'expression stable de ΔFosB pendant plusieurs semaines (Zachariou et al., 2006) (Figure 3a), nous avons étudié l’influence de taux plus élevés de ΔFosB, en ciblant plus particulièrement le NAc, sur le comportement de consommation de saccharose (Figure 3b). Nous avons d'abord assuré qu'il n'y avait aucune différence dans le comportement de base du saccharose avant la chirurgie avec un pré-test de prise de saccharose (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / groupe, p> 0.80 ). Trois semaines après la chirurgie, lorsque l'expression de ΔFosB était stable pendant environ 10 jours, les animaux ont reçu un test de saccharose post-chirurgical. Le groupe AAV-ΔFosB a bu beaucoup plus de saccharose que le groupe témoin AAV-GFP (Figure 3b). Il n'y avait pas de différence dans la quantité d'eau ingérée entre les deux groupes (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / groupe, p> 0.15), suggérant que l'effet de ΔFosB est spécifique au saccharose.

Figure 3  

La surexpression de ΔFosB dans la NAc régule les aspects du comportement naturel de la récompense

La surexpression de ΔFosB dans la NAc influence le comportement sexuel

Nous avons ensuite examiné si la surexpression de ΔFosB dans le NAc régulait le comportement sexuel d’animaux naïfs et expérimentés.. Bien que nous n’ayons trouvé aucune différence dans les paramètres du comportement sexuel entre les animaux expérimentés traités à l’AAV-ΔFosB et au -GFP (voir Tableau supplémentaire S1), la surexpression de ΔFosB chez des animaux naïfs a considérablement diminué le nombre d'intromissions nécessaires pour atteindre l'éjaculation lors de la première expérience de comportement sexuel (Figure 3c). Il y avait également une tendance à la diminution de l'intervalle post-éjaculatoire pour le groupe ΔFosB après la première expérience sexuelle (Figure 3c). En revanche, aucune différence n'a été observée dans les latences pour les montures, les intromissions ou l'éjaculation chez les animaux naïfs ou expérimentés (voir Tableau supplémentaire S1). De même, aucune différence n'a été observée pour le ratio d'intromission (nombre d'intromissions / [nombre d'intromissions + nombre de montages]), bien que cela puisse être dû à la grande variabilité du nombre de montages dans chaque groupe.

L'expérience sexuelle augmente l'apport en saccharose

Puisque nous avons constaté une augmentation des niveaux de ΔFosB dans la NAc après avoir consommé du saccharose et une expérience sexuelle, et que la surexpression de ΔFosB a une incidence sur les réponses comportementales aux deux récompenses, il était intéressant d’examiner si une exposition antérieure à l’une des récompenses affectait de manière significative les réponses comportementales à l’autre.. Avant l'expérience sexuelle, les animaux naïfs étaient assignés au hasard à des conditions de contrôle ou de sexe. Les animaux ont ensuite été exposés à des expériences sexuelles ou à des conditions de contrôle, comme décrit précédemment, au cours des semaines 8 – 10. Cinq jours après la dernière session sexuelle, les animaux ont été soumis à un paradigme de choix de deux bouteilles 30-min entre une bouteille d'eau et une de saccharose. Nous avons constaté que les animaux sexuellement expérimentés buvaient beaucoup plus de saccharose que les animaux témoins.s (Figure 3b). Aucune différence entre les animaux sexuellement expérimentés et les animaux témoins n'a été observée avec la consommation d'eau (contrôle: 1.21 ± 0.142 ml; Sexe expérimenté: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), ce qui suggère que l'effet est spécifique au saccharose.

Discussion

Cette étude comble une lacune antérieure dans la littérature en élucidant le rôle de ΔFosB dans les comportements de récompense naturelle liés au sexe et au saccharose. Nous avons d’abord cherché à déterminer si ΔFosB s’accumule dans l’ANc, région cruciale de la récompense cérébrale, après une exposition chronique à des avantages naturels. Un aspect important de ce travail était de donner aux animaux un choix de comportement, par analogie avec les paradigmes d’auto-administration de médicaments. Cela visait à garantir que tout effet sur les niveaux de ΔFosB était lié à la consommation volontaire de la récompense. Le modèle saccharose (Figure 1) présente des aspects du comportement de type dépendance par rapport à d’autres modèles de consommation de saccharose: choix entre récompense et contrôle, courbe dose-réponse inversée en U, réponse sensibilisée après sevrage et consommation excessive. TCe modèle entraîne également une prise de poids accrue, ce qui n’est pas le cas dans d’autres modèles, comme le modèle du sucre intermittent quotidien. (Avena et al., 2008).

Nos données établissent, pour la première fois, que deux types principaux de récompenses naturelles, le saccharose et le sexe, augmentent tous deux les niveaux de ΔFosB dans le NAc. Ces augmentations ont été observées par Western blot et immunohistochimie; En utilisant les deux méthodes, on s'assure que le produit protéique observé est bien ΔFosB et non FosB de pleine longueur, un autre produit du même type. FOSB gène. L'induction sélective de ΔFosB par le saccharose et le sexe est similaire à l'induction sélective de ΔFosB dans le NAc après l'administration chronique de pratiquement tous les types de drogues Introduction). Il convient toutefois de noter que le degré d'induction du ΔFosB observé ici en réponse aux récompenses naturelles est plus faible que celui observé pour les récompenses médicamenteuses: la consommation de saccharose et le comportement sexuel ont provoqué une augmentation de 40 – 60% du taux de ΔFosB contraste avec l'induction multiple constatée avec de nombreuses drogues d'abus (Perrotti et al., 2008).

Le deuxième objectif de cette étude était d'étudier les conséquences fonctionnelles de l'induction de ΔFosB dans le NAc sur les comportements liés à la récompense naturelle. Une grande partie de nos travaux antérieurs sur l’influence de ΔFosB sur la récompense des médicaments a fait appel à des souris bitransgéniques inductibles, où l’expression de ΔFosB est ciblée sur le NAc et le striatum dorsal. Ces souris surexprimant ΔFosB présentent une réponse comportementale améliorée à la cocaïne et aux opiacés, ainsi qu’une augmentation de la course en roue et une réponse instrumentale à la nourriture (voir Introduction). Dans cette étude, nous avons utilisé un système de transfert de gènes à médiation virale développé plus récemment pour surexprimer de manière stable le ΔFosB dans des régions du cerveau ciblées de rats mâles (Zachariou et al., 2006). Nous avons constaté ici que la surexpression de ΔFosB augmentait la consommation de saccharose par rapport aux animaux témoins, sans différence de consommation d’eau entre les deux groupes.

Nous avons également étudié l'influence de ΔFosB sur le comportement sexuel. Nous avons démontré que la surexpression de ΔFosB dans le NAc diminue le nombre d’intromissions nécessaires à l’éjaculation chez des animaux naïfs. Cela ne correspond pas aux autres différences de comportement sexuel naïf, notamment des modifications dans les latences de montage, d'intromission ou d'éjaculation. En outre, la surexpression de ΔFosB n’a affecté aucun aspect du comportement sexuel chez les animaux sexuellement expérimentés. La capacité d'une manipulation dans le NAc d'influencer le comportement sexuel n'est pas surprenante étant donné les preuves croissantes que cette région de récompense du cerveau régule le comportement sexuelr (Balfour et al., 2004; Hull et Dominguez, 2007). La diminution du nombre d'intromissions induite par ΔFosB pourrait refléter une amélioration du comportement sexuel, dans la mesure où les animaux naïfs présentant une surexpression de ΔFosB dans la région NAc se comportent davantage comme des animaux expérimentés. Par exemple, dans les tests d’expérience sexuelle répétée, les animaux ont besoin de moins d’intromissions pour atteindre l’éjaculation (Lumley et Hull, 1999). En outre, la tendance à la diminution de l’intervalle post-éjaculatoire (PEI) avec surexpression de ΔFosB reflète également les comportements observés chez des hommes plus expérimentés et motivés sexuellement (Kippin et van der Kooy, 2003). TGlobalement, ces résultats suggèrent que ΔFosB la surexpression chez les animaux naïfs peut faciliter le comportement sexuel en faisant en sorte que les animaux naïfs ressemblent à des animaux plus expérimentés ou à motivation sexuelle. D'autre part, nous n'avons pas observé d'effet significatif de la surexpression de ΔFosB sur le comportement sexuel expérimenté. Des études comportementales plus complexes du comportement sexuel (par exemple, la préférence de lieu conditionné) peuvent mieux discriminer les effets possibles de ΔFosB.

Enfin, nous avons étudié l'incidence de l'exposition antérieure à une récompense naturelle sur les réactions comportementales d'une autre. Plus précisément, nous avons déterminé l'effet de l'expérience sexuelle antérieure sur la consommation de saccharose. Bien que les animaux témoins et les animaux sexuellement expérimentés aient montré une forte préférence pour le saccharose, les animaux sexuellement expérimentés ont bu beaucoup plus de saccharose, sans changement dans la consommation d’eau. C’est une découverte intéressante, dans qu'elle suggère qu'une exposition antérieure à une récompense peut augmenter la valeur de récompense d'un autre stimulus enrichissant, comme on pourrait s'y attendre s'il existait une base moléculaire partiellement partagée (par exemple, ΔFosB) de sensibilité à la récompense. Comme dans cette étude, les hamsters femelles exposées auparavant à un comportement sexuel ont montré une sensibilité accrue aux effets comportementaux de la cocaïne (Bradley et Meisel, 2001). Ces résultats corroborent la notion de plasticité dans les circuits de récompense du cerveau, en ce sens que la valeur perçue des récompenses actuelles repose sur les expositions passées à la récompense.

En résumé, les travaux présentés ici fournissent la preuve que, outre les drogues d'abus, les récompenses naturelles induisent des niveaux de ΔFosB dans le NAc. De même, la surexpression de ΔFosB dans cette région du cerveau régule les réponses comportementales des animaux aux récompenses naturelles, comme cela a été observé précédemment pour les récompenses médicamenteuses. Ces résultats suggèrent que ΔFosB joue un rôle plus général dans la régulation des mécanismes de récompense et pourrait aider à atténuer la sensibilisation croisée observée entre de nombreux types de médicaments et de récompenses naturelles. De plus, nos résultats soulèvent la possibilité que l’induction du ΔFosB dans l’ANac puisse être un médiateur non seulement des aspects clés de la toxicomanie, mais également de certains aspects des dépendances dites naturelles impliquant la consommation compulsive de récompenses naturelles.

Matériel complémentaire

Matériel complémentaire

Table S1

Remerciements

Ce travail a été financé par des subventions de l'Institut national de la santé mentale et de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues et de l'Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression.

Références

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