Substrats biologiques de récompense et d'aversion: une hypothèse d'activité de noyau accumbens (2009)

A. Preuves pharmacologiques

Il est bien établi que l’abus de drogues (Di Chiara et Imperato, 1988) et des récompenses naturelles (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) ont pour effet commun d'élever les concentrations extracellulaires de dopamine dans le NAc. De plus, les lésions de l’AcN réduisent les effets bénéfiques des stimulants et des opiacés (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Études de pharmacologie chez le rat (par exemple, Caine et al., 1999) et des singes (par exemple, Caine et al., 2000) suggèrent que la fonction du récepteur de type D2 joue un rôle essentiel dans la récompense. Cependant, ce sont des études impliquant la microinfusion directe de médicaments dans ce domaine qui ont fourni les preuves les plus solides de son rôle dans la gratification des États. Par exemple, les rats vont auto-administrer l’amphétamine, un agent libérant de la dopamine, directement dans le NAc (Hoebel et al., 1983), démontrant les effets de renforcement élevant la dopamine extracellulaire dans cette région. Les rats s'auto-administreront également la cocaïne, un inhibiteur de la recapture de la dopamine, dans le NAc, bien que cet effet soit étonnamment faible comparé à celui rapporté avec l'amphétamine (Carlezon et al., 1995). Cette observation a conduit à penser que les effets bénéfiques de la cocaïne sont véhiculés en dehors de l’ANc, y compris dans le tubercule olfactif (Ikemoto, 2003). Cependant, les rats s’administreront eux-mêmes avec avidité l’inhibiteur de la recapture de la dopamine, la nomifensine, dans la NAc (Carlezon et al., 1995), suggérant que les propriétés anesthésiques locales de la cocaïne compliquent les études dans lesquelles le médicament est appliqué directement aux neurones. La co-perfusion de sulpiride, un antagoniste sélectif de la dopamine D2, atténue l'auto-administration intracrânienne de nomifensine, démontrant ainsi le rôle clé des récepteurs de type D2 dans les effets valorisants des microinfusions intra-NAc de ce médicament. Lorsqu'elles sont considérées conjointement avec des preuves provenant de diverses autres études (pour examen, voir Rompré et Wise, 1989), ces études sont tout à fait compatibles avec les théories prévalant dans le 1980 selon lesquelles les actions de la dopamine dans l'ANc jouent un rôle nécessaire et suffisant en termes de récompense et de motivation. .

Bien qu'il y ait peu de controverse sur le fait que les actions de dopamine dans l'ANc suffisent pour être récompensées, d'autres travaux ont commencé à remettre en question la notion de leur nécessité. Par exemple, les rats vont s’auto-administrer de la morphine directement dans l’ANc (Olds, 1982), loin de la zone de déclenchement (la VTA) dans laquelle le médicament agit pour élever la dopamine extracellulaire dans le NAc (Leone et al., 1991; Johnson et North, 1992). Considérant que les récepteurs opioïdes μ et δ sont situés directement sur les MSN NAc (Mansour et al., 1995), ces données ont été les premières à suggérer que la récompense peut être déclenchée par des événements se produisant en parallèle avec (ou en aval de) ceux déclenchés par la dopamine. Les rats s'auto-administreront également eux-mêmes la phencyclidine (PCP), un médicament complexe qui est un inhibiteur de la recapture de la dopamine et un antagoniste non compétitif de la NMDA, directement dans l'ANc (Carlezon et Wise, 1996). Deux sources de données suggèrent que cet effet n'est pas dépendant de la dopamine. Premièrement, l'auto-administration intracrânienne de PCP n'est pas affectée par la co-perfusion du sulpiride antagoniste sélectif de la dopamine D2; et deuxièmement, les rats s'auto-administreront d'autres antagonistes du NMDA non compétitifs (MK-801) ou compétitifs (CPP) sans effets directs sur les systèmes dopaminergiques directement dans l'ANc (Carlezon et Wise, 1996). Ces données ont fourni des preuves précoces que le blocage des récepteurs NMDA dans le NAc est suffisant pour obtenir une récompense et que, par extension, la récompense peut être indépendante de la dopamine. On s'attendrait à ce que le blocage des récepteurs NMDA produise une réduction globale de l'excitabilité des MSN de NAc sans affecter les entrées excitatrices de base induites par les récepteurs AMPA (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Fait important, les rats ont également auto-administré des antagonistes du NMDA dans des couches profondes du PFC (Carlezon et Wise, 1996), qui projettent directement vers l’ANC (voir Kelley, 2004) et ont été conceptualisés comme faisant partie d’un circuit de motivation inhibiteur («STOP!») (Childress, 2006). Considérées ensemble, ces études ont fourni deux éléments de preuve essentiels qui ont joué un rôle de premier plan dans la formulation de notre hypothèse de travail actuelle: premièrement, la récompense dopamine-dépendante est atténuée par le blocage des récepteurs de type D2, qui sont des récepteurs inhibiteurs exprimés de manière prédominante. dans la NAc sur les MSN de la voie indirecte; et deuxièmement, que les événements susceptibles de réduire l'excitabilité globale de l'ANc (par exemple, la stimulation de G_irécepteurs opioïdes couplés, une stimulation réduite des récepteurs NMDA excitateurs, une entrée excitatrice réduite) suffisent pour obtenir une récompense. Cette interprétation a conduit à la mise au point d’un modèle de récompense dans lequel l’événement critique consiste à réduire l’activation des MSN dans la NAc (Carlezon et Wise, 1996).

D'autres preuves pharmacologiques soutiennent cette théorie et impliquent le calcium (Ca2 +) et ses fonctions de second messager. Ca2 +, une molécule de signalisation intracellulaire pouvant affecter la dépolarisation de la membrane, la libération de neurotransmetteur, la transduction du signal et la régulation des gènes (voir Carlezon et Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). La microinjection du diltiazem antagoniste de type L Ca2 + directement dans l’ANc accroît les effets bénéfiques de la cocaïne (Chartoff et al., 2006). Les mécanismes par lesquels les altérations induites par le diltiazem dans l'influx de Ca2 + affectent la récompense sont inconnus. Une possibilité est que le blocage de l'influx de Ca2 + via des canaux de type L fonctionnant en tension réduise le taux de déclenchement des neurones dans la NAc ventrale (Cooper et White, 2000). Cependant, il est important de noter que le diltiazem seul n’était pas récompensant, du moins aux doses testées dans ces études. Cela pourrait indiquer que les niveaux de base de l'afflux de Ca2 + via les canaux de type L au sein de la NAc sont normalement faibles et qu'il est difficile de les réduire davantage. Une possibilité connexe est que la microinjection de diltiazem réduise les actions aversives de la cocaïne médiées au sein de l’ANc, révélant ainsi la récompense. Par exemple, l’activité de la protéine de liaison à l’élément de réponse cAMP (CREB) du facteur de transcription au sein de la NAc est associée à des états aversifs et à une réduction de la récompense de la cocaïne (Pliakas et al., 2001; Nestler et Carlezon, 2006). L’activation de CREB dépend de la phosphorylation, qui peut se produire via l’activation des canaux Ca2 + de type L (Rajadhyaksha et al., 1999). Le CREB phosphorylé peut induire l’expression de la dynorphine, un neuropeptide qui pourrait contribuer aux états aversifs via l’activation des récepteurs κ-opioïdes dans le NAc (pour plus d’informations, reportez-vous à la section Carlezon et al., 2005). Le rôle potentiel de Ca2 + intra-NAc dans la régulation des états enrichissants et aversifs est un thème commun de nos travaux qui sera expliqué plus en détail ci-dessous.

B. Preuve moléculaire

Les souris dépourvues de récepteurs de type dopamine D2 ont une sensibilité réduite aux effets gratifiants de la cocaïne (Welter et al., 2007). L’ablation des récepteurs de type D2 réduit également les effets bénéfiques de la morphine (Maldonado et al., 1997) - probablement en réduisant la capacité du médicament à stimuler la dopamine via les mécanismes de la VTA: Leone et al., 1991; Johnson et North, 1992) - et stimulation cérébrale hypothalamique latérale (Elmer et al., 2005). Une interprétation de ces résultats est que la perte de récepteurs de type D2 dans le NAc réduit la capacité de la dopamine à inhiber la voie indirecte, un mécanisme présumé de récompense. Ces résultats, combinés aux preuves que les toxicomanes humains ont une liaison réduite au récepteur de type dopamine D2 dans le NAc, suggèrent que ce récepteur joue un rôle essentiel dans l’encodage de la récompense (Volkow et al., 2007).

D'autres avancées en biologie moléculaire ont permis de détecter des réponses neuroadaptatives à des drogues d'abus et de pouvoir imiter de tels changements dans des zones cérébrales discrètes afin d'examiner leur signification. Un tel changement concerne l'expression de récepteurs du glutamate de type AMPA, qui sont exprimés de manière omniprésente dans le cerveau et composés de diverses combinaisons des sous-unités du récepteur GluR1-4 (Hollmann et al., 1991; Malinow et Malenka, 2002). Les drogues d'abus peuvent modifier l'expression de GluR dans le NAc. Par exemple, une exposition intermittente répétée à la cocaïne élève l’expression de GluR1 dans le NAc (Churchill et al., 1999). De plus, l'expression de GluR2 est élevée dans le NAc de souris conçues pour exprimer ΔFosB, une neuroadaptation liée à une sensibilité accrue aux drogues faisant l'objet d'abus (Kelz et al., 1999). Des études dans lesquelles des vecteurs viraux ont été utilisés pour élever sélectivement GluR1 dans le NAc indiquent que cette neuroadaptation a tendance à rendre la cocaïne aversive sur les tests de conditionnement sur place, alors qu'une concentration élevée de GluR2 dans le NAc augmente la récompense de la cocaïne (Kelz et al., 1999). Les explications potentielles de ce schéma de résultats impliquent probablement Ca2 + et son effet sur l'activité neuronale et la signalisation intracellulaire. Une expression accrue de GluR1 favorise la formation d'AMPLES homomères GluR1 homomères (ou hétéromères GluR1 GluR3), qui sont perméables à Ca2 + (Hollman et al., 1991; Malinow et Malenka, 2002). En revanche, GluR2 contient un motif qui empêche Ca2 + influx; ainsi, une expression accrue de GluR2 favoriserait la formation d'AMPAR imperméables à Ca2 + contenant GluR2 (et réduirait théoriquement le nombre d'AMPAR perméables à Ca2 +). Ainsi, les AMPAR contenant GluR2 ont des propriétés physiologiques qui les différencient sur le plan fonctionnel de ceux qui sont dépourvus de cette sous-unité, notamment en ce qui concerne leurs interactions avec Ca2 + (Fig. 1).

Fig. 1

Schéma illustrant la composition en sous-unités des récepteurs AMPA (glutamate). Pour des raisons de simplicité, les récepteurs sont représentés avec des sous-unités 2. GluR2 contient un motif qui bloque le flux Ca2 + à travers le récepteur, et donc des récepteurs hétéromères contenant ...

Ces premières études impliquaient des études de conditionnement, qui nécessitaient généralement une exposition répétée à des drogues d'abus et impliquaient vraisemblablement des cycles de récompense et d'aversion (sevrage). Des études plus récentes ont examiné comment les altérations de l'expression de GluR, modélisant celles acquises lors d'une exposition répétée à un médicament, affectent l'auto-stimulation intracrânienne (ICSS).Sage, 1996). L’expression élevée de GluR1 dans l’enveloppe de NAc augmente les seuils ICSS, tandis que les niveaux élevés de GluR2 les diminuent (Todtenkopf et al., 2006). L'effet de GluR2 sur l'ICSS est qualitativement similaire à celui provoqué par les drogues d'abus (Sage, 1996), suggérant qu'il reflète l'augmentation de l'impact enrichissant de la stimulation. En revanche, l'effet de GluR1 est qualitativement similaire à celui provoqué par des traitements prodpressifs comprenant le sevrage médicamenteux (Markou et al., 1992) et des agonistes des récepteurs aux opioïdes κ (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), suggérant que cela reflète une diminution de l’impact enrichissant de la stimulation. Ces résultats indiquent qu'une expression élevée de GluR1 et de GluR2 dans un shell NAc a des conséquences très différentes sur le comportement motivé. En outre, ils confirment des observations antérieures selon lesquelles une expression élevée de GluR1 et de GluR2 dans la coquille de NAc aurait des effets opposés dans les études sur le conditionnement de la place de la cocaïne (Kelz et al., 1999), et étendre la généralisabilité de ces effets à des comportements qui ne sont pas motivés par la toxicomanie. Peut-être plus important encore, ils fournissent plus de preuves pour impliquer le flux de Ca2 + au sein de l'ANc dans une récompense réduite ou une aversion élevée. Étant donné que Ca2 + joue un rôle dans la dépolarisation neuronale et la régulation des gènes, des modifications de l’expression de GluR et de la composition des sous-unités AMPAR dans l’enveloppe de NAc sont susceptibles d’initier des réponses physiologiques et moléculaires, qui interagissent vraisemblablement pour modifier la motivation. Encore une fois, les mécanismes par lesquels la transduction du signal Ca2 + pourrait déclencher des gènes impliqués dans des états aversifs sont décrits en détail ci-dessous.

A. Preuves pharmacologiques

Certaines des premières preuves selon lesquelles le NAc joue un rôle dans les états aversifs proviennent d'études portant sur des antagonistes des récepteurs opioïdes. Des microinjections d'un antagoniste des récepteurs opioïdes à large spectre (méthylnaloxonium) dans le NAc de rats dépendants aux opiacés établissent des aversions localisées conditionnées (Stinus et al., 1990). Chez les rats dépendants aux opiacés, le sevrage précipité peut induire des gènes précoces immédiats et des facteurs de transcription dans le NAc (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), suggérant l'activation de MSN. Les agonistes κ-opioïdes sélectifs, qui imitent les effets de la dynorphine de ligand κ-opioïde endogène, produisent également des états aversifs. Les microinjections d’un agoniste κ-opioïde dans la NAc provoquent des aversions de lieux conditionnés (Bals-Kubik et al., 1993) et élever les seuils ICSS (Chen et al., 2008). Inhibiteur (G_irécepteurs κ-opioïdes non couplés) sont localisés aux bornes des entrées de la VTA dopamine à la NAc (Svingos et al., 1999), où ils régulent la libération locale de dopamine. En tant que tels, ils sont souvent en apposition sur les récepteurs opioïdes μ et δ (Mansour et al., 1995), et la stimulation produit les effets opposés des agonistes au niveau de ces autres récepteurs dans les tests comportementaux. En effet, les concentrations extracellulaires de dopamine sont réduites dans le NAc par voie systémique (DiChiara et Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) ou des microinfusions locales de l’agoniste κ-opioïde (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). La diminution de la fonction des systèmes dopaminergiques du cerveau moyen a été associée à des états dépressifs, y compris l'anhédonie chez les rongeurs (Sage, 1982) et la dysphorie chez l’homme (Mizrahi et al., 2007). Ainsi, une voie d'aversion semble être une réduction de l'apport de dopamine dans l'ANc, ce qui réduirait la stimulation des récepteurs D2 de type dopamine inhibiteurs qui semblent essentiels à la récompense (Carlezon et Wise, 1996).

D'autres études semblent confirmer le rôle important des récepteurs de type dopamine D2 dans la suppression des réponses aversives. Des microinjections d'un antagoniste de type dopamine D2 dans la NAc de rats dépendants aux opiacés précipitent les signes de sevrage d'opiacés somatiques (Harris et Aston-Jones, 1994). Bien que les effets de motivation n'aient pas été mesurés dans cette étude, les traitements qui précipitent le sevrage des opiacés provoquent souvent des états aversifs plus puissants qu'ils ne provoquent des signes somatiques de sevrage (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Fait intéressant, cependant, les microinjections d'un agoniste de type dopamine D1 dans le NAc produisent également des signes somatiques de sevrage chez les rats dépendants aux opiacés. Les données démontrent qu’une autre voie vers l’aversion consiste en une stimulation accrue des récepteurs D1 de type dopamine excitateurs chez le rat atteint de neuroadaptations induites par la dépendance aux opiacés dans le NAc. Il n’est peut-être pas surprenant que la phosphorylation de GluR1 (Chartoff et al., 2006), ce qui entraînerait une augmentation de l’expression de surface des récepteurs AMPA sur les MSN de la voie directe.

B. Preuve moléculaire

Exposition à des drogues d'abus (Turgeon et al., 1997) et le stress (Pliakas et al., 2001) activer le facteur de transcription CREB dans le NAc. L’élévation de la fonction CREB induite par le vecteur viral dans le NAc réduit les effets bénéfiques des médicaments (Carlezon et al., 1998) et la stimulation cérébrale hypothalamique (Parsegian et al., 2006), indiquant des effets analogues à ceux de l'anhédonie. Il provoque également de faibles doses de cocaïne aversives (un signe présumé de dysphorie) et augmente le comportement d'immobilité lors du test de nage forcée (un signe présumé de «désespoir comportemental») (Pliakas et al., 2001). Nombre de ces effets peuvent être attribués à une augmentation de la fonction de la dynorphine régulée par le CREB (Carlezon et al., 1998). En effet, les agonistes sélectifs des récepteurs opioïdes K ont des effets qualitativement similaires à ceux produits par une fonction de CREB élevée dans le NAc, produisant des signes d'anhédonie et de dysphorie dans les modèles de récompense et une immobilité accrue dans le test de natation forcée (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). En revanche, les antagonistes sélectifs du k produisent un phénotype analogue à celui d'un antidépresseur, semblable à celui observé chez les animaux dont la fonction CREB est perturbée dans le NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Ces résultats suggèrent qu'une des conséquences biologiquement importantes de l'activation du CREB induite par le médicament ou par le stress au sein de l'ANc est une augmentation de la transcription de la dynorphine, ce qui déclenche des signes clés de la dépression. Les effets de la dynorphine sont probablement induits par la stimulation des récepteurs opioïdes K qui inhibent la libération de neurotransmetteurs par les neurones dopaminergiques mésolimbiques, réduisant ainsi l'activité des neurones VTA, comme expliqué ci-dessus. Cette voie vers l’aversion semble être une réduction de l’apport en dopamine dans le NAc, ce qui produirait des réductions de la stimulation des récepteurs D2 de type dopamine inhibiteurs qui semblent essentiels à la récompense (Carlezon et Wise, 1996). Comme expliqué ci-dessous, il est également prouvé que l’expression élevée de CREB dans le NAc augmente directement l’excitabilité des MSN (Dong et al., 2006) en plus de la perte d'inhibition régulée par D2, ce qui augmente la possibilité que des effets multiples contribuent aux réponses aversives.

L’exposition répétée à des drogues pouvant donner de l’abus peut augmenter l’expression de GluR1 dans le NAc (Churchill et al., 1999). L’élévation de GluR1 élevé par le vecteur viral dans l’ANc accroît l’aversion à la drogue dans les études sur le conditionnement physique, un type de sensibilisation «atypique» à la drogue (c’est-à-dire une sensibilité accrue aux aspects aversifs de la cocaïne, plutôt que gratifiants). Ce traitement augmente également les seuils ICSS (Todtenkopf et al., 2006), indiquant des effets analogues à l’anhédonie et à la dysphorie. Fait intéressant, ces effets de motivation sont pratiquement identiques à ceux causés par une fonction de CREB élevée dans le NAc. Ces similitudes soulèvent la possibilité que les deux effets fassent partie du même processus plus vaste. Dans un scénario possible, l'exposition au médicament pourrait déclencher des modifications de l'expression de GluR1 dans l'ANc, ce qui entraînerait une augmentation locale de l'expression de surface des récepteurs AMPA perméables à Ca2 +, ce qui augmenterait l'influx de Ca2 + et activerait la CREB, entraînant des modifications du sodium. l’expression des canaux qui affectent l’excitabilité de base et stimulée des MSN dans le NAc (Carlezon et Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Sinon, des modifications précoces de la fonction CREB peuvent précéder des modifications de l'expression de GluR1. Ces relations font actuellement l'objet d'études approfondies dans plusieurs laboratoires financés par NIDA, dont le nôtre.

A. Test de l'hypothèse avec électrophysiologie

L’hypothèse inhibition / récompense présente un inconvénient, à savoir que l’inhibition généralisée et prolongée du déclenchement de NAc, comme dans les études d’inactivation ou de lésion, ne semble pas produire d’effets valorisants (par exemple: Yun et al., 2004b). Cela laisse à penser que ce n’est pas en soi une inhibition de la NAc qui code la récompense, mais plutôt la transitions des taux de mise à feu basiques normaux aux taux plus bas qui se produisent lorsque des stimuli valorisants sont présents. Une inhibition prolongée peut dégrader les informations dynamiques normalement codées dans les dépressions transitoires du déclenchement de NAc.

Les tests basés sur l'électrophysiologie des prédictions de cette hypothèse se divisent en deux catégories de base. La première catégorie consiste à manipuler l'état comportemental d'un animal pour produire des changements soutenus de la réactivité aux stimuli gratifiants, suivis d'une recherche de corrélats électrophysiologiques de cet état de récompense altéré. Par exemple, le retrait précoce d'une exposition chronique aux psychostimulants est caractérisé par l'anhédonie et le manque de réactivité aux stimuli naturels gratifiants. Qu'est-ce que l'hypothèse inhibition / récompense pourrait prédire sur le statut électrophysiologique des neurones NAc pendant cet état? La principale prédiction est que les neurones NAc présenteraient une diminution de la suppression d'activité normalement produite par l'exposition à un stimulus gratifiant (par exemple, le saccharose). À notre connaissance, cela n'a pas encore été étudié. Les mécanismes possibles d'une telle diminution de l'inhibition, le cas échéant, pourraient inclure une augmentation globale de l'excitabilité neuronale produite par toute combinaison de modifications de l'excitabilité intrinsèque (par exemple, augmentation des courants de Na + ou de Ca2 +, diminution des courants de K +) ou une transmission synaptique (par exemple, diminution du taux de glutamatergic ou augmentation de la transmission GABAergique). D’autre part, les données disponibles sur l’excitabilité NAc MSN pendant le sevrage précoce des psychostimulants suggèrent qu’il est effectivement diminué pendant cette phase (Zhang et al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Comme indiqué ci-dessus, il est possible qu'une dépression prolongée dans l'excitabilité puisse dégrader les informations relatives aux récompenses contenues dans les inhibitions de tir transitoires, peut-être en créant un effet de «plancher» et en réduisant l'ampleur de ces inhibitions. Cette possibilité reste à tester.

Compte tenu du lien apparent entre le NAc et le pallidum ventral dans l'encodage de la récompense (voir ci-dessus), nous pourrions prédire que tout changement d'excitabilité produit par une modulation soutenue de l'état de récompense d'un animal pourrait être particulièrement évident dans les neurones striatopallidal / D2. Bien que l'étude des propriétés physiologiques détaillées de ces neurones ait été difficile dans le passé, le développement récent d'une lignée de souris transgéniques BAC qui exprime la GFP dans ces neurones (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) a permis de les visualiser en in vitro préparations en tranches, facilitant grandement le potentiel de caractérisation physiologique des cellules D2.

La deuxième catégorie de tests basés sur l'électrophysiologie implique l'utilisation du génie génétique (voir ci-dessous) pour modifier l'expression fonctionnelle de composants clés de la machinerie cellulaire pour la modulation de l'excitabilité ou de l'excitabilité dans les neurones NAc. En théorie, cela pourrait permettre la modulation des inhibitions ou des excitations associées à la récompense ou à l'aversion, respectivement, dans les neurones NAc. Dans cet esprit, les molécules cibles les plus utiles seraient peut-être celles qui participent à la modulation de l'excitabilité neuronale en fonction de l'activité, plutôt qu'au maintien des vitesses de décharge basales. Ces cibles fourniraient probablement une meilleure occasion de moduler la réactivité aux stimuli que des cibles plus générales (par exemple, les sous-unités du canal Na +), permettant ainsi d'évaluer l'hypothèse d'inhibition / récompense. Par exemple, la fréquence de déclenchement des neurones actifs peut être contrôlée par diverses conductances ioniques qui produisent des post-hyperpolarisations (AHP) de pointes. En ciblant les neurones NAc avec des manipulations génétiques (voire pharmacologiques) visant les canaux qui produisent les AHP, il est possible de réduire l’ampleur des réponses excitatrices liées à l’aversion dans ces neurones et de vérifier ainsi si ce changement physiologique est corrélé à une réduction du comportement. indices d'aversion.

B. Tester l'hypothèse avec la pharmacologie comportementale

L'un des tests pharmacologiques les plus évidents serait de déterminer si les rats auto-administrent des agonistes de type D2 de type dopamine directement dans l'ANc. Fait intéressant, des travaux antérieurs indiquent que, bien que les rats s'auto-administrent des combinaisons d'agonistes de type D1 et de type D2 à l'ANc, ils ne s'auto-administrent pas l'un ou l'autre des composants du médicament, au moins aux doses testées (Ikemoto et al., 1997). Bien que, à la surface, cette découverte puisse sembler invalider notre hypothèse de travail, des preuves électrophysiologiques suggèrent que la coactivation des récepteurs D1 et D2 sur les neurones NAc peut, dans certaines conditions, entraîner une réduction de leur excitabilité membranaire qui n’est pas observée en réponse à la réponse. agoniste seul (O'Donnell et Grace, 1996). En outre, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour étudier les effets sur le comportement des micro-perfusions intra-NAc des agonistes du GABA; historiquement, ces travaux ont été entravés par la faible solubilité des benzodiazépines, connues pour créer une dépendance (Griffiths et Ator, 1980) malgré leur tendance à diminuer la fonction dopaminergique dans le NAc (Bois, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - et le nombre relativement faible de chercheurs qui utilisent des procédures de microinjection cérébrale avec des modèles de récompense. Encore une autre manière de tester notre hypothèse serait d'étudier les effets des manipulations dans les zones du cerveau en aval des MSN contenant le récepteur D2. De nouveau, les premières preuves suggèrent que la récompense est codée par l’activation du pallidum ventral, une conséquence présumée de l’inhibition des voies de la voie indirecte par la voie MSN (Tindell et al., 2006).

C. Tester l'hypothèse avec le génie génétique

Le développement de techniques de génie génétique permettant de diriger des mutations inductibles ou conditionnelles sur des zones spécifiques du cerveau constituera un outil important pour tester nos hypothèses. Les souris présentant une délétion constitutive de GluRA (une nomenclature alternative pour GluR1) présentent de nombreuses altérations de la sensibilité aux drogues d'abus (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), dont certaines sont compatibles avec notre hypothèse de travail et d'autres non. La perte de GluR1 à un stade précoce du développement pourrait altérer considérablement la réactivité à de nombreux types de stimuli, notamment les drogues. De plus, ces souris mutantes du GluR1 sont dépourvues de la protéine dans tout le cerveau, alors que les recherches examinées ici portent sur les mécanismes qui surviennent au sein de la NAc. Ces points sont d'autant plus importants que la perte de GluR1 dans d'autres régions du cerveau devrait avoir des effets dramatiques, et parfois très différents, sur les comportements liés à l'abus de drogues. À titre d’exemple, nous avons montré que la modulation de la fonction de GluR1 dans la VTA exerçait l’effet opposé sur les réactions au médicament par rapport à la modulation de GluR1 dans la NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Les résultats chez les souris déficientes en GluR1 ne sont pas incompatibles avec les résultats combinés de NAc et de VTA: les souris mutantes constitutives de GluR1 sont plus sensibles aux effets stimulants de la morphine (effet qui pourrait s'expliquer par la perte de GluR1 dans le NAc). , mais ils ne développent pas des augmentations progressives de la réactivité à la morphine (un effet qui pourrait s'expliquer par la perte de GluR1 dans la VTA). Les tests ont lieu dans des conditions favorisant la sensibilisation et impliquant d'autres régions du cerveau. Par conséquent, il faut être prudent dans l’attribution d’interprétations spatiales et temporelles aux données de souris knock-out constitutives: la littérature regorge d’exemples de protéines ayant des effets sur le comportement extrêmement différents (et parfois opposés) en fonction des régions du cerveau étudiées (voir ci-dessous). Carlezon et al., 2005).

Des études préliminaires chez des souris avec l'expression inductible d'une forme de CREB à dominante négative - une manipulation qui réduit l'excitabilité des MSN de NAc - sont hypersensibles aux effets gratifiants de la cocaïne tout en étant insensibles aux effets aversifs d'un agoniste des opioïdes κ (DiNieri et al., 2006). Bien que ces résultats soient cohérents avec notre hypothèse de travail, des études ultérieures (par exemple, l'électrophysiologie) pourraient aider à caractériser la base physiologique de ces effets. Quoi qu’il en soit, une capacité accrue à contrôler spatialement et temporellement l’expression des gènes qui régulent l’excitabilité des MSN NAc permettra de tester progressivement plus en profondeur notre hypothèse de travail.

Financé par l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues (NIDA), DA012736 (au WAC) et DA019666 (au MJT) et une chaire de professeur McKnight-Land Grant (au MJT). Nous remercions MJ Kaufman, B. deB. Fredrick et SS Negus pour leur permission de citer des données inédites issues de leurs études d'imagerie cérébrale chez le singe.