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19 Décembre 2018
Des circuits cérébraux de toxicomanie compulsive identifiés
Une étude chez la souris a mis en évidence une adaptation cérébrale qui sous-tend le comportement compulsif associé à la toxicomanie et qui pourrait expliquer pourquoi certains toxicomanes se comportent de manière compulsive alors que d'autres ne le font pas.
Les drogues d'abus ont des effets pharmacologiques complexes qui déclenchent de nombreux changements dans les fonctions cérébrales. L’un de ces effets, l’activation directe ou indirecte des neurones qui libèrent le neurotransmetteur dopamine, est commun à toutes les drogues d’abus et a longtemps été supposé contribuer au développement de la dépendance. Ecrire dans NaturePascoli et al.1 rapport sur les mécanismes neurobiologiques induits par l'activation répétée des neurones dopaminergiques qui pourraient expliquer pourquoi certains toxicomanes recherchent des récompenses malgré les conséquences négatives - un type de comportement compulsif qui caractérise la dépendance humaine2.
Les auteurs ont opté pour une approche optogénétique pour imiter l'activation des systèmes dopaminergiques du cerveau par des drogues d'abus: ils ont utilisé la lumière laser délivrée par une fibre optique pour activer les neurones dopaminergiques dans la zone tégmentale ventrale (VTA) du cerveau de souris génétiquement modifiées. Les souris pourraient stimuler directement ces neurones eux-mêmes en appuyant sur un levier et effectuer cette action avec avidité pendant une période de test de 40 minutes par jour pendant près de 2 semaines.
Les jours suivants, les souris ont reçu au hasard un bref choc électrique aux pieds à un tiers des occasions de pression sur le levier. Leur comportement dans ces conditions a révélé une variabilité intrigante: 40% des souris (appelées renommantes) réduisaient considérablement la fréquence des pressions sur le levier lorsqu’on leur donnait des chocs au pied (Fig. 1a), alors que les 60 restants (persévérants) étaient disposés à subir des douleurs punition pour avoir la possibilité d’auto-stimuler leurs neurones dopaminergiques (Fig. 1b). Comme certains de ces auteurs l'ont déjà montré3, les souris persévérantes constituent un modèle de consommation de drogue persistante en dépit de conséquences négatives, tout comme le sous-groupe de consommateurs de drogues à usage humain dont la consommation de drogue devient compulsive.
Figure 1 | Activation compulsive des neurones dopaminergiques dans le cerveau. Dans l'étude de Pascoli et al.1, des souris ont appuyé sur un levier pour activer les neurones libérant de la dopamine en diffusant une lumière laser conduite par une fibre optique. Ces neurones, qui font saillie de la région tegmentale ventrale (VTA) au striatum ventral du cerveau, sont associés à une récompense. aCertaines souris, appelées renonciations, ont réduit le comportement de pression sur le levier quand il était associé à un choc électrique douloureux aux pieds. La force des connexions entre les neurones du cortex orbitofrontal (OFC) se projetant sur le striatum dorsal était faible chez ces souris. b, D'autres souris, appelées persévéreuses, ont continué à appuyer sur le levier en dépit de la punition - une caractéristique du comportement compulsif. Les connexions neuronales entre l'OFC et le striatum dorsal étaient plus fortes chez ces souris que chez ceux qui renonçaient. Lorsque les auteurs ont affaibli ces connexions chez des souris persévérantes, le comportement compulsif des animaux a diminué (non illustré).
Les auteurs ont ensuite tenté de déterminer la différence entre le cerveau des persévérants et celui des renonçants. Ils ont mesuré l'activité de neurones reliant différentes zones du cerveau en temps réel pour déterminer quels réseaux étaient actifs lorsque des souris appuyaient sur le levier. La communication entre le cortex orbitofrontal (OFC), une zone impliquée dans la prise de décision, et le striatum dorsal, qui est engagé dans une action volontaire, s’est accrue avant que les souris désireuses d’obtenir des chocs avec autostimulation de la dopamine ne subissent une pression d’appui. L'inhibition optogénétique de cette voie neurale a transformé des souris persévérantes en souris renonantes. Cette découverte montre que l'activité accrue des neurones allant de l'OFC au striatum dorsal était nécessaire pour cette forme d'activation compulsive des neurones dopaminergiques.
Cependant, ce changement comportemental n'était que temporaire: lorsque l'inhibition optogénétique était désactivée, le comportement compulsif était repris chez des souris persévérantes. Les auteurs ont expliqué que des modifications durables des synapses - les jonctions entre neurones - reliant les neurones de l'OFC et du striatum dorsal pourraient survenir à la suite des nombreux jours d'auto-stimulation des neurones à dopamine. Si ces changements ne se produisaient que chez des souris persévérantes, cela expliquerait leur comportement compulsif persistant.
Si cette hypothèse est vraie, la force des connexions synaptiques entre l'OFC et les neurones du striatum dorsal devrait être plus importante chez les patients persévérants que pour les neurotoxiques, afin de permettre une meilleure activation des neurones du striatum dorsal par les neurones de l'OFC. En effet, Pascoli et al. a ensuite montré que la force des synapses entre les neurones OFC et les neurones striatum dorsaux avait augmenté chez les souris persévérantes (Fig. 1). Les renonciateurs, ainsi que les souris qui n’ont jamais été exposées à la configuration expérimentale et les souris qui ont reçu des chocs mais n’ont pas été autorisés à utiliser le levier, ont tous montré une faible force synaptique entre les neurones de l’OFC et du striatum dorsal.
De manière remarquable, les auteurs ont constaté que le comportement compulsif pouvait être supprimé ou induit en diminuant ou en augmentant respectivement la force de cette connexion neuronale. L'affaiblissement des connexions synaptiques entre l'OFC et le striatum dorsal chez des souris persévérantes a réduit leur volonté de s'auto-stimuler face à un éventuel choc au pied. Inversement, les renonciateurs pourraient être transformés en persévérants en augmentant la force de ces connexions synaptiques. Contrairement à l'inversion temporaire observée après l'inhibition optogénétique des neurones OFC se projetant dans le striatum dorsal, ces modifications de la force synaptique ont induit un changement de comportement qui a persisté pendant six jours.
pâturages et al. ont découvert une neuroadaptation qui permet aux souris de passer outre un stimulus douloureux pour continuer à activer leurs neurones dopaminergiques. La consommation chronique de drogues d'abus chez l'homme entraîne l'activation répétée du même circuit de renforcement dopaminergique, de sorte qu'une neuroadaptation similaire pourrait les amener à continuer à prendre des drogues malgré les conséquences négatives. Pour tester cette proposition, nous devons déterminer si des modifications dans la force des connexions entre l'OFC et les neurones du striatum dorsal induisent un comportement compulsif chez des souris qui pressent un levier pour recevoir de la cocaïne, des amphétamines ou des opioïdes face à un choc possible au pied.
La stimulation optogénétique des neurones dopaminergiques imite-t-elle avec précision l’activation des neurones dopaminergiques par des drogues abusives? Il existe des différences évidentes entre l'allumage et l'extinction rapides d'un laser pendant la stimulation optogénétique et le début et la durée plus longs de l'action du médicament. Néanmoins, les auteurs ont déjà montré4 que la prise de cocaïne et l'activation optogénétique induisent des adaptations presque identiques dans les neurones dopaminergiques et leurs cibles immédiates en aval, fournissant une solide justification à l'approche expérimentale utilisée dans la présente étude.
Pourquoi l'auto-stimulation des neurones dopaminergiques entraîne-t-elle un comportement compulsif chez seulement un sous-ensemble d'individus? Des souris persévérantes et renonantes se sont auto-stimulées pendant à peu près au même moment et avec le même nombre d’événements avant le début des peines de choc au pied, mais le cerveau des deux groupes semble avoir changé de façon divergente. Les neurones dopaminergiques VTA stimulés par les souris ne se connectent pas directement à l'OFC ou au striatum dorsal, de sorte que le lien entre ces régions doit impliquer de multiples connexions synaptiques. Une voie multisynaptique par laquelle l'activation des neurones à dopamine VTA pourrait provoquer des modifications du striatum dorsal a déjà été décrite5, et a été proposé pour sous-tendre les transitions de la prise de drogue non compulsive à compulsive6,7. Des différences préexistantes dans ce circuit multisynaptique pourraient expliquer pourquoi le comportement compulsif et les modifications connexes des connexions synaptiques ne se produisent que chez certaines souris.
Les changements synaptiques peuvent durer des jours, des années ou même toute la vie. Les changements découverts par Pascoli et al. forme la base d’un changement de comportement durable, caractéristique de la toxicomanie? Pour résoudre cette question, il faudra des preuves expérimentales démontrant que l'auto-administration du médicament malgré les conséquences négatives se produit par le renforcement des liens entre l'OFC et le striatum dorsal, et que c'est bien l'activation des systèmes dopaminergiques qui déclenche une chaîne d'événements neuronaux. dans la prise de drogue compulsive.
Nature 564, 349-350 (2018)
Paramètres: 10.1038 / d41586-018-07716-z
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