Diaphonie entre les systèmes d'opioïdes kappa et de dopamine dans les comportements compulsifs (2020)

Introduction

Système dopaminergique dans les comportements compulsifs

La contrainte est l'impossibilité de s'arrêter pour exécuter une action habituelle avec un résultat connu, malgré des conséquences néfastes (Robbins et al., 2012). Les comportements compulsifs sont les caractéristiques du trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et de la toxicomanie, entre autres maladies psychiatriques. La vérification du comportement est très courante dans les troubles du spectre obsessionnels-compulsifs caractérisés par la répétition constante d'une certaine routine, de manière stéréotypée ou rituelle (Williams et al., 2013). Un large éventail de comportements normaux (par exemple, vérifier, nettoyer, se laver les mains, etc.) peut devenir compulsif chez les patients TOC et, en général, survient en réponse à des pensées obsessionnelles et pénibles induisant de l'anxiété. De même, la recherche et la consommation de drogues abusives deviennent compulsives chez les toxicomanes Comme dans le TOC, l'anxiété joue un rôle clé déclenchant la consommation compulsive de drogues chez les toxicomanes expérimentés. Les mêmes déficiences dans le traitement des récompenses et des sanctions sont observées dans les deux conditions (Figee et coll., 2016), ce qui a conduit certains auteurs à discuter du TOC comme une dépendance comportementale (Holden, 2001).

Un mécanisme possible conduisant à un comportement compulsif s'inscrit dans la théorie de la sensibilisation à la motivation incitative de la toxicomanie, à savoir qu'une motivation amplifiée («vouloir») pour la drogue se développe pendant la toxicomanie sans développer un effet amplifié agréable («aimer») (Berridge et al., 1989; Berridge et Robinson, 2016). Une sensibilisation durable du circuit récompense / motivation est impliquée dans l'induction d'une sensibilisation incitative associée à la recherche de drogue. Le circuit de récompense / motivation est composé de neurones dopaminergiques du cerveau substantia nigra (SN) et la zone tegmentale ventrale (VTA), qui ciblent respectivement les niveaux dorsal et ventral du striatum. Les neurones dopaminergiques qui se projettent dans le striatum ventral ou le noyau accumbens (NAc) sont traditionnellement liés à des comportements axés sur les objectifs, tandis que les neurones dopaminergiques qui se projettent dans le striatum dorsal sont associés à l'acquisition d'habitudes (Everitt et Robbins, 2005; Sage, 2009; Yager et coll., 2015; Volkow et al., 2017).

La sensibilisation du circuit récompense / motivation est observée chez les rongeurs comme l'augmentation progressive de l'activité locomotrice induite par l'administration répétée d'une dose fixe de médicament potentiellement addictif (Pierce et Kalivas, 1997; Robinson et Berridge, 2001). La sensibilisation locomotrice est un phénomène durable car elle est observable après des semaines, des mois et même un an après le retrait du médicament (Robinson et Berridge, 1993). Il a été suggéré au début que la sensibilisation du circuit récompense / motivation contribuait à la recherche compulsive de drogues (Robinson et Berridge, 1993). En conséquence, la sensibilisation locomotrice facilite l'auto-administration de la cocaïne en vue de sa réintégration (De Vries et al., 2002). De plus, les rats ayant un accès prolongé à l'auto-administration de cocaïne présentent une plus grande réponse locomotrice à la cocaïne que les rats ayant un accès limité (Ferrario et al., 2005). De plus, les changements neurochimiques qui sous-tendent la sensibilisation locomotrice aux psychostimulants sont également observés dans la recherche de drogues compulsives (Steketee et Kalivas, 2011; Giuliano et al., 2019). Ces données confirment la première correspondance proposée entre la sensibilisation locomotrice et la recherche compulsive de médicaments observée chez l'homme (Robinson et Berridge, 1993; Vanderschuren et Kalivas, 2000). Mécaniquement, l'administration répétée de drogues d'abus sensibilise les circuits de dopamine mésolimbiques augmentant la neurotransmission dopaminergique. Les psychostimulants, comme la cocaïne ou les amphétamines, qui bloquent le transporteur de dopamine de la membrane plasmique (DAT), induisent une forte augmentation de la dopamine dans l'espace synaptique du striatum et du NAc, activant ainsi la locomotion (Steketee et Kalivas, 2011). Comme dans la toxicomanie, la sensibilisation au circuit de récompense / motivation de la dopamine contribue aux comportements compulsifs observés dans les TOC. En effet, l'activation répétée des récepteurs de la dopamine D2 (D2R) est suffisante pour induire une sensibilisation locomotrice et un comportement de contrôle chez le rat et la souris (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 1999; Sun et al., 2019). L'administration répétée de quinpirole, un agoniste D2R / D3R, est un modèle accepté de TOC car il récapitule la validité apparente, grâce à une augmentation de la vérification compulsive et du comportement stéréotypé, de la validité prédictive, comme en témoigne une diminution des comportements compulsifs après un traitement chronique avec recapture de la sérotonine les inhibiteurs (SRI) et la validité de construction car les structures cérébrales impliquées dans ce modèle sont partagées avec celles de la pathologie (Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017). En résumé, l'activation répétée de la transmission de la dopamine, soit par des mécanismes pré-synaptiques (libération de dopamine) ou post-synaptiques (activation du D2R) conduisent à une sensibilisation locomotrice et à des comportements compulsifs.

Le système opioïde kappa est l'un des systèmes les plus prépondérants contrôlant la transmission de la dopamine dans le circuit récompense / motivation. Les preuves montrent que la transmission kappa-opioïde s'oppose aux effets de la dopamine; l'activation aiguë des récepteurs opioïdes kappa (KOR) contrecarre l'activité locomotrice induite par les psychostimulants (Gray et al., 1999). À l'inverse, l'activation répétée de KOR maintient et améliore la recherche compulsive et habituelle de drogues (Koob, 2013). La consommation de drogues abusives induit une transmission homéostatique accrue des opioïdes kappa, contribuant probablement aux états émotionnels négatifs de la dysphorie (Koob, 2013) déclenchant l'usage compulsif de drogues (Chavkin et Koob, 2016). En fait, le blocus du KOR a empêché la réintégration de la nicotine due au stress mais pas à la drogue (Jackson et al., 2013), cocaïne (Beardsley et al., 2005) et l'éthanol (Sperling et coll., 2010). Conformément à cette constatation, le blocage du KOR annule les changements dopaminergiques dans le striatum dorsolatéral des rats sensibilisés aux amphétamines, sans modifier leur réponse locomotrice accrue au médicament (Azocar et coll., 2019). Ainsi, le système KOR semble améliorer le renforcement négatif en augmentant la valeur du médicament. Dans le TOC, le renforcement négatif est déclenché par des obsessions, qui renforcent une contrainte donnée afin d'éviter cette obsession. Bien qu'il n'ait pas été testé directement, un renforcement négatif pourrait jouer un rôle sur la sensibilisation au quinpirole. En effet, les D2R sont impliqués dans la génération de renforts négatifs. Par exemple, l'évitement de la place dans une zone appariée avec retrait de morphine n'a pas été développé chez les souris dépourvues de l'isoforme longue de D2R (Smith et al., 2002) et le traitement répété au quinpirole pendant la période d'abstinence rétablit la recherche de cocaïne et d'héroïne dans un paradigme d'auto-administration, un effet lié à la locomotion sensibilisée au quinpirole (De Vries et al., 2002), suggérant des mécanismes partagés entre les psychostimulants et la sensibilisation induite par le quinpirole. De plus, l'introduction de la cage à domicile, mais pas d'une nouvelle cage, dans l'arène en plein champ réduit la sensibilisation locomotrice et le comportement de contrôle compulsif (Szechtman et al., 2001), ce qui indique que les signaux de sécurité / familiers peuvent entrer en concurrence avec les signaux environnementaux négatifs qui favorisent la sensibilisation. À l'instar de la sensibilisation induite par les psychostimulants, l'activation répétée du KOR facilite la sensibilisation locomotrice (Escobar et coll., 2017) et comportement de contrôle compulsif (Perreault et al., 2007) induite par l'administration répétée de quinpirole. Reste à savoir si cet effet potentialisateur est une conséquence du renforcement négatif renforcé.

L'analyse approfondie réalisée récemment montre que l'effet du système kappa-opioïde sur la transmission dopaminergique est complexe: il dépend de la voie dopaminergique impliquée (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008), et sur le délai entre l'activation du récepteur KOR et l'activation du récepteur de la dopamine (Chartoff et al., 2016). Conformément à cette complexité, l'utilisation thérapeutique potentielle des ligands KOR a été largement discutée. Il a été proposé que l'agoniste de KOR puisse être cliniquement utile pendant la phase d'utilisation du médicament, atténuant l'hyperdopaminergie induite par le médicament (Shippenberg et al., 2007). D'un autre côté, un antagoniste KOR peut être utile dans le traitement du syndrome de sevrage induit par une augmentation de l'expression de la dynorphine après une consommation répétée de médicament (Wee et Koob, 2010). En conséquence, il a été proposé que l'agoniste partiel de KOR (Béguin et al., 2012) pourrait être une option thérapeutique pour traiter à la fois la consommation de drogues compulsives et les symptômes de sevrage chez les personnes dépendantes (Chartoff et al., 2016; Callaghan et al., 2018). Dans cette revue, nous analysons la modulation en fonction du temps / du contexte des corrélats dopaminergiques de la sensibilisation comportementale et de la compulsivité.

Diaphonie anatomique et fonctionnelle entre les systèmes opioïdes kappa et dopaminergiques dans les régions striatales et du cerveau moyen

Régions striatales

Les KOR sont des récepteurs couplés aux protéines Gi / o fortement exprimés dans le système dopaminergique du cerveau moyen (Mansour et al., 1996). Ces récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs opioïdes composés de mu (MOR), delta (DOR) et kappa (KOR). Les agonistes endogènes de ces récepteurs sont respectivement les endorphines, l'enképhaline et la dynorphine. Dans le striatum, la dynorphine est synthétisée par des neurones de taille moyenne (MSN) contenant des récepteurs dopaminergiques D1 (D1R) qui ont des axones récurrents activant les KOR des mêmes noyaux (Mansour et al., 1995). Les images de microscopie électronique de NAc de rat montrent que les KOR se trouvent principalement dans les structures présynaptiques contenant du DAT tandis qu'une proportion mineure de KOR se localise sur les dendrites en apposition au DAT (Svingos et al., 2001; Kivell et coll., 2014). Les études immunofluorescentes caractérisant les préparations présynaptiques-synaptosomales de NAc montrent que les KOR et D2R coexistent préférentiellement dans les synaptosomes contenant l'enzyme de synthèse de la dopamine, la tyrosine hydroxylase (TH) (Escobar et coll., 2017). De plus, les KOR sont abondants dans les corps cellulaires du NAc et du striatum et se colocalisent avec les D2R dans une sous-population cellulaire (Escobar et coll., 2017). Avec des connaissances génétiques et moléculaires, il a été suggéré qu'une 20% de la liaison totale de KOR dans le striatum est observée dans les terminaux DA (Van't Veer et coll., 2013). En outre, Tejeda et coll. (2017) ont montré que les MSN D1R et D2R expriment le KOR avec une préférence plus élevée pour les MSN contenant D1R (Tejeda et coll., 2017). Ces données anatomiques indiquent que les KOR sont présents avant et après la synchronisation, régulant la neurotransmission de la dopamine dans le circuit récompense / motivation.

Plusieurs approches expérimentales montrent que l'activation des KOR inhibe la libération de dopaminee. L'activation aiguë des KOR par une injection systémique ou la perfusion locale d'agonistes diminue les niveaux extracellulaires de dopamine dans le NAc (Di Chiara et Imperato, 1988; Spanagel et al., 1992; Fuentealba et al., 2006) et le striatum dorsal (Gehrke et coll., 2008). Soutenant une action inhibitrice tonique des KOR sur la neurotransmission de la dopamine, la perfusion directe de l'antagoniste de KOR de longue durée et sélectif, la nor-binaltorphimine (nor-BNI) (Broadbear et al., 1994) augmente les niveaux basaux de dopamine dans le NAc (Spanagel et al., 1992) et la libération de dopamine dans le striatum dorsal (Azocar et coll., 2019). La preuve finale de l'inhibition tonique KOR de la dopamine a été montrée chez les souris KOR KO, qui présentaient des niveaux extracellulaires accrus de dopamine dans le striatum et NAc (Chefer et al., 2005). Les mécanismes responsables de l'inhibition de KOR de la libération de dopamine ne sont pas complètement élucidés. Cependant, il est bien connu que l'activation des KOR conduit à l'augmentation de K + et à la diminution des conductances de Ca2 +, induisant ainsi une hyperpolarisation cellulaire et un blocage de la libération de neurotransmetteurs vésiculaires (Bruchas et Chavkin, 2010; Margolis et Karkhanis, 2019).

En outrein vitro ainsi que in vivo les données fonctionnelles suggèrent que les KOR modifient les niveaux extracellulaires de dopamine en modulant l'activité du DAT. Par exemple, l'activation des KOR dans les cellules EM4 qui co-expriment les KOR et le DAT, conduit à une absorption accrue de dopamine mesurée par voltampérométrie (Kivell et coll., 2014). Un ex vivo une analyse utilisant également la voltampérométrie dans des tissus désagrégés, a montré qu'une injection systémique d'agoniste KOR U-69593 augmentait l'absorption de dopamine dans le NAc (Thompson et al., 2000). Un article récent similaire montre que le nor-BNI bloque l'augmentation de l'absorption de dopamine dans le striatum ventral et dorsal, induite par une injection systémique aiguë de MP1104, un agoniste mixte des récepteurs opioïdes Kappa / Delta (Atigari et coll., 2019). Néanmoins, l'effet de l'activation de KOR sur l'absorption de dopamine n'a pas encore été entièrement élucidé. L'administration systémique de l'agoniste partiel KOR nalméfène a diminué la dose d'absorption de dopamine striatale de manière dépendante, quantifiée par voltampérométrie cyclique à balayage rapide (FSCV) (Rose et al., 2016). En utilisant une microdialyse sans flux net chez des rats mâles adultes, le blocage du KOR s'est accompagné d'une augmentation de la fraction d'extraction (Ed), qui est une mesure indirecte de l'absorption de dopamine (Chefer et al., 2006; Azocar et coll., 2019), suggérant que l'activation tonique du KOR exerce un contrôle inhibiteur sur l'activité du DAT (absorption de dopamine). Ces résultats mettent en évidence le rôle complexe de l'activité endogène de KOR sur l'absorption de dopamine pour contrôler les niveaux extracellulaires de dopamine. Des approches à résolution temporelle plus élevée telles que le FSCV n'ont pas réussi à montrer un effet du KOR sur l'absorption de dopamine (Ebner et coll., 2010; Ehrich et coll., 2015; Hoffman et al., 2016), ce qui suggère que l'activité DAT augmentant le KOR dans les régions striatales a besoin d'une période d'incubation. lignes (Kivell et coll., 2014).

Régions du mésencéphale

Les analyses autoradiographiques effectuées dans le cerveau moyen du rat montrent une liaison significative pour les KOR sur l'axe rostrocaudal du SN et du VTA (Speciale et coll., 1993). D'autre part, les données de microscopie électronique montrent que les terminaux contenant de la dynorphine synapse directement sur les dendrites TH positives dans le SN et le VTA (Sesack et Pickel, 1992), suggérant que les KOR se localisent dans les compartiments somatodendritiques des neurones dopaminergiques. Les MSN striataux contenant du D1R sont l'une des entrées de dynorphine dans les neurones dopaminergiques du cerveau moyen. Fait intéressant, le blocage des KOR ne modifie pas l'effet inhibiteur des D1R-MSN sur les neurones dopaminergiques VTA, ce qui indique que cette inhibition est médiée par le GABA (Edwards et coll., 2017). Les KOR modulent les réponses somatodendritiques des neurones dopaminergiques du cerveau moyen. Des études électrophysiologiques montrent que l'activation des KOR dans le VTA hyperpolarise et diminue le taux de tir spontané des neurones dopaminergiques (Margolis et al., 2003). Par conséquent, la perfusion d'agonistes KOR diminue l'efflux de dopamine somatodendritique (Smith et al., 1992; Dalman et O'Malley, 1999). Cependant, cet effet inhibiteur des KOR sur les neurones dopaminergiques semble dépendre du circuit. La perfusion d'agonistes kappa-opioïdes dans le VTA diminue la libération de dopamine dans le cortex préfrontal médian (mPFC) (Margolis et al., 2006) mais pas dans le NAc (Devine et al., 1993; Margolis et coll., 2006). En outre, Margolis et coll. (2006) ont constaté que les KOR inhibent les neurones dopaminergiques VTA qui se projettent vers le mPFC et l'amygdale basolatérale, mais pas ceux qui se projettent vers le NAc. Cette même année, Ford et coll. (2006) a montré que l'application au bain d'agonistes KOR dans des coupes VTA de souris induisait un courant extérieur plus élevé dans les neurones dopaminergiques qui se projettent vers le NAc par rapport à ceux qui se projettent vers l'amygdale basolatérale, indiquant que les KOR exercent une plus grande inhibition des neurones dopaminergiques qui se projettent dans le NAc que à l'amygdale. De plus, l'activation de KOR diminue l'amplitude de l'excitation (Margolis et al., 2005) et inhibitrice (Ford et al., 2007) courants post-synaptiques dans les neurones dopaminergiques du cerveau moyen. Différences entre les espèces et les efférents complexes proyections de VTA à mPFC et NAc (Van Bockstaele et Pickel, 1995; Carr et Sesack, 2000), il est difficile d'établir si les KOR inhibent sélectivement certaines des populations de dopamine neuronale dans le VTA. Néanmoins, les données résumées ici indiquent que les KOR se trouvent dans le soma et les terminaux des neurones dopaminergiques, ainsi que dans les entrées qui les régulent, donc parfaitement positionnées pour contrôler l'activité synaptique des neurones dopaminergiques du mésencéphale.

Rôle des KOR contrôlant la neurotransmission de la dopamine dans la sensibilisation induite par les psychostimulants et les comportements compulsifs

La toxicomanie est un processus qui implique une recherche de drogues initialement impulsive associée à leurs effets renforçateurs positifs. En revanche, la compulsivité est un trait de personnalité observable chez les toxicomanes. Plusieurs neuroadaptations dans les voies dopaminergiques ont été proposées pour tenir compte de la recherche et de la consommation compulsives de drogues après une exposition répétée à des drogues abusives (Everitt et Robbins, 2005; Koob et Volkow, 2016). L'une des hypothèses proposées conduisant à la consommation compulsive de médicaments est la sensibilisation de ses effets renforçateurs négatifs (Koob, 2013). Le contrôle inhibiteur du système opioïde kappa sur la libération de dopamine pourrait contribuer aux propriétés de renforcement négatif des drogues d'abus. Cependant, les conséquences de l'activation du KOR sur la neurotransmission de dopamine et la recherche de médicaments compulsifs semblent être complexes et apparemment contradictoires. En effet, la libération de dopamine induite par l'amphétamine et la cocaïne est atténuée par l'administration concomitante d'agonistes KOR (Heidbreder et Shippenberg, 1994; Maisonneuve et coll., 1994; Thompson et al., 2000) et même diminuer l'auto-administration de cocaïne (Negus et coll., 1997). De plus, les KOR exercent une rétroaction inhibitrice sur la libération de dopamine de la voie mésolimbique en réponse à l'activation prolongée du D1R post-synaptique comme cela se produit avec une exposition répétée à des psychostimulants (Cole et al., 1995; Nestler, 2001). Paradoxalement, l'activation des KOR peut également faciliter la libération de dopamine dans la voie de récompense / motivation (Fuentealba et al., 2006; Fuentealba et al., 2007) et la consommation de psychostimulants (Wee et al., 2009). Fuentealba et coll. (2007) ont montré qu'après quatre jours d'administration d'U69593, un agoniste de KOR, l'augmentation de la libération de dopamine induite par les amphétamines dans le NAc. Récemment, il a été démontré que le blocage des KOR inverse les changements de libération et d'absorption de dopamine dans le striatum dorsal qui se produisent lors de la sensibilisation locomotrice induite par l'amphétamine (Azocar et coll., 2019). Dans l'ensemble, ces données suggèrent que l'activation des KOR pourrait également contribuer aux propriétés renforçantes positives de la drogue d'abus (Chartoff et al., 2016).

De plus, l'activation des KOR semble également contribuer à la recherche compulsive de drogues; Le blocus de KOR réduit la cocaïne (Wee et al., 2009), l'héroïne (Schlosburg et coll., 2013) et la méthamphétamine (Whitfield et coll., 2015) apport chez le rat ayant un accès illimité au médicament (Wee et coll., 2009). Cet effet est également mis en évidence dans la recherche de drogue induite par le stress. Par exemple, les souris KOR KO n'ont pas montré de préférence pour la cocaïne après un stress de nage forcée (McLaughlin et coll., 2006a). Le blocage des KOR atténue la préférence de nicotine induite par l'exposition au stress de la nage forcée (Smith et al., 2012). Fait intéressant, le blocage du KOR atténue la recherche de cocaïne et de nicotine induite par le stress, mais n'a pas affecté la recherche induite par une provocation par la drogue (Beardsley et al., 2005; Jackson et al., 2013). Cet effet KOR facilitateur induit par le stress semble être médié par le circuit récompense / motivation (Shippenberg et al., 2007; Wee et Koob, 2010). Dans une élégante étude réalisée par le Dr Kauer et son groupe, il a été démontré que le blocage des KOR dans le VTA, soit avant, soit après un stress aigu, inhibe le rétablissement de la recherche de cocaïne, un effet associé au sauvetage de longue durée. potentialisation des synapses inhibitrices dans les neurones dopaminergiques (Graziane et coll., 2013; Polter et coll., 2014).

La facilitation de l'apport de psychostimulants exercée par les KOR semble dépendre d'une fenêtre temporelle concernant l'exposition aux médicaments. L'administration de l'agoniste KOR U50488 1 h avant l'exposition à la cocaïne potentialise à la fois la préférence de place à la cocaïne et la libération relative de dopamine provoquée par la cocaïne dans le NAc, tandis que les effets opposés sont observés lorsqu'ils sont administrés 15 minutes avant (McLaughlin et coll., 2006a; Ehrich et coll., 2014). Utiliser l'autostimulation intracrânienne Chartoff et coll. (2016) ont observé que l'agoniste KOR Salvinorin A, a un effet de récompense initial aversif et retardé, accompagné d'une diminution et d'une augmentation de la libération de dopamine stimulée dans le NAc, respectivement. Dans l'ensemble, ces données indiquent un effet dépendant du temps de l'activation du KOR sur les propriétés enrichissantes de la cocaïne, et indiquent que l'activation du KOR induite par le stress est un acteur clé pour le développement de la recherche compulsive de drogues.

Sensibilisation locomotrice induite par le quinpirole et comportement compulsif

Le fait que le système dopaminergique est impliqué dans la génération de sensibilisation et de compulsivité est renforcé par le comportement observé chez les rongeurs traités avec l'agoniste D2R, le quinpirole. En bref, les D2R sont des récepteurs couplés au Gi largement exprimés dans le circuit récompense / motivation; ils sont exprimés somatodendritiquement et sur les terminaisons axonales des neurones dopaminergiques (Sesack et al., 1994), et son activation diminue les niveaux extracellulaires de dopamine (Imperato et Di Chiara, 1988). Dans le striatum, les D2R sont également localisés de manière postsynaptique sur les neurones épineux moyens (Sesack et al., 1994) et son activation inhibe la voie indirecte permettant l'activité locomotrice.

Le Dr Henry Szechtman a commencé à étudier les effets du quinpirole sur le comportement des rats à la fin de la décennie 1980. Leurs premiers résultats ont montré que l'administration aiguë de quinpirole a un effet dose-dépendant sur l'activité locomotrice. À faibles doses (0.03 mg / kg), il diminue l'activité locomotrice, tandis qu'à des doses plus élevées (> 0.5 mg / kg), il augmente. (Eilam et Szechtman, 1989). Ces effets sont associés à l'activation des D2R présynaptiques à haute affinité et des D2R post-synaptiques à faible affinité, respectivement (Usiello et al., 2000). De façon inattendue, l'administration répétée (tous les deux jours) de quinpirole induit une augmentation progressive et soutenue de la locomotion, ressemblant à la sensibilisation locomotrice induite par les psychostimulants (Szechtman et al., 1993; Szechtman et al., 1994). Il a été démontré que l'effet de sensibilisation locomotrice dépend des D2R, car les souris déficientes pour ce récepteur ne développent pas de sensibilisation locomotrice au quinpirole (Escobar et coll., 2015).

Au début des années 90, Szechtman et Eilam ont rapporté qu'en plus de la sensibilisation locomotrice, les rats développaient un comportement stéréotypé, qui est renforcé à chaque administration de quinpirole (Eilam et Szechtman, 1989; Szechtman et al., 1993). Aujourd'hui, l'administration répétée de quinpirole est un modèle validé pour le TOC (Szechtman et al., 1999; Szechtman et al., 2001; Eilam et Szechtman, 2005; Stuchlik et al., 2016; Szechtman et al., 2017), basée sur l'observation que le comportement des rats devient de plus en plus structuré et inflexible, rappelant le comportement rituel caractéristique du comportement de contrôle compulsif (Szechtman et al., 1998; Szechtman et al., 2017). Des études récentes montrent que la répétition du quinpirole induit également des comportements compulsifs chez la souris, comme le contrôle compulsif (Sun et al., 2019), l'inflexibilité comportementale et la mastication compulsive (Asaoka et coll., 2019), ce dernier est revenu sur le blocage du D2R dans le striatum, soutenant en outre que l'activation répétée du D2R est nécessaire pour induire des comportements compulsifs. Ensemble, les données indiquent un rôle crucial des D2R dans les voies dopaminergiques du cerveau moyen pour induire une sensibilisation locomotrice et une compulsivité. L'administration répétée de quinpirole amorce un comportement stéréotypé induit par la cocaïne (Thompson et al., 2010) et les effets locomoteurs de l'amphétamine (Cope et al., 2010), renforçant l'idée que l'activation des D2R sous-tend la sensibilisation induite par les psychostimulants et suggérant un mécanisme partagé entre le quinpirole et la sensibilisation induite par les psychostimulants. Fait intéressant, l'effet sensibilisant de l'activation répétée des D2R semble être plus fort que celui induit par les psychostimulants, car chaque rat traité au quinpirole développe une sensibilisation locomotrice (Escobar et coll., 2015), alors qu'environ XNUMX% des rats sont sensibilisés à l'amphétamine (Escobar et coll., 2012; Casanova et coll., 2013).

La sensibilisation comportementale induite par l'activation répétée des D2R s'accompagne d'adaptations dans le circuit récompense / motivation. Les rats sensibilisés au quinpirole ont un ton dopaminergique plus faible dans le NAc, observé comme une diminution basale (Koeltzow et coll., 2003) et stimulé la libération de dopamine tonique et phasique (Escobar et coll., 2015), indiquant une diminution de la capacité de libération de dopamine du circuit médian du cerveau dopaminergique. Les niveaux de dopamine synaptique dans le NAc sont contrôlés par l'activité des deux DAT et l'activité des neurones dopaminergiques (Goto et Grace, 2008), lequel in vivo consiste en une cuisson tonique et en rafale (Wilson et al., 1977; Grace et Bunney, 1980). Des rapports antérieurs montrent que les rats sensibilisés au quinpirole présentent un plus petit nombre de neurones dopaminergiques lors de la cuisson tonique et en rafale dans le VTA (Sesia et coll., 2013). Ensemble, ces données indiquent que la diminution de la libération de dopamine observée après la sensibilisation au quinpirole est le résultat d'une diminution de l'activité globale des neurones dopaminergiques. Le comportement compulsif et l'activité locomotrice sensibilisée induits par le traitement répété avec le quinpirole pourraient être une conséquence de la sensibilisation des D2R, en raison de la diminution du ton dopaminergique dans le NAc. En effet, les rats sensibilisés au quinpirole montrent une augmentation de la liaison de la dopamine D2R (Culver et coll., 2008) et une augmentation de l'état d'affinité de ces récepteurs (Perreault et al., 2007), soutenant cette hypothèse.

Interactions KOR-dopamine dans les comportements compulsifs induits par le quinpirole

Les premières études concernant le rôle de KOR dans les comportements compulsifs induits par D2R sont également venues du laboratoire de Szechtman. Ce groupe a examiné l'administration concomitante de l'agoniste KOR U69593 avec du quinpirole sur l'activité locomotrice. Plus précisément, les auteurs ont administré des injections sous-cutanées à des rats avec un mélange d'U69593 et ​​de quinpirole, jusqu'à ce que 8 à 10 injections aient été effectuées. Contrairement à l'effet hypolocomoteur de l'U69593 seul, une hyperlocomotion a été observée lors de l'administration concomitante de doses faibles (présynaptiques) et élevées (postsynaptiques) de quinpirole. U69593 a changé l'effet hypolocomoteur d'une dose présynaptique de quinpirole en hyperlocomotion et a augmenté l'effet hyperlocomoteur d'une dose post-synaptique de quinpirole (Perreault et al., 2006). La co-activation des KOR a également accéléré l'induction de la sensibilisation locomotrice et potentialisé l'effet de l'activation des D2R, car la locomotion maximale obtenue par le double traitement reproduit l'effet locomoteur induit par le quinpirole seul (Perreault et al., 2006; Escobar et coll., 2017). La co-activation des KOR accélère également l'acquisition d'un comportement de contrôle compulsif (Perreault et al., 2007). Ces effets potentialisateurs des KOR sur les comportements induits par le quinpirole nécessitent une activation répétée des KOR. En fait, l'injection aiguë de l'agoniste KOR U69593 n'a pas modifié davantage l'activité locomotrice chez les rats sensibilisés au quinpirole (Escobar et coll., 2017). Le mécanisme de KOR potentialisant la sensibilisation induite par le D2R est inconnu. Une possibilité est que le système opioïde kappa endogène lui-même assure la médiation de la sensibilisation dépendante du D2R. Cependant, cette possibilité a été écartée en montrant que la pré-administration de norBNI n'a pas modifié la sensibilisation locomotrice au quinpirole, ce qui suggère que la dynorphine n'est pas libérée en aval de l'activation du D2R (Escobar et coll., 2017). Ces données n'excluent pas que la dynorphine pourrait avoir un rôle dans la sensibilisation des comportements compulsifs, par exemple, le stress induit la libération de dynorphine et l'activation des KOR qui facilitent les comportements compulsifs (McLaughlin et al., 2003; McLaughlin et coll., 2006a; McLaughlin et coll., 2006b).

La diaphonie entre les D2R et les KOR est complexe et elle semble dépendre du fait que l'activation des deux récepteurs est coïncidente ou temporellement séparée. Les données anatomiques indiquent que la diaphonie entre les D2R et les KOR peut se produire présynaptiquement dans les axones et le soma des neurones dopaminergiques, ainsi que post-synaptique dans les MSN du striatum. Bien qu'elle n'exclue pas un rôle pour les KOR situés sur les axones d'autres systèmes neurochimiques, les données anatomiques indiquent fortement un rôle direct des KOR dans la régulation des D2R. Qu'elle soit aiguë ou répétée, l'activation des KOR diminue la fonction inhibitrice des D2R sur les neurones dopaminergiques. Des études d'électrophysiologie ont montré que l'activation aiguë du KOR dans les neurones dopaminergiques du VTA et du SN inhibe le courant postsynaptique inhibiteur médié par le D2R, un effet médié par des mécanismes pré et postsynaptiques car le KOR diminue la libération de dopamine et la dynorphine bloque l'effet inhibiteur de la dopamine appliquée au bain (Ford et al., 2007). Des études neurochimiques ont montré que l'activation répétée des KOR bloque l'inhibition induite par le D2R de la libération de dopamine dans le NAc (Fuentealba et al., 2006). De plus, l'activation aiguë coïncidente des D2R et des KOR diminue l'inhibition de la libération de dopamine dans le NAc par rapport à l'effet de chaque récepteur seul (Escobar et coll., 2017). Ainsi, les KOR présynaptiques n'agissent pas de manière additive ou en synergie avec les D2R présynaptiques, à l'inverse, les KOR inhibent ou obstruent l'effet inhibiteur du D2R. Ce mécanisme pourrait expliquer l'effet activateur locomoteur d'une dose aiguë d'agonistes KOR concomitante à une faible dose de quinpirole (Perreault et al., 2006).

Une étude récente montre que l'activation du KOR dans le VTA médie un comportement compulsif mesuré en tant qu'inhibition comportementale et enfouissement du marbre (Abraham et coll., 2017), renforçant l'idée que l'activation des KOR est en effet un déclencheur de la compulsivité. Données publiées par Margolis et coll. (2006; 2008) indiquent que l'interaction KOR et D2R devrait avoir lieu sur les neurones dopaminergiques ciblant le mPFC (Margolis et al., 2006; Margolis et al., 2008). Nonobstant, Ford et coll. (2006; 2007) a constaté que l'inhibition par les KOR de l'IPSC médiée par le D2R a lieu sur les neurones dopaminergiques ciblant le NAc (Ford et al., 2006; Ford et al., 2007). Ensemble, ces données montrent que l'interaction KOR avec D2R dans le compartiment somatodendritique des neurones dopaminergiques pourrait survenir à la suite d'une diaphonie dans le même neurone dopaminergique. Que cela se produise dans les projections mésolimbiques ou mésocorticales reste controversé.

Remarquablement, le KOR a été trouvé dans les MSN de l'ANC (Escobar et coll., 2017; Tejeda et coll., 2017), indiquant ainsi que la potentialisation du comportement compulsif induit par le D2R peut également survenir par des actions directes sur les cellules cibles des neurones dopaminergiques. À cet égard, il convient de mentionner que l'administration répétée d'U69593 augmente la quantité de D2R à l'état d'affinité élevée (Perreault et al., 2007). Les données neurochimiques indiquent qu'une diminution des niveaux extracellulaires de dopamine est associée à la sensibilisation au D2Rs. La co-activation des KOR ne diminue pas davantage les niveaux extracellulaires de dopamine dans le NAc déjà diminués par l'activation répétée des D2R (Escobar et coll., 2017), excluant un rôle pour les KOR présynaptiques accélérant ou potentialisant la sensibilisation des D2R dans le NAc à travers ce mécanisme. Par conséquent, les KOR déclenchent des mécanismes moléculaires lents qui sensibilisent davantage les effets neurochimiques et comportementaux des D2R, suggérant que l'amélioration de la sensibilisation à la locomotion pourrait être due à un effet post-synaptique adaptatif plutôt qu'à un effet présynaptique. À cet égard, l'activation répétée des KOR peut déclencher l'inhibition de la commutation de la voie striatale indirecte D2R en commutant l'équilibre D1R / D2R en D1R induisant la compulsivité (Figure 1).

Différences sexuelles des interactions KOR-dopamine dans les comportements compulsifs

Des études cliniques ont montré des différences sexuelles dans le comportement compulsif, y compris la recherche compulsive de drogues. Une apparition plus précoce des symptômes du TOC est observée chez les hommes par rapport aux femmes (Mathis et coll., 2011), les femmes montrant une prévalence plus élevée de contamination et de symptômes de nettoyage (Labad et coll., 2008). En ce qui concerne les différences entre les sexes dans la toxicomanie, les données cliniques indiquent que, même si l'usage de drogues est plus répandu chez les hommes, les femmes présentent une progression plus rapide que les hommes vers la recherche de drogues compulsives (Hernández-Avila et al., 2004; Fattore et Melis, 2016).

Dernièrement, les preuves précliniques ont fortement mis en évidence les bases neurobiologiques qui sous-tendent les différences sexuelles dans l'abus de drogues observées dans les études cliniques (Becker et Chartoff, 2019). Les premières observations utilisant la microdialyse sans flux net ont montré que la concentration extracellulaire de dopamine dans le striatum dorsal varie au cours du cycle œstral avec des niveaux plus élevés de proestrus et d'oestrus par rapport au diestrus. De plus, alors que l'ovariectomie diminue la concentration extracellulaire de dopamine striatale chez les rats femelles, la castration des rats mâles ne modifie pas la concentration extracellulaire striatale de dopamine (Xiao et Becker, 1994), suggérant un rôle important des hormones ovariennes sur l'activité de la dopamine. De plus, les hormones féminines régulent la réponse aux psychostimulants. De bonne heure in vitro des expériences ont montré que l'œstradiol plus la progestérone rétablissent la libération de dopamine induite par les amphétamines à partir des tissus striataux obtenus de rats femelles ovariectomisées (Becker et Ramirez, 1981). Plus récemment, des études de voltampérométrie cyclique à balayage rapide ont montré que les femmes présentent une libération et une absorption de dopamine stimulées électriquement plus importantes que les hommes (Walker et al., 2000). Ces différences sexuelles dans la neurotransmission de la dopamine peuvent expliquer la recherche plus élevée de cocaïne et d'amphétamine observée chez les femmes. (Roberts et al., 1989; Cox et al., 2013).

La régulation du KOR sur les niveaux extracellulaires de dopamine montre également des différences de sexe (Chartoff et Mavrikaki, 2015). En utilisant l'autostimulation intracrânienne et la voltampérométrie cyclique, Conway et coll. (2019) a montré que la sensibilité plus faible à l'effet anhédonique aigu d'un agoniste KOR observée chez les rats femelles par rapport aux rats mâles s'accompagne d'une inhibition atténuée de la libération stimulée de dopamine dans le NAc (Conway et al., 2019). Il a été suggéré que l'estradiol contribue à l'inhibition émoussée de la libération de dopamine observée chez les rats femelles après l'activation du KOR (Abraham et coll., 2018). Alors que la diaphonie entre les KOR et la signalisation de la dopamine a été étudiée chez les hommes (Tejeda et Bonci, 2019), la recherche sur cette interaction et son impact dans le processus de toxicomanie chez les femmes fait défaut (Chartoff et Mavrikaki, 2015). Chez les rats femelles, l'administration aiguë de l'agoniste KOR U69593 a atténué l'hyperlocomotion induite par la cocaïne chez les rats témoins et ovariectomisés. Fait intéressant, l'administration répétée d'U69593 a atténué l'hyperlocomotion induite par la cocaïne d'une manière dépendante de l'estradiol (Puig-Ramos et coll., 2008). Ces données suggèrent que l'estradiol amorce les actions KOR chez les rats femelles, un effet qui pourrait être lié aux différences entre les sexes dans la réponse au stress (Puig-Ramos et coll., 2008). Que ce soit chez les rats femelles l'activation répétée des KOR facilite la libération de dopamine striatale comme observé chez les mâles est une question sans réponse.

Bien qu'une facilitation de la libération de dopamine induite par les psychostimulants soit observée chez les femelles par rapport aux rats mâles, les différences entre les sexes dans les mécanismes de dopamine sous-jacents à la sensibilisation locomotrice des amphétamines n'ont pas été entièrement élucidées (Becker, 1999). L'exposition répétée à l'amphétamine induit une plus grande activité locomotrice chez les deux adolescents (Mathews et McCormick, 2007) et des rats femelles adultes (Milesi-Hallé et al., 2007), des femelles adolescentes présentant une sensibilisation locomotrice plus robuste après une exposition répétée à l'amphétamine. L'activation néonatale du récepteur D2 a potentialisé la sensibilisation comportementale induite par les amphétamines uniquement chez les rats femelles (Brown et al., 2011). Comme mentionné précédemment, il a été observé chez des rats mâles que l'exposition répétée à l'agoniste D2 induit une sensibilisation locomotrice et un comportement de type compulsif (Dvorkin et coll., 2006). De plus, la co-activation de KOR potentialise la sensibilisation locomotrice induite par une exposition répétée au quinpirole, facilitant le contrôle inhibiteur des récepteurs D2 sur la libération de DA dans le NAc (Escobar et coll., 2017). Différences entre les sexes, telles que la sensibilité plus faible observée à l'effet inhibiteur du KOR sur la libération de dopamine chez les femmes (Conway et al., 2019) peut expliquer une contribution différentielle du KOR à la recherche de drogues compulsives.

Conclusions

Comment les KOR modulent-ils la signalisation de la dopamine pour élaborer des comportements motivés et quand cela se traduit-il par un comportement compulsif sensibilisé? Les données anatomiques montrent que les KOR sont parfaitement positionnés pour contrôler l'activité synaptique des neurones dopaminergiques du cerveau moyen. Les données fonctionnelles indiquent que les KOR contrôlent le fonctionnement du DAT et du D2R ainsi que le taux de tir des neurones dopaminergiques. Les preuves initiales montrant que l'activation aiguë des KOR diminue la libération de dopamine induite par les drogues d'abus ont été complétées par des données indiquant que l'activation répétée de KOR facilite la libération de dopamine et la recherche compulsive de drogues. La signalisation de la dopamine équilibre les voies de sortie directes et indirectes des zones striatales (Figure 1A). Soit une stimulation chronique avec des psychostimulants qui augmente la libération de dopamine activant à la fois D1R et D2R (Figure 1B) ou le quinpirole qui n'active que le D2R (Figure 1C) entraîne une sensibilisation locomotrice et des comportements compulsifs par une voie indirecte D2R affaiblie, commutant ainsi l'équilibre sur la voie directe D1R. La transmission de KOR est améliorée pendant l'apport chronique de psychostimulants par l'augmentation de la dynorphine dans les neurones striataux D1 (Figure 1B). Une transmission KOR améliorée est émulée dans le modèle pharmacologique du TOC en administrant U69593. Cette activation concomitante de KOR affaiblit davantage la voie indirecte D2 (Figure 1C). Des recherches futures devraient être menées pour élucider pleinement les conséquences de l'activation du KOR sur l'activité DAT, comprendre le rôle du système KOR endogène dans la compulsivité induite par le quinpirole et déterminer la contribution du système KOR aux différences sexuelles observées dans les comportements compulsifs.

Contributions d'auteur

AE, MA et JF ont contribué à la conception du manuscrit. AE et JF ont écrit la première ébauche du manuscrit avec la contribution de MA. MA et JC ont contribué à la révision critique et à l'édition du manuscrit. Tous les auteurs l'ont approuvé pour publication.

Financement

Le travail des auteurs cités dans cette revue a été soutenu par les numéros de subvention FONDECYT: 1110352 et 1150200 à MA; 1141088 à JF; DIPOG accorde 391340281 à JF; FONDECYT Stagiaire postdoctoral 3170497 à JC et 3190843 à AE.

Conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

L'éditeur de manipulation organise actuellement un sujet de recherche avec l'un des auteurs JF, et confirme l'absence de toute autre collaboration.

Bibliographie