Dopamine et récompense: l'hypothèse de l'anhédonie 30 années après. (2008)

ÉTUDE COMPLETE

PMCID: PMC3155128
NIHMSID: NIHMS314106
Roy A. Wise*
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Abstract

L’hypothèse de l’Anhédonie - selon laquelle la dopamine cérébrale joue un rôle essentiel dans le plaisir subjectif associé aux récompenses positives - visait à attirer l’attention des psychiatres sur les preuves de plus en plus évidentes que la dopamine joue un rôle essentiel dans le renforcement objectif et la motivation à la motivation associés à l’alimentation , récompense de stimulation cérébrale, et stimulant psychomoteur et récompense d'opiacés. L’hypothèse a attiré l’attention sur le paradoxe apparent selon lequel les neuroleptiques, médicaments utilisés pour traiter une affection impliquant l’anhédonie (schizophrénie), atténuaient chez les animaux de laboratoire le renforcement positif que nous associons normalement au plaisir. L’hypothèse n’a que peu d’intérêt pour les psychiatres, qui ont souligné que les études sur les animaux reflétaient aigu neuroleptiques alors que le traitement de la schizophrénie semble résulter de neuroadaptations à chronique l’administration de neuroleptiques et que ce sont les symptômes positifs de la schizophrénie que les neuroleptiques soulagent, plutôt que les symptômes négatifs qui incluent l’anhédonie. Peut-être pour ces raisons, l'hypothèse a eu un impact minimal dans la littérature psychiatrique. Malgré sa valeur heuristique limitée pour la compréhension de la schizophrénie, toutefois, l'hypothèse de l'Anhédonie a eu un impact majeur sur les théories biologiques du renforcement, de la motivation et de la dépendance. La dopamine cérébrale joue un rôle très important dans le renforcement des habitudes de réponse, des préférences conditionnées et de la plasticité synaptique dans les modèles cellulaires d'apprentissage et de mémoire. La notion selon laquelle la dopamine joue un rôle dominant dans le renforcement est fondamentale dans la théorie de la toxicomanie stimulante psychomotrice, dans la plupart des théories de la neuroadaptation, et dans les théories actuelles du renforcement conditionnel et de la prédiction de la récompense. Correctement compris, il est également fondamental aux théories récentes de la motivation par incitation.

Mots clés: Dopamine, récompense, renforcement, motivation, anhédondie
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INTRODUCTION

L’hypothèse anhédonienne de l’action neuroleptique (Sage, 1982) était, depuis sa création (Sage et al.1978), corollaire d’hypothèses plus larges, les hypothèses de récompense de la dopamine (Sage, 1978) ou de renforcement (Fibiger, 1978). Les hypothèses sur la dopamine étaient elles-mêmes des déviations d’une théorie catécholaminergique antérieure, la théorie noradrénergique de la récompense (Stein, 1968). La présente revue esquisse le contexte, la réponse initiale et l'état actuel des hypothèses de dopamine interdépendantes: l'hypothèse de récompense de la dopamine, l'hypothèse de renforcement de la dopamine et l'hypothèse d'anhédonie de l'action neuroleptique.

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LES HYPOTHESES

L'idée que le comportement des animaux est contrôlé par une récompense et une punition est certainement plus ancienne que l'histoire enregistrée (Platon l'a attribuée à son frère aîné). L'idée qu'un mécanisme cérébral identifiable sous-tend cette fonction était fermement ancrée dans le fait biologique par la découverte de Olds et Milner (1954) que les rats travaillent pour la stimulation électrique de certaines régions du cerveau antérieur, mais pas d’autres. Cela a conduit à la postulation de Olds (1956) des «centres du plaisir» dans l'hypothalamus latéral et les régions cérébrales associées. Études de stimulation cérébrale par Sem-Jacobsen (1959) ainsi que Heath (1963) confirmé que les humains travailleraient pour une telle stimulation et l’a trouvée agréable (Heath, 1972). Olds (Vieux et Vieux, 1963) a cartographié une grande partie du cerveau de rat pour les sites de récompense, et même comme sa phrase de titre «centres de plaisir» (Olds, 1956) captivait l'esprit d'une génération d'étudiants, il ne pensait pas tant aux centres isolés qu'aux éléments de circuit interconnectés (Olds, 1956; 1959; Vieux et Vieux, 1965). Olds (1956) a supposé qu'il s'agissait de circuits spécialisés qui «seraient excités par la satisfaction des pulsions de base - faim, sexe, soif, etc.».

Les premières indications sur les neurotransmetteurs susceptibles de véhiculer des signaux liés à la récompense dans le cerveau proviennent d'études pharmacologiques. Olds et Travis (1960) ainsi que Stein (1962) ont constaté que les tranquillisants réserpine et chlorpromazine atténuaient considérablement l’auto-stimulation intracrânienne, tandis que l’amphétamine stimulante la potentialisait. L'imipramine a potentialisé les effets de l'amphétamine (Stein, 1962). La réserpine était connue pour épuiser la noradrénaline dans le cerveau, la chlorpromazine pour bloquer les récepteurs noradrénergiques, l'amphétamine pour libérer la noradrénaline et l'imipramine pour bloquer le recaptage noradrénergique. Principalement sur la base de ces faits et de la localisation des sites de récompense par rapport aux cellules et fibres noradrénergiques, Stein (1968) ont proposé que la fonction de récompense soit médiée par une voie noradrénergique prenant naissance dans le tronc cérébral (il est intéressant de noter que Stein avait initialement identifié le groupe de cellules A10, qui comprenait des neurones dopaminergiques plutôt que noradrénergiques, comme principale origine de ce système). Poursuivant son hypothèse, CD Wise et Stein (1969; 1970) a découvert que l'inhibition de la dopamine-β-hydroxylase, l'enzyme qui convertit la dopamine en norépinéphrine, supprimait l'auto-stimulation et éliminait l'action de l'amphétamine sur l'amélioration de la vitesse; administration intraventriculaire de l-norepinephrine a rétabli l'auto-stimulation et rétabli la capacité de la dopamine à la faciliter.

Au moment de la formulation initiale de la théorie noradrénergique de la récompense, la dopamine était connue comme un précurseur noradrénergique, mais non comme un émetteur à part entière. À peu près à cette époque, cependant, Carlsson et al. (1958) suggéré que la dopamine pourrait être un neurotransmetteur à part entière. La découverte que la noradrénaline et la dopamine ont des distributions différentes dans le système nerveux (Carlsson, 1959; Carlsson et Hillarp, ​​1962) ont semblé confirmer cette hypothèse, et des sites de récompense situés dans la région des cellules du cerveau moyen contenant de la dopamine ont amené Crow et d’autres à suggérer que les deux émetteurs de catécholamine dans les circuits du cerveau antérieur - noradrénaline et dopamine - pourraient chacun sous-fonction de récompense (Corbeau, 1972; Corbeau et al.1972; Phillips et Fibiger, 1973; Allemand et Bowden, 1974).

Les preuves qui ont finalement permis d'exclure le rôle majeur de la noradrénaline dans la stimulation cérébrale et la récompense du médicament entraînant une dépendance ont commencé à s'accumuler à partir de deux sources: la pharmacologie et l'anatomie. La question pharmacologique était de savoir si les bloqueurs noradrénergiques sélectifs ou les déplétions perturbaient la fonction de récompense elle-même ou nuisaient simplement à la capacité de performance des animaux. Par exemple, Rouleau (1970) ont rapporté que l'inhibition de la synthèse noradrénergique perturbait l'auto-stimulation en rendant les animaux somnolents; les réveiller rétablit le comportement pendant un certain temps, jusqu'à ce que les animaux tombent à nouveau dans le sommeil (Rouleau, 1970). Les antagonistes des récepteurs noradrénergiques ont clairement perturbé l'auto-stimulation intracrânienne, suggérant une débilitation plutôt qu'une perte de sensibilité à la récompense (Fouriezos et al.1978; Franklin, 1978). De plus, les antagonistes noradrénergiques n’ont pas réussi à perturber l’auto-administration d’amphétamine par voie intraveineuse (IV) (Yokel et Wise, 1975; 1976; Risner et Jones, 1976) ou de la cocaïne (de l'esprit et du sage, 1977; Risner et Jones, 1980). En outre, les lésions des fibres noradrénergiques du faisceau dorsal n’ont pas réussi à perturber l’autostimulation avec des électrodes stimulantes situées près du locus coeruleus, à l’origine du faisceau, ou de l’hypothalamus latéral, à travers lequel le faisceau fait saillie (Corbett et al.1977). Enfin, une cartographie minutieuse de la région du locus coeruleus et de la trajectoire des fibres du faisceau noradrénergique dorsal qui y prennent naissance a révélé que les sites de récompense positifs dans ces régions ne correspondaient pas à la localisation précise des éléments noradrénergiques confirmés histochimiquement (Corbett et Wise, 1979).

D'autre part, à mesure que des antagonistes sélectifs des récepteurs de la dopamine devenaient disponibles, il apparaissait de plus en plus que le blocage des récepteurs de la dopamine perturbait l'auto-stimulation de manière à impliquer une dévaluation de la récompense plutôt qu'une altération de la capacité de performance. Au début, on s'inquiétait beaucoup du fait que l'effet des antagonistes de la dopamine - les neuroleptiques - était principalement une déficience motrice (Fibiger et al.1976). Notre première étude dans ce domaine n'a pas été sujette à cette interprétation car les performances de notre tâche étaient améliorées plutôt que perturbées par les neuroleptiques. Dans notre étude, des rats ont été entraînés à utiliser des injections intraveineuses d'amphétamine par voie intraveineuse, un médicament qui provoque la libération de chacun des quatre neurotransmetteurs monoamines: noradrénaline, épinéphrine, dopamine et sérotonine. Nous avons entraîné des animaux à s'auto-administrer par voie intraveineuse d'amphétamine et mis au défi des antagonistes sélectifs des récepteurs adrénergiques ou dopaminergiques. Les animaux traités avec des doses faibles et modérées d'antagonistes sélectifs de la dopamine ont simplement augmenté leur réponse (de même que les animaux testés avec des doses d'amphétamine inférieures à la normale), tandis que les animaux traités avec des doses élevées ont réagi dans la première heure ou les deux premières mais ont réagi par intermittence par la suite testé avec une solution saline substituée à l'amphétamine) (Yokel et Wise, 1975; 1976). Des effets similaires ont été observés chez des rats pressés au levier pour cocaïne (de l'esprit et du sage, 1977). Des effets très différents ont été observés avec les antagonistes noradrénergiques sélectifs; ces médicaments ont diminué dès le début de la session et n’ont pas entraîné de nouvelles diminutions car les animaux ont gagné et expérimenté le médicament dans cet état (Yokel et Wise, 1975; 1976; de l'esprit et du sage, 1977). Les augmentations du nombre de réponses à la récompense du médicament ne pouvaient clairement pas être attribuées à une altération de la performance. Les résultats ont été interprétés comme reflétant une réduction de l’efficacité récompensant de l’amphétamine et de la cocaïne, de sorte que la durée de la récompense d’une injection donnée était réduite par les antagonistes dopaminergiques, mais non noradrénergiques.

Parallèlement à nos études pharmacologiques sur la récompense du stimulant psychomoteur, nous avons mené des études pharmacologiques sur la récompense de la stimulation cérébrale. Ici, cependant, les antagonistes de la dopamine, comme la réduction des récompenses, réduisent au lieu d’augmenter la pression sur le levier. La raison pour laquelle les neuroleptiques diminuent la réponse à la stimulation cérébrale et augmente celle des stimulants psychomoteurs est intéressante et est maintenant comprise (Lepore et Franklin, 1992), mais il a été suggéré à l’époque que la réponse diminuée reflétait les effets indésirables parkinsoniens de l’affaiblissement dopaminergique (Fibiger et al.1976). Le calendrier de notre constatation semblait exclure cette explication. Nous avons suivi l'évolution temporelle de la réponse chez des animaux bien entraînés qui avaient été prétraités par les antagonistes de la dopamine, le pimozide ou le butaclamol. Nous avons constaté que les animaux répondaient normalement dans les premières minutes de chaque session, alors qu’ils s’attendaient à une récompense normale par rapport aux antécédents de renforcement, mais ils ralentissent ou cessent de répondre, en fonction de la dose neuroleptique, de la même manière que les animaux ont été testés dans des conditions de réduction du poids. récompense (Fouriezos et Wise, 1976; Fouriezos et al.1978). Les animaux prétraités à la phénoxybenzamine, un antagoniste des récepteurs noradrénergiques, présentaient une pression au levier déprimée dès le début de la session et ne ralentissaient pas davantage au fur et à mesure qu'ils gagnaient et ressentaient une stimulation enrichissante. La performance était médiocre chez les animaux traités à la phénoxybenzamine, mais elle n’a pas empiré car les animaux ont acquis l’expérience de la récompense alors qu’ils étaient sous l’influence du médicament.

Ces antagonistes dopaminergiques mais non noradrénergiques ont altéré la capacité de récompense à maintenir une réponse motivée a été confirmée chez des animaux testés lors d'un test de piste d'essais discrets. Ici, les animaux ont parcouru une allée de deux mètres d'une case de départ à une case d'objectifs, où ils pouvaient appuyer à la pression, chaque jour de la série d'essais 10, contre une demi-seconde de récompense de stimulation cérébrale 15. Après plusieurs jours d'entraînement, les animaux ont été testés après un prétraitement neuroleptique. Au cours des essais sur les neuroleptiques chez 10, les animaux ont cessé de quitter la boîte de départ dès l'ouverture de la porte, ont cessé de courir rapidement et directement vers la boîte de but et ont cessé d'appuyer sur le levier pour la stimulation. Il est toutefois important de noter que la réponse consommée - gagner la stimulation une fois qu'ils ont atteint la réponse de la boîte de but - s'est détériorée avant les réponses instrumentales - quitter la boîte de départ et courir dans la ruelle s'est détériorée. Les animaux ont quitté la zone de départ avec un temps de latence normal pour les premiers essais 8, fonctionnaient normalement uniquement pour les premiers essais 7 et pressés au levier à des taux normaux uniquement pour les premiers essais 6 de la session de test neuroleptique. Ainsi, les animaux ont montré des signes de déception quant à la récompense - indiquée par la diminution de la réponse dans la case "Objectif" - avant de montrer le moindre manque de motivation indiqué par la réponse à l'approche.

Ces résultats d'auto-stimulation étaient encore une fois incompatibles avec la possibilité que nos doses de neuroleptiques soient simplement à l'origine de déficits moteurs. Les animaux ont montré une capacité normale au début des sessions et ont continué à courir dans la ruelle à vitesse maximale jusqu'à ce qu'ils aient montré des signes de déception face à la récompense dans la zone de but. De plus, dans les expériences de pressage au levier, les animaux traités aux neuroleptiques sautaient parfois hors de leur chambre de test à ciel ouvert et se posaient en équilibre précaire sur le bord des parois de contreplaqué; ainsi, les animaux avaient encore une bonne force motrice et une bonne coordination (Fouriezos, 1985). De plus, les animaux traités aux neuroleptiques qui ont cessé de répondre au bout de quelques minutes ne l’ont pas fait par épuisement; ils ont repris la réponse normale quand ils ont présenté des stimuli environnementaux prédictifs de récompense (Fouriezos et Wise, 1976; Franklin et McCoy, 1979). De plus, après extinction d'une réponse apprise pour la récompense de stimulation cérébrale, les rats traités aux neuroleptiques initient, avec une force de réponse normale, une réponse instrumentale alternative, précédemment apprise, pour la même récompense (ils passent ensuite par l'extinction progressive de la seconde réponse: Gallistel et al.1982). Enfin, les doses modérées de neuroleptiques à atténuation de la récompense n'imposent pas un plafond de réponse abaissé, pas plus que les modifications des exigences de performance (Edmonds et Gallistel, 1974) ils augmentent simplement la quantité de stimulation (récompense) nécessaire pour motiver le fait de répondre aux taux maximaux normaux (Gallistel et Karras, 1984). Ces découvertes pharmacologiques suggèrent que, quels que soient les déficits collatéraux qu’ils peuvent causer, les médicaments neuroleptiques dévalorisent l’efficacité de la stimulation cérébrale et des avantages des stimulants psychomoteurs.

Parallèlement à nos études pharmacologiques, nous avons lancé des études de cartographie anatomique présentant deux avantages par rapport aux approches précédentes. Tout d'abord, nous avons utilisé une électrode mobile (Sage, 1976) afin de pouvoir tester plusieurs sites de stimulation au sein de chaque animal. Nous avions donc chez chaque animal des contrôles anatomiques: sites de stimulation inefficaces situés au-dessus ou au-dessous des loci où la stimulation était enrichissante. Les mouvements d'électrode de 1 / 8 mm étaient souvent suffisants pour extraire l'extrémité d'une électrode d'un site où la stimulation n'était pas gratifiante pour un site où elle se trouvait, ou inversement. Cela nous a permis d'identifier les limites dorso-ventrales du circuit de récompense au sein d'une pénétration d'électrode verticale chez chaque animal. Deuxièmement, nous avons tiré parti d’une nouvelle méthode histochimique (Bloom et Battenberg, 1976) pour identifier les limites des systèmes de catécholamines dans le même matériel histologique que celui indiqué par le trajet des électrodes. Des études antérieures s'étaient appuyées sur des sites d'électrode unique chez chaque animal et sur des comparaisons entre des coupes histologiques colorées au nissl et des dessins au trait montrant les emplacements des systèmes de catécholamines. Nos études de cartographie ont montré que les limites des zones effectives de stimulation ne correspondaient pas aux limites des groupes de cellules noradrénergiques ou des faisceaux de fibres (Corbett et Wise, 1979) et correspondait bien aux limites des groupes de cellules dopaminergiques dans la région du tegmental ventral et de la substantia nigra pars compacta (Corbett et Wise, 1980) et pars lateralis (Sage, 1981). Des travaux ultérieurs ont soulevé la question de savoir si une stimulation gratifiante active directement les systèmes de catécholamine à seuil élevé ou active plutôt leurs fibres d'entrée à seuil bas (Gallistel et al.1981; Bielajew et Shizgal, 1986; Yeomans et al.1988), les études de cartographie tendaient à attirer l’attention sur les systèmes dopaminergiques plutôt que sur ceux de noradrénaline en tant que substrats de récompense.

Le terme «anhédonie» a été introduit pour la première fois en relation avec les études sur les récompenses alimentaires (Sage et al.1978). Là encore, nous avons constaté que lorsque des animaux bien entraînés ont été testés pour la première fois avec des doses modérées de pimozide, un antagoniste de la dopamine, ils ont commencé à réagir normalement pour obtenir une récompense alimentaire. En effet, les animaux prétraités au pimozide ont réagi autant (à 0.5 en mg / kg) ou presque (à 1.0 en mg / kg) le premier jour sous traitement au pimozide par rapport à la situation où la nourriture était donnée en l’absence de pimozide. Après une nouvelle formation de deux jours, puis une seconde fois sous pimozide, ils ont de nouveau répondu normalement au début de leurs sessions 45-min, mais ils ont cessé de répondre plus tôt que la normale et leur réponse totale pour cette seconde session était nettement inférieure à celle observée au cours d'une session. jour sans médicament ou lors de leur premier jour de test du pimozide. Une fois recyclés et testés une troisième et quatrième fois sous pimozide, les animaux ont toujours commencé à répondre normalement mais ont cessé de répondre progressivement plus tôt. Une réponse normale dans les premières minutes de chaque session a confirmé que les doses de pimozide n'étaient pas simplement débilitantes pour les animaux; une diminution de la réponse après avoir goûté la nourriture dans un état de pimozide a suggéré que l’effet de récompense de la nourriture (la réponse était maintenue) était dévalorisé lorsque le système de dopamine était bloqué.

Dans cette étude, un groupe de comparaison a été formé de la même manière, mais ces animaux n'ont tout simplement pas été récompensés les quatre jours de «test» lorsque les groupes expérimentaux ont été prétraités avec du pimozide. Tout comme les animaux traités au pimozide ont appuyé sur le levier 200 fois la normale pour les granulés alimentaires le premier jour, les animaux non récompensés ont également appuyé sur le levier 200 fois normalement malgré l'absence de la récompense alimentaire normale. Cependant, lors des jours de test successifs, la pression sur le levier dans le groupe non récompensé est tombée à 100, 50 et 25 réponses, montrant la diminution attendue de la résistance à l'extinction qui correspondait au schéma observé chez les animaux traités au pimozide. Une tendance similaire à travers les tests successifs est observée lorsque les animaux entraînés sous privation sont testés plusieurs fois dans des conditions de satiété; Lors du premier test, les animaux répondent et mangent des aliments qui étaient librement disponibles avant ou pendant le test. À l'instar de la pression exercée sur le levier par l'habitude chez nos animaux traités au pimozide ou non récompensés, l'alimentation par habitude sous satiété diminue progressivement avec des tests répétés. Morgan (1974) a appelé la détérioration progressive de la réponse sous satiété «résistance à la satiété», attirant l'attention sur le parallèle avec la résistance à l'extinction. Dans les trois conditions - répondre sous neuroleptique, répondre sans récompense et répondre sous satiété - le comportement est motivé par une habitude de réponse qui se désintègre si elle n'est pas soutenue par un renforcement normal. Dans notre expérience, un groupe de comparaison supplémentaire a établi qu'il n'y avait pas d'effet débilitant séquentiel des tests répétés avec le pimozide, un médicament à longue demi-vie et sujet à la séquestration par les graisses. Les animaux de ce groupe ont reçu du pimozide dans leurs cages domestiques, mais n'ont pas été testés les trois premiers «jours de test»; ils n'étaient autorisés à faire pression sur le levier pour obtenir de la nourriture qu'après le quatrième de leur série d'injections de pimozide. Ces animaux ont répondu avidement pour la nourriture après leur quatrième traitement au pimozide, tout comme les animaux qui ont eu la possibilité de faire pression sur le levier pour se nourrir la première fois qu'ils ont été traités avec du pimozide. Ainsi, la réponse au test 4 ne dépendait pas seulement d'avoir eu du pimozide dans le passé, mais aussi d'avoir nourriture goûtée dans des conditions de pimozide dans le passé. Quelque chose à propos du souvenir de l'expérience alimentaire sous pimozide - pas seulement du pimozide seul - a provoqué l'arrêt de la réponse progressivement plus précoce observé lorsque les tests de pimozide ont été répétés. Le fait que les animaux prétraités au pimozide aient répondu avidement à la nourriture jusqu'à ce qu'ils l'aient goûtée à l'état de pimozide nous a conduit à postuler que la nourriture n'était pas aussi agréable dans l'état de pimozide. La caractéristique essentielle de ce qui semblait être une dévaluation de la récompense sous le pimozide avait été capturée plus tôt dans une remarque de George Fouriezos à propos de nos expériences de stimulation cérébrale: «Le pimozide élimine les secousses des volts.»

Premières questions

La déclaration officielle de l'Anhédonie est apparue quelques années après les études sur les récompenses alimentaires dans un journal qui publiait des commentaires de pairs ainsi que des articles de synthèse (Sage, 1982). Les deux tiers des commentaires initiaux ont soit contesté l’hypothèse, soit proposé une solution de remplacement (Sage, 1990). Pour la plupart, les principaux arguments contre l’hypothèse initiale faisaient appel à des déficits moteurs ou autres de performance (Freed et Zec, 1982; Koob, 1982; Gramling et al.1984; Ahlenius, 1985). Ces arguments visaient à conclure que les neuroleptiques entraînaient une diminution des performances pour la récompense de la stimulation alimentaire ou cérébrale, mais ne traitaient pas, pour la plupart, du fait que les neuroleptiques perturbaient la maintenance plutôt que le déclenchement de la réponse. Ils ont également omis de prendre en compte le fait que, lorsque les animaux traités aux neuroleptiques cessaient de répondre, leurs réponses pouvaient être rétablies en les exposant à des stimuli prédictifs de récompense conditionnés auparavant (Fouriezos et Wise, 1976; Franklin et McCoy, 1979). Ces arguments ne peuvent pas non plus être conciliés avec le fait que ces réponses rétablies lui-même apparemment disparu. Enfin, ils n’ont pas abordé le fait que les neuroleptiques ont causé des lésions compensatoires. des augmentations en appuyant sur le levier pour la récompense d'amphétamine et de cocaïne (Yokel et Wise, 1975; 1976; de l'esprit et du sage, 1977).

La preuve la plus critique contre une hypothèse motrice a été élaborée avant l'énoncé formel de l'hypothèse d'anhédonie. Le papier (Sage et al.1978) est toujours régulièrement cité, mais est probablement rarement lu maintenant dans l'original. Les constatations initiales sont résumées ci-dessus, mais elles continuent d'échapper à l'attention de la plupart des partisans restants des hypothèses motrices (ou d'autres hypothèses de débilitation); pour cette raison, le document original mérite toujours d'être lu. Les conclusions critiques sont que des doses modérées de neuroleptiques n'atténuent que très fortement les réactions alimentaires après que l'animal a eu l'expérience de cet aliment alors qu'il était sous l'influence du neuroleptique. Si l'animal a déjà fait l'expérience du neuroleptique en l'absence de nourriture, son effet ultérieur sur la réponse à la nourriture est minime; cependant, après avoir expérimenté l'aliment sous l'influence du neuroleptique, l'effet du neuroleptique devient progressivement plus fort. Des effets similaires sont observés lorsque les seules réponses instrumentales requises de l'animal sont celles consistant à ramasser la nourriture, à la mâcher et à l'avaler (Sage et Colle, 1984; Wise et Raptis, 1986).

Plusieurs critiques de l'hypothèse de l'anhédonie ont été plus sémantiques que substantielles. Tout en convenant que les effets des neuroleptiques ne peuvent pas être expliqués comme une simple débilitation motrice, plusieurs auteurs ont suggéré d'autres noms pour la maladie. Katz (1982) l'a appelé «excitation hédonique»; Liebman (1982) l'a appelé «neuroleptothésie»; Rech (1982) appelé «neurolepsie» ou «émoussement de la réactivité émotionnelle»; Kornetsky (1985) l'a appelé un problème d '«excitation motivationnelle»; et Koob (1982) a posé la question en l'appelant un problème moteur «d'ordre supérieur». Les diverses critiques abordaient différemment l'hypothèse de l'anhédonie, l'hypothèse du renforcement et l'hypothèse de la récompense.

Anhédonie

L'hypothèse de l'anhédonie était en réalité un corollaire de l'hypothèse que la dopamine était importante pour la fonction de récompense objectivement mesurée. L'énoncé initial de l'hypothèse était que le pimozide neuroleptique «semble émousser de manière sélective l'impact gratifiant de la nourriture et d'autres stimuli hédoniques» (Sage, 1978). Ce n'était pas vraiment une hypothèse sur l'anhédonie subjectivement vécue mais plutôt une hypothèse sur la fonction de récompense objectivement mesurée. La première fois que l'hypothèse a été qualifiée d '«hypothèse de l'anhédonie» (Sage, 1982), il a été déclaré ainsi: «L'effet le plus subtil et le plus intéressant des neuroleptiques est une atténuation sélective de l'excitation motivationnelle qui est (a) critique pour un comportement orienté vers un but, (b) normalement induite par des renforçateurs et des stimuli environnementaux associés, et (c ) normalement accompagnée de l'expérience subjective du plaisir. L'hypothèse liait explicitement la fonction de la dopamine à l'excitation et au renforcement motivationnels - les deux propriétés fondamentales des récompenses - et n'impliquait qu'une corrélation partielle avec l'expérience subjective du plaisir qui accompagne «habituellement» le renforcement positif.

La suggestion selon laquelle la dopamine pourrait être importante pour le plaisir lui-même découle en partie des rapports subjectifs de patients (Healy, 1989) ou des sujets normaux (Hollister et al.1960; Bellmaker et Wald, 1977) ayant reçu des traitements neuroleptiques. La dysphorie causée par les neuroleptiques est tout à fait compatible avec la suggestion qu’ils atténuent les plaisirs normaux de la vie. Selon cette opinion, des drogues telles que la cocaïne et l’amphétamine étaient supposées créer une dépendance, du moins en partie à cause de l’euphorie qu’elles causaient (Bijerot, 1980) - augmenter les niveaux de dopamine extracellulaire (van Rossum et al.1962; Axelrod, 1970; Carlsson, 1970). Le neuroleptique pimozide, un antagoniste compétitif des récepteurs de la dopamine (et le neuroleptique utilisé dans nos études sur l'animal), aurait diminué l'euphorie induite par l'amphétamine par voie intraveineuse chez l'homme (Jönsson et al.1971; Gunne et al.1972).

La capacité des neuroleptiques à bloquer les effets subjectifs de l'euphorie a été mise en doute sur la base de rapports cliniques faisant état d'un abus persistant d'amphétamine et de cocaïne chez des patients schizophrènes traités par neuroleptiques et sur la base d'études plus récentes sur les effets subjectifs d'humains normaux traités par neuroleptiques. . Les observations cliniques sont difficiles à interpréter en raison des adaptations compensatoires au blocage chronique des récepteurs de la dopamine et de la variabilité de l'absorption de médicament, de la dose de neuroleptiques et de l'observance du traitement pendant les périodes d'utilisation de stimulants. Les études contrôlées les plus récentes sur les effets du pimozide sur l’euphorie de l’amphétamine (Brauer et de Wit, 1996; 1997) sont également problématiques. Tout d’abord, il existe des problèmes de dose de pimozide: la dose élevée chez les premiers chercheurs était 20 mg (Jönsson et al.1971; Gunne et al.1972), alors que, en raison d'inquiétudes quant aux effets secondaires extrapyramidaux, la dose élevée dans les études les plus récentes était de 8 mg. Les différences de traitement aux amphétamines entre les études originales et les plus récentes sont plus gênantes. Dans les études initiales, 200 mg d'amphétamine était administré par voie intraveineuse à des utilisateurs réguliers d'amphétamine; dans les études les plus récentes, 10 ou 20 mg ont été administrés à des volontaires sains par voie orale en capsules. On doit se demander si les volontaires normaux ressentent et notent dans leurs gélules 20 mg la même euphorie que celle ressentie par les utilisateurs chroniques d’amphétamine après leur injection de 200 mg IV (Grace, 2000; Volkow et Swanson, 2003).

La notion voulant que les neuroleptiques atténuent le plaisir de la récompense alimentaire a également été remise en question sur la base d'études menées chez le rat (Treit et Berridge, 1990; Pecina et al.1997). L’enjeu reposait sur le test de réactivité gustative, vraisemblablement un test de l’impact hédonique du goût sucré (Berridge, 2000). Le test a été utilisé pour contester directement l'hypothèse selon laquelle «le pimozide et d'autres antagonistes de la dopamine produisent de l'anhédonie, une réduction spécifique de la capacité de plaisir sensoriel» (Pecina et al.1997, p. 801). Ce défi est toutefois sujet à de sérieuses mises en garde: «Lorsque vous utilisez la réactivité gustative comme une mesure du« goût »ou de l'impact hédonique, il est important d'être clair sur une confusion potentielle. L'utilisation de termes tels que «j'aime» et «je n'aime pas» ne sauraient impliquent nécessairement que les schémas de réactivité du goût expérience subjective du plaisir produit par un aliment »(Berridge, 2000, p. 192, italiques comme dans l'original), et que «Nous placerons« aimer »et« vouloir »entre guillemets parce que notre utilisation diffère de manière importante de l'utilisation ordinaire de ces mots. Par leur sens ordinaire, ces mots font généralement référence à l'expérience subjective du plaisir conscient ou du désir conscient »(Berridge et Robinson, 1998, p. 313). Le test de réactivité gustative semble peu susceptible de mesurer directement le plaisir subjectif de la nourriture, car la réactivité gustative «normale» dans ce paradigme est observée chez les rats décortiqués (Grill et Norgren, 1978) et des réactions similaires sont observés chez les enfants anencéphaliques (Steiner, 1973). Il semble donc que l'interprétation initiale du test de réactivité gustative (Berridge et Grill, 1984) était correcte: le test mesure les schémas d'action fixes de l'ingestion ou du rejet d'aliments - plus une partie de la déglutition que du sourire - ne reflétant l'impact hédonique que dans la mesure où il reflète la valence positive ou négative du liquide injecté dans la bouche de l'animal passif.

Anhédonie vs renfort

L'hypothèse de l'anhédonie était basée sur l'observation qu'une variété de récompenses ne permettait pas de maintenir un comportement instrumental normal chez des animaux bien entraînés mais traités avec des neuroleptiques. Cela n'a pas été considéré comme une preuve d'anhédonie induite par les neuroleptiques, mais plutôt d'une atténuation du renforcement positif induite par les neuroloptiques. Lors du traitement neuroleptique, les animaux ont présenté une initiation normale, mais une diminution progressive de la réponse dans les essais répétés, ainsi qu'une répétition parallèle de ces essais. Ces diminutions ont eu une évolution comparable, sinon supérieure, à celle observée chez les animaux simplement autorisés à répondre dans des conditions de non-récompense (Sage et al.1978). De plus, il a été constaté que des rats naïfs n’apprenaient pas à utiliser normalement une levée de force pour se nourrir s’ils étaient prétraités par un neuroleptique pendant leurs séances d’entraînement (Wise et Schwartz, 1981). Ainsi, l’effet des aliments sur l’habitude est fortement atténué par le blocage de la dopamine. Ces découvertes n’ont pas été contestées mais ont plutôt été répliquées par des critiques de ce que l’on a appelé l’hypothèse de l’Anhédonie (Tombaugh et al.1979; Maçon et al.1980), qui ont soutenu que, dans leurs conditions, les neuroleptiques entraînent des déficits de performance au-delà des déficits clairs en renforcement. Étant donné que les neuroleptiques bloquent tous les systèmes dopaminergiques, dont certains seraient impliqués dans la fonction motrice, cela n’était ni surprenant ni contesté (Sage, 1985).

Deux paradigmes beaucoup plus subtils illustrent en outre les similitudes évidentes entre les effets de non-récompense et les effets de récompense sous traitement neuroleptique. Le premier est un paradigme de renforcement partiel. Il est bien établi que les animaux réagissent davantage dans des conditions d'extinction s'ils sont entraînés à ne pas attendre de récompense pour chaque réponse apportée. Le fait que les animaux répondent davantage à l'extinction s'ils ont été entraînés avec un renforcement intermittent est connu sous le nom d'effet d'extinction du renforcement partiel (Robbins, 1971). Ettenberg et Camp ont découvert des effets d'extinction de renforcement partiels associés à des défis neuroleptiques d'habitudes de réaction entraînées par l'alimentation et l'eau. Ils ont testé des animaux en extinction d'une tâche de piste après un entraînement dans chacune des trois conditions. Les animaux privés d’aliments ou d’eau ont été entraînés, un essai par jour, pour exécuter 155 cm dans une allée droite afin de se nourrir (Ettenberg et Camp, 1986b) ou de l'eau (Ettenberg et Camp, 1986a) récompense. Un groupe a été formé selon un programme de renforcement «continu»; c'est-à-dire qu'ils ont reçu leur récompense à chacun des 30 jours de formation. Un deuxième groupe a été formé sous renforcement partiel; ils ont reçu leur récompense désignée seulement 20 des 30 jours de formation; sur 10 jours espacés aléatoirement dans la période de formation, les animaux n'ont trouvé ni nourriture ni eau lorsqu'ils sont arrivés au but. Le troisième groupe a reçu de la nourriture ou de l'eau à chaque essai, mais a été périodiquement traité avec le neuroleptique halopéridol; lors de 10 de leurs essais d'entraînement, ils ont trouvé de la nourriture ou de l'eau dans la cage de but, mais, ayant été prétraités avec de l'halopéridol ces jours-là, ils ont éprouvé de la nourriture ou de l'eau dans des conditions de blocage des récepteurs de la dopamine. Les conséquences de ces schémas d'entraînement ont été évaluées dans 22 essais quotidiens ultérieurs «d'extinction» dans lesquels chaque groupe a été autorisé à courir mais n'a reçu aucune récompense dans la zone de but. Tous les animaux ont couru progressivement plus lentement à mesure que les essais d'extinction se poursuivaient. Cependant, les performances des animaux qui avaient été entraînés dans des conditions de renforcement conditionnées se détérioraient beaucoup plus rapidement d'un jour à l'autre que celles des animaux qui avaient été entraînés dans des conditions de renforcement partiel. Les animaux qui avaient été entraînés dans des conditions d'halopéridol «partielles» ont également persévéré plus que les animaux avec un entraînement de renforcement continu; les animaux halopéridol intermittents avaient des latences de départ et des temps de parcours identiques à ceux des animaux entraînés sous renforcement partiel. C'est-à-dire que les animaux prétraités avec de l'halopéridol sur 1/3 de leurs jours d'entraînement ont été exécutés en extinction comme s'ils n'avaient connu aucune récompense sur 1/3 de leurs jours d'entraînement. Il n'y a aucune possibilité de confusion de débilitation ici, d'abord parce que les performances des animaux traités à l'halopéridol étaient meilleures que celles des animaux témoins et deuxièmement parce que l'halopéridol n'a pas été administré les jours de test, seulement certains des jours d'entraînement.

Le deuxième paradigme subtil est un paradigme de discrimination de la drogue à deux niveaux. Ici, les animaux sont entraînés à continuer à réagir sur l'un des deux leviers tant que celui-ci rapporte de la nourriture, et à passer à l'autre levier lorsqu'ils ne sont plus récompensés. Avec de faibles doses d'halopéridol, les animaux passent inexplicablement au mauvais levier comme s'ils n'avaient pas gagné de nourriture avec leur presse-levier initiale (Colpaert et al.2007). C'est-à-dire que les rats traités à l'halopéridol qui gagnaient de la nourriture avec leur presse à levier initiale se comportaient comme des rats normaux qui ne pouvaient pas gagner de la nourriture avec leur presse à levier initiale. Cela ne reflétait aucune forme de déficit moteur induit par l'halopéridol, car la preuve que la nourriture ne valait pas sous l'halopéridol impliquait non pas l'absence de réponse, mais plutôt le déclenchement d'une réponse: une réponse sur le deuxième levier.

Ainsi, il est de plus en plus évident que, quoi qu’ils fassent, les neuroleptiques diminuent l’efficacité de renforcement d’une gamme de récompenses normalement positives.

Renforcement vs Motivation

L’hypothèse la plus récente sur l’hypothèse de l’Anhédonie émane des théoriciens qui soutiennent que le principal déficit de motivation causé par les neuroleptiques est un déficit de motivation ou de motivation à trouver ou à gagner une récompense plutôt que le renforcement qui accompagne la réception de la récompense (Berridge et Robinson, 1998; Salamone et Correa, 2002; Robinson et al.2005; Baldo et Kelley, 2007). La suggestion selon laquelle la dopamine joue un rôle important dans l'excitation motivationnelle était en fait plus fortement soulignée dans l'énoncé original de l'hypothèse de l'anhédonie que ne l'était l'anhédonie elle-même: «L'effet le plus subtil et intéressant des neuroleptiques est une atténuation sélective de l'excitation (a) critique pour un comportement orienté vers un objectif… »(Sage, 1982). Le fait que les élévations de la dopamine extracellulaire peuvent motiver des séquences de comportement appris est peut-être mieux illustré par l'effet «d'amorçage» qui est observé lorsque la récompense gratuite est donnée à un animal qui ne répond temporairement pas à une tâche instrumentale (Howarth et Deutsch, 1962; Pickens et Harris, 1968). Cet effet est mieux illustré par le rétablissement induit par le médicament de la réponse chez des animaux ayant subi des essais d'extinction répétés (Stretch et Gerber, 1973; de Wit et Stewart, 1983). L’injection non gagnée de bromocriptine, un agoniste de la dopamine, est l’un des plus puissants stimulants permettant de rétablir la réaction chez les animaux qui ont mis fin à leurs habitudes de recherche de cocaïne ou d’héroïne,Sage et al.1990). L’inclusion de la motivation est la principale caractéristique qui différencie l’hypothèse de récompense de la dopamine de l’hypothèse plus étroite de renforcement de la dopamine (Sage, 1989; 2004).

Il existe de nombreuses preuves que la dopamine peut amplifier ou augmenter l'excitation de motivation, mais également que les médicaments neuroleptiques ne bloquent pas l'excitation de motivation normale fournie à un animal bien entraîné par des signaux prédictifs de récompense dans l'environnement. Comme discuté ci-dessus, les animaux traités aux neuroleptiques ont tendance à initier des habitudes de réponse normalement. De tels animaux commencent, mais ne continuent normalement pas à appuyer sur le levier, à courir ou à manger dans des chambres opérantes, des pistes ou des tests d'alimentation libre. Lorsqu'ils sont administrés dans le cadre d'une tâche de piste à essais distincts, les animaux traités à l'halopéridol courent normalement au cours de l'essai lorsque l'halopéridol est administré; leur déficit de motivation n'apparaît que le lendemain, lorsque l'halopéridol est métabolisé et qu'il ne reste que le traitement. Mémoire de l'essai de traitement (McFarland et Ettenberg, 1995; 1998). Les signaux de démarrage ne déclenchent pas la course sur la piste pour se procurer de la nourriture ou de l’héroïne, pas le jour où les animaux sont sous l’influence de l’halopéridol, mais le lendemain, lorsqu’ils ne se souviennent plus que de la récompense qui s’est produite le jour de l’halopéridol. Ainsi, l'éveil de motivation de l'animal le jour où il reçoit un traitement à l'halopéridol n'est pas compromis par le traitement; ce doit être plutôt le souvenir d'une récompense dégradée qui décourage l'animal le lendemain de l'essai de traitement. C’est le message le plus important des études portant sur les effets des neuroleptiques sur le comportement instrumental dans l’éventail des tâches; neuroleptiques aux doses appropriées n’interfèrent pas avec la capacité des stimuli appris à susciter comportement motivé jusqu'à après que les stimuli ont commencé à perdre la capacité de maintenir ce comportement en raison de l'expérience de la récompense dans l'état neuroleptique (Fouriezos et Wise, 1976; Fouriezos et al.1978; Sage et al.1978; Wise et Raptis, 1986; McFarland et Ettenberg, 1995; 1998).

Cela ne veut pas dire que la dopamine n’a absolument aucun rapport avec un comportement motivé, mais seulement que les augmentations de dopamine phasique déclenchées par des prédicteurs de récompense (Schultz, 1998) sont, pour le moment, inutiles pour la motivation normale des animaux ayant des antécédents de renforcement sans compromis. Les animaux bien entraînés réagissent par habitude et ce, même dans des conditions de blocage des récepteurs de la dopamine. Si la dopamine cérébrale est complètement épuisé, cependant, il existe des effets très dramatiques sur les comportements motivés (Ungerstedt, 1971; Stricker et Zigmond, 1974). Cela ressort clairement des études sur des souris mutantes qui ne synthétisent pas la dopamine; ces animaux, comme les animaux présentant des épuisements expérimentaux en dopamine, ne peuvent bouger que s'ils sont excités par la douleur ou le stress, par un agoniste de la dopamine ou par la caféine, un stimulant indépendant de la dopamine (Robinson et al.2005). Ainsi, des niveaux minimaux de dopamine fonctionnelle sont nécessaires pour tout comportement normal; animaux appauvris en dopamine, comme les patients parkinsoniens appauvris en dopamine (Hornykiewicz, 1979), sont presque complètement inactifs, sauf stressés (Zigmond et Stricker, 1989). L’aphagie et l’adipsie sont les principaux déficits associés à l’appauvrissement en dopamine, qui ont des composantes aussi bien motrices que motrices (Teitelbaum et Epstein, 1962; Ungerstedt, 1971; Stricker et Zigmond, 1974). Cependant, les doses de neuroleptiques bloquant les récompenses ne produisent pas la catalepsie profonde provoquée par une déplétion profonde en dopamine.

Accumbens vs autres champs terminaux de dopamine

Le noyau terminal de la dopamine qui a reçu le plus d'attention en ce qui concerne la fonction de récompense est le noyau accumbens. L’attention a été attirée en premier sur le noyau accumbens car des lésions de ce système, mais pas d’autres systèmes de catécholamines, ont perturbé l’auto-administration de cocaïne (Roberts et al.1977). Les suggestions selon lesquelles le noyau accumbens septi devrait être considéré comme une extension limbique du striatum plutôt que comme une extension du septum ont également suscité une attention particulière (3).Nauta et al., 1978a,b) et qu’il s’agit d’une interface entre le système limbique - lié conceptuellement aux fonctions de motivation et d’émotion - et le système moteur extrapyramidal (Mogenson et al.1980). Des études sur la récompense des opiacés ont également suggéré que c’était le système dopaminergique mésolimbique - le système faisant principalement saillie de la région du tegmental ventral vers le noyau accumbens - qui est associé à la fonction de récompense. La morphine dans la région tegmentale ventrale s’est avérée activer (Gysling et Wang, 1983; Matthews et l'allemand, 1984), en les désinhibant (Johnson et North, 1992), les neurones dopaminergiques et les microinjections de morphine dans cette région ont potentialisé la récompense de la stimulation cérébrale (Broekkamp et al.1976), produit des préférences de lieu conditionnées (Phillips et LePiane, 1980) et ont été auto-administrés de plein droit (Bozarth et Wise, 1981).

L’hypothèse de la dopamine a donc été remise en question par la découverte que les lésions du noyau accumbens ne perturbaient pas tous les comportements instrumentaux (Salamone et al.1997). Outre le problème qu'il est presque impossible de léser le noyau accumbens de manière sélective et, en même temps, complètement, il existe d'autres raisons de supposer que les lésions du noyau accumbens ne devraient pas éliminer toutes les actions motivationnelles de la dopamine. Premièrement, la cocaïne est directement auto-administrée non seulement dans le noyau accumbens (Carlezon et al.1995; Ikemoto, 2003), mais aussi - et plus avidement - dans le cortex préfrontal médial (Goeders et Smith, 1983; Goeders et al.1986) et tubercule olfactif (Ikemoto, 2003). La récompense de la cocaïne par voie intraveineuse est atténuée non seulement par les microinjections d’un D1 antagoniste dans la région tegmentale ventrale (Ranaldi et Wise, 2001) mais aussi par des injections similaires dans la substance noire (Quinlan et al.2004). Enfin, la libération de dopamine après le procès dans le striatum dorsal améliore la consolidation de l’apprentissage et de la mémoire (Blanc et Viaud, 1991), et le blocage de la dopamine dans le striatum dorsal altère la potentialisation à long terme (modèle cellulaire d’apprentissage et de mémoire) dans cette région (Centonze et al.2001). La potentialisation de la consolidation de la mémoire est, par essence, la substance du renforcement (Landauer, 1969) et la dopamine semble potentialiser la consolidation de la mémoire dans le striatum dorsal et diverses autres structures (Blanc, 1989; Sage, 2004).

Ainsi, pour diverses raisons, l'hypothèse de la dopamine ne doit pas être réduite à une hypothèse de noyau accumbens. Le noyau accumbens n’est que l’un des champs terminaux dopaminergiques impliqués dans la fonction de récompense.

Questions d'actualité

Alors que les preuves se sont régulièrement accumulées pour un rôle important de la dopamine dans la fonction de récompense, un rôle que nous avons initialement résumé librement comme «excitation motivationnelle», notre compréhension de la nature précise de cette fonction continue de se développer dans la subtilité et la complexité. Quatre problèmes, en plus des variations de la vieille hypothèse motrice, sont apparus dans la littérature récente.

Motivation ou effort?

Une suggestion, présentée comme un défi direct à l’hypothèse de l’Anhédonie et à l’hypothèse de la récompense de la dopamine (Salamone et al.1994; 1997; 2005) est que ce que les neuroleptiques réduisent n'est pas la motivation ou le renforcement mais plutôt la volonté de l'animal de faire des efforts (Salamone et al.2003). Cette suggestion est simplement sémantique. La volonté d’effort est l’essence de ce que nous entendons par motivation ou volonté, premier élément de la déclaration initiale en trois parties de l’hypothèse de l’Anhédonie (Sage, 1982).

Nécessaire ou suffisant?

Des études sur des souris mutantes dépourvues de dopamine dans les neurones dopaminergiques (tout en les conservant dans les neurones noradrénergiques) montrent que la dopamine cérébrale n’est pas absolument nécessaire pour un apprentissage instrumental récompensé par des aliments. Si on leur donne de la caféine pour les éveiller, les souris déficientes en dopamine peuvent apprendre à choisir le bras correct du labyrinthe en T pour obtenir une récompense en nourriture (Robinson et al.2005). Cela implique la dopamine dans l’éveil de motivation qui manque chez les souris déficientes en dopamine qui ne sont pas traitées à la caféine et indique que la dopamine n’est pas essentielle pour - bien qu’elle contribue normalement dans une large mesure - aux effets gratifiants des aliments. Il est intéressant de noter cependant que la caféine - indispensable si les souris mutantes doivent se comporter sans dopamine - restaure la réponse alimentaire perdue après des lésions neurotoxiques de neurones dopaminergiques chez des animaux adultes (Stricker et al.1977). Le mécanisme des effets de la caféine n’est pas entièrement compris, mais la caféine affecte les mêmes neurones striataux épineux de taille moyenne qui sont les cibles neuronales normales des fibres dopaminergiques des systèmes dopaminergique nigro-striatal et méso-limbique. Il y agit comme un inhibiteur de la phosphodiestérase qui augmente l’AMP cyclique intracellulaire (Greengard, 1976) et en tant qu'antagoniste des récepteurs de l'adénosine (Snyder et al.1981). De plus, les récepteurs de l'adénosine bloqués par la caféine forment normalement des hétéromères avec les récepteurs de la dopamine et affectent la réponse intracellulaire aux effets de la dopamine au niveau de ces récepteurs (Ferre et al.1997; Schiffmann et al.2007). Les interactions complexes des récepteurs de la dopamine et de l'adénosine dans le striatum soulèvent la possibilité que la caféine permette l'apprentissage chez des souris présentant un déficit en dopamine en se substituant à la dopamine dans une cascade de signalisation intracellulaire partagée ou se chevauchant.

Récompense ou prévision de récompense?

Schultz et ses collègues ont montré que les neurones dopaminergiques ventraux du tegmental impliqués dans la fonction de récompense répondent non seulement à la récompense alimentaire elle-même, mais, à la lumière de l'expérience, à des prédicteurs de la récompense alimentaire (Romo et Schultz, 1990; Ljungberg et al.1992). À mesure que l'animal apprend qu'un stimulus environnemental prédit la récompense alimentaire, la décharge de nerfs dopaminergiques de la milliseconde 200 déclenchée initialement par la présentation de la nourriture elle-même est plutôt liée au stimulus prédictif de la nourriture qui la précède. Si le stimulus alimentaire prédictif ne prédit l'alimentation que sur une fraction des essais, les neurones dopaminergiques éclatent, dans une moindre mesure, en réponse à la fois au prédicteur et à l'aliment; plus la probabilité de prédiction est forte, plus la réponse au prédicteur est forte et plus la réponse à la présentation des aliments est faible.

Le fait que les neurones dopaminergiques cessent de réagir aux aliments eux-mêmes et réagissent plutôt aux prédicteurs d'aliments pose la question de savoir si le goût des aliments n'est pas en soi un simple indicateur de récompense (Sage, 2002). Certains goûts semblent être des renforts inconditionnés dès la naissance (Steiner, 1974), mais d’autres gagnent en motivation par l’association de leurs goûts à leurs conséquences post-ingérales (Sclafani et Ackroff, 1994).

Dopamine et «Stamping in».

Le concept de «renforcement» est un concept d '«empreinte» des associations (Thorndike, 1898). L'association est-elle entre un stimulus conditionné et un stimulus non conditionné (Pavlov, 1928), un stimulus et une réponse (Thorndike, 1911), ou une réponse et un résultat (Skinner, 1937), le renforcement fait référence au renforcement d’une association par l’expérience. Une autre façon de voir les choses est que le renforcement est un processus qui améliore la consolidation de la trace de mémoire pour l'association (Landauer, 1969). Des études sur l'activation dopaminergique post-essai suggèrent que la dopamine sert à améliorer ou à renforcer la trace de mémoire pour les événements et associations récemment expérimentés, et ce dans de nombreux domaines terminaux de la dopamine (Blanc et Milner, 1992). Plusieurs lignes de preuve (Reynolds et al.2001; Sage, 2004; Hyman et al.2006; Wickens et al.2007) impliquent maintenant un rôle modulateur de la dopamine dans les modèles cellulaires d’apprentissage et de mémoire, ce qui est cohérent avec l’opinion selon laquelle la dopamine joue un rôle important dans le renforcement.

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STATUT ACTUEL

Bien que des variantes de l'hypothèse de l'anhédonie ou de la dopamine, de la récompense ou du renforcement, continuent à apparaître, l'hypothèse telle qu'elle a été énoncée à l'origine capture toujours l'ampleur de l'implication de la dopamine dans la théorie de la motivation. Les niveaux normaux de dopamine dans le cerveau sont importants pour la motivation normale, tandis que les élévations phasiques de la dopamine jouent un rôle important dans le renforcement qui établit des habitudes de réponse et des empreintes de frappe dans l'association entre récompenses et stimuli prédictifs. Le plaisir subjectif est le corrélat normal des événements enrichissants qui provoquent des élévations phasiques de la dopamine, mais les événements stressants peuvent également provoquer des élévations de la dopamine; le plaisir n’est donc pas un corrélat nécessaire des élévations de la dopamine ni même du renforcement lui-même (Kelleher et Morse, 1968).

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