Dopamine dans l'abus de drogues et la toxicomanie: résultats d'études d'imagerie et conséquences pour le traitement (2007)

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur qui a été associé de manière classique aux effets renforçants des drogues d'abus et qui peut jouer un rôle clé dans le déclenchement des changements neurobiologiques associés à la dépendance. Cette notion reflète le fait que toutes les drogues d'abus augmentent la concentration extracellulaire de DA dans le noyau accumbens. L'augmentation des niveaux d'AD joue un rôle important dans le codage de la récompense et la prévision de la récompense, dans la motivation à obtenir la récompense et dans la facilitation de l'apprentissage.¹ On pense également que les codes DA ne visent pas uniquement à récompenser, mais également à attirer l'attention, ce qui, en plus de récompenser, inclut des stimuli aversifs, nouveaux et inattendus. La diversité des effets de l'AD est probablement traduite par les régions spécifiques du cerveau (limbique, corticale et striatale) qu'elle module.

Nous résumons ici les conclusions des études d'imagerie utilisant la tomographie à émission de positons (TEP) pour étudier le rôle de la DA dans le renforcement des effets des drogues, les modifications du cerveau à long terme chez les toxicomanes et la vulnérabilité à la dépendance. Bien que la plupart des études PET sur la toxicomanie soient axées sur la DA, il est clair que des adaptations induites par un médicament chez d'autres neurotransmetteurs (à savoir, le glutamate, l'acide gamma-aminobutyrique, les opioïdes et les cannabinoïdes) sont également impliquées, mais le manque de radioligands a leur enquête.

Les effets de l’exposition à court terme sur les concentrations de DA extracellulaire dans le cerveau humain peuvent être étudiés à l’aide de ligands radioactifs des récepteurs PET et D2 sensibles à la compétition avec le DA endogène, tels que le raclopride marqué au carbone 11 (¹¹C) La relation entre les effets des drogues sur le DA et leurs propriétés renforçantes dans le cerveau humain (évaluée par les auto-déclarations de «forte» et «d'euphorie») a été étudiée pour les médicaments stimulants méthylphénidate et amphétamine. Le méthylphénidate, comme la cocaïne, augmente le DA en bloquant les transporteurs de DA, tandis que l’amphétamine, comme la méthamphétamine, augmente le DA en le libérant du terminal via les transporteurs de DA. Le méthylphénidate intraveineux (0.5 mg / kg) et l'amphétamine (0.3 mg / kg) ont augmenté la concentration en DA extracellulaire de DA dans le striatum, et ces augmentations étaient associées à une augmentation de l'auto-déclaration de forte et d'euphorie.² En revanche, lorsqu’il était administré par voie orale, le méthylphénidate (0.75-1 mg / kg) augmentait également l’AD, mais n’était pas perçu comme renforçant.³ Étant donné que l’administration par voie intraveineuse entraîne des modifications rapides du DA, alors que l’administration orale augmente lentement le DA, l’échec de l’observation de la dose élevée avec le méthylphénidate oral reflète probablement sa lenteur pharmacocinétique. En effet, il est reconnu que la vitesse à laquelle les substances psychoactives pénètrent dans le cerveau affecte leurs effets renforçateurs.⁴ Cette association a également été démontrée dans des études PET évaluant la pharmacocinétique de la cocaïne (à l'aide de [¹¹C] cocaïne) et MP (en utilisant [¹¹C] méthylphénidate) dans le cerveau humain, documentant qu'il s'agissait de l'absorption rapide du médicament dans le cerveau, mais non de la concentration cérébrale en soi qui était associée à une élévation élevée.⁵ La dépendance des effets renforçateurs des médicaments sur les propriétés pharmacocinétiques du cerveau suggère une association possible avec la mise à feu phasique des cellules DA (mise à feu rapide à des fréquences> 30 Hz), qui conduit également à des changements rapides de concentration de DA et dont la fonction est de mettre en évidence la saillance. de stimuli.⁶ Cela contraste avec le déclenchement de cellule DA tonique (déclenchement lent aux fréquences voisines de 5 Hz), qui maintient les niveaux DA de base à l'état stationnaire et dont la fonction est de définir la réactivité globale du système DA. Cela nous a conduit à supposer que les drogues d'abus induisent des changements dans la concentration en DA qui imitent, mais dépassent ceux produits par le déclenchement de cellules DA par phase.

L'augmentation synaptique de la concentration en DA se produit pendant l'intoxication à la drogue chez les sujets dépendants et non dépendants. Cependant, une tendance compulsive à continuer à prendre le médicament quand il y est exposé n'est pas déclenchée chez tous les sujets. Dans la mesure où c’est la perte de contrôle et la prise compulsive de drogue qui caractérise la dépendance, l’augmentation à court terme du taux de DA induite par le médicament ne peut expliquer cette affection. Étant donné que la toxicomanie nécessite une administration à long terme, nous suggérons que, chez les individus vulnérables (en raison de facteurs génétiques, développementaux ou environnementaux), la dépendance soit liée à la perturbation répétée des circuits cérébraux régulés par la DA impliqués dans la récompense / la saillance, la motivation / la motivation , contrôle inhibiteur / fonction exécutive et mémoire / conditionnement. Ici, nous discutons des résultats des études d’imagerie sur la nature de ces changements.

De nombreux traceurs radioactifs ont été utilisés pour évaluer les changements de cibles impliquées dans la neurotransmission par DA (Tableau 1). Utiliser 18-N-méthylspiropéridol ou [¹¹C] raclopride, nous et d’autres avons montré que les sujets souffrant d’une grande variété de toxicomanies (cocaïne, héroïne, alcool et méthamphétamine) présentaient des réductions significatives de la disponibilité des récepteurs D2 DA dans le striatum (y compris le striatum ventral) persistantes plusieurs mois après la prolongation désintoxication (revue dans Volkow et al.²). Nous avons également révélé des preuves d'une diminution de l'activité des cellules DA chez les consommateurs de cocaïne. Plus précisément, nous avons montré que les augmentations striatales du taux de DA induites par le méthylphénidate par voie intraveineuse (évaluées avec [¹¹C] raclopride) chez les usagers de cocaïne étaient considérablement émoussés par rapport aux augmentations du niveau de DA chez les sujets témoins (50% inférieur).⁷ Étant donné que les augmentations de concentration de DA induites par le méthylphénidate dépendent de la libération de DA, une fonction du déclenchement des cellules DA, nous avons supposé que cette différence reflétait probablement une diminution de l'activité des cellules DA chez les consommateurs de cocaïne. Des résultats similaires ont été rapportés chez les alcooliques.⁸

Ces études d'imagerie cérébrale suggèrent des anomalies 2 chez les sujets dépendants, ce qui entraînerait une diminution de la production de circuits DA liés à la récompense; en d'autres termes, diminue les récepteurs D2 DA et diminue la libération de DA dans le striatum (y compris le noyau accumbens). Chacun contribuerait à la diminution de la sensibilité chez les sujets dépendants aux renforçateurs naturels. Étant donné que les médicaments sont beaucoup plus puissants pour stimuler les circuits de récompense régulés par le DA que les agents de renforcement naturels, nous avons postulé que les médicaments pouvaient toujours activer ces circuits de récompense régulés à la baisse. La diminution de la sensibilité des circuits de récompense conduirait à une perte d'intérêt pour les stimuli environnementaux quotidiens, prédisposant éventuellement les sujets à rechercher la stimulation médicamenteuse comme moyen d'activer temporairement ces circuits de récompense sous-jacents à la transition de la prise de drogue à un sentiment élevé. Ordinaire.

Des études précliniques ont mis en évidence un rôle important de la DA dans la motivation qui semble être en partie médiée par un circuit régulé par la DA impliquant le cortex orbitofrontal (OFC) et le gyrus cingulaire antérieur (CG).⁹ Dans des études d'imagerie chez des sujets humains utilisant le traceur radioactif fludeoxyglucose F 18, nous et d'autres avons montré une activité réduite de l'OFC et du CG dans différentes classes de sujets dépendants (revue dans Volkow et al.²). De plus, chez les sujets dépendants à la cocaïne et à la méthamphétamine, nous avons montré que la réduction de l’activité dans l’OFC et le CG était associée à une diminution de la disponibilité des récepteurs D2 DA dans le striatum (résumé dans Volkow et al.⁷) (Figure). Du fait que l'OFC et le GC participent à l'attribution de valeur aux renforçateurs en fonction du contexte, leur perturbation dans l'agresseur pourrait nuire à leur capacité à modifier la valeur de la saillance de la drogue en tant que fonction des renforçateurs alternatifs, devenant ainsi le principal facteur de motivation . Contrairement à la tendance à la diminution de l'activité de l'OFC et de la CG lorsque des médicaments sans dépendance, les sujets toxicomanes présentent une activation accrue lorsqu'ils reçoivent le médicament ou les stimuli liés au médicament, ce qui correspond aux valeurs de saillance accrues des médicaments ou des renforçateurs de médicament chez ces sujets. De plus, l'activation accrue de l'OFC et du GC était associée à l'intensité du désir du médicament. Cela nous a amenés à supposer que l'hypermétabolisme dans l'OFC et le CG provoqué par des médicaments ou des signaux de drogue sous-tendait la prise de drogue compulsive, tout comme il sous-tend les comportements compulsifs chez les patients atteints de troubles obsessionnels-compulsifs.¹⁰ Ce double effet de perturbation du circuit cérébral OFC-CG est cohérent avec le comportement du toxicomane, dont la contrainte de prendre la drogue l'emporte sur les tendances cognitives concurrentes à ne pas prendre la drogue; tout comme chez les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs, la compulsion persiste malgré les tentatives cognitives visant à mettre fin aux comportements.

Le CG et l'OFC sont également impliqués dans le contrôle inhibiteur, ce qui nous a amenés à postuler que la modulation perturbée de l'AD par l'OA et l'OG contribuent également à la perte de contrôle de la consommation de drogue chez les sujets toxicomanes.¹⁰ Le contrôle inhibiteur dépend également du cortex préfrontal dorsolatéral, qui est également affecté par la dépendance (résumé dans Volkow et al.).²). Les anomalies du cortex préfrontal dorsolatéral devraient affecter les processus impliqués dans le contrôle exécutif, y compris les altérations de l'autosurveillance et du contrôle du comportement, qui jouent un rôle important dans les changements cognitifs qui perpétuent l'auto-administration du médicament.¹⁰

Les circuits sous-jacents de la mémoire et de l'apprentissage, y compris l'apprentissage incitatif conditionné, l'apprentissage des habitudes et la mémoire déclarative (analysés dans Vanderschuren et Everitt).¹¹), ont été proposés pour être impliqué dans la toxicomanie. Les effets des drogues sur les systèmes de mémoire suggèrent des moyens permettant aux stimuli neutres d'acquérir des propriétés renforçantes et une importance motivationnelle, c'est-à-dire par l'apprentissage conditionnel incitatif. Lors des recherches sur les rechutes, il était important de comprendre pourquoi les toxicomanes ressentaient un désir intense de prendre ce médicament lorsqu'ils étaient exposés à des lieux où ils avaient pris le médicament, à des personnes ayant déjà consommé ce médicament et aux accessoires utilisés pour administrer le médicament. drogue. Ceci est cliniquement pertinent car l'exposition à des signaux conditionnés (stimuli associés au médicament) est un facteur clé de la rechute. Parce que DA est impliqué dans la prédiction de la récompense (revue dans Schultz⁹), nous avons émis l’hypothèse que DA pourrait sous-tendre les réponses conditionnées qui déclenchent l’état de manque. Des études sur des animaux de laboratoire confirment cette hypothèse: lorsque des stimuli neutres sont associés à un médicament, ils acquièrent, avec des associations répétées, la capacité d’augmenter la DA dans le noyau accumbens et le striatum dorsal, devenant ainsi des signaux conditionnés. De plus, ces réponses neurochimiques sont associées à un comportement de recherche de drogue (analysé dans Vanderschuren et Everitt¹¹). Chez l'homme, la PET étudie avec [¹¹C] raclopride a récemment confirmé cette hypothèse en montrant que, chez les drogués à la cocaïne, les signaux de drogue (vidéo de scènes de cocaïne de sujets prenant de la cocaïne) augmentaient considérablement le DA dans le striatum dorsal et que ces augmentations étaient associées à une soif de cocaïne.^12- 13 Parce que le striatum dorsal est impliqué dans l'apprentissage des habitudes, cette association reflète probablement le renforcement des habitudes à mesure que progresse la chronicité de la dépendance. Cela suggère qu'une perturbation neurobiologique de base de la dépendance pourrait être une réponse conditionnée déclenchée par le DA qui entraîne des habitudes menant à la consommation compulsive de drogues. Il est probable que ces réponses conditionnées reflètent les adaptations des voies glutamatergiques corticostriatales qui régulent la libération de DA (examiné dans Vanderschuren et Everitt).¹¹).

Une question délicate de la neurobiologie de la toxicomanie est la suivante: pourquoi certaines personnes sont-elles plus vulnérables que d’autres à devenir toxicomanes? Des études d'imagerie suggèrent que les différences préexistantes dans les circuits d'AD pourraient constituer l'un des mécanismes sous-jacents à la variabilité de la réactivité à la toxicomanie. Plus précisément, il a été démontré que les mesures de base des récepteurs D2 DA striataux chez des sujets non dépendants prédisaient des réponses subjectives aux effets de renforcement du traitement par méthylphénidate par voie intraveineuse; les individus décrivant l'expérience comme agréable avaient des niveaux de récepteurs D2 DA nettement inférieurs à ceux qui décrivaient le méthylphénidate comme désagréable (revue dans Volkow et al.⁷). Cela suggère que la relation entre les niveaux de DA et les réponses de renforcement suit une courbe en forme de U inversé: trop peu n'est pas optimal pour le renforcement, mais trop est aversif. Ainsi, des niveaux élevés de récepteurs D2 DA pourraient protéger contre l’auto-administration du médicament. Des études précliniques ont montré que la régulation à la hausse des récepteurs D2 DA dans le noyau accumbens réduisait considérablement la consommation d'alcool chez des animaux déjà entraînés à s'auto-administrer.¹⁴ et par des études cliniques montrant que les sujets qui, malgré leurs antécédents familiaux d'alcoolisme, n'étaient pas des alcooliques, avaient des récepteurs D2 DA nettement plus élevés dans le striatum que les individus ne possédant pas de tels antécédents familiaux.¹⁵ Chez ces sujets, plus les récepteurs D2 DA sont élevés, plus le métabolisme dans l'OFC et la CG est élevé. Ainsi, nous postulons que des niveaux élevés de récepteurs D2 DA peuvent protéger de l’alcoolisme en modulant les circuits frontaux impliqués dans l’attribution de la saillance et le contrôle inhibiteur.

Des études d'imagerie ont corroboré le rôle de la DA dans le renforcement des effets de la toxicomanie chez l'homme et ont élargi les conceptions traditionnelles de son implication dans la toxicomanie. Ces résultats suggèrent des stratégies multicomposantes pour le traitement de la toxicomanie, comprenant des stratégies pour (1) diminuer la valeur de récompense du médicament de choix et augmenter la valeur de récompense des non renforçateurs de médicaments, (2) affaiblir les comportements liés à la drogue conditionnée, (3) affaiblir la motivation le désir de prendre le médicament et (4) renforcent le contrôle inhibiteur frontal et le contrôle exécutif (Tableau 2).

Correspondance: Nora D. Volkow, MD, Institut national de lutte contre l’abus des drogues, 6001 Executive Blvd, salle 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([email protected]).

Accepté pour publication: Janvier 17, 2007.

Contributions d'auteur:Concept d'étude et design: Volkow. Acquisition de données: Volkow, Wang, Swanson et Telang. Analyse et interprétation des données: Volkow, Fowler, Wang et Telang. Rédaction du manuscrit: Volkow et Swanson. Révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel importantVolkow, Fowler, Wang, Swanson et Telang. analyses statistiques: Volkow. Obtention de financement: Volkow, Fowler et Wang. Support administratif, technique et matériel: Volkow, Fowler, Wang et Telang. Supervision d'étude: Volkow, Wang et Telang.

Information financière: Aucun rapporté.

Financement / soutien: Cette étude a été financée en partie par le programme intra-muros de l'Institut national de lutte contre l'abus d'alcool et l'alcoolisme; accorde les subventions DA 06891, DA 09490, DA 06278 et AA 09481 du National Institutes of Health; et l'Office of Biological and Environmental Research du département de l'Énergie des États-Unis.