La dopamine dans le contrôle de la motivation: enrichissante, aversive et alerte (2010)

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Les neurones dopaminergiques du cerveau moyen sont bien connus pour leurs fortes réactions aux récompenses et leur rôle critique dans la motivation positive. Cependant, il est devenu de plus en plus clair que les neurones dopaminergiques transmettent également des signaux liés à des expériences saillantes mais non gratifiantes telles que des événements aversifs et d'alerte. Nous passons ici en revue les progrès récents dans la compréhension des fonctions de récompense et de non-récompense de la dopamine. Sur la base de ces données, nous proposons que les neurones dopaminergiques se présentent sous plusieurs types qui sont connectés à des réseaux cérébraux distincts et jouent des rôles distincts dans le contrôle de la motivation. Certains neurones dopaminergiques codent une valeur de motivation, supportant des réseaux cérébraux pour la recherche, l'évaluation et l'apprentissage de valeurs. D'autres codent la saillance motivationnelle, soutenant les réseaux cérébraux pour l'orientation, la cognition et la motivation générale. Les deux types de neurones dopaminergiques sont complétés par un signal d'alerte impliqué dans la détection rapide d'indices sensoriels potentiellement importants. Nous émettons l'hypothèse que ces voies dopaminergiques pour la valeur, la saillance et l'alerte coopèrent pour soutenir un comportement adaptatif.

La dopamine dans la motivation des actions de recherche de récompense

On sait depuis longtemps que la dopamine est importante pour renforcer et motiver les actions. Les médicaments qui interfèrent avec la transmission du DA interfèrent avec l'apprentissage du renforcement, tandis que les manipulations qui améliorent la transmission du DA, telles que la stimulation du cerveau et les drogues provoquant une dépendance, agissent souvent comme des renforçateurs (Sage, 2004). La transmission par DA est cruciale pour créer un état de motivation à rechercher des récompenses (Berridge et Robinson, 1998; Salamone et al., 2007) et d’établir des mémoires d’associations cue-récompense (Dalley et al., 2005). La publication de la DA n’est pas nécessaire pour toutes les formes d’apprentissage de la récompense et ne peut pas toujours être «appréciée» dans le sens de susciter du plaisir, mais elle est essentielle pour que les objectifs soient «voulus» dans le sens d’actions motivantes pour les atteindre (Berridge et Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

Une hypothèse sur la manière dont la dopamine soutient l'apprentissage par renforcement est qu'elle ajuste la force des connexions synaptiques entre les neurones. La version la plus simple de cette hypothèse est que la dopamine contrôle la plasticité synaptique conformément à une règle de Hebbian modifiée qui peut être définie grossièrement comme «des neurones qui se déclenchent ensemble, tant qu'ils ont un éclat de dopamine». En d'autres termes, si la cellule A active la cellule B et que la cellule B provoque une action comportementale qui entraîne une récompense, la dopamine sera alors libérée et la connexion A → B sera renforcée (Montague et al., 1996; Schultz, 1998). Ce mécanisme permettrait à un organisme d’apprendre le choix optimal d’actions pour obtenir des récompenses, à condition de disposer d’une expérience suffisante en essais et erreurs. Conformément à cette hypothèse, la dopamine exerce une influence puissante sur la plasticité synaptique dans de nombreuses régions du cerveau (Surmeier et al., 2010; Goto et al., 2010; Molina-Luna et al., 2009; Marowsky et al., 2005; Lisman et Grace, 2005). Dans certains cas, la dopamine permet la plasticité synaptique dans le sens de la règle de Hebbian décrite ci-dessus, de manière corrélée au comportement de recherche de récompense (Reynolds et al., 2001). En plus de ses effets sur la plasticité synaptique à long terme, la dopamine peut également exercer un contrôle immédiat sur les circuits neuronaux en modulant l'activité de dopage neural et les connexions synaptiques entre neurones (Surmeier et al., 2007; Robbins et Arnsten, 2009), dans certains cas, de manière à promouvoir des actions immédiates de recherche de récompense (Frank, 2005).

Signaux de récompense des neurones dopaminergiques

Afin de motiver les actions qui mènent à des récompenses, la dopamine devrait être libérée lors d'expériences enrichissantes. En effet, la plupart des neurones DA sont fortement activés par des récompenses primaires inattendues telles que la nourriture et l’eau, produisant souvent des «rafales» d’activités phasiques (Schultz, 1998) (excitations phasiques incluant plusieurs pointes (Grace et Bunney, 1983)). Cependant, les études pionnières de Wolfram Schultz ont montré que ces réponses neuronales DA ne sont pas déclenchées par la consommation de récompense. per se. Au lieu de cela, ils ressemblent à une «erreur de prédiction de récompense», indiquant la différence entre la récompense reçue et la récompense qui devait se produire (Schultz et al., 1997) (Figure 1A). Ainsi, si une récompense est plus grande que prévu, les neurones DA sont fortement excités (erreur de prédiction positive, Figure 1E, rouge); si une récompense est plus petite que prévue ou ne se produit pas à l'heure convenue, les neurones DA sont inhibés de manière phasique (erreur de prédiction négative, Figure 1E, bleu); et si une récompense est attribuée à l'avance pour que sa taille soit totalement prévisible, les neurones DA ont une réponse faible ou nulle (erreur de prédiction nulle, Figure 1C, noir). Le même principe s’applique aux réponses sensorielles des signaux sensoriels qui fournissent de nouvelles informations sur les récompenses futures. Les neurones DA sont excités lorsqu'un signal indique une augmentation de la valeur de la récompense future (Figure 1C, rouge), inhibé lorsqu'un signal indique une diminution de la valeur de la récompense future (Figure 1C, bleu), et ont généralement peu de réponses aux signaux qui ne communiquent aucune nouvelle information de récompense (Figure 1E, noir). Ces réponses aux DA ressemblent à un type spécifique d'erreur de prédiction de récompense appelé erreur de différence temporelle ou «erreur TD», qui a été proposé pour servir de signal de renforcement pour l'apprentissage de la valeur des actions et des états environnementaux (Houk et al., 1995; Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997). Les modèles informatiques utilisant un signal de renforcement de type TD peuvent expliquer de nombreux aspects de l'apprentissage du renforcement chez l'homme, les animaux et les neurones DA eux-mêmes (Sutton et Barto, 1981; Waelti et al., 2001; Montague et Berns, 2002; Dayan et Niv, 2008).

 

Figure 1

Codage par la dopamine des erreurs de prédiction de récompense et préférence pour les informations prédictives

Un nombre impressionnant d'expériences a montré que les signaux DA représentent les prédictions de récompense d'une manière qui correspond étroitement aux préférences comportementales, y compris la préférence pour les grandes récompenses par rapport aux petites (Tobler et al., 2005) des récompenses probables sur des improbables (Fiorillo et al., 2003; Satoh et al., 2003; Morris et al., 2004) et des récompenses immédiates par rapport à celles différées (Roesch et al., 2007; Fiorillo et al., 2008; Kobayashi et Schultz, 2008). Il existe même des preuves que les neurones DA chez l’homme encodent la valeur de récompense de l’argent (Zaghloul et al., 2009). En outre, les signaux de la DA émergent pendant l’apprentissage avec un calendrier similaire à celui des mesures comportementales de la prédiction de la récompense (Hollerman et Schultz, 1998; Satoh et al., 2003; Takikawa et al., 2004; Day et al., 2007) et sont corrélés à des mesures subjectives de préférence de récompense (Morris et al., 2006). Ces résultats ont établi les neurones DA comme l’un des exemples les mieux compris et les plus reproduits du codage de récompense dans le cerveau. En conséquence, des études récentes ont soumis les neurones DA à un examen minutieux afin de découvrir comment ils généraient des prévisions de récompense et comment leurs signaux agissaient sur les structures en aval pour contrôler le comportement.

Signaux de récompense des neurones dopaminergiques

Les progrès récents dans la compréhension des signaux de récompense DA proviennent de la prise en compte de trois grandes questions: Comment les neurones DA apprennent-ils les prévisions de récompense? Quelle est la précision de leurs prédictions? Et qu'est-ce qu'ils considèrent comme une récompense?

Comment les neurones DA apprennent-ils les prédictions de récompense? Les théories classiques suggèrent que les prédictions de récompense sont apprises par le biais d'un processus de renforcement progressif nécessitant des couples répétés stimulation / récompense (Rescorla et Wagner, 1972; Montague et al., 1996). Chaque fois que le stimulus A est suivi d'une récompense inattendue, la valeur estimée de A est augmentée. Des données récentes, cependant, montrent que les neurones DA vont au-delà du simple apprentissage par stimulation-récompense et font des prédictions basées sur des croyances sophistiquées concernant la structure du monde. Les neurones DA peuvent prédire correctement les récompenses, même dans des environnements non conventionnels où les récompenses associées à un stimulus provoquent diminuer dans la valeur de ce stimulus (Satoh et al., 2003; Nakahara et al., 2004; Bromberg-Martin et al., 2010c) ou provoquer une modification de la valeur d'un stimulus totalement différent (Bromberg-Martin et al., 2010b). Les neurones DA peuvent également adapter leurs signaux de récompense en fonction de statistiques d'ordre supérieur de la distribution de récompense, telles que des signaux d'erreur de prédiction d'échelle fondés sur leur variance attendue (Tobler et al., 2005) et «récupérant spontanément» leurs réponses aux signaux de récompense éteints (Pan et al., 2008). Tous ces phénomènes forment un parallèle remarquable avec des effets similaires observés dans l’adaptation sensorielle et motrice (Braun et al., 2010; Fairhall et al., 2001; Shadmehr et al., 2010), suggérant qu'ils peuvent refléter un mécanisme neuronal général pour l'apprentissage prédictif.

Quelle est la précision des prévisions de récompense de DA? Des études récentes ont montré que les neurones DA ajustent fidèlement leurs signaux de récompense pour prendre en compte trois sources d'incertitude de prédiction. Premièrement, les humains et les animaux souffrent de bruits de synchronisation internes qui les empêchent de faire des prévisions fiables quant aux longs intervalles de temps de récompense entre gueules et récompenses (Gallistel et Gibbon, 2000). Ainsi, si les délais de récompense de repère sont courts (secondes 1 - 2), les prévisions de minutage sont exactes et la remise de récompense déclenche une faible réponse de la part du DA, mais pour des délais plus longs, la prévision devient moins fiable et les récompenses évoquent des sursauts DA nets (Kobayashi et Schultz, 2008; Fiorillo et al., 2008). Deuxièmement, de nombreux indices de la vie quotidienne sont imprécis, spécifiant une large distribution des délais de livraison des récompenses. Les neurones DA reflètent à nouveau cette forme d’incertitude temporelle: ils sont progressivement inhibés lors de retards de récompense variables, comme si l’on signalait des erreurs de prédiction de récompense de plus en plus négatives à chaque instant où la récompense n’apparaissait pas (Fiorillo et al., 2008; Bromberg-Martin et al., 2010a; Nomoto et al., 2010). Enfin, de nombreux signaux sont complexes sur le plan de la perception et nécessitent une inspection minutieuse pour tirer une conclusion définitive quant à leur valeur de récompense. Dans de telles situations, les signaux de récompense DA se produisent à des latences longues et de manière progressive, semblant refléter le flux graduel d'informations de perception lorsque la valeur de stimulation est décodée (Nomoto et al., 2010).

Quels événements les neurones DA considèrent-ils comme enrichissants? Les théories conventionnelles de l’apprentissage par récompense suggèrent que les neurones DA attribuent une valeur en fonction du montant attendu de la récompense primaire future (Montague et al., 1996). Cependant, même lorsque le taux de récompense primaire est maintenu constant, les humains et les animaux expriment souvent une préférence supplémentaire pour la prévisibilité - des environnements de recherche dans lesquels la taille, la probabilité et le timing de chaque récompense peuvent être connus à l'avance (Daly, 1992; Chew and Ho, 1994; Ahlbrecht et Weber, 1996). Une étude récente chez le singe a révélé que les neurones DA signalaient cette préférence (Bromberg-Martin et Hikosaka, 2009). Les singes ont exprimé une nette préférence pour l'affichage d'indices visuels informatifs leur permettant de prédire la taille d'une récompense future, plutôt que des indices non informatifs ne fournissant aucune nouvelle information. En parallèle, les neurones DA ont été enthousiasmés par l’opportunité de visualiser les indices informatifs d’une manière corrélée avec les préférences comportementales de l’animal (Figure 1B, D). Cela suggère que les neurones DA motivent non seulement les actions pour obtenir des récompenses mais également les actions permettant de faire des prédictions précises sur ces récompenses, afin de garantir que les récompenses peuvent être correctement anticipées et préparées.

Pris ensemble, ces résultats montrent que les signaux d'erreur de prédiction de récompense DA sont sensibles aux facteurs sophistiqués qui influencent les prédictions de récompense humaines et animales, notamment l'adaptation aux statistiques de récompense de rang élevé, l'incertitude de récompense et les préférences en matière d'informations prédictives.

Effets des signaux de récompense dopaminergiques phasiques sur les structures en aval

Les réponses de récompense DA se produisent dans des rafales phasiques synchrones (Joshua et al., 2009b), un motif de réponse qui forme la version de DA dans les structures cibles (Gonon, 1988; Zhang et al., 2009; Tsai et al., 2009). Il a longtemps été théorisé que ces sursauts phasiques avaient une influence distincte sur l’apprentissage et la motivation de l’activité de DA tonique (Grace, 1991; Grace et al., 2007; Schultz, 2007; Lapish et al., 2007). Une technologie récemment mise au point a permis de confirmer cette hypothèse en contrôlant l'activité des neurones DA avec une précision fine, dans le temps et dans l'espace. La stimulation optogénétique des neurones VTA DA induit une forte préférence de lieu conditionné qui ne se produit que lorsque la stimulation est appliquée de manière éclatée (Tsai et al., 2009). Inversement, l'inactivation génétique des récepteurs NMDA des neurones DA, qui empêche l'éclatement tout en laissant l'activité tonique en grande partie intacte, provoque une altération sélective de formes spécifiques d'apprentissage par récompense (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010) (bien noter que cette désactivation altère également la plasticité synaptique des neurones DA (Zweifel et al., 2008)). Les rafales DA peuvent améliorer l'apprentissage par récompense en reconfigurant les circuits neuronaux locaux. Notamment, des rafales DA prédictives de récompense sont envoyées à des régions spécifiques du noyau accumbens, et ces régions présentent des niveaux particulièrement élevés d’activité neuronale prédictive de récompense (Cheer et al., 2007; Owesson-White et al., 2009).

Comparativement aux sursauts phasiques, on en sait moins sur l’importance des pauses phasiques dans l’activité de dopage pour les erreurs de prédiction de récompense négative. Ces pauses causent de plus petits changements dans le taux de pointe, sont moins modulées par les attentes de récompense (Bayer et Glimcher, 2005; Joshua et al., 2009a; Nomoto et al., 2010) et peuvent avoir des effets moins importants sur l'apprentissage (Rutledge et al., 2009). Cependant, certains types d’apprentissage des erreurs de prédiction négative requièrent la VTA (Takahashi et al., 2009), suggérant que les pauses phasiques peuvent toujours être décodées par les structures en aval.

Étant donné que les sursauts et les pauses entraînent des modèles très différents de libération de DA, ils sont susceptibles d'influencer les structures en aval par le biais de mécanismes distincts. Il existe des preuves récentes de cette hypothèse chez une cible majeure des neurones DA, le striatum dorsal. Les neurones de projection du striatum dorsal sont de deux types qui expriment différents récepteurs de DA. Un type exprime les récepteurs D1 et se projette sur la «voie directe» des ganglions de la base pour faciliter les mouvements du corps; le second type exprime les récepteurs D2 et envisage la «voie indirecte» pour supprimer les mouvements du corps (Figure 2) (Albin et al., 1989; Gerfen et al., 1990; Kravitz et al., 2010; Hikida et al., 2010). Sur la base des propriétés de ces voies et récepteurs, il a été théorisé que les rafales de DA produisaient des conditions de DA élevées, activaient les récepteurs D1 et faisaient en sorte que la voie directe sélectionne des mouvements de grande valeur (Figure 2A), alors que les pauses DA produisent des conditions de DA faible, inhibent les récepteurs D2 et amènent la voie indirecte à supprimer les mouvements de faible valeur (Figure 2B) (Frank, 2005; Hikosaka, 2007). Conformément à cette hypothèse, une forte activation du récepteur DA favorise la potentialisation des synapses cortico-striatales sur la voie directe (Shen et al., 2008) et apprendre des résultats positifs (Frank et al., 2004; Voon et al., 2010), alors que le blocage du récepteur D1 striatal entrave sélectivement les mouvements des cibles récompensées (Nakamura et Hikosaka, 2006). De manière analogue, une faible activation des récepteurs DA favorise la potentialisation des synapses cortico-striatales sur la voie indirecte (Shen et al., 2008) et tirer des enseignements des résultats négatifs (Frank et al., 2004; Voon et al., 2010), alors que le blocage du récepteur D2 striatal supprime sélectivement les mouvements dirigés vers des cibles non récompensées (Nakamura et Hikosaka, 2006). Cette division des fonctions des récepteurs D1 et D2 dans le contrôle de la motivation explique de nombreux effets des gènes liés à la DA sur le comportement humain (Ullsperger, 2010; Frank et Fossella, 2010) et peut s’étendre au-delà du striatum dorsal, car il existe des preuves d’une division similaire du travail dans le striatum ventral (Grace et al., 2007; Lobo et al., 2010).

 

Figure 2

Contrôle par la dopamine de la motivation positive et négative dans le striatum dorsal

Alors que le schéma ci-dessus brosse un tableau simple du contrôle du comportement du DA par le biais de ses effets sur le striatum, le tableau complet est beaucoup plus complexe. La DA influence le comportement lié aux récompenses en agissant sur de nombreuses régions du cerveau, y compris le cortex préfrontal (Hitchcott et al., 2007), cortex rhinal (Liu et al., 2004), hippocampe (Packard et Blanc, 1991; Grecksch et Matties, 1981) et amygdala (Phillips et al., 2010). Les effets de la DA différeront probablement beaucoup entre ces régions en raison des variations de la densité de son innervation, de ses transporteurs, de ses enzymes métaboliques, de ses autorécepteurs, de ses récepteurs et de son couplage avec les voies de signalisation intracellulaires (Neve et al., 2004; Bentivoglio et Morelli, 2005; Frank et Fossella, 2010). En outre, au moins dans la VTA, les neurones DA peuvent avoir différentes propriétés cellulaires en fonction de leurs cibles de projection (Lammel et al., 2008; Margolis et al., 2008) et certains ont la capacité remarquable de transmettre le glutamate ainsi que la dopamine (Descarries et al., 2008; Chuhma et al., 2009; Hnasko et al., 2010; Tecuapetla et al., 2010; Stuber et al., 2010; Birgner et al., 2010). Ainsi, l’ampleur du contrôle des neurones DA sur le traitement des neurones commence seulement à être révélée.

Diverses réactions de la dopamine à des événements aversifs

La réponse d’un neurone à des événements aversifs constitue un test crucial de ses fonctions en matière de contrôle de la motivation (Schultz, 1998; Berridge et Robinson, 1998; Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000; Joseph et al., 2003). À bien des égards, nous traitons les événements enrichissants et aversifs de manières opposées, reflétant leur opposition. valeur de motivation. Nous recherchons des récompenses et leur attribuons une valeur positive, tout en évitant les événements aversifs et en leur attribuant une valeur négative. À d’autres égards, nous traitons les événements enrichissants et aversifs de la même manière, reflétant leur saillance motivationnelle [FOOTNOTE1]. Les événements valorisants et aversifs déclenchent une orientation de l’attention, un traitement cognitif et une augmentation de la motivation générale.

Lesquelles de ces fonctions sont supportées par les neurones DA? On sait depuis longtemps que les expériences stressantes et aversives entraînent de grandes modifications des concentrations de DA dans les structures cérébrales en aval, et que les réactions comportementales à ces expériences sont radicalement modifiées par les agonistes, antagonistes et lésions de DA (Salamone, 1994; Di Chiara, 2002; Pezze et Feldon, 2004; Young et al., 2005). Ces études ont cependant produit une diversité frappante de résultats (Levita et al., 2002; Di Chiara, 2002; Young et al., 2005). De nombreuses études sont compatibles avec les neurones DA codant la saillance motivationnelle. Ils signalent que les événements aversifs augmentent les niveaux de DA et que l'aversion comportementale est corroborée par des niveaux élevés de transmission de DA (Salamone, 1994; Joseph et al., 2003; Ventura et al., 2007; Barr et al., 2009; Fadok et al., 2009) y compris les sursauts DA phasiques (Zweifel et al., 2009). Mais d'autres études sont plus compatibles avec les neurones DA codant la valeur motivationnelle. Ils signalent que les événements aversifs réduisent les niveaux de DA et que l'aversion comportementale est supportée par de faibles niveaux de transmission de DA (Mark et al., 1991; Shippenberg et al., 1991; Liu et al., 2008; Roitman et al., 2008). Dans de nombreux cas, ces résultats mitigés ont été trouvés dans des études uniques, indiquant que les expériences aversives provoquent différents modèles de libération de DA dans différentes structures cérébrales (Thierry et al., 1976; Besson et Louilot, 1995; Ventura et al., 2001; Jeanblanc et al., 2002; Bassareo et al., 2002; Pascucci et al., 2007), et que les drogues associées aux DA peuvent produire une combinaison d'effets neuronaux et comportementaux similaires à ceux causés par des expériences enrichissantes et aversives (Ettenberg, 2004; Wheeler et al., 2008).

Cette diversité de modèles et de fonctions de libération de DA est difficile à concilier avec l’idée que les neurones de DA transmettent un signal de motivation uniforme à toutes les structures du cerveau. Ces diverses réponses pourraient toutefois être expliquées si les neurones DA sont eux-mêmes diversifiés - composés de multiples populations neuronales prenant en charge différents aspects du traitement aversif. Cette vue est appuyée par des études d'enregistrement neuronal chez des animaux anesthésiés. Ces études ont montré que les stimuli nocifs provoquent une excitation dans certains neurones DA mais une inhibition dans d'autres neurones DA (Chiodo et al., 1980; Maeda et Mogenson, 1982; Schultz et Romo, 1987; Mantz et al., 1989; Gao et al., 1990; Coizet et al., 2006). Il est important de noter que les réponses excitatrices et inhibitrices apparaissent dans les neurones dopaminergiques confirmés à l’aide d’un marquage juxtacellulaire (Brischoux et al., 2009) (Figure 3). Une diversité similaire de réponses aversives se produit pendant le comportement actif. Différents groupes de neurones DA sont excités ou inhibés de manière phasique par des événements aversifs, notamment une stimulation nocive de la peau (Kiyatkin, 1988a; Kiyatkin, 1988b), signaux sensoriels prédictifs de chocs aversifs (Guarraci et Kapp, 1999), airpuffs aversifs (Matsumoto et Hikosaka, 2009b), et des signaux sensoriels prédictifs de bouffées d’air aversives (Matsumoto et Hikosaka, 2009b; Joshua et al., 2009a). De plus, lorsque deux neurones DA sont enregistrés simultanément, leurs réponses aversives ont généralement peu de corrélation entre essais (Joshua et al., 2009b), suggérant que les réponses aversives ne sont pas coordonnées dans l’ensemble de la population des AD.

 

Figure 3

Diverses réactions neuronales dopaminergiques à des événements aversifs

Pour comprendre les fonctions de ces diverses réponses aversives, nous devons savoir comment elles sont combinées avec des réponses de récompense afin de générer un signal de motivation significatif. Une étude récente a étudié ce sujet et a révélé que les neurones DA sont divisés en plusieurs populations avec des signaux de motivation distincts (Matsumoto et Hikosaka, 2009b). Une population est enthousiasmée par les événements enrichissants et inhibée par les événements aversifs, comme si le codage valeur de motivation (Figure 4A). Une deuxième population est excitée à la fois par des événements enrichissants et aversifs de manières similaires, comme si l’encodage saillance motivationnelle (Figure 4B). Dans ces deux populations, de nombreux neurones sont sensibles aux prédictions de récompense et aversives: ils réagissent lorsque les événements enrichissants sont plus gratifiants que prévu et lorsque les événements aversifs sont plus aversifs que prévu (Matsumoto et Hikosaka, 2009b). Cela montre que leurs réponses aversives sont réellement causées par des prédictions concernant des événements aversifs, excluant la possibilité qu'elles soient causées par des facteurs non spécifiques tels que des entrées sensorielles brutes ou des associations généralisées avec récompense (Schultz, 2010). Ces deux populations diffèrent toutefois par la nature détaillée de leur code prédictif. Les neurones DA codant des valeurs de motivation codent un signal d'erreur de prédiction précis, y compris une forte inhibition par omission de récompenses et une légère excitation par omission d'événements aversifs (Figure 4A, droite). En revanche, les neurones DA codant pour la saillance motivationnelle répondent lorsque les événements marquants sont présents mais pas quand ils sont absents (Figure 4B, à droite), en accord avec les notions théoriques d’excitation (Lang et Davis, 2006) [FOOTNOTE2]. Des preuves concernant ces deux populations de neurones DA ont été observées même lorsque l'activité neuronale a été examinée de manière moyenne. Ainsi, des études ciblant différentes parties du système DA ont montré que les signaux DA phasiques codaient pour des événements aversifs avec inhibition (Roitman et al., 2008), similaire au codage de la valeur motivationnelle, ou avec excitation (Joshua et al., 2008; Anstrom et al., 2009), similaire au codage de la saillance motivationnelle.

 

Figure 4

Populations distinctes de neurones dopaminergiques codant pour la valeur motivationnelle et la saillance

Ces découvertes récentes peuvent sembler contredire un rapport précédent indiquant que les neurones DA réagissent de manière préférentielle pour récompenser les signaux plutôt que les signaux aversifs (Mirenowicz et Schultz, 1996). Lorsqu'elle est examinée de près, cependant, même cette étude est entièrement compatible avec la valeur DA et le codage de saillance. Dans cette étude, les signaux de récompense ont conduit à des résultats de récompense avec une probabilité élevée (> 90%), tandis que les signaux aversifs ont conduit à des résultats aversifs avec une faible probabilité (<10%). Par conséquent, les neurones DA codant la valeur et la saillance auraient peu de réponse aux signaux aversifs, codant avec précision leur faible niveau d'aversivité.

Rôle fonctionnel de la valeur motivationnelle et des signaux de saillance

Pris ensemble, les résultats ci-dessus indiquent que les neurones DA sont divisés en plusieurs populations appropriées pour des rôles distincts dans le contrôle de la motivation. Les neurones DA codant des valeurs de motivation correspondent bien aux théories actuelles sur les neurones dopaminergiques et au traitement des récompenses (Schultz et al., 1997; Berridge et Robinson, 1998; Sage, 2004). Ces neurones encodent un signal d'erreur de prédiction complet et encodent des événements valorisants et aversifs dans des directions opposées. Ainsi, ces neurones fournissent un signal instructif approprié pour la recherche, l’évaluation et l’apprentissage de la valeur (Figure 5). Si un stimulus excite les neurones DA codant des valeurs, nous devons l’approcher, lui attribuer une valeur élevée et apprendre des actions pour le rechercher à nouveau dans le futur. Si un stimulus provoque l'inhibition des neurones DA codant pour les valeurs, nous devons l'éviter, lui attribuer une valeur faible et apprendre des actions pour l'éviter à nouveau.

 

Figure 5

Fonctions hypothétiques de valeur motivationnelle, de saillance et de signaux d'alerte

En revanche, les neurones DA codant pour la saillance motivationnelle correspondent bien aux théories des neurones dopaminergiques et au traitement des événements saillants (Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000; Joseph et al., 2003; Kapur, 2003). Ces neurones sont excités à la fois par des événements enrichissants et aversifs et ont des réponses plus faibles aux événements neutres, fournissant un signal instructif approprié permettant aux circuits neuronaux d’apprendre à détecter, prédire et répondre à des situations de grande importance. Ici, nous allons considérer trois tels systèmes cérébraux (Figure 5). Premièrement, les circuits neuronaux pour l'orientation visuelle et l'attention sont calibrés pour découvrir des informations sur tous les types d'événements, à la fois enrichissants et aversifs. Par exemple, les indices de récompense et aversifs attirent les réactions d’orientation plus efficacement que les indices neutres (Lang et Davis, 2006; Matsumoto et Hikosaka, 2009b; Austin et Duka, 2010). Deuxièmement, les situations à la fois gratifiantes et aversives engagent les systèmes neuronaux pour le contrôle cognitif et la sélection des actions - nous devons engager la mémoire de travail pour garder les informations à l'esprit, la résolution des conflits pour décider d'un plan d'action et la mémoire à long terme pour se souvenir du résultat résultant (Bradley et al., 1992; Botvinick et al., 2001; Savine et al., 2010). Troisièmement, les situations valorisantes et aversives requièrent une motivation générale accrue pour dynamiser les actions et assurer leur exécution correcte. En effet, les neurones DA sont essentiels pour motiver les efforts visant à atteindre des objectifs de grande valeur et pour traduire la connaissance des exigences de la tâche en performances motrices fiables (Berridge et Robinson, 1998; Mazzoni et al., 2007; Niv et al., 2007; Salamone et al., 2007).

Excitation de la dopamine en alertant les signaux sensoriels

En plus de leurs signaux codant la valeur motivationnelle et la saillance, la majorité des neurones DA ont également des réponses éclatées à plusieurs types d’événements sensoriels qui ne sont pas directement associés à des expériences enrichissantes ou aversives. Ces réponses ont été théorisées pour dépendre d'un certain nombre de facteurs neuronaux et psychologiques, notamment les entrées sensorielles directes, la surprise, la nouveauté, l'éveil, l'attention, la saillance, la généralisation et le pseudo-conditionnement (Schultz, 1998; Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000; Lisman et Grace, 2005; Redgrave et Gurney, 2006; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010).

Nous tenterons ici de synthétiser ces idées et de rendre compte de ces réponses du DA en termes d’un seul signal sous-jacent, un signal d'alerte (Figure 5). Le terme "alerting" a été utilisé par Schultz (Schultz, 1998) comme un terme général pour les événements qui attirent l'attention. Ici, nous allons l'utiliser dans un sens plus spécifique. Par événement d'alerte, nous entendons un signal sensoriel inattendu qui capte l'attention sur la base d'une évaluation rapide de son importance potentielle, à l'aide de caractéristiques simples telles que son emplacement, sa taille et ses modalités sensorielles. De tels événements d'alerte déclenchent souvent des réactions comportementales immédiates pour les étudier et déterminer leur signification précise. Ainsi, les signaux d’alerte DA se produisent généralement à des latences courtes, reposent sur les caractéristiques brutes d’un stimulus et sont mieux corrélés à des réactions immédiates telles que des réactions d’orientation (Schultz et Romo, 1990; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010). Cela contraste avec les autres signaux de motivation dans les neurones DA qui se produisent généralement à des latences plus longues, prennent en compte l'identité précise du stimulus et sont mieux corrélés à des actions comportementales considérées telles que des décisions d'approcher ou d'éviter (Schultz et Romo, 1990; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010).

Les réponses aux alertes DA peuvent être déclenchées par des événements sensoriels surprenants tels que des éclairs de lumière inattendus et des clics auditifs, qui évoquent des excitations importantes en rafale dans 60 – 90% des neurones DA de la SNc et de la VTA (Strecker et Jacobs, 1985; Horvitz et al., 1997; Horvitz, 2000) (Figure 6A). Ces réponses d’alerte semblent indiquer à quel point le stimulus est surprenant et attire l’attention; elles sont réduites si un stimulus se produit à des moments prévisibles, si l’attention est attirée ailleurs ou pendant le sommeil (Schultz, 1998; Takikawa et al., 2004; Strecker et Jacobs, 1985; Steinfels et al., 1983). Par exemple, un déclic inattendu évoque un éclatement important du DA lorsqu'un chat est dans un état de réveil passif et passif, mais n'a aucun effet lorsqu'il est engagé dans des activités exigeantes telles que la chasse au rat, l'alimentation, le toilettage, les caresses. par l'expérimentateur, et ainsi de suite (Strecker et Jacobs, 1985) (Figure 6A). De même, les réponses en rafale DA sont déclenchées par des événements sensoriels physiquement faibles mais alertants en raison de leur nouveauté (Ljungberg et al., 1992; Schultz, 1998). Ces réponses s’habituent à la familiarisation du nouveau stimulus, parallèlement à l’habituation des réactions d’orientation (Figure 6B). Conformément à ces résultats, des événements surprenants et nouveaux évoquent la libération de DA dans les structures en aval (Lisman et Grace, 2005) et activer les circuits cérébraux associés aux DA de manière à façonner le traitement des récompenses (Zink et al., 2003; Davidson et al., 2004; Duzel et al., 2010).

 

Figure 6

Réponses excitatrices des neurones dopaminergiques à des événements d'alerte

Les réponses aux alertes DA sont également déclenchées par des signaux sensoriels inattendus susceptibles de fournir de nouvelles informations sur les événements déterminants sur le plan de la motivation. Comme prévu pour un signal d'alerte à latence courte, ces réponses sont plutôt non sélectives: elles sont déclenchées par tout stimulus qui se contente de Ressemble signal de motivation, même si la ressemblance est très faible (phénomène appelé généralisation) (Schultz, 1998). En conséquence, les neurones DA répondent souvent à un stimulus avec un mélange de deux signaux: un signal d'alerte rapide codant le fait que le stimulus est l'éventualité important, et un deuxième signal codant son présenter signification valorisante ou aversive (Schultz et Romo, 1990; Waelti et al., 2001; Tobler et al., 2003; Day et al., 2007; Kobayashi et Schultz, 2008; Fiorillo et al., 2008; Nomoto et al., 2010) (voir (Kakade et Dayan, 2002; Joshua et al., 2009a; Schultz, 2010) pour évaluation). Un exemple peut être vu dans un ensemble de neurones DA de code de saillance de motivation montré dans Figure 6C (Bromberg-Martin et al., 2010a). Ces neurones étaient excités par des signaux de récompense et aversifs, mais ils étaient également excités par un signal neutre. Le signal neutre n'avait jamais été associé à des résultats de motivation, mais présentait une (très légère) ressemblance physique avec la récompense et des signaux aversifs.

Ces réponses d'alerte semblent étroitement liées à la capacité d'un signal sensoriel à déclencher des réactions d'orientation afin de l'examiner davantage et de découvrir sa signification. Cela peut être vu dans trois propriétés notables. Premièrement, les réponses d’alerte ne se produisent que pour les signaux sensoriels qui doivent être examinés pour déterminer leur signification, et non pour des événements intrinsèquement enrichissants ou aversifs tels que la distribution de jus ou de bouffées d’airpuffs (Schultz, 2010). Deuxièmement, les réponses d’alerte ne se produisent que lorsque le signal est potentiellement important et a la capacité de déclencher des réactions d’orientation, et non lorsque le signal n’a pas de rapport avec la tâche à accomplir et ne déclenche pas les réactions d’orientation (Schultz et Romo, 1990). Troisièmement, les réponses d’alerte sont améliorées dans les situations où les signaux déclenchent un changement brusque d’attention - quand ils apparaissent à un moment inattendu ou à l’écart du centre du regard (Bromberg-Martin et al., 2010a). Ainsi, lorsque les signaux de motivation sont présentés avec un timing imprévisible, ils déclenchent des réactions d'orientation immédiates et une réponse d'alerte DA généralisée - excitation par tous les signaux, y compris les signaux neutres (Figure 6C, noir). Mais si leur minutage est rendu prévisible - par exemple, en prévenant les sujets avec un «signal de début d'essai» présenté une seconde avant que les signaux ne s'affichent, ceux-ci n'engendrent plus une réponse alertante (Figure 6D, gris). Au lieu de cela, la réponse d’alerte passe au signal de début d’essai - le premier événement de l’essai dont le calendrier est imprévisible et qui suscite des réactions d’orientation (Figure 6D, noir).

Quel est le mécanisme sous-jacent qui génère des signaux d’alerte de neurones DA? Une hypothèse est que les réponses aux alertes sont simplement des signaux d’erreur classiques de prédiction de récompense qui se produisent à des latences courtes, codant la valeur de récompense attendue d’un stimulus avant qu’il n’ait été complètement discriminé (Kakade et Dayan, 2002). Des preuves plus récentes, cependant, suggèrent que les signaux d’alerte peuvent être générés par un mécanisme distinct des signaux de récompense DA classiques (Satoh et al., 2003; Bayer et Glimcher, 2005; Bromberg-Martin et al., 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c; Nomoto et al., 2010). Le plus frappant est que la réponse d’alerte au signal de début d’essai ne se limite pas à des tâches enrichissantes; il peut avoir la même force lors d’une tâche aversive dans laquelle aucune récompense n’est offerte (Figure 6C, D, en bas, "tâche aversive"). Cela se produit même si les signaux de récompense DA classiques dans les mêmes neurones signalent correctement que la tâche récompensante a une valeur attendue beaucoup plus élevée que la tâche aversive (Bromberg-Martin et al., 2010a). Ces signaux d’alerte ne sont pas simplement une forme de codage de valeur ou de pureté, car ils se produisent dans la majorité des neurones DA codant pour la valeur de motivation et la saillance (Bromberg-Martin et al., 2010a). Une deuxième dissociation peut être vue dans la façon dont les neurones DA prédisent les récompenses futures en se basant sur la mémoire des résultats de récompenses passés (Satoh et al., 2003; Bayer et Glimcher, 2005). Alors que les signaux de récompense DA classiques sont contrôlés par une trace mémoire longue durée optimisée pour une prédiction de récompense précise, les réponses d'alerte au signal de début d'essai sont contrôlées par une trace mémoire distincte ressemblant à celle observée dans les réactions d'orientation immédiate (Bromberg-Martin et al., 2010c). Une troisième dissociation peut être observée dans la manière dont ces signaux sont répartis dans la population de neurones DA. Alors que les signaux de récompense DA classiques sont les plus puissants dans la SNc ventromédiale, les réponses d’alerte au signal de début d’essai (et à d’autres signaux programmés de manière inattendue) sont diffusées dans l’ensemble de la SNc (Nomoto et al., 2010).

Contrairement à ces dissociations des signaux de récompense conventionnels, les signaux d’alerte DA sont corrélés à la vitesse d’orientation et aux réponses d’approche de l’événement d’alerte (Satoh et al., 2003; Bromberg-Martin et al., 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c). Cela suggère que les signaux d'alerte sont générés par un processus neuronal qui motive des réactions rapides pour enquêter sur des événements potentiellement importants. À l'heure actuelle, malheureusement, on sait relativement peu de choses sur les événements que ce processus considère comme «importants». Par exemple, les réponses aux alertes sont-elles également sensibles aux événements enrichissants et aversifs? On sait que les réponses aux alertes se produisent pour des stimuli ressemblant à des signaux de récompense ou ressemblant à des signaux de récompense et aversifs (par exemple, en partageant la même modalité sensorielle). Mais on ne sait pas encore si des réponses d'alerte se produisent pour des stimuli ressemblant uniquement à des signaux aversifs.

Rôle fonctionnel des signaux d'alerte à la dopamine

Comme nous l'avons vu, les signaux d'alerte sont susceptibles d'être générés par un mécanisme distinct des signaux de valeur motivationnelle et de saillance. Cependant, les signaux d’alerte sont envoyés aux neurones DA de codage valeur / motivation et à la saillance, et sont donc susceptibles de réguler le traitement et le comportement du cerveau de manière similaire aux signaux de valeur et de saillance (Figure 5).

Les signaux d’alarme envoyés aux neurones DA de code de saillance de motivation contribueraient à orienter l’attention sur le stimulus d’alerte, à engager des ressources cognitives pour en découvrir le sens et à décider d’un plan d’action, et à accroître la motivation pour mettre en œuvre ce plan de manière efficace (Figure 5). Ces effets pourraient survenir par des effets immédiats sur le traitement neuronal ou par des actions de renforcement ayant conduit à la détection de l'événement d'alerte. Ce rôle fonctionnel correspond bien à la corrélation entre les réponses d’alerte DA et les réactions comportementales rapides au stimulus d’alerte, et aux théories selon lesquelles les réponses neuronales DA à latence courte sont impliquées dans l’orientation de l’attention, l’excitation, l’amélioration du traitement cognitif et les réactions comportementales immédiates (Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000; Joseph et al., 2003; Lisman et Grace, 2005; Redgrave et Gurney, 2006; Joshua et al., 2009a).

La présence de signaux d'alerte dans les neurones DA codant des valeurs de motivation est plus difficile à expliquer. Ces neurones transmettent des signaux de valeur de motivation idéaux pour la recherche, l'évaluation des résultats et l'apprentissage de la valeur; mais ils peuvent aussi être excités en alertant des événements tels que des cliquetis inattendus et le début d'essais aversifs. Selon notre voie hypothétique (Figure 5), cela donnerait aux événements d’alerte une valeur positive et qu’ils seraient recherchés de la même manière que des récompenses! Bien que surprenant à première vue, il y a de bonnes raisons de penser que les événements d'alerte peuvent être traités comme des objectifs positifs. Les signaux d'alerte fournissent le premier avertissement qu'un événement potentiellement important est sur le point de se produire et constituent donc la première occasion d'agir pour contrôler cet événement. Si des signaux d'alerte sont disponibles, les événements déterminants sur le plan de la motivation peuvent être détectés, prédits et préparés à l'avance; si les signaux d’alarme sont absents, les événements ayant une forte motivation sont toujours une surprise inattendue. En effet, les humains et les animaux expriment souvent une préférence pour les environnements dans lesquels des événements sensoriels enrichissants, aversifs, voire neutres du point de vue de la motivation, peuvent être observés et prédits à l'avance (Badia et al., 1979; Herry et al., 2007; Daly, 1992; Chew and Ho, 1994) et de nombreux neurones DA indiquent la préférence comportementale pour afficher des informations prédictives de récompense (Bromberg-Martin et Hikosaka, 2009). Les signaux d'alerte DA peuvent prendre en charge ces préférences en attribuant une valeur positive à des environnements dans lesquels des indices sensoriels potentiellement importants peuvent être anticipés à l'avance.

Emplacements anatomiques des neurones codants valeur et saillance

Une étude récente a cartographié les emplacements de la récompense de DA et de signaux aversifs dans le cerveau moyen latéral, y compris la SNc et la partie la plus latérale de la VTA (Matsumoto et Hikosaka, 2009b). Les signaux de valeur motivationnelle et de saillance motivationnelle étaient répartis dans cette région selon un gradient anatomique. Les signaux de valeur de motivation étaient plus fréquents dans les neurones de la SNc ventromédiale et de la VTA latérale, tandis que les signaux de saillance de motivation étaient plus fréquents dans les neurones de la SNc dorsolatérale (Figure 7B). Ceci est cohérent avec les rapports selon lesquels le codage de la valeur de récompense DA est le plus fort dans la SNc ventromédiale (Nomoto et al., 2010) alors que les excitations aversives ont tendance à être plus fortes latéralement (Mirenowicz et Schultz, 1996). D'autres études ont exploré le cerveau moyen plus médian. Ces études ont révélé un mélange de réponses aversives excitatrices et inhibitrices sans différence significative dans leur localisation, bien que les excitations aversives aient tendance à se localiser plus ventralement (Guarraci et Kapp, 1999; Brischoux et al., 2009) (Figure 7C).

Destinations de signaux de valeur de motivation

Selon notre hypothèse, les neurones DA de codage de la valeur motivationnelle devraient projeter vers les régions du cerveau impliquées dans les actions d’approche et d’évitement, l’évaluation des résultats et la valorisation de l’apprentissage (Figure 5). En effet, le projet ventromedial SNc et VTA sur le cortex préfrontal ventromédial (Williams et Goldman-Rakic, 1998), y compris le cortex orbitofrontal (OFC) (Porrino et Goldman-Rakic, 1982) (Figure 7A). L’OFC a toujours été impliqué dans le codage de valeur dans les études d’imagerie fonctionnelle (Anderson et al., 2003; Small et al., 2003; Jensen et al., 2007; Litt et al., 2010) et des enregistrements de neurones uniques (Morrison et Salzman, 2009; Roesch et Olson, 2004). On pense que l’OFC évalue les options de choix (Padoa-Schioppa, 2007; Kable et Glimcher, 2009), coder les attentes de résultat (Schoenbaum et al., 2009) et mettre à jour ces attentes pendant l’apprentissage (Walton et al., 2010). De plus, l’OFC participe à l’apprentissage des erreurs de prédiction de la récompense négative (Takahashi et al., 2009) qui sont les plus forts en neurones DA codant pour les valeurs (Figure 4).

En outre, les parties médianes du projet de cerveau moyen dopaminergique se dirigent vers le striatum ventral, y compris la coquille du noyau accumbens (coquille NAc) (Haber et al., 2000) (Figure 7A). Une étude récente a montré que la coque de l’ANac recevait des signaux DA phasiques codant la valeur motivationnelle des résultats gustatifs (Roitman et al., 2008). Ces signaux sont susceptibles d’entraîner un apprentissage de la valeur, car l’injection directe de médicaments antidépresseurs dans la coquille d’acide NAc se renforce fortement (Ikemoto, 2010) tandis que les traitements réduisant l’entrée de DA dans la coque peuvent induire des aversions (Liu et al., 2008). Une mise en garde est que les études sur la libération de DA dans un shell NAc sur de longues échelles de temps (minutes) ont donné des résultats mitigés, certains concordant avec le codage de valeur et d'autres avec le codage de saillance (par exemple (Bassareo et al., 2002; Ventura et al., 2007)). Cela suggère que les signaux de valeur peuvent être limités à des emplacements spécifiques dans le shell NAc. Notamment, différentes régions du shell NAc sont spécialisées dans le contrôle du comportement appétitif et aversif (Reynolds et Berridge, 2002), qui nécessitent tous deux l’apport de neurones DA (Faure et al., 2008).

Enfin, les neurones DA dans l’ensemble de la SNc envoient d’importantes projections au striatum dorsal (Haber et al., 2000), suggérant que le striatum dorsal puisse recevoir à la fois une valeur de motivation et un signal de codage en saillie DA (Figure 7A). Les neurones DA de codage de la valeur motivationnelle fourniraient un signal instructif idéal pour les circuits striatals impliqués dans l’apprentissage de la valeur, tels que l’apprentissage des habitudes de réponse au stimulus (Faure et al., 2005; Yin et Knowlton, 2006; Balleine et O'Doherty, 2010). Lorsque ces neurones DA éclatent, ils s'engagent dans la voie directe pour apprendre à obtenir des résultats de récompense; lorsqu'ils font une pause, ils s'engagent dans la voie indirecte pour apprendre à éviter les conséquences aversives (Figure 2). En effet, il existe des preuves récentes selon lesquelles les filières striatales suivent exactement cette division du travail pour un traitement de récompense et un traitement aversif (Hikida et al., 2010). Cependant, on ignore encore comment les neurones de ces voies répondent à des événements valorisants et aversifs au cours du comportement. Au moins dans le striatum dorsal dans son ensemble, un sous-ensemble de neurones réagit de manière distincte à certains événements enrichissants et aversifs (Ravel et al., 2003; Yamada et al., 2004, 2007; Joshua et al., 2008).

Destinations des signaux de motivation saillants

Selon notre hypothèse, les neurones DA codant à la saillance motivationnelle devraient projeter vers les régions du cerveau impliquées dans l'orientation, le traitement cognitif et la motivation générale (Figure 5). En effet, les neurones DA du cerveau moyen dorsolatéral envoient des projections au cortex frontal dorsal et latéral (Williams et Goldman-Rakic, 1998) (Figure 7A), une région impliquée dans des fonctions cognitives telles que la recherche de l'attention, la mémoire de travail, le contrôle cognitif et la prise de décision entre résultats de motivation (Williams et Castner, 2006; Lee et Seo, 2007; Sage, 2008; Kable et Glimcher, 2009; Wallis et Kennerley, 2010). Les fonctions cognitives préfrontales dorsolatérales sont étroitement régulées par les niveaux de DA (Robbins et Arnsten, 2009) et sont théorisés pour dépendre de l'activation des neurones DA phasiques (Cohen et al., 2002; Lapish et al., 2007). Notamment, un sous-ensemble de neurones préfrontaux latéraux réagit à la fois aux signaux visuels gratifiants et aversifs, et la grande majorité réagit dans la même direction, ressemblant ainsi à un codage de la saillance motivationnelle (Kobayashi et al., 2006). En outre, l’activité de ces neurones est corrélée au succès comportemental lors de l’exécution de tâches de mémoire de travail (Kobayashi et al., 2006). Bien que cette voie DA → du cortex frontal dorsolatéral semble être spécifique aux primates (Williams et Goldman-Rakic, 1998), une voie fonctionnellement similaire peut exister chez d’autres espèces. En particulier, bon nombre des fonctions cognitives du cortex préfrontal dorsolatéral des primates sont réalisées par le cortex préfrontal médial des rongeurs (Uylings et al., 2003), et il est prouvé que cette région reçoit les signaux de saillance de motivation de la DA et contrôle le comportement lié à la saillance (Mantz et al., 1989; Di Chiara, 2002; Joseph et al., 2003; Ventura et al., 2007; Ventura et al., 2008).

Étant donné que le VTA contient des neurones à la fois saillants et de valeur et que des signaux de codage de valeurs sont envoyés au shell NAc, des signaux de saillance pourraient être envoyés au noyau NAc (Figure 7A). En effet, le noyau NAc (mais pas la coquille) est essentiel pour permettre à la motivation de surmonter les coûts de réponse tels que l’effort physique; pour l'exécution de tâches nécessitant une flexibilité cognitive; et pour permettre aux signaux de récompense de renforcer la motivation générale (Ghods-Sharifi et Floresco, 2010; Floresco et al., 2006; Hall et al., 2001; Cardinal, 2006). Conformément au codage de la saillance motivationnelle, le noyau de l’ANc reçoit des rafales phasiques de DA lors de ces deux expériences enrichissantes (Day et al., 2007) et des expériences aversives (Anstrom et al., 2009).

Enfin, comme indiqué ci-dessus, certains neurones DA codant pour la saillance peuvent se projeter vers le striatum dorsal (Figure 7A). Alors que certaines régions du striatum dorsal sont impliquées dans des fonctions liées à l’apprentissage des valeurs d’action, le striatum dorsal est également impliqué dans des fonctions qui devraient être engagées pour tous les événements saillants, tels que l’orientation, l’attention, la mémoire de travail et la motivation générale (Hikosaka et al., 2000; Klingberg, 2010; Palmiter, 2008). En effet, un sous-ensemble de neurones striataux dorsaux réagit plus fortement aux événements enrichissants et aversifs qu'aux événements neutres (Ravel et al., 1999; Blazquez et al., 2002; Yamada et al., 2004, 2007), bien que leur rôle causal dans le comportement motivé ne soit pas encore connu.

Sources de signaux de valeur de motivation

Une récente série d'études suggère que les neurones DA reçoivent des signaux de valeur motivationnelle provenant d'un petit noyau de l'épithalamus, l'habenula latérale (LHb) (Hikosaka, 2010) (Figure 8). Le LHb exerce un puissant contrôle négatif sur les neurones DA: la stimulation du LHb inhibe les neurones DA à des latences courtes (Christoph et al., 1986) et peut réguler l'apprentissage d'une manière opposée à la stimulation par l'ATV (Shumake et al., 2010). Conformément à un signal de contrôle négatif, de nombreux neurones LHb ont des réponses phasiques inversées des neurones DA: les neurones LHb sont inhibé par des erreurs de prédiction de récompense positive et excité par des erreurs de prédiction de récompense négative (Matsumoto et Hikosaka, 2007, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c). Dans plusieurs cas, ces signaux apparaissent à des latences plus courtes dans la bande LHb, ce qui correspond à la transmission LHb → DA (Matsumoto et Hikosaka, 2007; Bromberg-Martin et al., 2010a).

 

Figure 8

Sources hypothétiques de valeur motivationnelle, de saillance et de signaux d'alerte

La LHb est capable de contrôler les neurones DA dans tout le cerveau moyen, mais plusieurs sources de données suggèrent qu’elle exerce un contrôle préférentiel sur les neurones DA codant pour les valeurs de motivation. Premièrement, les neurones LHb codent la valeur motivationnelle d’une manière qui reflète bien les neurones DA codant pour une valeur. Ils codent des erreurs de prédiction de récompense positive et négative et réagissent dans des directions opposées à des événements valorisants et aversifs (Matsumoto et Hikosaka, 2009a; Bromberg-Martin et al., 2010a). Deuxièmement, la stimulation de LHb a ses effets les plus puissants sur les neurones DA dont les propriétés sont compatibles avec le codage des valeurs, y compris l'inhibition par des signaux sans récompense et la localisation anatomique dans la SNc ventromédiale (Matsumoto et Hikosaka, 2007, 2009b). Troisièmement, les lésions de LHb altèrent les réponses inhibitrices des neurones DA aux événements aversifs, suggérant un rôle causal pour LHb dans la génération de signaux de valeur DA (Gao et al., 1990).

La LHb fait partie d’une voie neurale plus étendue par laquelle les neurones DA peuvent être contrôlés par les noyaux gris centraux (Figure 8). La LHb reçoit des signaux ressemblant à des erreurs de prédiction de récompense par le biais d’une projection d’une population de neurones située autour de la frontière du globus pallidus (GPb) (Hong et Hikosaka, 2008). Une fois que ces signaux atteignent la LHb, ils sont susceptibles d'être envoyés aux neurones DA par le biais d'une voie désynaptique dans laquelle la LHb excite les neurones GABA du cerveau moyen qui à leur tour inhibent les neurones DA (Ji et Shepard, 2007; Omelchenko et al., 2009; Brinschwitz et al., 2010). Cela pourrait se produire par le biais de projections de LHb sur les interneurones de la VTA et sur un noyau GABA-ergique adjacent appelé le noyau tégmental rostromédial (RMTg) (Jhou et al., 2009b) (également appelée «queue caudale de la VTA» (Kaufling et al., 2009)). Notamment, les neurones RMTg ont des propriétés de réponse similaires à celles des LHb, codent une valeur motivationnelle et ont une forte projection inhibitrice sur le cerveau moyen dopaminergique (Jhou et al., 2009a). Ainsi, la voie complète des ganglions de la base pour envoyer des signaux de valeur de motivation aux neurones DA peut être GPb → LHb → RMTg → DA (Hikosaka, 2010).

Une question importante pour les recherches futures est de savoir si les signaux de valeur de motivation sont acheminés uniquement par la LHb ou s'ils sont acheminés par plusieurs voies d'entrée. Notamment, les inhibitions de la DA par les chocs aversifs sont contrôlées par l’activité dans le noyau mésopontine parabrachial (PBN) (Coizet et al., 2010) (Figure 8). Ce noyau contient des neurones qui reçoivent une entrée directe de la moelle épinière codant des sensations nocives et qui pourraient inhiber les neurones DA par le biais de projections excitatrices du RMTg (Coizet et al., 2010; Gauriau et Bernard, 2002). Cela suggère que la LHb envoie des signaux de valeur motivationnelle aux neurones DA pour des signaux et des résultats à la fois valorisants et aversifs, tandis que la PBN fournit une composante du signal de valeur spécifiquement liée aux résultats aversifs.

Sources de signaux saillants de motivation

On en sait moins sur la source des signaux de saillance de motivation dans les neurones DA. Un candidat intrigant est le noyau central de l’amygdale (CeA) qui a toujours été impliqué dans l’orientation, l’attention et les réponses motivationnelles générales lors d’événements enrichissants ou aversifs (Holland et Gallagher, 1999; Baxter et Murray, 2002; Merali et al., 2003; Balleine et Killcross, 2006) (Figure 8). CeA et d’autres noyaux d’amygdala contiennent de nombreux neurones dont les signaux sont compatibles avec la saillance motivationnelle: ils signalent des événements enrichissants et aversifs dans la même direction, sont renforcés lorsque des événements se produisent de manière inattendue et sont corrélés à des mesures comportementales de l’excitation (Nishijo et al., 1988; Belova et al., 2007; Shabel et Janak, 2009). Ces signaux peuvent être envoyés aux neurones DA parce que la CeA a des projections descendantes vers le tronc cérébral qui contiennent des informations valorisantes et aversives (Lee et al., 2005; Pascoe et Kapp, 1985) et le CeA est nécessaire pour la libération de la DA lors d’événements liés à la récompense (Phillips et al., 2003a). De plus, le CeA participe avec les neurones DA à des voies compatibles avec les réseaux anatomiques et fonctionnels proposés pour la saillance motivationnelle. Une voie comprenant le CeA, la SNc et le striatum dorsal est nécessaire pour apprendre à s’orienter vers les signaux alimentaires (Han et al., 1997; Lee et al., 2005; El-Amamy et la Hollande, 2007). Conformément à notre distinction entre la saillance et les signaux de valeur, cette voie est nécessaire pour apprendre à s'orienter sur les signaux alimentaires, mais pas pour aborder les résultats concernant les aliments (Han et al., 1997). Une deuxième voie, comprenant le noyau CeA, SNc, VTA et NAc, est nécessaire pour que les signaux de récompense entraînent une augmentation de la motivation générale à exécuter des actions de recherche de récompense (Hall et al., 2001; Corbit et Balleine, 2005; El-Amamy et la Hollande, 2007).

En plus de la CeA, les neurones DA pourraient recevoir des signaux de saillance de motivation provenant d’autres sources, telles que des neurones codant la saillance dans le cerveau antérieur basal (Lin et Nicolelis, 2008; Richardson et DeLong, 1991) et des neurones dans la PBN (Coizet et al., 2010), bien que ces voies restent à étudier.

Sources de signaux d'alerte

Il existe plusieurs bons candidats pour fournir des signaux d'alerte aux neurones DA. Le candidat le plus attrayant est peut-être le colliculus supérieur (SC), noyau du cerveau moyen qui reçoit des entrées sensorielles à courte latence provenant de multiples modalités sensorielles et contrôle les réactions d’orientation et l’attention (0).Redgrave et Gurney, 2006) (Figure 8). Le SC a une projection directe sur la SNc et la VTA (May et al., 2009; Comoli et al., 2003). Chez les animaux anesthésiés, le SC est un canal essentiel pour que les signaux visuels à courte latence atteignent les neurones DA et déclenchent la libération de DA dans les structures en aval (Comoli et al., 2003; Dommett et al., 2005). La voie SC-DA est la mieux adaptée pour transmettre des signaux d'alerte plutôt que des signaux de récompense et d'aversion, car les neurones SC ont une faible réponse à la délivrance de récompense et n'ont qu'une influence minime sur les réponses aversives de l'AD (Coizet et al., 2006). Ceci suggère une séquence d'événements dans lesquels les neurones SC (1) détectent un stimulus, (2) le sélectionent comme potentiellement important, (3) déclenchent une réaction d'orientation pour examiner le stimulus et (4) déclenchent simultanément une réponse d'alerte DA qui provoque une rafale de DA dans les structures en aval (Redgrave et Gurney, 2006).

Le deuxième candidat pour l'envoi de signaux d'alerte aux neurones DA est le LHb (Figure 8). Notamment, le début inattendu d’un signal de début d’essai inhibe de nombreux neurones de LHb de manière inverse du signal d’alarme de neurones DA, et cette réponse se produit à une latence plus courte dans la LHb compatible avec une direction de transmission LHb → DA (Bromberg-Martin et al., 2010a; Bromberg-Martin et al., 2010c). Nous avons également observé de manière anecdotique que les neurones de LHb sont généralement inhibés par des images et des sons inattendus, de manière inverse des excitations de la DA (MM, ESB-M. Et OH, observations non publiées) bien qu’attend une enquête plus systématique.

Enfin, un troisième candidat pour l'envoi de signaux d'alerte aux neurones DA est le noyau tegmental pédonculopontine (PPTg), projeté à la fois par la SNc et la VTA et impliqué dans le traitement de la motivation (Winn, 2006) (Figure 8). Le PPTg est important pour permettre des sursauts de neurones VTA DA (Grace et al., 2007) comprenant des réponses en rafale pour récompenser les signaux (Pan et Hyland, 2005). Conformément à un signal d'alerte, les neurones PPTg ont une réponse à latence courte pour de multiples modalités sensorielles et sont actifs pendant les réactions d'orientation (Winn, 2006). Il est prouvé que les réponses sensorielles des PPTg sont influencées par la valeur de la récompense et par les exigences d'action immédiate (Dormont et al., 1998; Okada et al., 2009) (mais voir (Pan et Hyland, 2005)). Certains neurones PPTg réagissent également à des résultats valorisants ou aversifs (Dormont et al., 1998; Kobayashi et al., 2002; Ivlieva et Timofeeva, 2003b, a). Il sera important de vérifier si les signaux que la PPTg envoie aux neurones DA sont spécifiquement liés à l'alerte ou s'ils contiennent d'autres signaux de motivation tels que la valeur et la saillance.

Ce travail a été soutenu par le programme de recherche intra-muros du National Eye Institute. Nous remercions également Amy Arnsten pour de précieuses discussions.

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^FOOTNOTE1By saillance motivationnelle nous entendons une quantité élevée à la fois pour les événements enrichissants et aversifs et faible pour les événements neutres sur le plan de la motivation (non enrichissants et non aversifs). Ceci est similaire à la définition donnée par (Berridge et Robinson, 1998). Notez que la saillance de motivation est distincte des autres notions de saillance utilisées en neuroscience, telles que la saillance d'incitation (qui s'applique uniquement aux événements souhaitables (Berridge et Robinson, 1998)) et saillance perceptuelle (qui s’applique aux événements neutres du point de vue de la motivation, tels que les objets en mouvement et les lumières colorées; (Bisley et Goldberg, 2010)).]

^FOOTNOTE2Notez que les signaux de neurone DA codant la saillance motivationnelle sont distincts des notions classiques d’associabilité et de «changement d’associabilité» qui ont été proposées pour réguler le taux d’apprentissage par renforcement (par exemple (Pearce et Hall, 1980)). De telles théories affirment que les animaux apprennent (et ajustent les vitesses d'apprentissage) à partir d'erreurs de prédiction positives et négatives. Bien que ces neurones DA puissent contribuer à l’apprentissage à partir d’erreurs de prédiction positives, au cours desquelles ils peuvent avoir une réponse forte (par exemple, en cas de remise inattendue de récompenses), ils peuvent ne pas contribuer à l’apprentissage à partir d’erreurs de prédiction négatifs, au cours desquels ils ne peuvent avoir que peu ou pas de réponse ( par exemple, à une omission de récompense inattendue) (Fig. 4B).

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