Trends Pharmacol Sci. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2015 Jun 1.
Publié sous forme finale modifiée en tant que:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268 – 276.
- Publié en ligne 2014 Apr 30. est ce que je: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* ainsi que Paul Vezina, Ph.D.5,6
La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Trends Pharmacol Sci
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Abstract
Les toxicomanies sont souvent présidées par des problèmes d’enfance et d’adolescence. Pour beaucoup d’individus, cela commence par l’expression précoce d’une prise de risque impulsive, de la socialisation et de comportements d’opposition. Nous proposons ici que ces diverses manifestations précoces reflètent une capacité accrue de stimuli émotionnellement saillants à activer les voies de la dopamine qui favorisent une approche comportementale. Si la toxicomanie est initiée, ces jeunes à risque peuvent également développer des réponses plus fortes aux signaux liés à la drogue. Grâce au conditionnement et à la sensibilisation induite par les médicaments, ces effets se renforcent et s’accumulent, entraînant des réactions qui dépassent celles suscitées par d’autres avantages. Dans le même temps, des signaux non associés à un médicament sont associés à une libération de dopamine comparativement plus faible, accentuant davantage la différence entre les récompenses médicamenteuses et non médicamenteuses. Ensemble, ces processus renforçants et inhibiteurs orientent une vulnérabilité préexistante vers une préoccupation disproportionnée pour les drogues et les stimuli liés à la drogue. Les implications pour la prévention et le traitement sont discutées.
Un modèle neurodéveloppemental intégratif des troubles liés à l'utilisation de substances
La toxicomanie est le trouble neuropsychiatrique le plus répandu dans la société. Les coûts sociaux, médicaux et économiques sont énormes, la consommation de drogues contribuant à 12% des décès dans le monde [1] et coûtant au seul gouvernement américain un milliard de dollars par an estimé [2-3].
Étant donné que seule une minorité de consommateurs de drogues toxicomanes développent un trouble lié à la toxicomanie, des tentatives ont été faites pour identifier les caractéristiques neurobiologiques prédisposantes. Une hypothèse longtemps envisagée est que la susceptibilité accrue reflète les perturbations préexistantes du système dopaminergique mésolimbique [4]. Reste cependant à déterminer si cette perturbation s’exprime finalement comme une diminution de l’activité de la dopamine, comme dans les modèles de déficience en processus d’opposition et de récompense [5-6], ou une activité dopaminergique accrue, comme dans les modèles de sensibilisation incitative [7-8]. Le modèle neurodéveloppemental actuel intègre chacune de ces caractéristiques. Il reconnaît un rôle à la fois pour l'hypo- et l'hyperactivité dans les systèmes dopaminergiques mésolimbiques et décrit comment chacun pourrait devenir particulièrement prononcé chez les personnes à risque.
Comme le résume ci-dessous, les données convergentes provenant d'études chez des adolescents, des jeunes adultes et des animaux de laboratoire suggèrent que les jeunes présentant une réponse dopaminergique élevée à des stimuli émotionnellement intenses sont plus enclins à adopter un large éventail de comportements impulsifs et à la recherche de récompenses. Bien que ces comportements puissent initialement cibler divers stimuli non liés à la drogue, le début de la consommation de drogue oriente la réactivité accrue de la dopamine vers les signaux liés à la drogue, ce qui conduit au conditionnement et à la sensibilisation du médicament. Ces effets améliorent encore la réponse de la dopamine dans le cerveau aux médicaments et aux signaux jumelés aux médicaments, augmentant ainsi l'attention des individus à risque sur ces stimuli et l'obtention du médicament. Étant donné que les signaux non liés à un médicament s'associent simultanément à des réponses dopamine comparativement plus faibles, il en résulte un répertoire comportemental réduit, ouvrant la voie à une consommation de drogue progressivement plus fréquente et à un SUD.
Ce modèle s’éloigne des théories à un facteur de l’abus de drogues (Tableau 1). En incorporant à la fois les activations hypo- et hyper-dopamine, et en les associant à des facteurs prédisposants identifiables, le modèle neurodéveloppemental actuel fournit une comptabilité plus complète du processus de toxicomanie. Nous proposons également qu'il soit mieux placé pour informer le développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces.
Augmentation de la recherche impulsive de récompenses et de la réactivité à la dopamine avant l’utilisation de drogues
Une série récente d'études d'adoption, de jumelage et de suivi longitudinal ont corroboré une conclusion étonnamment cohérente: de nombreux SUD reflètent le résultat d'une trajectoire «d'extériorisation» caractérisée par une recherche de sensations fortes, une grégalité sociale et des tendances opposées de l'enfance et de l'adolescence [9-19]. Les processus fondamentaux sous-jacents à ces prédispositions sont supposés inclure une sensibilité excessive et insuffisante aux indices liés à la récompense et à la punition, respectivement [20-22]. Par exemple, les adolescents ayant des traits d'extériorisation élevés font des choix risqués, préférant des récompenses de fréquence élevée même lorsque les pertes sont plus élevées [23-25].
Des différences individuelles marquées dans la consommation de substances sont également observées chez les animaux de laboratoire, et tous ne développent pas facilement des comportements d'auto-administration du médicament [26]. L’un des facteurs de prédiction de la susceptibilité à l’auto-administration du médicament le mieux décrit est la plus grande tendance à explorer de nouveaux environnements [26-29]. Parmi les animaux qui acquièrent l'auto-administration de drogue, seul un sous-ensemble passera à une utilisation compulsive, définie par la volonté de travailler plus pour la drogue, supportera des événements aversifs pour l'obtenir, et persistera dans la recherche de drogue pendant beaucoup plus longtemps que la moyenne [30-31]. Ces rats toxicomanes «compulsifs» se distinguent par une préférence élevée pour la nouveauté et des formes d’impulsivité, telles que la réponse prématurée aux signaux [1].32].
Les traits de comportement qui prédisent les comportements liés à l’usage de drogues varient en fonction de la tendance à s’engager dans d’autres stimuli gratifiants et des différences individuelles dans la réactivité des cellules dopaminergiques. Chez les rats, le déclenchement de cellules à forte concentration de dopamine au départ et leur libération en réponse à divers problèmes laissent présager une exploration plus poussée de la nouveauté [29,33], plus grande alimentation en sucre [29,34], plus d’apprentissage incitatif [35], et l’acquisition plus rapide de l’auto-administration du médicament [4,29,36-38]. Les preuves ne se limitent pas à la corrélation. Les agonistes dopaminergiques augmentent les réponses prématurées lors des tests d’impulsivité et un large éventail de comportements de recherche de récompense dépendants de la situation, notamment la recherche de drogues (Boîte postale 1).
Boîte postale 1
Dopamine et récompense
Des études chez l'animal ont montré que la dopamine influait puissamment sur les comportements à risque en quête de récompense. Différents composants de ces comportements peuvent être disséqués anatomiquement. Le mieux étudié est la volonté d’approcher et de maintenir les efforts pour obtenir une récompense, comportements qui sont étroitement influencés par la transmission de la dopamine dans le striatum ventral, l’amygdale et le cingulaire antérieur [7-8,39-44]. La dopamine affecte également la tendance à réagir prématurément aux signaux de récompense [45], reflétant les effets dans le striatum [46], la volonté de tolérer un délai pour une récompense plus importante, reflétant des effets sur l'amygdale et le cortex orbitofrontal [42-43,47], et l'engagement du contrôle exécutif avec la tâche, reflétant les effets sur le cortex orbitofrontal [47]. Le poids de la preuve suggère que la dopamine n’est pas étroitement liée au plaisir [7,48].
Chez l'homme également, les différences individuelles dans les comportements d'extériorisation peuvent être liées aux différences de réactivité de la dopamine. Chez les jeunes adultes en bonne santé, une plus grande réactivité à la dopamine striatale peut varier en fonction de la recherche de nouveauté [49-50] et d’autres traits liés à l’impulsivité [50-52]. Dans les études IRMf, des résultats similaires sont observés. Plus les réponses striatales à la récompense monétaire sont importantes, plus la tendance à adopter un comportement à risque est forte [53-55]. Plus la réponse striatale à la récompense monétaire est élevée, plus les scores de réponse affective positive sont élevés [56]. Plus la réponse striatale aux signaux associés aux images érotiques est grande, plus ces signaux seront choisis deux mois plus tard [57]. Et plus les réponses striatales aux images de nourriture et de sexe étaient importantes, plus le gain de poids et l'activité sexuelle au suivi étaient importants six mois plus tard [58].
Les associations susmentionnées chez l’homme semblent refléter des effets de causalité, car la manipulation de la transmission de la dopamine modifie nombre des mêmes processus [59-61]. La diminution de la transmission de la dopamine perturbe la connectivité fonctionnelle corticostriatale [62], la régulation descendante par le cortex et la capacité des signaux liés à la récompense à activer le striatum [63-64]. Ces effets neurophysiologiques sont associés à une diminution de la tendance comportementale à réagir préférentiellement aux récompenses [65-67] et une volonté réduite de soutenir les efforts pour obtenir des récompenses, y compris de l’alcool [68], le tabac [69] et argent [70]. La fonction dopaminergique élevée, en comparaison, augmente la capacité des signaux liés à la récompense à guider les choix comportementaux [65], diminue la capacité de différencier les récompenses de valeur élevée et faible [71] et induit un escompte temporel plus prononcé, une forme d’impulsivité définie par la préférence accordée aux petites récompenses immédiatement disponibles par rapport aux récompenses plus grandes et plus distales [72]. Dans les populations cliniques, les patients atteints de schizophrénie - considérée comme une maladie liée à l'hyper-dopamine - présentent des taux très élevés de problèmes de toxicomanie [73] alors que les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentent, au moins, une diminution du taux de toxicomanie [60]. En effet, l'administration de médicaments agonistes de la dopamine à des patients parkinsoniens peut induire un syndrome de dysrégulation caractérisé par divers problèmes de contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique, l'hypersexualité et la toxicomanie [60].
Activité hyper- et hypo-dopaminergique après le début de la consommation de drogue
Une fois que la consommation de drogue a commencé, certains des effets peuvent devenir sensibilisés; c'est à dire, de faibles doses auparavant inefficaces peuvent maintenant produire une réponse et des doses précédemment efficaces induisent des réponses plus importantes. Chez les animaux de laboratoire, l'administration répétée de médicaments peut entraîner une augmentation progressive de l'activation comportementale induite par le médicament, une volonté accrue de soutenir les efforts visant à obtenir un bénéfice du médicament et une plus grande libération de dopamine induite par le médicament [7-8].
Les conditions les plus susceptibles de produire une sensibilisation ressemblent aux schémas d'utilisation précoce de drogues chez l'homme: expositions multiples à des doses modérées à fortes prises à plusieurs jours d'intervalle, en présence des mêmes stimuli environnementaux. Lorsque ces conditions ont été simulées en recherche humaine, une sensibilisation induite par un médicament a été démontrée, notamment une plus grande libération de dopamine induite par un médicament et des effets énergisants plus importants [74-76]. Ceci a noté, même dans ces conditions, que tous les sujets ne présentent pas les réponses augmentées. Chez le rat, la sensibilisation est plus susceptible de se développer chez ceux présentant une forte réactivité à de nouveaux environnements [27,33]. Chez l’homme, la sensibilisation à la dopamine était plus forte chez ceux dont les scores de recherche de nouveauté étaient élevés [74].
L'administration répétée de médicaments peut également entraîner des effets conditionnés. c'est à dire, Les stimuli environnementaux associés au médicament peuvent avoir plusieurs effets identiques à ceux du médicament lui-même, notamment l'activation comportementale, la libération de dopamine et la recherche de récompenses [77-81]. Les conditions optimales pour la production de ces effets conditionnés sont les mêmes que pour la sensibilisation. De plus, des différences individuelles sont également apparentes [82]. Enfin, les rats explorant une grande nouveauté s’engagent plus activement dans les signaux de cocaïne et sont plus susceptibles de rétablir la recherche de drogue induite par les signaux après une procédure d’extinction [83].
Chez l’homme aussi, les indices associés à la consommation de drogues peuvent avoir plusieurs effets identiques à ceux des drogues, notamment une recherche accrue de récompenses [84], préférences de lieu conditionné [85-86], une plus grande fringale d'origine médicamenteuse [87] et activation de la voie dopaminergique [88-89]. Différences individuelles de dopamine induite par la queue [88] et des réponses à l'état de besoin sont visibles [21], et certaines preuves suggèrent que cela pourrait refléter un trait [21].
Les effets induits par la queue semblent être particulièrement marqués chez les sujets à risque de dépendance. Chez les grands buveurs à risque de troubles liés à l’alcool, les signaux liés à l’alcool induisent un signal P300 électroencéphalogramme (EEG) accru, un indice de saillance motivationnelle [90]. Dans les études IRMf, les adolescents ayant un taux d'externalisation élevé réagissent davantage à la notification de récompense monétaire que les sujets témoins du striatum ventral [54]. De même, comparés aux témoins sains, les sujets ayant des antécédents familiaux de troubles liés à la consommation d’alcool présentent des réponses plus importantes aux signaux associés à l’alcool dans le noyau accumbens et dans d’autres aspects du circuit mésocorticolimbique [91-93]. En effet, dans une grande étude de grands buveurs (n = 326), plus l'acte de consommation d'alcool est grave, plus l'activation striatale induite par l'alcool est importante [94-95]. Enfin, des preuves préliminaires intrigantes suggèrent qu'un goût sous-pharmacologique de la bière entraîne des réponses dopaminales striatales significatives chez les participants ayant des antécédents familiaux de troubles liés à la consommation d'alcool, mais pas chez les buveurs à faible risque [96].
La présence vs. l’absence d’indices et de contextes liés à la drogue peut modifier la volonté de réagir à d’autres événements [76,97-99]. Si une récompense naturelle est présentée dans un endroit précédemment associé à un médicament, l'animal manifestera un engagement revigorant avec cette récompense naturelle [82,100]. Si, plus généralement, les signaux de drogue sont présentés en association avec la possibilité de recevoir de la drogue, les comportements de recherche de drogue sont encouragés [77,81,101]; si le médicament est administré, l'expression de la dopamine [101] et la sensibilisation comportementale est activée [102-103]. Inversement, des signaux explicitement associés à l’absence de récompense du médicament peuvent avoir de puissants effets inhibiteurs, diminuant activement la libération de dopamine [104], activation comportementale [97,102-103,105-106] ainsi que la prise de drogue et la réintégration [107-108].
Les effets des stimuli explicitement associés à l’absence de récompense du médicament sont moins bien étudiés chez l’homme. Cependant, des preuves récentes suggèrent que des processus inhibiteurs peuvent être engagés. Par exemple, lorsqu’on a présenté aux fumeurs non dépendants des signaux de cigarette, les scores d’état de besoin ont augmenté considérablement au-dessus de la valeur de base; présentation des signaux explicitement couplée à l’absence de cigarettes, en comparaison, diminution significative de l’état de manque par rapport au niveau initial [109]. La preuve de ces effets diminués peut également être vue dans le cerveau. Les sujets à risque élevé qui ont commencé à consommer de la substance présentent des réponses EEG P300 moins importantes à des signaux positifs non liés à une substance tels que l’érotisme que ceux liés à un médicament [90]. Les études IRMf appuient la même conclusion: par rapport aux témoins sains, les sujets à risque présentent des réponses limatal-limbiques moins prononcées à divers signaux non médicamenteux, en particulier ceux à faible saillance immédiate [110-112; cf, 55].
La présence vs. L'absence d'indices liés au médicament pourrait également affecter la capacité des cellules de dopamine à réagir chez l'homme. Par exemple, lorsque des consommateurs de drogues stimulantes non dépendantes ingéraient de la cocaïne en présence de signaux liés à la drogue (immergés dans le microenvironnement familier de la préparation et de l'inhalation de poudre de cocaïne) [113], plus la consommation de stimulants est longue, plus la réponse dopaminale striatale induite par le médicament est grande. En comparaison, chez les utilisateurs de stimulants non dépendants testés en l’absence de stimuli liés à la drogue, des antécédents plus importants de consommation de substances psychoactives étaient associés à des réponses dopamines striatales induites par la drogue plus faibles [114] (Figure 1). L’une des interprétations de ces résultats est que l’absence de signaux liés au médicament atténue la réactivité des cellules dopaminergiques (Figure 2).
Ensemble, les études ci-dessus suggèrent qu'une faible transmission de la dopamine en l'absence de signaux liés au médicament peut résulter de deux processus. Le premier est un processus passif dans lequel la transmission de la dopamine est faible par rapport aux réponses observées lorsque des signaux de drogue sont présents. Le second est un processus actif, reflétant une inhibition conditionnée (Boîte postale 2). En outre, non seulement ces signaux non médicamenteux peuvent déclencher une période de faible activité et motivation de la dopamine, mais leur manque d’attractivité ne peut pas rivaliser avec l’attrait des signaux couplés aux médicaments. Ces effets peuvent également avoir des conséquences sur le comportement pendant le sevrage et, de fait, la susceptibilité accrue de rechercher et de consommer des drogues pendant le sevrage pourrait bien refléter les mêmes processus. De même que les États défavorisés peuvent accroître la valeur incitative des signaux de récompense naturels, tels que les aliments [116], des preuves convaincantes suggèrent que la recherche de drogue observée pendant le sevrage de la drogue peut également refléter la saillance incitative accrue des signaux de drogue plutôt que d'éviter le sevrage [117-119]. Ainsi, la consommation de drogues au cours du sevrage peut refléter des éléments de processus de renforcement positifs plutôt que négatifs. De cette manière, les indices non associés à la drogue peuvent être essentiels au développement de deux caractéristiques principales du SUD: le rétrécissement progressif des intérêts envers les indices liés à la drogue et la consommation de drogue et un intérêt moindre pour la poursuite des objectifs non liés à la drogue nécessaires à la réussite.
Boîte postale 2
Signaux environnementaux et récompense
Imaginez que vous montiez une colline escarpée. Si l'expérience passée vous a appris qu'une récompense alléchante est au top, votre motivation à continuer sera forte et les indices indiquant que la récompense est imminente augmenteront et renforceront votre motivation. Ces états de motivation sont étroitement liés aux changements de la transmission de la dopamine; c'est à dire, Les contextes de paires de récompenses augmentent la capacité des cellules de dopamine à faire feu en réponse à des signaux discrets de paires de récompenses [44,98,115]. En comparaison, les environnements explicitement associés à l’absence de récompense peuvent acquérir les propriétés d’un inhibiteur conditionné [99] et la capacité d'inhiber activement l'état de préparation à la dopamine et la capacité de réagir aux récompenses et aux signaux liés aux récompenses [76,104]. Ensemble, cette combinaison d’effets produit de fortes préférences pour des environnements et des signaux liés à la drogue, éloignant ainsi les individus d’activités et d’événements non liés à la drogue.
Deux études très récentes suggèrent que les sujets à risque élevé de DUE pourraient être particulièrement sensibles à ces effets (Figure 3). Premièrement, une réponse à la dopamine distinctement élevée a été observée chez les consommateurs de drogues impulsifs présentant un risque élevé de dépendance, par rapport aux consommateurs à faible risque, lorsqu’ils ont été testés avec des signaux de drogue présents (alcool ingéré avec la vue, l’odeur, le goût et le toucher de la boisson) [120]. Deuxièmement, et en contraste frappant, une libération exceptionnellement faible de dopamine a été observée chez les consommateurs de substances impulsives présentant un risque élevé de dépendance lorsqu’ils ont été testés sans indication de drogue (danti-amphétamines cachées dans des gélules indescriptibles) [114]. Dans les deux études, les différences entre les groupes persistaient après contrôle de la consommation de substances au cours de la vie. En effet, chez ces utilisateurs à haut risque, les réponses dopaminergiques en l'absence d'indices liés à la drogue étaient significativement inférieures à celles observées chez les sujets à faible risque appariés pour les antécédents personnels d'utilisation de drogue [114]. De telles observations laissent penser que, dans ces populations à haut risque, le contrôle conditionnel de la réponse aux récompenses se développe plus rapidement ou plus largement. Ensemble, les résultats examinés ici suggèrent que la combinaison d'une sensibilisation aux médicaments, d'un conditionnement et de différences de susceptibilité individuelles à ces effets pourrait amener les jeunes à risque à se tourner vers une consommation de drogue de plus en plus fréquente, ouvrant ainsi la voie à un SUD.
Implications pour la prévention et le traitement
Contrairement aux conceptions uniques de la toxicomanie centrées sur les activations dopaminergiques hyper- ou hypo-mésolimbiques, le modèle d'intégration proposé ici associe ces deux caractéristiques, offrant ainsi un nouveau point de départ neurobiologique pour les stratégies d'intervention, y compris la prévention (Boîte postale 3). Les travaux récents incitent à l'optimisme. Par exemple, l'externalisation d'adolescents ayant suivi une formation à la maîtrise des impulsions présente moins de problèmes de toxicomanie à la suite d'un suivi de deux ans [129].
Boîte postale 3
Dopamine et comportement impulsif
La relation entre les comportements impulsifs, une libération accrue de dopamine et une plus grande susceptibilité à la toxicomanie peut se propager d'une génération à l'autre. En plus de la propagation via des traits héréditaires, les rongeurs impulsifs présentent moins de soins maternels [121], entraînant une impulsivité accrue, une sensibilité au signal de récompense, une libération de dopamine et une auto-administration du médicament à leur progéniture [122-124]. Dans un environnement naturel, ces animaux peuvent également être plus susceptibles d'entrer en contact avec des événements indésirables. Ces facteurs de stress induisent également une libération de dopamine et peuvent conduire à une sensibilisation croisée comportementale et dopaminergique durable aux drogues faisant l'objet d'abus [125-127], aggravant encore les tendances préexistantes. Les mêmes effets peuvent se produire chez l'homme aussi. En effet, les enfants qui grandissent dans des familles caractérisées par des comportements d'extériorisation courent un risque plus élevé de stress, de traumatisme et de négligence, ce qui les expose à un risque encore plus élevé de souffrir de SUD128].
Il reste à déterminer si les processus décrits ci-dessus (traits d'extériorisation, alternance des fonctions hyper- et hypo-dopamine) sont pertinents une fois qu'une dépendance grave s'est développée. D'une part, les signaux liés aux médicaments induisent systématiquement des activations striatales chez les personnes aux prises avec une dépendance actuelle, ces activations sont plus importantes que celles observées chez les témoins sains, et les différences individuelles quant à l'ampleur des réponses dopaminergiques induites par le médicament sont corrélées à l'état de manque.76]. Sur la base de ces observations, nous proposons qu'il est prématuré de rejeter une transmission élevée de la dopamine comme cible de traitement.
Dans le même temps, on signale régulièrement que les individus atteints de TUS sont moins libérés de dopamine dans le striatum que les témoins sains, lorsqu'ils sont soumis à un traitement à l'amphétamine [61]. Deux points sont intéressants ici. Premièrement, dans toutes ces études sauf une [130], l’amphétamine a été administrée en l’absence de signaux liés au médicament (Boîte postale 4). Deuxièmement, tous les individus atteints de SUD ne présentent pas une libération de dopamine induite par l'amphétamine diminuée lorsqu'ils sont testés en l'absence d'indices appariés au médicament. Cette réponse différentielle semble avoir une signification clinique: le pourcentage approximatif de 50 de sujets présentant une réponse dopaminergique normale dans ces conditions répond également mieux aux thérapies comportementales fondées sur le renforcement monétaire, ce qui soulève la possibilité intrigante que les patients pouvant exprimer une réponse dopaminergique au cours de l’absence de signaux liés à la drogue sont également plus aptes à apprendre de nouveaux comportements liés aux récompenses [138-139]. Il n’est pas clair si la faible libération de dopamine observée chez les autres patients dépendants de la substance reflète l’absence d’indices liés au médicament, de vulnérabilité différentielle aux effets neurotoxiques d’abus excessif de substance, un trait préexistant, la superamine D2 des récepteurs pré et post-synaptiques -sensibilité, ou une combinaison de ces facteurs. Indépendamment, Martinez et ses collègues [138] a fait remarquer de manière fascinante que ces personnes pourraient afficher un biomarqueur indiquant qu'elles bénéficieraient mieux des thérapies comportementales si elles étaient prétraitées avec des agents augmentant la fonction dopaminergique présynaptique, tels que la L-DOPA [140].
Boîte postale 4
Dopamine et «dépendances comportementales»
Des preuves de réponses dopaminergiques augmentées en présence d'indices liés à la dépendance ont été régulièrement constatées chez les personnes ayant une «dépendance au comportement». Par rapport aux témoins sains, les personnes souffrant de «dépendances comportementales» non liées à une substance (jeu pathologique, frénésie alimentaire) présentent des preuves de réactions exagérées de dopamine striatales à la nourriture, de récompenses monétaires et de comprimés d'amphétamine non dissimulés [131-134; cf, 135]. Plus la libération de dopamine provoquée est importante, plus les problèmes cliniques sont graves [132,134,136-137]. Une faible libération de dopamine n'a pas été signalée dans ces populations. Cependant, la littérature sur le jeu pathologique IRMf indique à la fois une augmentation et une diminution du nombre d'activations striatales, et ces réponses différentielles semblent refléter en grande partie la présence vs. absence d'indices explicites liés au jeu [76].
D'autres stratégies de traitement à base de dopamine sont également en cours de développement. Les ligands des récepteurs de la dopamine D1 et D2 ont montré une faible efficacité, mais les antagonistes des récepteurs D3 ont montré un potentiel potentiel [141]. Les autres sous-types de récepteurs (D4, D5) doivent encore être examinés. Enfin, étant donné que les toxicomanes semblent avoir des pics de dopamine en réponse à des signaux de drogue et à des creux lorsque les signaux sont absents, les modulateurs de la dopamine peuvent fournir un nouveau traitement conforme au modèle actuel. La proposition est que ces composés vont diminuer les augmentations de la dopamine qui rétablit la recherche de drogue sans nier toute transmission de la dopamine et produisant une perte d'intérêt généralisée [142].
Remarques finales
Le modèle actuel combine une perspective neurodéveloppementale avec la preuve que la présence vs. l'absence d'indices liés à la drogue peut permettre de réguler la réactivité de la dopamine, de diriger les processus de motivation et de préparer le terrain pour une consommation de drogue de plus en plus fréquente et un SUD. Cette perspective intégrée semble prometteuse pour orienter les stratégies préventives d’intervention précoce et suggère que l’adoption de nouvelles approches pharmacothérapeutiques pourrait consister à développer des composés qui favorisent la capacité de maintenir l’intérêt pour des activités non liées au médicament. Renforcer l'attractivité de ces objectifs peut aider les personnes atteintes de SUD à s'éloigner des signaux liés à la drogue et à mieux assister à ceux qui sont nécessaires à une vie saine.
Avantages
- Les dépendances sont souvent prédites par des problèmes de comportement chez les enfants
- La susceptibilité pourrait refléter une réponse accrue de la dopamine aux événements marquants
- Les drogues détournent les réponses de la dopamine, orientant le comportement de préférence vers les drogues
- Les événements non médicamenteux deviennent moins saillants et moins capables d'activer la dopamine
- Des intérêts restreints se développent, ouvrant la voie à une consommation fréquente de drogue et à des dépendances
Remerciements
Cet examen a été rendu possible grâce à des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (MOP-36429 et MOP-64426, ML) et des Instituts nationaux de la santé (DA09397, PV).
Notes
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Bibliographie