Une consommation excessive de cocaïne résulte d'une diminution de la signalisation phasique de la dopamine dans le striatum (2014).

Nat Neurosci. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC 2016 Jan 15.

Publié sous forme finale modifiée en tant que:

Nat Neurosci. 2014 May; 17 (5): 704 – 709.

Publié en ligne 2014 Apr 6. est ce que je:  10.1038 / nn.3694

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Nat Neurosci

Voir le commentaire "Perte de signalisation phasique de la dopamine: un nouveau marqueur de dépendance"Pour Nat Neurosci, volume 17 à la page 644.

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Abstract

La toxicomanie est un trouble neuropsychiatrique caractérisé par une augmentation de la consommation de drogues. La neurotransmission de la dopamine dans le striatum ventromédial (VMS) atténue les effets de renforcement aigus des drogues maltraitées, mais avec une utilisation prolongée, on pense que le striatum dorsolatéral (DLS) assume le contrôle de la recherche de drogue. Nous avons mesuré la libération de dopamine striatale au cours d’un régime d’auto-administration de cocaïne qui a entraîné une augmentation de la consommation de drogues chez le rat. De manière surprenante, nous avons constaté que la dopamine phasique diminuait dans les deux régions à mesure que le taux de consommation de cocaïne augmentait; avec la diminution de la dopamine dans le VMS en corrélation significative avec le taux d’escalade. L’administration du précurseur de la dopamine L-DOPA à une dose qui reconstituait la signalisation de la dopamine dans le SMV inversait l’escalade, démontrant ainsi le lien de causalité entre une diminution de la transmission de la dopamine et une consommation excessive de drogue. Ainsi, ensemble, ces données fournissent un aperçu mécaniste et thérapeutique de la consommation excessive de médicaments qui se dégage après une utilisation prolongée.

INTRODUCTION

L'abus de drogues est étroitement lié à la libération de dopamine dans le striatum,. Cependant, les modifications de la neurotransmission de la dopamine liées à l’usage de drogues varient en terme de durée et de sous-région.-. Augmentation lente de la concentration extracellulaire de dopamine dans le striatum ventromédial (SMV), stimulée par de nombreuses drogues dont la cocaïne, y compris la cocaïne, sont supposés refléter les propriétés renforçantes des médicaments, les animaux régulant leur taux d’auto-administration de cocaïne afin de maintenir un niveau élevé de concentration de dopamine dans l’ambiance. Au sein du VMS, des rôles présumés superposés de la signalisation de la dopamine dans les sous-régions du noyau et de la coquille du noyau accumbens ont été signalés, mais l’accent a été mis sur la coquille servant de médiateur comme récompense du médicament principal et le noyau servant de substrat pour le renforcement conditionné.. En effet, la libération de dopamine phasique dans le noyau du noyau accumbens, d’une durée de quelques secondes, est conditionnée à la présentation de stimuli environnementaux qui ont été associés de manière répétée au médicament.- et est capable de contrôler la recherche et la prise de drogue. Le codage de tels stimuli conditionnés par libération de dopamine se retrouve également dans les aspects sensorimoteurs du striatum (striatum dorsolatéral, DLS), une sous-région du striatum liée au développement de la recherche de drogues habituelle et compulsive-. Ainsi, la progression de la consommation de drogues au-delà des utilisations récréatives est considérée comme reflétant l'engagement de la signalisation de la dopamine dans différentes sous-régions du striatum,, en mettant l’accent sur le passage du limbique (VMS) au sensorimoteur (DLS) striatum lors du développement d’un comportement établi de recherche de drogues,. Cependant, on ignore si le codage des actions liées au médicament ou des stimuli provoqués par la dopamine phasique change à mesure que le comportement de prise de médicament modéré augmente.

Les paradigmes des rongeurs censés modéliser au mieux la transition de la consommation modérée de drogues à la toxicomanie utilisent un accès prolongé à la drogue.,, comme l’extension de l’accès (accès court, ShA) à six heures (accès long, LgA) par jour pendant plusieurs semaines. Un tel régime d’auto-administration de médicaments est capable de produire une escalade et recherche compulsive de drogue, parmi d'autres symptômes cardinaux caractérisant la dépendance à une substance chez l'homme. Ici, nous avons testé l'impact de la LgA sur la cocaïne sur la dynamique régionale de la signalisation phasique de la dopamine dans le striatum, qui avait déjà été caractérisée lors de la consommation de drogues stables. mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à l’escalade de la consommation de drogues.

RÉSULTATS

Des rats Wistar mâles avec des cathéters intraveineux à demeure ont été entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne au cours de séances quotidiennes de ShA et, après acquisition, ils ont été remplacés par des séances de LgA dans des chambres équipées de deux ports en pince-nez. Un nez pénétrant dans le port actif a provoqué une infusion de cocaïne (0.5 en mg / kg / infusion) et la présentation par 20 d’un stimulus de couleur claire sur un programme de renforcement 20 à intervalle fixe (FI). Les réponses dans le deuxième port nasal (inactif) ou dans le port actif pendant la présentation du stimulus (délai d'expiration 20), étaient sans conséquence programmée. Aux fins de la déclaration, les réponses de pokeing nasal dans le port actif en dehors de la période d'attente (c'est-à-dire celles qui ont provoqué une infusion de cocaïne) sont appelées «pokes nasales actives» et celles dans le port inactif en dehors de la période d'attente, comme «inactives». nez pokes ". Le nombre de piqûres nasales actives dépasse de manière significative les piqûres nasales inactives (effet principal de la F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Fig. 1) chaque semaine (P <0.001). Après le passage de ShA à LgA, la consommation de cocaïne a augmenté de manière significative avec le temps (effet principal de la semaine: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Fig. 1), comme le signalent de nombreux autres.

Figure 1 

Escalade de la prise de drogue au cours des semaines

Pour évaluer la dynamique à long terme de la transmission de la dopamine, des enregistrements neurochimiques longitudinaux ont été réalisés simultanément dans le noyau accumbens du VMS et dans le DLS de microcapteurs implantés de manière chronique. en utilisant la voltamétrie cyclique à balayage rapide (voir Fig. Supplémentaire 1 pour la vérification histologique du placement des électrodes). Au cours de la première semaine de LgA, nous avons observé une augmentation transitoire de la concentration de dopamine extracellulaire dans le VMS à la suite de réponses actives (P <0.001; Fig. 2a). Ce modèle d’activation a diminué pendant la LgA, où la libération de dopamine au cours de la troisième semaine était significativement inférieure à celle de la première semaine (P <0.001) et seconde (P = 0.030) semaines (effet principal de la semaine: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Fig. 2b). La libération de dopamine phasique dans le DLS est apparue au cours de la deuxième semaine (P = 0.006; Fig. 2c) mais était absent la troisième semaine de LgA (effet principal de la semaine: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; interaction poke active × semaine: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Fig. 2c, d). Ces données montrent que les signaux phasiques de dopamine dans les VMS et les DLS apparaissent séquentiellement à différents stades de la prise du médicament, de la même manière que ce que nous avons rapporté pour un traitement par ShA. Cependant, cette signalisation a diminué dans les deux régions au cours de la LgA, une période au cours de laquelle il est connu que la pharmacocinétique de la cocaïne administrée par voie intraveineuse ne change pas.,.

Figure 2 

Signalisation de la dopamine dans les VMS et les DLS au cours des semaines

Pour tester la relation entre la perte de signal de dopamine et l’augmentation de la consommation de drogue, nous avons tiré parti des différences individuelles de susceptibilité à augmenter l’auto-administration de la drogue au cours du traitement par LgA en séparant les animaux en deux groupes, selon qu’ils présentent une augmentation significative sur la base du traitement linéaire. régression de la consommation de drogue sur les séances de LgA ou non (Fig. 3a, b). La validation de cette séparation des animaux a montré que les animaux non escaladés ne présentaient aucune augmentation significative du nombre de piqûres nasales actives au cours des trois semaines de LgA (effet principal de la semaine: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Fig. 3b, à gauche), alors que les rats sur qui on a augmenté leur consommation ont considérablement augmenté leur consommation (effet principal de la semaine: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Fig. 3b, droite; interaction consommation × semaine: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) multipliant les piqûres nasales actives par rapport aux animaux non escaladés au cours de la troisième semaine de LgA (t(22) = 2.307, P = 0.031; Fig. 3b). Notamment, les animaux escaladés ont montré une motivation accrue à obtenir de la cocaïne, comme le montre une tâche à rapport progressif (P = 0.028; Fig. Supplémentaire 2). Chez les rats à d'escalade progressive, il y avait une baisse significative de la libération de dopamine dans le VMS (effet principal de la semaine: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Fig. 3c, à droite, et Fig. Supplémentaire 3a). Cependant, la libération de dopamine par VMS était stable chez les rats non surestimés (effet principal de la semaine: F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Fig. 3c, gauche et Fig. Supplémentaire 4a) conférant significativement plus de dopamine phasique à la troisième semaine par rapport à une augmentation des rats (effet principal de l'ingestion: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Fig. 3d, la gauche; interaction consommation × semaine: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). Cette différence de libération de dopamine entre les rats sur lesquels on a observé une escalade et ceux qui ne l'ont pas été était évidente tout au long des six heures d'auto-administration (t(43) = 2.599, P = 0.013). Il est important de noter que cette différence ne résultait pas d’un déclin général de la fonction dopaminergique chez les animaux à escalade, car la libération de dopamine à la suite de perfusions non contingentes de cocaïne induites par l’expérimentateur ne différait pas entre animaux non escaladés et escaladés (P = 0. 605; Fig. Supplémentaire 5a).

Figure 3 

Différences individuelles dans le comportement de prise de drogue et la signalisation de dopamine striatale

Contrairement à la libération phasique maintenue de dopamine dans le SSN de rats non évolutifs, nous avions précédemment signalé une diminution de la libération de dopamine chez les animaux ayant eu un accès limité à la cocaïne pendant une période de trois semaines, d'une heure seulement par session.. Par conséquent, nous avons effectué des analyses supplémentaires sur les données obtenues de ces rats ShA afin de permettre une caractérisation détaillée de la relation entre la fonction dopamine et la consommation de drogue chez des animaux ayant subi une auto-administration de cocaïne ShA ou LgA. Bien qu'il n'y ait pas eu d'augmentation significative de la consommation moyenne de drogue parmi les animaux pendant la ShA, il y avait des différences individuelles avec un sous-ensemble d'animaux (6 of 16) présentant une augmentation significative de la consommation de drogue sur trois semaines d'auto-administration de cocaïne ShA. Fait intéressant, la dopamine phasique VMS au cours de la troisième semaine d’auto-administration de cocaïne ShA chez le groupe d’animaux ayant maintenu une consommation de drogue stable (c’est-à-dire qui n’a pas présenté d’escalade significative) n’était pas très différente de celle des animaux ne présentant pas d’escalade de croissance LgA (P = 0.741; Fig. Supplémentaire 5b). Les animaux ShA ayant augmenté leur consommation de médicament, présentaient des taux de consommation de médicament plus faibles (perfusions de 32.7 ± 3.9 par rapport à 43.9 ± 3.1 au cours de la première heure, P = 0.017) et de libération de dopamine moins atténuée (P = 0.049; Fig. Supplémentaire 5b) que les animaux qui ont augmenté leur consommation dans des conditions de LgA. Néanmoins, il y avait une tendance non significative pour la diminution de la dopamine VMS comparée à celle de leurs contreparties non progressives (P = 0.094) et aucune interaction significative pour la libération de dopamine dans le temps entre les rats à augmentation progressive de ShA et de LgA (aucune interaction consommation / régime: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Fig. Supplémentaire 5b). Compte tenu de ces différences individuelles, nous avons effectué une analyse de régression sur tous les rats ShA et LgA afin de rechercher une relation directe entre les niveaux de dopamine et le degré d’escalade. Nous avons trouvé une corrélation négative significative (les rats ShA et LgA étaient regroupés ensemble; r = −0.628 , P = 0.005) avec la plus forte augmentation chez les animaux ayant présenté la plus faible libération de dopamine de la semaine 3 (Fig. 3e, la gauche). Par conséquent, l’atténuation de la signalisation de la dopamine dans le VMS était un facteur prédictif de l’augmentation du taux d’auto-administration de médicaments dans des régimes d’accès aux médicaments LgA et ShA. Ces données montrent que l’aspect humain lié aux modifications de la libération de dopamine réside dans l’escalade ou non des animaux, plutôt que dans le régime d’auto-administration auquel ils ont été exposés. per se. De même, nous constatons que chez tous les rats, l’escalade est un facteur prédictif de la motivation accrue à la cocaïne (P = 0.037, Fig. Supplémentaire 6a), mais le schéma thérapeutique LgA / ShA n’est pas, comme évalué selon un schéma de rapport progressif (P = 0.340, Fig. Supplémentaire 6b).

Contrairement au SMV, la libération de dopamine en fonction des réponses dans le DLS ne différait pas entre les animaux atteints de LgA surexploités ou non (effet principal de l'ingestion: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Fig. 3d, à droite et Figures supplémentaires 3b ainsi que 4b), ni de relation significative entre la pente d’escalade et la libération de dopamine chez les animaux soumis à l’auto-administration de cocaïne ShA ou LgA (r = −0.112, P = 0.649; Fig. 3e, droite). Ainsi, alors que la dopamine dans le VMS était en corrélation avec l’escalade de la consommation de drogue, une corrélation similaire n’a pas été observée dans la DLS, une région du cerveau qui a été largement associée à une auto-administration prolongée de drogue.,,,.

Compte tenu de cette corrélation provocante entre la neurochimie et le comportement, nous avons émis l’hypothèse que la diminution de la signalisation phasique de la dopamine était à l’origine de l’augmentation de la consommation de drogue, ce qui s'apparente à l’augmentation de la prise de drogue par les antagonistes des récepteurs de la dopamine.-, ce qui aurait pour effet de rétablir l’escalade ((Fig. 4a). Par conséquent, nous avons traité les animaux escaladés (P = 0.024; Fig. 4b) avec L-DOPA avant le début de la session pour augmenter la libération de dopamine en phase. La L-DOPA en fonction de la dose (0, 10, 30 et 90 mg / kg, par voie intraveineuse) a diminué l'apport en cocaïne (effet principal de la L-DOPA: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Fig. 4b), avec 30 mg / kg, ramenant l’absorption à son niveau antérieur. Il est important de noter que la dose de L-DOPA exprimée en mg / kg 30 était suffisante pour rétablir complètement la signalisation phasique de la dopamine dans le SSN (voir Fig. Supplémentaire 7 sites d'enregistrement) pendant la prise de drogue (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Fig. 4c), un effet observé également pendant les six heures complètes d’auto-administration (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Ainsi, la quantité de dopamine phasique libérée dans le VMS prédit la quantité de drogue absorbée au cours d’une séance d’auto-administration de cocaïne (r = −0.525, P = 0.046; Fig. 4d). Cet effet sur le comportement de la L-DOPA ne peut pas être expliqué par des modifications de la réponse pharmacologique à la cocaïne, car les modifications lentes de la concentration en VMS de la dopamine après la perfusion éventuelle du médicament n’ont pas été modifiées par le traitement par la L-DOPA et, en fait, elles ne différaient d'escalade, d'escalade et d'escalade des états traités à la L-DOPA (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Fig. Supplémentaire 8). En outre, l’effet de la L-DOPA sur la consommation de drogue a également été observé lorsqu’une infusion de L-DOPA était administrée localement dans le SMV (voir Fig. Supplémentaire 9 pour les sites de perfusion) de rats escaladés avant une séance (t(7) = 6.517, P <0.001; Fig. 4e). L'ensemble de ces études montre qu'une dose unique de L-DOPA administrée avant l'accès au médicament est efficace pour restaurer la signalisation de la dopamine et normaliser la consommation de cocaïne à son état antérieur.

Figure 4 

La L-DOPA réduit l'augmentation de la consommation de drogue en reconstituant la libération de dopamine VMS

Nous avons ensuite testé si l’utilisation de la L-DOPA serait efficace pour réduire l’augmentation de la consommation de médicaments dans les schémas posologiques à long terme, plus pertinente pour les applications cliniques. Premièrement, nous avons mené des expériences introduisant l’injection répétée de L-DOPA plusieurs jours de suite pendant l’induction de l’escalade. Les animaux ont été entraînés à s'auto-administrer de manière stable, puis sont passés à la LgA ou sont restés sous la ShA, période au cours de laquelle ils ont reçu une injection de L-DOPA (30 mg / kg, par voie intraveineuse) ou de solution saline avant chaque session (Fig. 5a). La L-DOPA a affecté de manière significative la prise de médicament de manière spécifique au traitement (effet principal du traitement: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; effet principal du régime: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Fig. 5a) avec une diminution de la consommation de cocaïne chez les animaux LgA (P = 0.004), mais pas les animaux ShA (P = 0.170; Fig. 5a) et sans effet sur les coups de nez inactifs (LgA, P = 0.202; ShA, P = 0.101; données non présentées). Par conséquent, le traitement à la L-DOPA était efficace pour prévenir une augmentation de la consommation de drogue au cours de la LgA. Cependant, lors de l'arrêt du traitement, cet effet n'a pas perduré (P = 0.789; Fig. 5a). Deuxièmement, nous avons administré à plusieurs reprises de la L-DOPA plusieurs jours de suite à des animaux dont la consommation de drogue était établie. Les animaux ont été entraînés à une auto-administration stable de la cocaïne et sont ensuite passés à la LgA ou sont restés sous ShA pendant trois semaines. Ces animaux ont ensuite été traités avec de la L-DOPA ou une solution saline avant les séances d’auto-administration de la troisième semaine (Fig. 5b). Les animaux entraînés à la LgA ont présenté une augmentation significative de la consommation de cocaïne au cours des deux premières semaines par rapport aux animaux entraînés à la ShA (effet principal du régime: F(1,51) = 15.706, P <0.001; données non présentées). Le traitement par L-DOPA a produit un effet spécifique au régime (effet principal du traitement: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; effet principal du régime: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Fig. 5b), diminution de la consommation de cocaïne chez les animaux LgA (P = 0.048), mais pas les animaux ShA (P = 0.210; Fig. 5b) sans que la réponse soit inactive (LgA, P = 0.641; ShA, P = 0.664). Fait important, l’effet différentiel de la L-DOPA sur les piqûres nasales actives était plus robuste lorsque les animaux étaient regroupés en animaux escaladés et non escaladés, au lieu de ShA et LgA (animaux escaladés). P = 0.005; animaux non escaladés, P = 0.421; Fig. 5c), indiquant que la L-DOPA réduisait préférentiellement l'augmentation de la consommation de cocaïne plutôt que d'affecter la consommation de drogue. per se, une interaction qui s'est développée au fil des jours (interaction absorption × traitement (1 de jour)): F(1,51) = 0.562, P = 0.457; mais interaction absorption × traitement (jour 5): F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Il est important de noter que ces différences entre les sous-populations en augmentation et les autres, ainsi que les effets de désescalade de la L-DOPA administrée de manière aiguë et chronique, sont également observés au cours des six heures d'auto-administration (Fig. Supplémentaire 10). Ensemble, ces résultats démontrent que la libération phasique de dopamine chez les animaux augmentant leur consommation de cocaïne et la rétablissant par l'administration répétée du précurseur de la dopamine, la L-DOPA, empêche et inverse cette escalade, fournissant des preuves qu'une diminution de la dopamine entraîne une escalade de l'auto-administration de drogue.

Figure 5 

L-DOPA prévient et renverse l'escalade de consommation de médicaments

DISCUSSION

Dans la présente étude, nous avons étudié la libération de dopamine phasique dans les VMS et les DLS lors de l’augmentation progressive de la consommation de drogue, un phénomène qui modèle un critère de diagnostic clé de la toxicomanie.,. Nos résultats démontrent que l’escalade est associée à une diminution de la signalisation de la dopamine dans les VMS et les DLS, la diminution de la dopamine dans les VMS étant significativement corrélée au taux d’escalade. Cet effet semble être sélectif pour la dopamine phasique car aucun changement comparable n'a été observé dans la dopamine tonique dans la présente étude. Des travaux antérieurs utilisant le même schéma chez le rat ou paradigmes d'auto-administration associés chez les primates non humains,. Un nombre de rapports de diminution de la fonction dopaminergique phasique au cours du sevrage du médicament (testé entre 18 heures et sept jours à compter de la dernière séance d'auto-administration) est associé à une sensibilité réduite à la cocaïne.-. Nous avons observé une réduction similaire de la réponse dopamine à la cocaïne entre les rats ShA et LgA (Fig. Supplémentaire 5a), cet effet n'a pas semblé être pertinent pour l'escalade puisque la réponse neurochimique à la cocaïne non contingente n'est pas différente entre les rats qui ont augmenté et ceux qui ne l'ont pas été (pas d'interaction prise × régime: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Fig. Supplémentaire 5a). De même, les variations maximales de la concentration de dopamine tonique jusqu’à 90 secondes après la prise de cocaïne éventuelle, probablement à cause des effets pharmacologiques de la cocaïne, ne différaient pas entre l’état pré-escalade et l’escalade chez les mêmes animaux (Fig. Supplémentaire 8). Ainsi, le seul aspect de la transmission de la dopamine que nous avons observé et qui prédit une augmentation de la consommation de drogue est la réponse phasique survenue immédiatement après un poke nasal actif, qui est une réponse conditionnée principalement aux signaux associés à la drogue.,,. Cette réponse neurochimique a diminué chez les animaux qui ont augmenté leur consommation de drogue, ce qui rappelle un processus d'apprentissage normal dans lequel la libération de dopamine dans le VMS induite par un stimulus lié à la récompense diminue à mesure que ce stimulus devient prédit dans le temps.,. Cependant, l’atténuation de la libération de dopamine au cours de l’auto-administration se produit beaucoup plus tard dans le processus d’apprentissage que prévu pour l’apprentissage en cas d’urgence, bien après l’acquisition de la prise de drogue établie. De plus, chez les animaux qui n'augmentent pas leur consommation de drogue, l'atténuation de la libération phasique de dopamine n'a pas lieu même si ces animaux présentent un comportement instrumental discriminant asymptotique.

À première vue, nos observations sur la diminution de la libération de dopamine au fur et à mesure de l’utilisation de drogues semblent être en contradiction avec plusieurs théories contemporaines de la toxicomanie. Les théories se concentrant sur les processus de sensibilisation incitatifs induits par les médicaments postulent une réactivité croissante du système dopamine VMS lors d'une exposition répétée à des médicaments d'abus qui induisent une réponse sensibilisée à une exposition à un médicament ou à un signal., un phénomène particulièrement robuste après LgA. Les conceptualisations sur le rôle de l'apprentissage aberrant et de la formation d'habitudes dans la toxicomanie suggèrent que la signalisation de la dopamine émergente dans le DLS suppose de plus en plus le contrôle de la recherche de drogue.,,. De plus, les modèles informatiques prédominants de la toxicomanie impliquent spécifiquement une augmentation de la signalisation de la dopamine vers les signaux associés à la drogue en tant que moteur de la dépendance.,. Inversement, nos résultats semblent plus en accord avec l’hypothèse de la dépendance à la déplétion de la dopamine, proposée par Dackis et Gold.et théories connexes sur les processus opposants qui mettent l'accent sur la suppression induite par l'abus de drogues des processus liés aux récompenses. On a émis l'hypothèse que cette suppression entraînerait une autorégulation compensatoire de la consommation de drogue afin de maintenir un niveau d'intoxication à la drogue préféré. De manière spécifique, les humains et les animaux compensent l’abaissement des doses unitaires de cocaïne par une augmentation des réponses.,. Ce processus est régulé par la transmission de la dopamine dans le VMS et, par conséquent, la réduction de la transmission de la dopamine (par exemple par antagonisme des récepteurs de la dopamine) entraîne une augmentation du taux de consommation de drogue,. Par conséquent, la réduction de la signalisation de la dopamine que nous avons observée au cours de la LgA peut stimuler la régulation à la hausse compensatoire de la consommation de drogue afin d’atteindre le niveau d’intoxication préféré. À l'appui de cette hypothèse, la réduction de la dopamine dans le VMS était plus prononcée chez les animaux présentant une plus forte augmentation de la consommation de drogue.

Ainsi, nous avons estimé que le rétablissement de la transmission de la dopamine atténuerait l’escalade. En effet, l’administration de L-DOPA a été efficace pour prévenir et inverser l’escalade de consommation de médicaments. En particulier, les effets de la L-DOPA sur la consommation de drogue ne se sont pas maintenus après l'arrêt du traitement, ce qui suggère que cela n'a pas empêché la neuroadaptation sous-jacente. Par conséquent, nos données indiquent que l’escalade est médiatisée par un processus qui se manifeste par une diminution de la dopamine phasique au cours de la prise du médicament. Ces résultats fournissent des informations mécanistes sur l'utilisation de la L-DOPA dans le traitement clinique de l'abus de psychostimulants, une stratégie qui a eu des résultats prometteurs, mais globalement mitigés, dans un petit nombre d'essais cliniques récents.. Plus précisément, étant donné que la L-DOPA réduit l’augmentation de la consommation de drogues sans produire l’abstinence, nous suggérons qu’elle convient mieux aux approches de réduction des méfaits et, en particulier, permet aux toxicomanes de reprendre un certain contrôle sur leur consommation lorsqu’ils participent à des programmes de thérapie comportementale. Dans l’ensemble, nos résultats révèlent une diminution de la libération phasique de dopamine lors de l’accès prolongé à la drogue, ce qui facilite le passage de la consommation à des fins récréatives à une consommation non contrôlée.

Méthodologie

Animaux

Des rats Wistar mâles adultes de Charles River (Hollister, Californie, États-Unis) pesant entre 300g et 400g ont été logés individuellement et soumis à un cycle d'obscurité 12-h light / 12-h (lumières allumées à 0700) à température et humidité contrôlées avec des aliments. eau disponible à volonté. Toutes les utilisations des animaux ont été approuvées par le comité de protection des animaux et d'utilisation des animaux de l'université de Washington, et les procédures chirurgicales ont été effectuées dans des conditions d'asepsie. Pour les expériences de voltamétrie, les animaux 50 ont subi une intervention chirurgicale, laquelle 29 a maintenu la perméabilité du cathéter tout au long des expériences, avait au moins une électrode fonctionnelle et vérifiée histologiquement et avait satisfait aux critères comportementaux (voir ci-dessous). Pour l'expérience pharmacologique, 28 de rats 32 ayant subi une implantation avec un cathéter, ont maintenu la perméabilité du cathéter par voie intraveineuse et ont été utilisés dans l'étude. Les animaux ont été contrebalancés en groupes expérimentaux en fonction de leur taux d’auto-administration au cours de la formation pré-expérimentale ShA. La taille des échantillons est similaire à celle rapportée dans les publications précédentes.

Chirurgie stéréotaxique

Les rats ont été anesthésiés avec de l'isoflurane, placés dans un cadre stéréotaxique, administrés avec du carprofène, un anti-inflammatoire non stéroïdien (5 mg / kg, par voie sous-cutanée), puis placés sur un coussin isotherme afin de maintenir la température corporelle. Le cuir chevelu a été tamponné avec de l'alcool et de la bétadine, baigné d'un mélange de lidocaïne (0.5 mg / kg) et de bupivacaïne (0.5 mg / kg) et incisé pour exposer le crâne. Des trous ont été percés dans le crâne et la dure-mère a été nettoyée pour cibler le DLS (mm 1.2 antérieur, latéral 3.1 et latéral 4.8 et ventral de Bregma).) et le noyau accumbens du VMS (1.3-mm antérieur, 1.3-mm latéral et 7.2-mm ventral par rapport à Bregma). Une microélectrode en fibre de carbone fabriquée en interne était placé dans le VMS et un autre dans le DLS, et une électrode de référence Ag / AgCl était implantée dans une partie distincte du cerveau antérieur. Des canules de guidage (jauge 26; Plastics One, Roanoke, VA, USA) occluses par des «canules factices» de même longueur, ont été implantées bilatéralement sur le SMV. Les électrodes et la canule guide ont été fixées avec du ciment cranioplastique ancré au crâne par des vis. Après la chirurgie, les rats ont été administrés avec du carprofène (5 mg / kg, par voie sous-cutanée), un anti-inflammatoire non stéroïdien à action prolongée, puis placés sur un coussin isotherme afin de maintenir la température corporelle jusqu'à l'ambulatoire. Des cathéters intraveineux ont été implantés sur tous les animaux au cours d’une autre opération une semaine plus tard.

Implantation de cathéters intraveineux

Les rats ont été anesthésiés avec de l'isoflurane, administrés avec le carprofène anti-inflammatoire non stéroïdien (5 mg / kg, par voie sous-cutanée) et placés sur un tampon isotherme pour maintenir la température corporelle. Les cathéters étaient constitués de tubes silastiques d'un diamètre extérieur de 0.6 mm et fixés à un «moyeu» à une extrémité (insertion distale à veine; Plastics One, VA, USA) pour connexion à une pompe à perfusion. Les cathéters ont été poussés par voie sous-cutanée à travers une incision sur le dos entre les épaules vers l'avant du corps, et ancrés dans la veine jugulaire droite aidés par une bille de caoutchouc de silicone près de l'extrémité proximale du cathéter. Le positionnement optimal du cathéter a été vérifié en y aspirant du sang avec une pression négative. Le moyeu a ensuite été fixé par un morceau de maille de Téflon suturé au tissu environnant et les incisions ont été fermées, laissant le moyeu dépassant du dos du rat. Le cathéter a ensuite été rincé avec une solution d'héparine (80 U / ml dans une solution saline) et rempli d'une solution visqueuse de polyvinylpyrolidone (PVP) et d'héparine (1000 U / ml). Le moyeu du cathéter était coiffé d'un court morceau de tube de polyéthylène serti et la solution de PVP est restée dans le cathéter pour assurer la perméabilité. Après la chirurgie, les rats ont pu récupérer pendant au moins cinq jours.

Auto-administration de cocaïne

Des séances d’auto-administration ont eu lieu entre 0900 et 1700 h. Les rats ont appris à s'auto-administrer de la cocaïne (Sigma, St. Louis, MO, États-Unis) dans une chambre opérante modulaire (Med Associates, Vermont, États-Unis) équipée de deux dispositifs de réponse du type nez-à-poke (port avec voyants intégrés) situés sur des panneaux adjacents. du même mur, une lampe de maison et des haut-parleurs pour fournir des stimuli purs et un bruit blanc. La chambre opérante était logée dans une chambre extérieure insonorisée. Les rats (mois 3 – 4) ont été entraînés à obtenir de la cocaïne à la suite d'une intervention chirurgicale effectuée selon le programme de renforcement FI20. Le nez piqué dans le port actif (côté équilibré entre les animaux) a entraîné une infusion intraveineuse immédiate de cocaïne (0.5 en mg / kg sur environ dix secondes), associée à une présentation en seconde 20 d'un stimulus audiovisuel (illumination de la lumière à l'intérieur du nez poke port and tone; stimulus conditionné, CS). Au cours de la présentation du CS, une seconde pause 20 a été imposée au cours de laquelle le piquer du nez n’a pas entraîné de nouvelle perfusion de médicament ni d’autres conséquences programmées. La disponibilité des médicaments au cours de la session était indiquée par le bruit blanc et l'éclairage de la maison. Pour contrôler la spécificité de la réponse, le piqué du deuxième port (inactif) a été surveillé, mais n'a jamais été renforcé. Après des séances de pré-entraînement avec un critère de cinq réponses actives ou plus par session sur deux sessions successives à inclure dans l’étude, les rats recevaient un accès quotidien à la cocaïne une heure par jour (accès court; ShA) pendant une semaine, puis six heures par jour (accès long; LgA) pendant trois semaines (cinq jours par semaine). Le nombre de sessions pour atteindre le critère variait entre animaux de deux à cinq sessions. Résultats comportementaux d'un groupe témoin précédemment signalé ont été utilisés comme base pour comparer les données comportementales de rats subissant une auto-administration de LgA cocaïne à des rats entraînés sous un régime de ShA d’un nombre égal de jours.

Après l’auto-administration de FI20 cocaïne pendant trois semaines ShA ou LgA, un sous-ensemble de rats a fait l’objet d’un test à rapport progressif. Ces séances étaient identiques aux séances FI20, à la différence près que les animaux devaient effectuer un nombre croissant de réponses opérantes pour des infusions successives de cocaïne au cours de cette séance. Le besoin opérant à chaque essai (T) était l’entier arrondi de 1.4(T - 1) Presses à levier, à partir de 1 (c'est-à-dire 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304, 426, XNUMX, XNUMX . Cette exigence de travail devient si importante que les animaux finissent par ne plus répondre et atteignent un «point de rupture». Le point de rupture a été défini opérationnellement comme le nombre total de perfusions gagnées avant une période de trente minutes au cours de laquelle aucune perfusion n'a été obtenue.

Administration de L-DOPA / Benserazide

De la L-DOPA (L-3,4-dihydroxyphénylalanine) a été administrée en association avec le bensérazide, inhibiteur de la DOPA décarboxylase à action périphérique, afin de réduire la dégradation périphérique de la L-DOPA (toutes deux de Sigma, St. Louis, MO, USA). Les deux médicaments ont été dissous dans une solution saline et perfusés par voie intraveineuse à un volume de 1 ml / kg de poids corporel. Quelques minutes avant le début de la session, L-DOPA a été administré à la dose de 30, 0, 10 ou 30 en mg / kg, alors que le bensérazide a été administré de manière homogène à 90 en mg / kg, quelle que soit la dose de L-DOPA administrée. Dans une première série d’études (dose-réponse), des rats ont été traités avec de la L-DOPA en une seule journée (Fig. 4). Aucune des doses de L-DOPA utilisées n'a inhibé la performance générale ni provoqué de dyskinésie. Pour éviter les effets de confusion potentiels d'une administration répétée de L-DOPA, les rats ont été entraînés sans traitement par la L-DOPA après une «séance de L-DOPA». Dans une seconde série d'études, les animaux ont été traités avec ces L-DOPA avant chaque session d'auto-administration pendant une période allant jusqu'à deux semaines (Fig. 5). Dans une troisième série d'études, des effets d'une perfusion bilatérale de L-DOPA (25 – 50 µg dissous dans 0.5 µl ACSF dans chaque hémisphère; 0.25 µl / min; Sigma, St. Louis, MO, USA) et ACSF en VMS sur le comportement de prise de drogue ont été examinés. Les jours de perfusion, la canule factice a été remplacée par une canule de perfusion de calibre 33 dépassant de 1.0 mm au-delà de la canule guide. Les perfusions ont été administrées dix minutes avant le début de la session. Après la perfusion, les canules ont été laissées en place pendant deux minutes avant d'être retirées pour permettre la diffusion du médicament.

Mesures voltampérométriques et analyses

Pour la détection de la dopamine par voltamétrie cyclique à balayage rapide au cours de sessions expérimentales (enregistrements effectués deux fois par semaine), les microcapteurs en fibre de carbone implantés de manière chronique ont été connectés à un amplificateur voltampérométrique monté en tête, interfacé avec un système d'acquisition et d'analyse de données piloté par PC (National Instruments, TX, États-Unis) via un pivot électrique (Med Associates, VT, États-Unis) monté au-dessus de la chambre d’essai. Des balayages voltamétriques ont été répétés toutes les 100 pour atteindre un taux d'échantillonnage de 10 Hz. Au cours de chaque balayage voltamétrique, le potentiel au niveau de l'électrode en fibre de carbone a été augmenté linéairement de -0.4 V en fonction de Ag / AgCl à + 1.3 V (balayage anodique) et en retour (balayage cathodique) à 400 V / s (temps total de balayage 8.5-ms) ) et maintenu à -0.4 V entre les balayages. Lorsque la dopamine est présente à la surface de l'électrode, elle est oxydée pendant le balayage anodique pour former de la dopamine-o-quinone (réaction maximale détectée à environ + 0.7 V) qui est réduite en dopamine dans le balayage cathodique (réaction maximale détectée à environ -0.3 V). Le flux d'électrons qui en résulte est mesuré en tant que courant et est directement proportionnel au nombre de molécules soumises à l'électrolyse. Les données voltamétriques ont été filtrées passe-bande à 0.025 - 2,000 Hz. Le courant à résolution temporelle soustrait du bruit de fond obtenu à partir de chaque balayage a fourni une signature chimique caractéristique de l'analyte, permettant la résolution de la dopamine à partir d'autres substances.. La dopamine a été isolée du signal voltamétrique par analyse chimiométrique à l'aide d'un kit de formation standard basé sur la libération de dopamine stimulée électriquement détectée par des électrodes implantées de façon chronique. La concentration de dopamine a été estimée sur la base de la sensibilité moyenne des électrodes après implantation.. Avant l'analyse de la concentration moyenne, toutes les données ont été lissées avec un point 5 dans la moyenne de l'essai. La concentration en dopamine a été moyennée sur sept secondes (durée approximative du signal phasique observé) après la réponse opérante (post-réponse) ou une présentation non contingente du CS et a été comparée à la concentration moyenne au cours des deux secondes précédant l'intervention. réponse (base). Le CS a été présenté de manière non contingente au cours de chaque session d’enregistrement effectuée les deuxième et troisième semaines (deux fois par session, chacune pendant 20 secondes), mais pas au cours de la première semaine pour éviter toute interférence avec le conditionnement associatif entre la délivrance du médicament et le signal pendant une période donnée. où cette association était probablement encore en développement.

analyses statistiques

Les signaux électrochimiques individuels ont été moyennés sur la session d’auto-administration, puis sur les animaux et les semaines, afin d’accroître la puissance statistique. Les signaux ont été comparés en utilisant des ANOVA multivariées avec la réponse, la région du cerveau, la consommation de cocaïne et la semaine comme facteurs. Aux fins de comparaison avec les données électrochimiques, les données comportementales ont également été regroupées par semaines. Pour les expériences sur la L-DOPA, les données comportementales (en moyenne sur plusieurs jours si administrées deux jours consécutifs) d’un traitement médicamenteux correspondant (aucun traitement, dose de L-DOPA ou véhicule) ont été analysées à l’aide d’une ANOVA multivariée avec traitement de la toxicomanie, régime de formation, prise de cocaïne, et semaine comme facteurs. En cas d’effets principaux ou d’interactions significatifs, des analyses post-hoc ont été menées et P les valeurs ont été ajustées selon la méthode de correction Holm-Bonferroni pour des tests multiples. Les tracés ont été réalisés avec Prism (logiciel GraphPad, La Jolla, Californie, États-Unis). Les analyses statistiques ont été effectuées avec SPSS, version 17.0 (Chicago, IL, USA) et Prism. Les données sont appropriées pour l'analyse statistique paramétrique. La collecte et l'analyse des données n'ont pas été effectuées sans tenir compte des conditions des expériences.

Vérification histologique des sites d'enregistrement

A la fin de l'expérimentation, les animaux ont été anesthésiés avec une injection intra-péritonéale de kétamine (100 mg / kg) et de xylazine (20 mg / kg). Chez les animaux portant des implants d'électrode, les sites d'enregistrement étaient marqués d'une lésion électrolytique (300 V) avant la perfusion transcardiale avec une solution saline suivie de 4% -paraformaldéhyde. Les cerveaux ont été prélevés et post-fixés dans du paraformaldéhyde pendant 24 heures, puis rapidement congelés dans un bain d'isopentane, coupés en tranches sur un cryostat (coupes coronales 50-µm, -20 ° C), puis colorés au violet de crésyle pour faciliter la visualisation. structures anatomiques et les sites de lésion ou de perfusion induits par les électrodes.

Remerciements

Nous remercions Scott Ng-Evans, Christina Akers Sanford, Chad Zietz, Nicole Murray et Daniel Hadidi pour leur soutien technique, ainsi que Monica Arnold et Jeremy Clark pour leurs commentaires utiles. Ce travail a été soutenu par la Fondation allemande de recherche (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG). Grant WI 3643 / 1-1 (IW), des prix de l’Alcool et des drogues (PEMP) et du prévôt de l’Université de Washington (PEMP) et des instituts nationaux of Health accorde des subventions pour T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) et R01-DA027858 (PEMP).

Notes

Contributions d'auteur

Recherche conçue par IW et PEMP, recherche effectuée par IW, LMB et PAG et analyse des données par IW; IW et PEMP ont rédigé le document.

 

Information sur l'auteur

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

 

Bibliographie

1. Everitt BJ, Robbins TW. Systèmes neuronaux de renforcement pour la toxicomanie: des actions aux habitudes en passant par la contrainte. Nature neuroscience. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Système de récompense et dépendance: ce que fait et ne fait pas la dopamine. Opinion actuelle en pharmacologie. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Di Chiara G. Nucleus accumbens dopamine shell-core: rôle différentiel dans le comportement et la dépendance. Recherche comportementale sur le cerveau. 2002; 137: 75 – 114. [PubMed]
4. Ito R, Dalley JW, SR Howes, TW Robbins, Everitt BJ. La dissociation dans la libération de dopamine conditionnée dans le noyau accumbens (noyau et enveloppe) en réponse à des signaux de cocaïne et lors du comportement de recherche de cocaïne chez le rat. J Neurosci. 2000; 20: 7489 – 7495. [PubMed]
5. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Libération de dopamine dans le striatum dorsal lors du comportement de recherche de cocaïne sous le contrôle d'un signal associé à la drogue. The Journal of neuroscience: le journal officiel de la Society for Neuroscience. 2002; 22: 6247 – 6253. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. Les médicaments dont abusent les humains augmentent préférentiellement les concentrations de dopamine synaptique dans le système mésolimbique de rats en mouvement libre. Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 1988; 85: 5274 – 5278. [Article gratuit PMC] [PubMed]
7. Sage RA, Bozarth MA. Une théorie psychomotrice stimulante de la dépendance. Examen psychologique. 1987; 94: 469 – 492. [PubMed]
8. Wise RA, et al. Fluctuations de la concentration de dopamine dans le noyau accumbens au cours de l'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse chez le rat. Psychopharmacologie. 1995; 120: 10 – 20. [PubMed]
9. Phillips PEM, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Une libération de dopamine inférieure à la seconde favorise la recherche de cocaïne. La nature. 2003; 422: 614 – 618. [PubMed]
10. Stuber GD, MF Roitman, Phillips PEM, Carelli RM, Wightman RM. Signalisation rapide de la dopamine dans le noyau accumbens lors de l’administration de cocaïne, contingente ou non. Neuropsychopharmacologie. 2005; 30: 853 – 863. [PubMed]
11. Stuber GD, RM Wightman, RM Carelli. L’extinction de l’auto-administration de cocaïne révèle des signaux dopaminergiques distincts sur les plans fonctionnel et temporel dans le noyau accumbens. Neurone. 2005; 46: 661 – 669. [PubMed]
12. Owesson-White CA, et al. Le codage neuronal du comportement de recherche de cocaïne coïncide avec la libération phasique de dopamine dans le noyau et la coquille d’accumbens. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1117 – 1127. [Article gratuit PMC] [PubMed]
13. Willuhn I, Burgeno LM, Everitt BJ, Phillips PEM. Recrutement hiérarchique de la signalisation de dopamine phasique dans le striatum au cours de la progression de la consommation de cocaïne. Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 2012; 109: 20703 – 20708. [Article gratuit PMC] [PubMed]
14. NM blanc. Les drogues addictives comme renforçateurs: plusieurs actions partielles sur les systèmes de mémoire. Dépendance. 1996; 91: 921 – 949. discussion 951 – 965. [PubMed]
15. Robbins TW, Everitt BJ. Toxicomanie: les mauvaises habitudes s'additionnent. La nature. 1999; 398: 567 – 570. [PubMed]
16. Berke JD, Hyman SE. Addiction, dopamine et mécanismes moléculaires de la mémoire. Neurone. 2000; 25: 515 – 532. [PubMed]
17. Kalivas PW, ND de Volkow. La base neurale de la dépendance: une pathologie de la motivation et du choix. Le journal américain de psychiatrie. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
18. Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ. Les effets de la cocaïne: une cible changeante au fil de la dépendance. Progrès en neuro-psychopharmacologie et psychiatrie biologique. 2007; 31: 1593–1600. [Article gratuit PMC] [PubMed]
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Preuve d'un comportement semblable à la dépendance chez le rat. Science. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
20. LJ Vanderschuren, BJ Everitt. La recherche de drogue devient compulsive après une auto-administration prolongée de cocaïne. Science. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
21. Ahmed SH, Koob GF. Passage d'un apport modéré à un excès de médicament: modification du point de consigne hédonique. Science. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
22. Jonkman S, Y Pelloux, Everitt BJ. La consommation de drogue est suffisante, mais le conditionnement n’est pas nécessaire pour l’émergence de la recherche compulsive de cocaïne après une auto-administration prolongée. Neuropsychopharmacologie. 2012; 37: 1612 – 1619. [Article gratuit PMC] [PubMed]
23. DSM-IV-TR. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Vol. IV American Psychiatric Association; 2000.
24. Zernig G, et al. Expliquer la montée en puissance de la toxicomanie dans la toxicomanie: modèles et tests de laboratoire sur animaux appropriés. Pharmacologie. 2007; 80: 65 – 119. [PubMed]
25. Clark JJ et al. Microcapteurs chroniques pour la détection de la dopamine dans le sens longitudinal, inférieur à la seconde, chez des animaux en comportement. Méthodes de la nature. 2010; 7: 126 – 129. [Article gratuit PMC] [PubMed]
26. Pan HT, Menacherry S, Justice JB., Jr. Différences de pharmacocinétique de la cocaïne chez des rats naïfs et expérimentés. Journal de neurochimie. 1991; 56: 1299 – 1306. [PubMed]
27. Ahmed SH, Lin D, Koob GF, Parsons LH. L’escalade de l’auto-administration de cocaïne ne dépend pas de la modification du taux de dopamine du noyau induit par la cocaïne. Journal de neurochimie. 2003; 86: 102 – 113. [PubMed]
28. De Wit H, Sage RA. Blocage du renforcement de la cocaïne chez le rat avec le pimozide, un inhibiteur des récepteurs de la dopamine, mais pas avec les bloqueurs noradrénergiques, la phentolamine ou la phénoxybenzamine. Revue canadienne de psychologie. 1977; 31: 195 – 203. [PubMed]
29. Ettenberg A, HO Pettit, Bloom FE, Koob GF. Héroïne et cocaïne auto-administration par voie intraveineuse chez le rat: médiation par des systèmes neuronaux distincts. Psychopharmacologie. 1982; 78: 204 – 209. [PubMed]
30. Robledo P, R Maldonado-Lopez, Koob GF. Rôle des récepteurs de la dopamine dans le noyau accumbens dans les propriétés valorisantes de la cocaïne. Annales de l'Académie des sciences de New York. 1992; 654: 509 – 512. [PubMed]
31. Wightman RM, et al. Caractérisation en temps réel du débordement et de l'absorption de dopamine dans le striatum de rat. Neuroscience. 1988; 25: 513 – 523. [PubMed]
32. Bradberry CW. Dynamique aiguë et chronique de la dopamine dans un modèle de consommation de cocaïne à des fins primates chez les primates non humains. J Neurosci. 2000; 20: 7109 – 7115. [PubMed]
33. Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Effets des antécédents d’auto-administration de cocaïne dans des conditions d’accès limité et étendu sur la neurochimie in vivo de la dopamine striatale et sur l’effet de surprise acoustique chez les singes rhésus. Psychopharmacologie. 2009; 205: 237 – 247. [Article gratuit PMC] [PubMed]
34. Mateo Y, CM manque, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Diminution de la fonction terminale de la dopamine et insensibilité à la cocaïne après une auto-administration excessive de cocaïne et une privation. Neuropsychopharmacologie. 2005; 30: 1455 – 1463. [PubMed]
35. Ferris MJ, et al. L’auto-administration de cocaïne entraîne une tolérance pharmacodynamique: effets différentiels sur l’activité des bloqueurs des transporteurs de la dopamine, des agents de libération et du méthylphénidate. Neuropsychopharmacologie. 2012; 37: 1708 – 1716. [Article gratuit PMC] [PubMed]
36. Calipari ES, et al. L'auto-administration de méthylphénidate et de cocaïne produit des altérations terminales de la dopamine distinctes. Biologie de la dépendance. 2012 [Article gratuit PMC] [PubMed]
37. Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DC, Jones SR. Modèle temporel de consommation de cocaïne détermine la tolérance vs la sensibilisation des effets de la cocaïne au transporteur de la dopamine. Neuropsychopharmacologie. 2013; 38 [Article gratuit PMC] [PubMed]
38. Schultz W, Dayan P, PR de Montague. Un substrat neural de prédiction et de récompense. Science. 1997; 275: 1593 – 1599. [PubMed]
39. Clark JJ, Collins AL, Sanford CA, Phillips PEM. Le codage de la dopamine des stimuli de Pavlovian diminue avec un entraînement prolongé. J Neurosci. 2013; 33: 3526 – 3532. [Article gratuit PMC] [PubMed]
40. Robinson TE, Berridge KC. La base neuronale de la soif de drogue: une théorie de la toxicomanie incitative-sensibilisation. Recherche sur le cerveau. Examens de recherche sur le cerveau. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
41. Ferrario CR, et al. Plasticité neuronale et comportementale associée à la transition d'une consommation de cocaïne contrôlée à une consommation accrue. Psychiatrie biologique. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
42. Redish AD. La dépendance en tant que processus informatique qui tourne mal. Science. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
43. Keramati M, Gutkin B. Hiérarchie décisionnelle déséquilibrée chez les toxicomanes émergeant d'un circuit en spirale dopaminergique détourné par la drogue. PloS un. 2013; 8: e61489. [Article gratuit PMC] [PubMed]
44. Dackis CA, Or MS. Nouveaux concepts dans la dépendance à la cocaïne: l'hypothèse de l'épuisement de la dopamine. Neurosciences et examens biocomportementaux. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
45. Lynch WJ, et al. Un paradigme pour enquêter sur la régulation de l'auto-administration de cocaïne chez les consommateurs de cocaïne: un essai randomisé. Psychopharmacologie. 2006; 185: 306 – 314. [PubMed]
46. Pickens R, comportement renforcé chez les rats Thompson T.: effets de la magnitude du renforcement et de la taille du ratio fixe. Journal de pharmacologie et de thérapeutique expérimentale. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]
47. Mariani JJ, Levin FR. Traitement psychostimulant de la dépendance à la cocaïne. Les cliniques psychiatriques d'Amérique du Nord. 2012; 35: 425 – 439. [Article gratuit PMC] [PubMed]