Imagerie du rôle de la dopamine dans la toxicomanie et la toxicomanie (2009)

Commentaires: Une des dernières et meilleures critiques du rôle de la dopamine dans la toxicomanie. Volkow est l'un des principaux experts en toxicomanie et l'actuel directeur du NIDA.

Neuropharmacologie. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Publié en ligne 2008 Jun 3. est ce que je: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,^* JS Fowler, GJ Wang, R. Baleret F. Telang

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Abstract

La dopamine participe au renforcement des drogues, mais son rôle dans la toxicomanie est moins clair. Nous décrivons ici des études d’imagerie par TEP portant sur l’implication de la dopamine dans l’abus de drogues dans le cerveau humain. Chez l'homme, les effets renforçateurs des médicaments sont associés à une augmentation importante et rapide de la dopamine extracellulaire, qui imite celles induites par le déclenchement physiologique de cellules de dopamine, mais qui sont plus intenses et plus longues. Étant donné que les cellules dopaminergiques se déclenchent en réponse à des stimuli saillants, l'activation supraphysiologique par des drogues est perçue comme extrêmement saillante (attention motrice, éveil, apprentissage conditionné et motivation) et une utilisation répétée de la drogue peut augmenter les seuils requis pour l'activation et la signalisation de cellules dopaminergiques. En effet, des études d'imagerie montrent que les toxicomanes ont une diminution marquée des récepteurs D2 de la dopamine et de la libération de dopamine. Cette diminution de la fonction dopaminergique est associée à une activité régionale réduite dans le cortex orbitofrontal (impliqué dans l'attribution de saillance; sa perturbation entraîne des comportements compulsifs), le gyrus cingulaire (impliqué dans le contrôle inhibiteur; sa perturbation dans l'impulsivité) et le cortex préfrontal dorsolatéral (impliqué dans la sa perturbation entraîne une régulation déficiente des actions intentionnelles). En parallèle, le conditionnement déclenché par les médicaments conduit à une meilleure signalisation de la dopamine lorsqu’il est exposé à des signaux conditionnés, ce qui pousse ensuite la motivation à acheter le médicament en partie par l’activation des régions préfrontale et striatale. Ces résultats impliquent des déficits dans l'activité de la dopamine - encrés avec la dérégulation préfrontale et striatale - dans la perte de contrôle et la prise de drogue compulsive résultant de la prise de la drogue ou de l'exposition à des signaux conditionnés. La diminution de la fonction dopaminergique chez les toxicomanes réduit également leur sensibilité aux renforçateurs naturels. Des interventions thérapeutiques visant à restaurer le tonus dopaminergique du cerveau et l'activité des régions de projection corticales pourraient améliorer la fonction préfrontale, renforcer le contrôle inhibiteur et interférer avec l'impulsivité et l'administration compulsive de médicaments tout en aidant à motiver le toxicomane à adopter des comportements non liés au médicament.

Mots clés: Tomographie par émission de positrons, cortex orbitofrontal, gyrus Cingulate, cortex préfrontal dorsolatéral, récepteurs Dopamine D2, récompense, prédisposition, saillance, raclopride, fluorodésoxyglucose

1. Introduction

Les drogues d'abus entraînent une augmentation importante de la dopamine extracellulaire (DA) dans les régions limbiques (y compris le noyau accumbens; NAc) (Di Chiara et Imperato, 1988; Koob et Bloom, 1988), qui sont associés à leurs effets renforçants. Ces effets imitent, mais surpassent, la DA augmentée par suite de l’allumage phasique de cellules DA qui jouent un rôle physiologique dans le codage de la saillance et de la récompense (Schultz et al., 2000). Bien que certaines études animales aient mis en doute le fait que les augmentations de DA en NAc sont associées à une récompense (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), des études par imagerie humaine ont montré que les augmentations de DA induites par le médicament dans le striatum (y compris le striatum ventral, où se trouve le NAc) sont associées à des descripteurs subjectifs de la récompense (haute, euphorie) ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Néanmoins, il est également évident que le taux de mise à feu des cellules DA ne code pas seulement une récompense (Tobler et al., 2007) et l’espérance de récompense (Volkow et al., 2003b) mais aussi le saillance d'un événement ou d'un stimulus donné (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). La saillance d'un événement est motivée soit par son caractère imprévu, par sa nouveauté, par ses attentes conditionnées ou par ses effets renforçants (tant positifs que négatifs) (Volkow et al., 2003, 2006b). La mise à feu de cellules DA parallèlement à l'utilisation du médicament facilitera également la consolidation des traces de mémoire liées au médicament. Celles-ci, à leur tour, vont déclencher le déclenchement des cellules DA entraînant une exposition future aux stimuli associés au médicament (dans l’attente de la récompense) (Waelti et al., 2001). En raison du rôle de la DA dans la motivation, les augmentations de la DA associées aux signaux de drogue ou le médicament lui-même sont également susceptibles de moduler la motivation pour obtenir la récompense (McClure et al., 2003).

L’augmentation des connaissances sur les multiples rôles de l’AD dans les processus de renforcement a conduit à des modèles plus complexes de la toxicomanie. On pense actuellement que les drogues se renforcent non seulement parce qu'elles sont agréables, mais aussi parce que, en augmentant les DA, elles sont traitées comme des stimuli saillants qui motiveront intrinsèquement l'achat d'une plus grande quantité de drogue (que la drogue soit perçue consciemment comme agréable ou non ).

Les techniques d'imagerie cérébrale ont grandement contribué à cette nouvelle compréhension. Ils nous ont permis de mesurer les processus neurochimiques et métaboliques dans le cerveau humain vivant (Volkow et al., 1997a), pour étudier la nature des modifications du DA induites par les drogues d'abus et leur pertinence comportementale, ainsi que pour étudier les modifications plastiques de l'activité du DA du cerveau et ses conséquences fonctionnelles chez les toxicomanes. Ce document fournit une revue mise à jour des résultats pertinents.

2. La dopamine d'origine médicamenteuse augmente dans le cerveau humain et en renforcement

L’utilisation de la tomographie par émission de positrons (PET) et de radioligands spécifiques du récepteur D2 DA (par exemple, [¹¹C] le raclopride, [¹⁸F]N-méthylspiropéridol) s'est avéré inestimable pour l'étude des relations entre la capacité d'un médicament à moduler l'AD et ses effets renforçants (c'est-à-dire euphorigènes, hautement inducteurs, liés au goût de la drogue) dans le cerveau humain. L’approche a été utilisée efficacement pour évaluer les effets des stimulants (méthylphénidate, amphétamine, cocaïne) et de la nicotine (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). L’administration intraveineuse de méthylphénidate (0.5 mg / kg), qui, comme la cocaïne, augmente le DA en bloquant les transporteurs de DA (DAT), ainsi que celle d’amphétamine (0.3 mg / kg), qui, comme la méthamphétamine, augmente le DA en le libérant du terminale via DAT, augmenter la concentration de DA extracellulaire dans le striatum et de telles augmentations sont associées à des auto-déclarations de «forte» et «euphorie» (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Il est intéressant de noter que le méthylphénidate administré par voie orale (0.75 – 1 mg / kg) a également augmenté la dose de DA, mais n’est généralement pas perçu comme un renforcement (Chait, 1994; Volkow et al., 2001b). Étant donné que l’administration par voie intraveineuse entraîne des modifications rapides du DA alors que l’administration par voie orale augmente lentement le DA, le non-respect du «high» avec le méthylphénidate ou l’amphétamine par voie orale (Stoops et al., 2007) - est susceptible de refléter la pharmacocinétique plus lente (Parasrampuria et al., 2007). En effet, la vitesse à laquelle les substances psychotropes pénètrent dans le cerveau a été reconnue comme un paramètre clé affectant ses effets renforçants (Balster et Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Sans surprise, les augmentations de DA dans le striatum ventral induites après le tabagisme, dont le taux d'absorption cérébrale est également très rapide, sont également associées à ses effets renforçants (Brody et al., 2004).

Ce lien entre une absorption cérébrale rapide (conduisant à des changements rapides de DA) et les propriétés de renforcement d'un médicament donné suggère l'implication d'un déclenchement phasique de DA. Les sursauts rapides (> 30 Hz) générés par la libération phasique entraînent des fluctuations brusques des niveaux de DA qui contribuent à mettre en évidence la saillance d'un stimulus (Grace, 2000). Un tel mécanisme contraste avec le déclenchement de cellules DA toniques (avec des fréquences plus lentes d’environ 5 Hz), qui sont responsables du maintien des niveaux DA de base en régime permanent qui établissent le seuil de réactivité du système DA. Par conséquent, nous avons proposé que les drogues en abus parviennent à induire des modifications de la concentration en DA qui imitent, mais dépassent largement, celles produites par le déclenchement physiologique de cellules DA. Par ailleurs, l’administration orale de médicaments stimulants, qui est la voie utilisée à des fins thérapeutiques, est susceptible d’induire de lents changements du DA qui ressemblent à ceux associés au déclenchement de cellules toniques DA (Volkow et Swanson, 2003). Parce que les médicaments stimulants bloquent les DAT, qui sont le principal mécanisme d'élimination du DA (Williams et Galli, 2006), ils pourraient, même oralement, augmenter la valeur de renforcement d’autres renforçateurs (récompenses naturelles ou médicamenteuses) (Volkow et al., 2001b). De même, la nicotine, qui facilite le déclenchement des cellules DA, renforce également la valeur de renforcement des stimuli auxquels elle est associée. Dans ce dernier cas, la combinaison de la nicotine avec la récompense naturelle devient inextricablement liée à ses effets renforçants.

3. Rôle de la dopamine dans les effets à long terme des drogues d'abus sur l'AD dans le cerveau humain: implication dans la dépendance

Des augmentations synaptiques de la DA se produisent pendant l’intoxication médicamenteuse chez les sujets dépendants et non dépendants (Di Chiara et Imperato, 1988; Koob et Bloom, 1988). Cependant, seule une minorité de sujets exposés (la proportion réelle étant fonction du type de médicament utilisé) développe une tendance compulsive à continuer à prendre le médicament (Schuh et al., 1996). Cela indique que l'augmentation aiguë de la DA induite par un médicament ne peut à elle seule expliquer le développement ultérieur de la dépendance. Parce que la toxicomanie nécessite une administration chronique, elle est probablement enracinée, chez les individus vulnérables, dans la perturbation répétée du système de DA, déclenchant des adaptations neurologiques de la récompense / saillance, de la motivation / de l'entraînement, du contrôle inhibiteur / de la fonction exécutive et de la mémoire / du conditionnement. circuits, tous modulés par des voies dopaminergiques (Volkow et al., 2003a).

Conformément à cette ligne de pensée, de plus en plus de preuves montrent que l'exposition aux stimulants, à la nicotine ou aux opiacés produit des modifications adaptatives persistantes de la structure des dendrites et des épines dendritiques sur les cellules dans des zones clés du cerveau avec des rôles de motivation, de récompense, de jugement et de contrôle. le contrôle inhibiteur du comportement (Robinson et Kolb, 2004). Par exemple, des adaptations chroniques dans la signalisation des récepteurs DA peuvent déclencher des réponses compensatoires des récepteurs du glutamate susceptibles d’affecter la plasticité synaptique (Wolf et al., 2003). Le fait que DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), mais aussi le glutamate, le GABA et d'autres neurotransmetteurs, sont tous des modulateurs extrêmement polyvalents de la plasticité synaptique, trace un chemin direct reliant les effets de la toxicomanie aux modifications adaptatives, non seulement dans le centre de récompense, mais également dans de nombreux autres circuits, par le renforcement, la formation et l'élimination des synapses.

Plusieurs radiotraceurs ont été utilisés pour détecter et mesurer ces types de modifications des cibles dans le réseau DA du cerveau humain (Tableau 1). En utilisant [¹⁸F]N-méthylspiropéridol ou [¹¹C] le raclopride nous et d’autres (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) ont montré que les sujets toxicomanes (cocaïne, héroïne, alcool et méthamphétamine) présentaient des réductions significatives de la disponibilité des récepteurs D2 DA dans le striatum (y compris le striatum ventral) qui persistaient plusieurs mois après une désintoxication prolongée (Volkow et al., 2007a). Des résultats similaires ont également été récemment rapportés chez des sujets dépendants à la nicotine (Fehr et al., 2008).

Résumé des résultats de la TEP comparant diverses cibles impliquées dans la neurotransmission par DA entre des toxicomanes et des sujets témoins pour lesquels des différences statistiquement significatives entre les groupes ont été identifiées

Il convient également de souligner dans ce contexte que les augmentations striatales de DA induites par le méthylphénidate ou l’amphétamine par voie intraveineuse (évaluées avec [¹¹C] (raclopride) chez les drogués à la cocaïne et les alcooliques sont au moins 50% inférieurs à ceux des sujets témoins (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Étant donné que les augmentations de DA induites par le méthylphénidate dépendent de la libération de DA, fonction du déclenchement de cellules DA, il est raisonnable de supposer que la différence reflète probablement une diminution de l'activité des cellules DA chez ces toxicomanes.

Il est important de garder à l’esprit que les résultats des études PET réalisées avec [¹¹Le raclopride C], qui est sensible à la compétition avec la DA endogène, n'est que le reflet des récepteurs D2 DA vacants disponibles pour se lier au traceur. Ainsi, toute réduction de la disponibilité du récepteur D2 DA mesurée avec [¹¹Le [C] raclopride pourrait refléter soit une diminution des niveaux de récepteurs D2 DA et / ou une augmentation de la libération de DA (en compétition pour la liaison avec [¹¹C] raclopride pour les récepteurs D2) dans le striatum (y compris le NAc). Cependant, le fait que les consommateurs de cocaïne aient reçu, lorsqu’on leur a administré un MP iv, des réductions émoussées de la liaison spécifique (indicateur d’une diminution de la libération de DA) indique que chez les consommateurs de cocaïne, il existe à la fois une réduction des niveaux de récepteurs D2 et une diminution de la libération de DA dans le striatum. Chacun contribuerait à la diminution de la sensibilité chez les sujets dépendants aux renforçateurs naturels (Volkow et al., 2002b). Étant donné que les médicaments sont beaucoup plus puissants pour stimuler les circuits de récompense régulés par le DA que les agents de renforcement naturels, les médicaments pourraient toujours activer les circuits de récompense déprimés. En revanche, cette diminution de la sensibilité réduirait l'intérêt des stimuli environnementaux, prédisposant éventuellement les sujets à rechercher une stimulation médicamenteuse comme moyen d'activer temporairement ces circuits de récompense. À mesure que le temps passe, la nature chronique de ce comportement peut expliquer la transition de la toxicomanie pour se sentir «forte» à la prise juste pour se sentir normale.

Quels sont les corrélats métaboliques et fonctionnels d'une telle perturbation à long terme de l'équilibre dopaminergique induite par un médicament? Utilisation du radiotraceur PET [¹⁸F] fluoro-désoxyglucose (FDG) mesurant le métabolisme régional du glucose dans le cerveau, nous et d'autres avons montré une activité réduite du cortex orbitofrontal (OFC), du gyrus cingulaire (CG) et du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) chez des sujets dépendants (alcooliques, cocaïnomanes, abuseurs de marihuana) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). De plus, dans la cocaïne (Volkow et Fowler, 2000) et la méthamphétamine (Volkowet al., 2001a) sujets toxicomanes et alcooliques (Volkow et al., 2007d), nous avons montré que la réduction de l’activité dans OFC, CG et DLPFC est associée à une diminution de la disponibilité des récepteurs D2 DA dans le striatum (voir Fig. 1 cocaïne et méthamphétamine). Depuis l’OFC, CG et DLPFC sont impliqués dans le contrôle inhibiteur (Goldstein et Volkow, 2002) et avec traitement émotionnel (Phan et al., 2002), nous avions postulé que leur régulation anormale par DA chez des sujets dépendants pouvait sous-tendre leur perte de contrôle de la consommation de drogue et leur faible auto-régulation émotionnelle. En effet, chez les alcooliques, il a été démontré que la réduction de la disponibilité des récepteurs D2 DA dans le striatum ventral était associée à un état de manque d'alcoolisme et à une activation plus importante du cortex préfrontal médial et du CG antérieur, évaluée par IRMf (Heinz et al., 2004). En outre, les dommages causés à l’OFC entraînent des comportements persévérants (Rouleaux, 2000) - et chez l’homme, les déficiences dans OFC et CG sont associées à des comportements obsessionnels compulsifs (Saxena et al., 2002) —Nous avons également postulé que la déficience en DA de ces régions pourrait être à la base de la consommation compulsive de drogues qui caractérise la dépendance (Volkow et al., 2005).

(A) Distribution en volume normalisé de [¹¹C] raclopride se liant dans le striatum des consommateurs de cocaïne et de méthamphétamine et des sujets de comparaison non toxicomanes. (B) Corrélation de la disponibilité du récepteur DA (B_max/K_d) dans le striatum avec mesures du métabolisme ...

Cependant, l'association pourrait également être interprétée comme indiquant qu'une activité altérée dans les régions préfrontales pourrait exposer les individus à un risque de toxicomanie et que ce n'est qu'alors que la consommation répétée de drogue pourrait entraîner une régulation à la baisse des récepteurs D2 DA.

DA module également l'activité de l'hippocampe, de l'amygdale et du striatum dorsal, régions impliquées dans la mémoire, le conditionnement et la formation d'habitudes (Volkow et al., 2002a). De plus, des adaptations dans ces régions ont été documentées dans des modèles précliniques d’abus de drogues (Kauer et Malenka, 2007). En effet, on reconnaît de plus en plus la pertinence et l’implication probable des mécanismes de la mémoire et de l’apprentissage dans la toxicomanie (Vanderschuren et Everitt, 2005). Les effets de l'abus de drogues sur les systèmes de mémoire suggèrent des moyens par lesquels des stimuli neutres peuvent acquérir des propriétés renforçantes et une saillance motivationnelle, c'est-à-dire par le biais d'un apprentissage incitatif conditionné. Dans les recherches sur les rechutes, il est très important de comprendre pourquoi les sujets toxicomanes éprouvent un désir intense de la drogue lorsqu'ils sont exposés à des endroits où ils ont pris la drogue, à des personnes ayant déjà consommé de la drogue et aux accessoires utilisés pour les administrer. la drogue. Ceci est cliniquement pertinent dans la mesure où l'exposition à des signaux conditionnés (des stimuli devenus fortement liés à l'expérience de la drogue) est un facteur clé de la rechute. Depuis que DA est impliqué dans la prédiction de la récompense (Schultz, 2002), DA devrait sous-tendre les réponses conditionnées qui déclenchent l’état de manque. Des études précliniques appuient cette hypothèse: lorsque des stimuli neutres sont associés à un médicament, les animaux acquièrent, avec des associations répétées, la capacité d’augmenter la DA dans le NAc et le striatum dorsal lorsqu’ils sont exposés au signal maintenant conditionné. De manière prévisible, ces réponses neurochimiques ont été associées à un comportement de recherche de drogue (Vanderschuren et Everitt, 2005).

Chez l'homme, les études PET avec [¹¹C], le raclopride a récemment confirmé cette hypothèse en montrant que, chez les consommateurs de cocaïne, les signaux de drogue (vidéo de scènes de cocaïne de sujets prenant de la cocaïne) augmentaient significativement le DA dans le striatum dorsal, et que ces augmentations étaient également associées à un désir de cocaïne (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) de manière dépendante de la queue (Volkow et al., 2008). Le striatum dorsal étant impliqué dans l'apprentissage des habitudes, cette association est susceptible de refléter le renforcement des habitudes à mesure que se développe la chronicité de la dépendance. Ceci suggère que les réponses conditionnées déclenchées par l'AD qui se forment, d'abord les habitudes puis la consommation compulsive de drogue, peuvent refléter une perturbation neurobiologique fondamentale de la dépendance. Il est probable que ces réponses conditionnées impliquent des adaptations des voies glutamatergiques cortico-striatales régulant la libération de DA (Vanderschuren et Everitt, 2005).

Pour évaluer si les augmentations de DA induites par un signal reflètent une réponse primaire ou secondaire au signal, une récente étude d'imagerie réalisée chez des sujets dépendants à la cocaïne a évalué les effets de l'augmentation de DA (obtenue par l'administration orale de méthylphénidate), avec ou sans signal, dans le but déterminer si les augmentations de DA par elles-mêmes pourraient provoquer un état de manque. Les résultats de l’étude ont révélé une nette dissociation entre les augmentations de DA induites par le méthylphénidate par voie orale et les fringales associées à la queue (Volkow et al., 2008) suggérant que les augmentations de DA induites par les signaux ne sont pas les principaux effecteurs, mais reflètent plutôt la stimulation en aval des cellules de DA (voies glutamatergiques cortico-striatales qui régulent la libération de DA; Kalivas et Volkow, 2005). Cette observation éclaire davantage les effets subtils du taux de décharge du DA sur les circuits de dépendance, car l'échec de l'augmentation de DA induite par le méthylphénidate pour induire un état de manque dans ce paradigme pourrait s'expliquer par la nature lente de l'augmentation du DA. D'autre part, les changements rapides de DA provoqués par le déclenchement de cellules de DA DA phasique - en tant que réponse secondaire à l'activation de voies descendantes - peuvent être à la base de l'induction réussie de fringales avec une exposition à une queue. Il convient de souligner que Martinez et al. ont rapporté une corrélation négative entre les augmentations de DA induites par l'amphétamine par voie intraveineuse chez les consommateurs de cocaïne et leur choix entre cocaïne et argent lorsqu'elles ont été testées selon un paradigme séparé (Martinez et al., 2007). C'est-à-dire que les sujets qui ont présenté les augmentations les plus faibles en AD avec amphétamine étaient ceux qui étaient les plus susceptibles de choisir la cocaïne par rapport à un renforçateur monétaire. Étant donné que, dans leurs études, ils ont également signalé une diminution des augmentations de DA chez les drogués à la cocaïne par rapport aux témoins, cela pourrait indiquer que les drogués ayant la plus forte diminution de l'activité dopaminergique du cerveau sont ceux qui ont le plus tendance à choisir la cocaïne par rapport aux autres renforçateurs.

4. DA et vulnérabilité à la toxicomanie

Comprendre pourquoi certaines personnes sont plus susceptibles de devenir toxicomanes que d’autres reste l’une des questions les plus difficiles de la recherche sur l’abus des drogues. Dans des contrôles sains non toxicomanes, nous avons montré que la disponibilité du récepteur D2 DA dans le striatum modulait leurs réponses subjectives au méthylphénidate, un stimulant. Les sujets décrivant l'expérience comme agréable avaient des niveaux de récepteurs significativement plus bas comparés à ceux décrivant le méthylphénidate comme désagréable (Volkow et al., 1999, 2002c). Cela suggère que la relation entre les niveaux d'AD et les réponses de renforcement suit une courbe en forme de U inversé: trop peu est sous-optimal pour le renforcement, mais trop peut devenir aversif. Ainsi, des niveaux élevés de récepteurs D2 DA pourraient protéger contre l’auto-administration du médicament. Des études précliniques ont montré que des niveaux plus élevés de récepteurs D2 DA dans l'ANc réduisaient de manière significative la consommation d'alcool chez des animaux déjà entraînés à s'auto-administrerThanos et al., 2001) et la tendance des macaques cynomolgus hébergés en groupe à s’auto-administrer de la cocaïne (Morgan et al., 2002) et par des études cliniques montrant que les sujets qui, malgré des antécédents familiaux familiaux d'alcools n'étaient pas des alcooliques, avaient des récepteurs D2 DA significativement plus élevés dans le striatum que les individus ne possédant pas de tels antécédents familiaux (Volkow et al., 2006a). Plus les récepteurs D2 DA sont élevés chez ces sujets, plus leur métabolisme dans OFC et CG est élevé. Nous pouvons donc postuler que des niveaux élevés de récepteurs D2 DA peuvent protéger de l’alcoolisme en modulant les circuits frontaux impliqués dans l’attribution de la saillance et le contrôle inhibiteur.

À l'autre extrémité du spectre, nous avons trouvé des preuves d'activité dépressive de la dopamine dans certaines régions du cerveau des adultes atteints du TDAH par rapport aux témoins. Des déficiences ont été observées au niveau des récepteurs D2 DA et de la libération de DA chez le caudé (Volkow et al., 2007b) et dans le striatum ventral (Volkow et al., 2007c). Et, conformément au modèle actuel, le phénotype DA déprimé était associé à des scores plus élevés sur les auto-déclarations de goût pour le méthylphénidate (Volkow et al., 2007b). Fait intéressant, si elles ne sont pas traitées, les personnes atteintes de TDAH présentent un risque élevé de troubles liés à l’abus de substances (Elkins et al., 2007).

Enfin, des différences entre les sexes dans les troubles addictifs ont été observées à maintes reprises, et il serait raisonnable de se demander si les études d'imagerie pourraient corroborer les preuves précliniques suggérant que ces différences sont dues en partie aux différences entre les systèmes de DA striatal et / ou si elles résultent de différences d'activité régions préfrontales (Koch et al., 2007). En effet, des études récentes ont documenté des schémas dimorphes sexuels de la libération de DA striatale induite par l'amphétamine (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) qui pourraient avoir un impact différent sur la vulnérabilité à la toxicomanie chez les hommes et les femmes; bien que les données ne permettent pas à ce stade de tirer une conclusion claire quant à savoir si les hommes ou les femmes affichent des réponses plus grandes de la DA. Il est également probable que les modèles seront sensibles aux conditions expérimentales, telles que le contexte, l'âge et le stade du cycle menstruel.

Lorsqu'elles sont combinées, ces observations fournissent des informations essentielles sur la contribution du système de la DA striatale à la vulnérabilité de la toxicomanie, à l'émergence de fréquents couples psychiatriques comorbides et aux schémas d'abus de substances sexuellement dimorphes observés.

5. Implications de traitement

Des études d'imagerie ont corroboré le rôle de la DA dans le renforcement des effets de l'abus de drogues chez l'homme et ont élargi les conceptions traditionnelles de son implication dans la toxicomanie. Ces résultats suggèrent des stratégies pluridisciplinaires pour le traitement de la toxicomanie qui devraient tenter de (a) réduire la valeur de récompense de la drogue de choix et augmenter la valeur de récompense des non-renforçateurs de drogue; (b) affaiblir les comportements liés à la drogue conditionnée et la motivation à prendre la drogue; et (c) renforcer le contrôle inhibiteur frontal et exécutif. La présente critique n’aborde pas l’implication critique de circuits régulant les émotions et la réponse au stress (Koob et Le Moal, 1997) ainsi que des responsables de la perception interoceptive des besoins et des désirs (Gray et Critchley, 2007), qui sont également des cibles potentielles pour des interventions thérapeutiques.

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