Es-tu là Dieu Son moi neurone dopamine
Septembre 30, 2013 · de Talia Lerner
Les neurones dopaminergiques sont parmi les neurones les plus étudiés et les plus sensationnalisés. Dernièrement, cependant, ils ont traversé une crise d'identité. Qu'est-ce qu'un neurone dopaminergique? Certains rebondissements récents dans la recherche sur la dopamine ont définitivement réfuté le mythe selon lequel les neurones dopaminergiques sont tous du même genre - et vous devriez remettre en question toute étude qui les traite comme tels.
Un neurone dopaminergique (défini comme un neurone qui libère le neurotransmetteur dopamine) peut, à bien des égards, ne pas être simplement un neurone dopaminergique. Je vais me concentrer sur trois manières vraiment cool ici:
- Tous les neurones qui libèrent de la dopamine ne le libèrent pas au même endroit au même moment. Les neurones dopaminergiques jouent différents rôles dans les fonctions cérébrales et le comportement en fonction de la manière dont ils sont connectés aux circuits neuronaux.
- Tous les neurones qui libèrent de la dopamine ne libèrent que de la dopamine. Certains peuvent également libérer d'autres neurotransmetteurs, ce qui pourrait avoir de profonds effets sur leur influence sur le fonctionnement des circuits neuronaux.
- Tous les neurones qui libèrent de la dopamine ne libèrent pas toujours de la dopamine. Certains neurones peuvent activer ou désactiver leurs mécanismes de synthèse de la dopamine. En raison de cette capacité, ils n'ont peut-être même pas été reconnus par des recherches antérieures comme étant des neurones dopaminergiques.
Avant de décrire ces nouvelles découvertes intéressantes, permettez-moi de vous présenter l’introduction standard de Neuroscience 101 aux neurones dopaminergiques. Cette théorie influente de la fonction des neurones dopaminergiques nous vient de l'article de 1997 Science de Wolfram Schultz et de ses collègues, "Un substrat neural de prédiction et de récompense. " Il a montré que les neurones dopaminergiques, qui se déclenchent à une certaine vitesse de base, tirent davantage en réponse à des récompenses imprévues, mais non prévues. De plus, si vous attendez une récompense et ne l'obtenez pas, les neurones dopaminergiques déclenchent moins. Cette découverte a conduit Schultz et al. de proposer que les neurones dopaminergiques codent «une erreur de prédiction de récompense». Autrement dit, ils vous disent si les choses sont bonnes, meilleures ou pires que ce à quoi vous vous attendiez. Schultz et al. Continuez en déclarant: «Les réponses de ces neurones sont relativement homogènes: différents neurones répondent de la même manière et différents stimuli appétitifs induisent des réponses neuronales similaires. Toutes les réponses se produisent dans la majorité des neurones dopaminergiques (55 à 80%). "
Le rôle des neurones dopaminergiques en tant qu'ordinateur de calcul des erreurs de prédiction de récompense reste une ligne de recherche fascinante et digne d'intérêt, mais si l'erreur de prédiction de récompense est TOUTES les tâches des neurones dopaminergiques, de quoi avons-nous besoin 400,000-600,000? * Voici une carte de l'endroit où les neurones dopaminergiques du cerveau sont situés (dans une coupe transversale d'un cerveau de rongeur):
Distribution des groupes de cellules neuronales dopaminergiques A8-A16 dans le cerveau de rongeur adulte. Adapté de Björklund, A. & Dunnett, SB Systèmes de neurones dopaminergiques dans le cerveau: une mise à jour. Trends in Neurosciences 30, 194–202 (2007).
* Chez l'homme. Il y a 160,000-320,000 chez les singes et seulement 20,000-45,000 chez les rongeurs.
En regardant ce diagramme, il semble déjà y avoir des distinctions anatomiques grossières entre les groupes de neurones dopaminergiques, raison pour laquelle ils sont étiquetés A8-A16. Il existe également des distinctions anatomiques plus fines, qui se révèlent avoir des implications fonctionnelles pas si subtiles. Dans la première ligne de l’étude sur laquelle je vais me concentrer, Lammel et al. s’efforce de distinguer les neurones dopaminergiques de la région tegmentale ventrale (VTA ou A10 dans l’illustration ci-dessus) par leur connectivité à d’autres régions du cerveau. Lammel et al. ont observé qu'il y avait au moins deux populations séparables de neurones dopaminergiques dans la VTA. Une population reçoit des signaux d'entrée d'une zone du cerveau appelée tegmentum latérodorsal et envoie des signaux de sortie à une zone du cerveau appelée noyau accumbens (appelez ces neurones LDT-dopamine-NAc). L'autre population reçoit des entrées de l'habenula latérale et envoie des sorties au cortex préfrontal (appelez ces neurones LHb-dopamine-PFC). Et alors? Est-ce que le fait que ces neurones dopaminergiques soient câblés dans différents circuits cérébraux ait une incidence sur le comportement? Lammel et al. a montré que cela importait. Quand (en utilisant optogénétique!) ils ont activé les entrées des neurones LDT-dopamine-NAc chez la souris, ils ont découvert que les animaux formaient des associations positives avec le contexte dans lequel ils avaient été stimulés. Ils ont choisi de passer plus de temps dans la partie d'une boîte où ils avaient eu la stimulation cérébrale. En revanche, lorsque Lammel et al. activé les entrées aux neurones LHb-dopamine-PFC, on a observé exactement le contraire. Les animaux évitaient une partie de la boîte où ils avaient été stimulés. Dans une autre étude par le même groupe, lorsque les souris ont naturellement éprouvé quelque chose de bon ou de mal, les forces de ces circuits distincts ont été modulées de manière différentielle. Les souris ayant reçu de la cocaïne ont présenté une augmentation de la force de la voie LDT-dopamine-NAc, mais aucune modification de la voie LHb-dopamine-PFC. Les souris ayant reçu un irritant sur la patte n'ont montré aucun changement dans la voie LDT-dopamine-NAc, mais une force accrue de la voie LHb-dopamine-PFC.
Sous-estimer l'affirmation initiale de Schultz et al. Selon laquelle les neurones dopaminergiques sont homogènes, Lammel et al. découvert qu'ils ne le sont pas. Cette révision a probablement eu lieu en raison de la sensibilité croissante des outils disponibles, qui ont légèrement changé des 1990 aux 2010. Des outils plus récents et de meilleure qualité, associés à un peu de créativité, ont permis à Lammel et al. distinguer les subtilités qui n'étaient pas accessibles à Schultz et al. En révélant ces subtilités, Lammel et al. a aidé à démontrer l’orgueil de croire que vous avez compris toute une classe de neurones car vous voyez des réponses dans 55-80% d’une population, en particulier lorsque vous n’êtes pas tout à fait sûr (ou ne devriez pas l'être) des critères que vous avez définis. 'ai utilisé pour définir cette population. (La question de la définition des neurones dopaminergiques lors d'enregistrements neuronaux in vivo est une autre question ENTIÈRE). Tout le crédit au monde à Schultz et al. pour allumer le feu de la recherche sur la dopamine, mais c'était plus un point de départ qu'un point final.
Regrouper les neurones en fonction des circuits cérébraux auxquels ils participent a beaucoup de sens si vous essayez de comprendre le fonctionnement des circuits cérébraux. Mais que se passe-t-il si vous essayez de comprendre la partie dopamine des neurones dopaminergiques? La plupart des recherches sur les neurones dopaminergiques supposent que lorsqu'un neurone dopaminergique se déclenche, il libère le neurotransmetteur dopamine, une petite molécule ressemblant à ceci:
En fait, c'est ainsi que nous avons défini le «neurone dopaminergique». Cependant, comme c'est souvent le cas en science, la situation s'avère être moins simple. Dans la deuxième ligne de recherche récente dont je vais parler ici, des scientifiques ont démontré que les neurones dopaminergiques peuvent co-libérer d'autres molécules de neurotransmetteur, appelées glutamate et GABA, avec la dopamine.
En fait, différents sous-ensembles de neurones dopaminergiques co-libèrent probablement principalement du glutamate ou du GABA. Etudes par Hnasko et al. ainsi que Stuber et al. démontré que les neurones dopaminergiques dans le glutamate co-libérant de la VTA. Premièrement, ils ont remarqué que de nombreux neurones dopaminergiques de la VTA expriment un transporteur de glutamate appelé VGLUT2, une protéine qui conditionne le glutamate en vue de sa libération par les neurones. La présence de VGLUT2 signifie-t-elle que les neurones dopaminergiques encapsulent du glutamate en plus de la dopamine? Pour examiner cette question, les scientifiques ont examiné les réponses des neurones du noyau accumbens (un endroit auquel les neurones dopaminergiques envoient des sorties, voir la discussion de Lammel et al. Ci-dessus) à la stimulation des neurones dopaminergiques. En effet, ils ont observé des réponses rapides et excitatrices de neurones du noyau accumbens à la stimulation de neurones de la VTA dopamine d'un type compatible avec une réponse glutamatergique plutôt que dopaminergique. Ces réponses ont été bloquées par des antagonistes des récepteurs du glutamate, mais non par des antagonistes des récepteurs de la dopamine. De plus, chez les souris génétiquement modifiées pour ne pas contenir VGLUT2 dans les neurones à dopamine, aucune réponse de ce type n'a été observée.
La co-libération de glutamate peut ne pas se produire dans tous les neurones à dopamine. Comme dans les études de Lammel et al., La connectivité est importante. Stuber et al. ont observé que les neurones dopaminergiques dans une zone voisine appelée la substance noire (A9), qui envoie des données au striatum dorsal, ne présentaient pas de signe de libération de glutamate. Ce résultat négatif est toujours controversé. Un autre groupe, Tritsch et al., a observé des signes de libération de glutamate par les neurones à dopamine substantia nigra. De plus, ils ont démontré que ces neurones de substance noire névra dopamine co-libèrent un autre neurotransmetteur: le GABA. Bizarrement, cependant, les neurones dopaminergiques de la substance noire n'expriment pas VGAT, le transporteur normal de GABA. Au lieu de cela, Tritsch et al. ont découvert que VMAT, le transporteur de la dopamine, peut également co-transporter le GABA, en l’emballant pour une libération synaptique avec la dopamine. Les conclusions de Tritsch et al. Pourraient généraliser au-delà des neurones à substance noire névra dopaminergique. Tant qu'il y a du GABA, tout ce qui exprime VMAT pourrait potentiellement le conditionner et le publier. L’étude de Tritsch et al. Pose précisément la question de savoir exactement où et quand le GABA de la substance noire est en cours de synthèse. Néanmoins, c'est là.
Les implications de la co-libération du glutamate et du GABA par les neurones dopaminergiques restent en grande partie à déterminer. Le seul effet comportemental signalé est celui de Hnasko et al. papier. Ils montrent que les souris dépourvues de VGLUT2 dans les neurones à dopamine courent moins en réponse à la cocaïne que les souris normales. C'est tout pour le moment. Si rien d'autre, cela montre à quel point nous devons en apprendre davantage sur le phénomène de la co-libération par émetteur.
Jusqu'à présent, nous avons vu que les neurones dopaminergiques peuvent signaler différentes choses s'ils sont connectés à différents circuits cérébraux, et qu'ils peuvent jouer le rôle qui leur est assigné dans un circuit cérébral en utilisant au moins en partie des produits chimiques autres que la dopamine. Dans le troisième axe de recherche que je vais examiner ici, nous ajouterons encore une couche de complexité vraiment cool: les neurones dopaminergiques peuvent changer la façon dont ils participent à un circuit cérébral en modifiant si libérant de la dopamine du tout. Dans ce cas, Dulcis et al. J'ai examiné un groupe de neurones dopaminergiques légèrement différent de ceux dont je parlais jusqu'à présent, situés dans l'hypothalamus. Ils ont remarqué que le nombre de neurones dopaminergiques chez les rats semblait fluctuer en fonction de la durée de la «lumière du jour» ressentie par les rats. Je mets la lumière du jour entre guillemets car il ne fait pas jour - il faut que les lumières s’allument ou non dans un laboratoire très contrôlé. La plupart des animaux de laboratoire voient 12 heures de lumière par jour, mais Dulcis et al. également essayé seulement 5 heures par jour ou jusqu’à 19. Les hypothalamus des rats qui avaient vécu de longues journées avaient moins de neurones dopaminergiques, alors que ceux des jours de courte durée étaient plus nombreux. Après un examen plus approfondi, ils ont déterminé que les changements dans le nombre de neurones dopaminergiques dans les différentes conditions d'éclairage n'étaient pas dus à la mort et à la naissance de neurones. Les mêmes neurones étaient effectivement présents dans toutes les conditions, mais ils activaient ou désactivaient leur dopamine. On ne sait toujours pas pourquoi l'exposition à la lumière est à l'origine de ces changements, ni quelles sont les conséquences comportementales exactes. Les rats qui avaient de longues journées, et moins de neurones dopaminergiques, affichaient des comportements dépressifs et anxieux (n'oubliez pas que les rats sont nocturnes et préfèrent l'obscurité). Il en a été de même pour les rats dont les neurones hypothalamiques de dopamine ont été tués avec une toxine. Cependant, si les neurones dopaminergiques étaient tués avec une toxine alors que les rats recevaient X heures 12 de lumière par jour, les rats ne recevaient alors que X heures 5 de lumière par jour, des neurones auparavant non dopaminergiques étaient recrutés pour libérer de la dopamine et moins de substances les comportements ont été observés. Plutôt cool! Et surtout, ces travaux démontrent que des neurones que nous n'aurions même pas identifiés auparavant comme des neurones dopaminergiques peuvent se transformer dans de bonnes conditions. Certains aspects de notre cerveau sont conçus pour être stables, mais beaucoup changent constamment, ce qui nous permet d’intérioriser et de nous adapter à notre expérience.
Après toutes ces études, qu'avons-nous appris? Pour moi, la grande conclusion est que comprendre le cerveau signifie apprécier la complexité. Pour être un peu plus spécifique, il s’agit de lier des molécules et des cellules à des circuits et à des comportements afin de fournir des définitions d’entités biologiques couvrant des modalités d’étude. Plus besoin de grouper des neurones uniquement par un neurotransmetteur qu'ils peuvent libérer. Ce regroupement peut parfois toujours être pertinent, mais comme nous l’avons vu dans les études ci-dessus, pas toujours. En ce qui concerne la redéfinition du groupe des neurones dopaminergiques, nous devons également revenir sur des décennies de littérature antérieure avec une perspective rétrospective. Ce n’est pas que les données des anciennes études sur les neurones dopaminergiques soient fausses, mais les conclusions risquent de ne pas correspondre exactement à ce que nous pensions être. Ce qui pourrait être une bonne chose. Beaucoup d'arguments mystérieux sur ce que les neurones dopaminergiques encodent peuvent finalement être réglés en comprenant qu'ils font beaucoup de choses différentes dans des contextes différents. Ne vous inquiétez pas: cela peut paraître déroutant, mais c'est le processus très normal de la maturation de la science. Non seulement le processus est normal, mais il est absolument crucial. Les scientifiques doivent constamment remettre en question et réviser nos définitions afin de refléter les avancées conceptuelles significatives.
Les définitions peuvent être déroutantes. Ils peuvent aussi être assez ennuyeux et je crains qu’ils ne découragent trop souvent les gens de la science. Quand j'étais étudiant en biologie débutant, je passais des heures et des heures à créer des cartes mémoire pour m'aider à mémoriser des définitions qui semblaient interminables. Je le considérais comme une initiation fastidieuse mais nécessaire au club des biologistes. Fondamentalement, bien que ce soit assez dur, je me suis dit que je devais apprendre le vocabulaire pour pouvoir discuter de problèmes plus graves avec des scientifiques en activité. Ce que j’apprécie au fur et à mesure que ma carrière avance, c’est la nuance de ces définitions jadis en noir et blanc, vraies ou fausses - à quel point la subtilité et l’histoire sont emballées. Les définitions scientifiques, comme la définition d'un neurone dopaminergique, ne fournissent pas simplement un langage commun; ils structurent la nature même de nos enquêtes. Nous avons besoin de cette structure pour poursuivre nos expériences, mais nous devons également être conscients de la manière dont ces définitions peuvent nous limiter. Nous comparons les groupes définis les uns aux autres. Nous parlons de moyennes de groupe. Ainsi, les éléments inclus dans nos groupes peuvent avoir un impact considérable sur l’apparence de nos données et sur leur signification. Ainsi, nous devons toujours être conscients des biais inhérents à nos catégorisations. Peut-être que les définitions ne sont pas si ennuyeuses après tout! Les discussions sur ces mises en garde pourraient pimenter un peu le matériel de cours d'introduction tout en enseignant aux étudiants à penser comme de vrais scientifiques.
La question particulière de la définition des types de cellules neuronales s'avère en fait assez opportune. Il y a quelques semaines à peine, le premier rapport intérimaire du groupe de travail sur l’initiative BRAIN est sorti (voir aussi Astra Bryant, poster sur le sujet). Ce rapport présente neuf domaines de recherche hautement prioritaires pour l'exercice financier 2014, le premier d'entre eux étant "générer un recensement des types de cellules". Le rapport reconnaît les problèmes dont j'ai discuté ici:
Il n'y a pas encore de consensus sur ce qu'est un type neuronal, car de nombreux facteurs, dont l'expérience, la connectivité et les neuromodulateurs, peuvent diversifier les propriétés moléculaires, électriques et structurelles de neurones initialement similaires. Dans certains cas, il peut ne pas même y avoir de frontières nettes séparant les sous-types les uns des autres. Néanmoins, il est généralement admis que les types peuvent être définis provisoirement par des propriétés invariantes et généralement intrinsèques, et que cette classification peut constituer un bon point de départ pour un recensement. Ainsi, le recensement devrait commencer par de grandes classes de neurones bien décrites (par exemple, les neurones pyramidaux excitateurs du cortex), puis passer à des catégories plus fines dans ces classifications. Ce recensement serait effectué en sachant qu'il serait initialement incomplet et qu'il s'améliorerait au fil des itérations.
La réponse à la question «Qu'est-ce qu'un neurone de la dopamine?» N'est pas tout à fait à venir, mais la reconnaissance de la question, et le financement qui devrait en découler, constituent une première étape importante. Trinquons à ça.
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