Perte de signalisation phasique de la dopamine: un nouveau marqueur de dépendance (2014)

Abstract

Quel rôle la dopamine joue-t-elle dans la dépendance? Cette question a été à la pointe de la recherche sur la toxicomanie au cours des quatre dernières décennies. Au cours de cette période, de nombreuses études ont impliqué la transmission de la dopamine mésolimbique et nigrostriatale aux effets bénéfiques des médicaments psychostimulants et des effets conditionnés des médicaments. En parallèle, plusieurs théories de la toxicomanie centrées sur le dopaminergique sont bien connues, selon lesquelles la transmission de la dopamine dans le striatum ventral et / ou dorsal est essentielle pour la dépendance aux psychostimulants. ^1-5, ont émergé. Ces théories sont principalement issues d’études faisant appel à des techniques de lésion, de pharmacologie des récepteurs et de microdialyse n’ayant pas la résolution temporelle voulue pour évaluer le rôle de la transmission rapide de la dopamine en phase phasique, ce qui est essentiel pour récompenser l’apprentissage. ⁵, dans des modèles animaux de dépendance psychostimulante. Le développement de la numérisation rapide in vivo voltamétrie pour mesurer la libération de dopamine inférieure à la seconde phase et le développement subséquent de microcapteurs implantables chroniques ⁶ déterminer les fluctuations de la libération de neurotransmetteurs chez les rongeurs au fil du temps ont permis à Willuhn et al. ⁷ pour répondre à cette question.

Dans une étude précédente ⁸, le groupe de recherche a utilisé la méthodologie du microcapteur chronique implantable pour tester une prédiction spécifique de la théorie de la dépendance à l’apprentissage des habitudes anormales à la dopamine ⁵, qui soutient que le contrôle de la dopamine sur l’auto-administration de cocaïne passe progressivement du striatum ventral au dorsal. Ils ont constaté que dans le striatum ventral de rats entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne 1 heure par jour (accès restreint), le signal phasique de dopamine immédiatement après le levier d'appoint pour injection de cocaïne était plus élevé la semaine 1 que les semaines 2 et 3. . En revanche, aucun signal de dopamine phasique n’a été observé dans le striatum dorsal au cours de la semaine 1, mais est apparu au cours des semaines 2 – 3. Ces données soutiennent la théorie de la dépendance à l’apprentissage des habitudes aberrantes basée sur la dopamine.

Dans la présente étude, Willuhn et al. ⁷ a ensuite testé cette théorie influente en utilisant une procédure d’auto-administration adaptée à la toxicomanie dans laquelle les rats ayant un accès prolongé à la cocaïne (6 heures ou plus par jour) augmentaient ou augmentaient leur consommation de cocaïne au fil du temps. On pense que cette procédure modélise la transition d'une consommation de drogue limitée et intermittente à une consommation excessive de drogue chez l'homme ⁹. Une prédiction directe serait que, dans la procédure d'escalade d'accès à accès étendu, le signal phasique de dopamine sera transféré «plus tôt» du striatum ventral au striatum dorsal. Les résultats de leur étude vont toutefois à l’encontre de cette prévision.

Les auteurs ont implanté des électrodes voltamétriques dans le striatum ventral (région centrale du noyau accumbens) et le striatum dorsal (région dorsolatérale) de rats. Ils les ont ensuite formés pendant la semaine 1 au nez-poke (une réponse opérant) pour la cocaïne par voie intraveineuse au cours de séances quotidiennes d'une heure 1 à accès restreint; les infusions de cocaïne ont été associées à un signal lumineux 20-second tone-light. Au cours des semaines 3 suivantes, les rats ont eu un accès quotidien prolongé à la cocaïne par heure 6. Au cours de ces semaines 3, les auteurs ont mesuré la signalisation phasique de la dopamine immédiatement après chaque réponse nasale. On pense que le signal dopaminergique phasique reflète la réponse de la dopamine conditionnée aux signaux associés au médicament ⁶.

Lors de la semaine 1, les auteurs ont observé un signal phasique de dopamine dans le striatum ventral immédiatement après le renflement nasal renforcé; ce signal a progressivement diminué au cours des semaines 2 et 3. Les données confirment et étendent leurs conclusions antérieures concernant les rats ayant eu un accès limité à la cocaïne ⁸. Cependant, contrairement à leurs précédentes conclusions concernant la signalisation phasique de la dopamine dans le striatum dorsal lors d’un accès limité à la cocaïne, le signal phasique de la dopamine est apparu faiblement au cours de la deuxième semaine et a complètement disparu au cours de la troisième semaine (Figure 1). Ces données suggèrent que la perte de signalisation phasique de la dopamine dans le striatum ventral mais non dorsal prédit une escalade de l'auto-administration de cocaïne.

  

Figure 1

Comparaison des observations in vivo de modifications phasiques de la dopamine effectuées par Willuhn et al. 7 avec les prédictions de trois théories de la toxicomanie bien connues pour la neurotransmission phasique de la dopamine au cours de l'escalade de l'auto-administration de cocaïne.

Les auteurs ont en outre soutenu cette conclusion avec post-hoc analyses des données de la présente étude à accès étendu ⁷ et la précédente étude à accès court ⁸, montrant que la perte de signalisation phasique de la dopamine dans le striatum ventral mais non dorsal est associée à une escalade de l'auto-administration de cocaïne, indépendamment des conditions d'accès quotidiennes. En d'autres termes, il n'y a pas eu de perte du signal phasique de dopamine au fil du temps chez les rats dans les deux conditions d'accès qui ont maintenu l'auto-administration de cocaïne stable pendant la période de la semaine 3. La conclusion des auteurs est également corroborée par l'observation provocante selon laquelle des injections systémiques ou ventrales de L-DOPA, précurseur de la dopamine, ramènent l'auto-administration de cocaïne sur un niveau «pré-élevé» et, remarquablement, la restauration de la L-DOPA. signal dopaminergique phasique dans le striatum ventral. Pris ensemble, les résultats suggèrent que l’auto-administration de cocaïne surélevée est due à une altération de la fonction dopaminergique striatale ventrale, qui se traduit par une perte de signalisation phasique de la dopamine dans cette région du cerveau. Les résultats inattendus de Willuhn et al. ⁷ peut avoir des implications pour les théories de la dépendance et le traitement de la dépendance à la cocaïne.

En ce qui concerne les théories de la toxicomanie, examinons dans quelle mesure les données actuelles s’intègrent avec trois classes influentes de théories de la toxicomanie: la sensibilisation par incitation. ³, apprentissage des habitudes aberrantes ⁵ et processus opposant ¹⁰ (Figure 1). La théorie de la sensibilisation par incitation prédit que l'escalade de l'auto-administration de cocaïne serait associée à une augmentation des réponses dopaminergiques striatales ventrales aux signaux associés à la drogue, une prédiction directement opposée à celle de Willuhn. et al. Les données. Comme mentionné ci-dessus, la théorie de la dépendance à l’apprentissage des habitudes aberrantes à la dopamine ⁵ prédit que l'escalade de l'auto-administration de cocaïne serait associée à une réponse dopaminergique du striatum dorsal accrue aux signaux associés à la drogue, cette prédiction n'étant pas non plus confirmée. En revanche, les théories du processus opposant prédisent qu'un accès étendu à la cocaïne et une augmentation progressive de la consommation de drogue seraient associées à une diminution de la signalisation phasique de la dopamine en raison d'un état hypodopaminergique induit par la drogue, conduisant à un sevrage dysphorique conduisant la cocaïne à rétablir la normalisation du signal de dopamine. niveaux naïfs de drogue ^{10, 11}. Cependant, il est trop tôt pour écarter l’une de ces théories sur la base des résultats de Willuhn et al.: leur étude n’a évalué qu’un aspect de la transmission présynaptique de la dopamine et toutes les évaluations ont été limitées à des séances d’auto-administration quotidiennes.

Les résultats de la présente étude soulèvent des questions pour les recherches futures. Une question est de savoir si la signalisation de la dopamine phasique dans le striatum ventral et / ou dorsal réapparaîtrait pendant les périodes d'abstinence lorsque la réponse aux signaux de cocaïne augmentait progressivement avec le temps. Une autre question est de savoir si la perte du signal dopaminergique phasique du striatum ventral pourrait prédire une escalade de l'auto-administration d'opiacés (par exemple d'héroïne). Comme les preuves suggèrent que le striatum ventral striatum dopamine ne joue pas un rôle critique dans l'auto-administration d'héroïne ¹², nous prévoyons que cela pourrait ne pas être le cas.

Enfin, les résultats provocateurs de l’administration chronique de L-DOPA démontrés par Willuhn et al. ⁷ peut avoir des implications pour le développement de médicaments pour la dépendance à la cocaïne. Il n'y a pas encore de médicaments approuvés par la FDA pour la dépendance à la cocaïne. Cependant, plusieurs études cliniques ont suggéré que les traitements de substitution à base d'agonistes (p. Ex. L'amphétamine orale sur ordonnance) diminuent la consommation de cocaïne illégale ¹³. Les données de Willuhn et al. ⁷ fournir des preuves précliniques supplémentaires de l'utilité de cette modalité de traitement à base d'agonistes.

Figure 1 Comparaison des observations in vivo de modifications phasiques de la dopamine par Willuhn et al. ⁷ avec les prédictions de trois théories de dépendance prédominantes pour la neurotransmission phasique de la dopamine au cours de l'escalade de l'auto-administration de cocaïne. Prédictions pour la sensibilisation par incitation (ombrage en bleu), les théories d'apprentissage aberrant (en ombrage orange) et les théories du processus opposant (ombrage en rouge), ainsi que les modifications dopaminergiques phasiques de Willuhn et al. (nuance turquoise, traces audacieuses) pour le striatum ventromédial (VMS, zone bleue du cerveau et traces) et striatum dorsolatéral (DLS, région du cerveau rouge et traces). Le signal dopaminergique phasique est aligné (heure 0) sur les réponses nez-poke renforcées des rats, ce qui entraîne la délivrance d'une infusion de cocaïne associée à un signal ton-clair. Toutes les traces associées aux prédictions théoriques sont hypothétiques et les traces empiriques sont représentatives des découvertes de Willuhn. et al. En haut: semaine 1 de la durée d'accès prolongée à l'auto-administration de cocaïne par heure de 6. Milieu: semaine 2. En bas: semaine 3. Les changements de dopamine observés dans le VMS correspondent le plus étroitement aux prédictions des théories du processus opposant. CC, corpus callosum. Dans incitation-sensibilisation théories, les drogues entraînant une dépendance augmentent la neurotransmission de la dopamine dans le système dopaminergique mésolimbique qui attribue la saillance incitative aux contextes et aux signaux. Les adaptations durables du médicament dopaminergique au système dopaminergique le rendent hypersensible aux médicaments et aux signaux associés au médicament. ^2-4. En aberrant-learning théories, l'exposition répétée à des médicaments augmente la réactivité pavlovienne et instrumentale aux signaux associés aux médicaments par le biais d'actions dans le striatum ventral ⁴, striatum dorsal ¹⁴ ou les deux ^{5, 15}. La réactivité accrue est insensible à la dévaluation du résultat, conduisant à la poursuite de la consommation de drogue en dépit des conséquences néfastes, processus induit par un changement progressif striatal ventro-dorsal dopaminergique du contrôle de la recherche et de la prise de drogue. ⁵. En processus opposant théories, la consommation initiale de drogue est principalement contrôlée par les effets gratifiants de la drogue, mais la consommation chronique de drogue est associée à une diminution du fonctionnement du système de récompense de la dopamine mésolimbique, conduisant à un état de sevrage dysphorique qui pousse la cocaïne à chercher à restaurer la fonction de la dopamine à la normale, naïf de la drogue les niveaux ^{10, 11}. Remarque: nous n'indiquons pas les prévisions du signal de la dopamine dans le striatum dorsal pour les théories d'incitation à la sensibilisation, car celles-ci ne font que des prédictions spécifiques concernant le striatum dopaminateux ventral.

Notes

Bibliographie