Pharmacologie comportementale du comportement de choix lié à l'effort: dopamine, adénosine et au-delà (2012)

J Exp Anal Behav. 2012 Jan;97(1):125-46. doi: 10.1901/jeab.2012.97-125.

Salamone JD¹, Correa M, Nunes EJ, Randall PA, Pardo M.

Abstract

Depuis de nombreuses années, il a été suggéré que les médicaments qui interfèrent avec la transmission de la dopamine (DA) modifient l'impact «gratifiant» des renforçateurs primaires tels que les aliments. La recherche et la théorie liées aux fonctions de l'AD mésolimbique subissent une restructuration conceptuelle substantielle, l'accent traditionnel mis sur l'hédonie et la récompense primaire cédant à d'autres concepts et pistes d'enquête. La présente revue se concentre sur l'implication du nucleus accumbens DA dans le comportement de choix lié à l'effort. Vu dans le cadre de l'économie comportementale, les effets des déplétions et de l'antagonisme de l'AD accumbens sur le comportement renforcé par la nourriture dépendent fortement des exigences de travail de la tâche instrumentale, et les rats appauvris en DA montrent une sensibilité accrue aux coûts de réponse, en particulier aux exigences de rapport. De plus, les interférences avec la transmission accumbens DA exercent une influence puissante sur le comportement de choix lié à l'effort. Les rats avec des déplétions ou un antagonisme de DA accumbens réorientent leur comportement instrumental loin des tâches renforcées par la nourriture qui ont des exigences de réponse élevées, et montrent une sélection accrue d'options de renforcement / faible coût. Nucleus accumbens DA et l'adénosine interagissent dans la régulation des fonctions liées à l'effort, et d'autres structures cérébrales (cortex cingulaire antérieur, amygdale, pallidum ventral) sont également impliquées. Les études des systèmes cérébraux régulant les processus basés sur l'effort peuvent avoir des implications pour la compréhension de l'abus de drogues, ainsi que des symptômes tels que le ralentissement psychomoteur, la fatigue ou l'anergie dans la dépression et d'autres troubles neurologiques.

Mots clés: dopamine, adénosine, effort, travail, renforcement, économie comportementale, bilan

Pour survivre, les organismes doivent avoir accès à des stimuli importants tels que la nourriture, l'eau, le sexe et d'autres conditions. Les processus impliqués dans de telles activités comportementales sont variés et complexes, et le mécanisme cérébral associé à ces processus fait l’objet d’une activité de recherche considérable. Les processus d'apprentissage instrumental impliquant renforcement et punition conduisent à l'acquisition de comportements régulant la probabilité, la proximité et la disponibilité de stimuli significatifs. Mais même lorsque ces réponses sont déjà acquises, de multiples facteurs contribuent à la sélection de comportements instrumentaux particuliers dans un contexte environnemental donné. Par exemple, dans un environnement complexe, les organismes ont généralement accès à plusieurs agents de renforcement, qui peuvent varier en termes de qualité, de quantité et de caractéristiques temporelles. De plus, des actions instrumentales distinctes peuvent être associées à des agents de renforcement particuliers, et ces actions peuvent varier considérablement en topographie et en termes de caractéristiques quantitatives des exigences de réponse. Plusieurs domaines d’investigation en science comportementale, notamment la recherche sur l’adéquation réponse-renforcement, la théorie de la recherche optimale de nourriture et l’économie comportementale, ont émergé afin de caractériser le comportement de choix observé dans ces environnements complexes (Allison, 1981, 1993; Commentaire, 2001, 2007; Baum, 1974; Hengeveld, van Langevelde, Groen et de Knegt, 2009; Hursh, Raslear, Shurtleff, Bauman et Simmons, 1988; Madden, Bickel et Jacobs, 2000; Madden et Kalman, 2010; Salamone, 1987; Tustin, 1995; Vuchinich et Heather, 2003; Williams, 1988). Cette recherche a fourni des approches permettant de comprendre comment la valeur de renforcement, ainsi que les exigences de réponse, influencent la répartition relative du comportement instrumental parmi plusieurs options.

Cet article de perspectives fournira un aperçu des recherches récentes sur la pharmacologie comportementale d'un aspect spécifique de ces problèmes plus vastes. Un facteur lié à la réponse qui influence profondément le comportement instrumental est le coût de réponse lié au travail (Foltin 1991; Hursh et al., 1988; Kaufman 1980; Kaufman, Collier, Hill et Collins, 1980; Madden et al., 2000; Salamone, 1986, 1987, 1992; Staddon 1979; Tustin, 1995). La présente analyse portera sur les effets des drogues et des manipulations neurochimiques qui affectent la transmission de la dopamine (DA) et sur la manière dont ces effets interagissent avec les exigences de réponse, en particulier les exigences de ratio, imposées au comportement instrumental renforcé par des aliments. En outre, l'article passera en revue la littérature sur le rôle de l'AD dans le comportement de choix lié à l'effort, en mettant un accent particulier sur l'AD dans une zone du cerveau appelée le noyau accumbens. Enfin, les interactions entre le noyau accumbens DA et d'autres neurotransmetteurs et les zones du cerveau seront discutées et la pertinence plus large de ces résultats sera examinée.

ACTIONS HYPOTHÉTISÉES DES ANTAGONISTES DA: LE DÉCLIN ET LA CHUTE DE L’HYPOTHÈSE DE RÉCOMPENSE DE LA FONCTION DA

Au cours des dernières années, d'importants développements théoriques ont été liés aux fonctions comportementales supposées du DA, en particulier du noyau accumbens DA. Afin de considérer l'implication de DA dans les aspects liés au travail de l'allocation de réponse instrumentale, il convient de replacer ces idées dans un contexte historique par rapport à d'autres fonctions supposées de DA. Il y a quelques décennies, il est devenu courant dans la littérature sur les neurosciences comportementales de qualifier l'AD comme un émetteur de «récompense», qui produirait des sentiments de plaisir subjectif ou d'appétit de motivation médiateur ou propulsant des phénomènes de renforcement positif. Cependant, de nombreux chercheurs ont constaté qu'il existait des limites conceptuelles et des problèmes empiriques avec l'hypothèse traditionnelle de la «récompense» de DA (Baldo et Kelley, 2007; Barbano et Cador 2007; Salamone, Correa, Farrar et Mingote, 2007; Salamone, Correa, Farrar, Nunes et Collins, 2010; Salamone, Correa, Mingote et Weber, 2005; Salamone, Cousins et Snyder, 1997; Salamone et al., 2009), dont le moindre n’est pas l’utilisation du terme «récompense» elle-même (Cannon & Bseikri 2004; Salamone 2006; Salamone et al. 2005; Sanchis-Segura et Spanagel, 2006; Yin, Ostlund et Balleine, 2008). Les chercheurs définissent rarement le terme «récompense» lorsqu'ils l'utilisent pour décrire un processus comportemental. Certains utilisent le terme comme s'il était synonyme de «renforcement», tandis que d'autres l'utilisent en référence à «l'appétit» ou à la «motivation première». D'autres encore utilisent ce terme comme une étiquette à peine voilée pour le «plaisir». Dans de nombreux cas, le mot «récompense» semble être utilisé comme un terme plutôt monolithique et englobant, qui désigne globalement tous les aspects de l'apprentissage par renforcement, de la motivation et de l'émotion, qu'ils soient conditionnés ou non. Utilisé de cette manière, le terme récompense est si large qu'il n'a pratiquement aucun sens. Il devrait être évident qu’il est difficile de vérifier une hypothèse selon laquelle un neurotransmetteur assure la médiation d’un ensemble de fonctions aussi mal défini. Ainsi, il a été suggéré qu'il est avantageux de maintenir la distinction entre les termes récompense et renforcement; avec cet usage, le renforcement renvoie plus directement aux mécanismes d’apprentissage instrumental (Sanchis-Segura et Spanagel, 2006; Wise 2004), alors que la récompense a tendance à évoquer les principaux effets motivationnels et émotionnels du renforcement des stimuli (Everitt et Robbins, 2005; Salamone et al., 2005, 2007).

Outre ces problèmes lexicographiques et conceptuels, il existe également un important corpus de preuves empiriques accumulées ces dernières années, qui ne permet pas d'étayer les différentes formes de l'hypothèse de «récompense» de l'AD. Il est ironique de constater que les processus les plus directement liés à l’utilisation du terme récompense (plaisir subjectif, motivation principale) sont ceux qui ont été démontrés comme étant les plus problématiques en termes de démonstration de la participation des systèmes d’AD (Salamone et al., 2007). Par exemple, l’idée que le noyau accumbens DA médie le plaisir subjectivement rapporté associé aux renforçateurs positifs a été fortement remise en question (Berridge, 2007; Berridge et Kringlebach, 2008; Salamone et al., 2007). L'interférence avec Accumbens DA transmission n'affecte pas la réactivité du goût appétitif pour le saccharose (Berridge, 2007; Berridge et Kringlebach, 2008), qui est un marqueur comportemental fréquemment utilisé de la réactivité hédonique chez les rongeurs. Des études chez l'humain ont montré que les antagonistes de la DA n'atténuaient pas l'euphorie subjectivement qualifiée produite par la toxicomanie (Brauer et de Wit, 1997; Gawin, 1986; Haney, Ward, Foltin et Fischman, 2001; Nann-Vernotica, Donny, Bigelow et Walsh, 2001; Venugopalan et al., 2011; Wachtel, Ortengren et de Wit, 2002).

De plus, le rôle potentiel des systèmes d'AD dans le comportement ou l'apprentissage instrumental ne se limite pas à des situations impliquant un renforcement positif. Il existe de nombreuses preuves que les mécanismes striataux en général, et le noyau accumbens DA en particulier, participent également à des aspects d'apprentissage, de punition et de réactivité aversifs, ainsi qu'à la réactivité à des stimuli aversifs (Blazquez, Fujii, Kojima et Graybiel, 2002; Delgado, Li, Schiller et Phelps, 2008; Faure, Reynolds, Richard et Berridge, 2008; Martinez, Oliveira, Macedo, Molina et Brandao, 2008; Munro et Kokkinidis, 1997; Salamone, 1994). Bien que les études par imagerie humaine soient utilisées pour soutenir l’idée que le noyau accumbens est un médiateur du plaisir subjectif (par exemple, Sarchiapone et al., 2006), la situation est beaucoup plus compliquée (Pizzagalli, 2010) en effet, des recherches utilisant diverses méthodes d'imagerie ont montré que le noyau humain accumbens réagissait également au stress, à l'aversion et à l'hyperexcitation / irritabilité (Delgado et al., 2008; Delgado, Jou et Phelps, 2011; Jensen et al., 2003; Levita et al., 2009; Liberzon et al., 1999; Pavic, 2003; Phan et al., 2004; Pruessner, Champagne, Meaney et Dagher, 2004). Les études neurochimiques et physiologiques chez l'animal indiquent clairement que l'activité des neurones DA n'est pas simplement liée à la délivrance de renforçateurs primaires positifs. Dans les études portant sur le renforcement des aliments chez des animaux dressés, l'augmentation de la libération de DA était plus fortement associée à la réponse instrumentale, ou aux stimuli conditionnés indiquant la disponibilité du renforçant, plutôt qu'à l'administration du renforcement (Roitman, Stuber, Phillips, Wightman et Carelli, 2004; Ségovie, Correa et Salamone, 2011; Sokolowski, Conlan et Salamone, 1998). De plus, l'activité neuronale et la libération de la DA peuvent être activées par un certain nombre de facteurs différents (p. Ex. Choc de pied, choc de queue, pincement de la queue, contrainte de contrainte, stimuli conditionnels aversifs, drogues aversives, stress de défaite sociale) et d'appétit (Anstrom et Woodward 2005; Brischoux, Chakraborty, Brierley et Ungless, 2009; Balai et Yamamoto 2005; Guarraci et Kapp 1999; Marinelli, Pascucci, Bernardi, Puglisi-Allegra et Mercuri, 2005; McCullough et Salamone, 1992; McCullough, Sokolowski et Salamone, 1993; Schultz 2007a, 2007b; Jeune, 2004). Ces changements neurochimiques sont observés sur différents horizons temporels (notamment les changements toniques, phasiques lents et phasiques rapides; Hauber 2010; Roitman et al., 2004; Salamone 1996; Salamone et al. 2007; Schultz 2007a, 2007b; Segovia et al., 2011). Les études sur l'apprentissage indiquent que les systèmes d'AD en général et le noyau accumbens en particulier ne participent pas uniquement à l'apprentissage lié au renforcement (par exemple, Sage, 2004), mais participent également à des apprentissages liés à la punition (Salamone et al., 2007; Schoenbaum et Setlow, 2003). Ainsi, il a été suggéré que le terme «apprentissage instrumental» serait plus largement applicable que «apprentissage par renforcement» pour décrire le rôle hypothétique de l’AD dans les processus d’apprentissage (Salamone et al., 2007).

Si l'antagonisme de l'AD interfère réellement avec les caractéristiques fondamentales du renforcement des stimuli, cela incite à se demander quelles sont ces caractéristiques. Bien sûr, le renforcement fait référence aux contingences comportementales qui renforcent un comportement particulier; renforcement positif fait référence à un processus par lequel une réponse est suivie par la présentation d'un stimulus qui dépend généralement de cette réponse, et ces événements sont suivis d'une augmentation de la probabilité d'occurrence de cette réponse dans le futur. Cependant, il est utile d’examiner quelles propriétés permettent à un stimulus de jouer un rôle de renforcement. Comme il est souvent noté, Skinner n'a pas souvent discuté des caractéristiques critiques des stimuli qui leur permettent d'agir en tant que renforçateurs. Néanmoins, Skinner a parfois considéré le rôle de variables de motivation telles que la privation de nourriture dans le processus de renforcement. Par exemple, Skinner (1953) a déclaré «Le renforcement amène ainsi le comportement sous le contrôle d'une privation appropriée. Après avoir conditionné un pigeon à étirer son cou en le renforçant avec de la nourriture, la variable qui contrôle l'étirement du cou est la privation de nourriture »(p. 149). De nombreux autres chercheurs ont offert leur propre point de vue sur cette question, et il a été avancé que certaines caractéristiques communes sont évidentes dans différents domaines de recherche (Salamone et Correa, 2002). Un grand nombre d’enquêteurs qui ont écrit sur les caractéristiques fondamentales du renforcement des stimuli sont parvenus à la conclusion que les stimuli qui agissent comme renforçateurs positifs tendent à être relativement préférés ou à susciter un comportement d’approche et que ces effets constituent un aspect fondamental du renforcement positif. . Par exemple, Tapp (1969) a déclaré «Au niveau le plus simple, les renforçateurs ont la capacité de diriger le comportement d'un organisme. Les stimuli abordés sont considérés comme renforçant positivement »(p. 173). Les renforçateurs ont été décrits comme une marchandise demandée ou un stimulus qui est approché, auto-administré, atteint ou préservé; ils ont également été décrits comme des activités préférées, privées ou réglementées d'une manière ou d'une autre (Dickenson et Balleine, 1994; Hursh et al., 1988; Lea, 1978; Premack, 1959; Staddon et Ettinger, 1989; Timberlake, 1993; Tustin, 1995; voir la discussion du «corollaire motivationnel de la loi empirique de l'effet» dans Salamone & Correa, 2002). Selon l'analyse économique comportementale proposée par Hursh (1993) «La réponse est considérée comme une variable dépendante secondaire qui est importante car elle contribue à contrôler la consommation» (p. 166).

Pour ces raisons, il est important de noter que les faibles doses d'antagonistes de la DA qui suppriment le comportement instrumental renforcé par des aliments ont généralement démontré qu'elles laissaient un comportement orienté vers l'acquisition et la consommation d'aliments (Salamone et al., 1991) ces manipulations ont peu d’effet sur la consommation de nourriture (Fibiger, Carter et Phillips, 1976; Ikemoto et Panksepp, 1996; Rolls et al., 1974; Rusk et Cooper, 1994; Salamone et al., 1991), la discrimination et la préférence fondées sur l’ampleur du renforcement alimentaire (Martin-Iverson, Wilke et Fibiger, 1987; Salamone, Cousins et Bucher, 1994), et des réponses d’approche simples renforcées par la livraison de nourriture (Salamone 1986). Bien qu’il soit bien connu que les pertes de DA dans le cerveau antérieur peuvent provoquer une aphagie (c’est-à-dire le manque de nourriture), ce sont les pertes de DA dans les régions sensorimotrices et motrices du caudé / putamen latéral ou ventrolatéral qui ont été liées de manière concluante à cet effet, plutôt que le noyau accumbens (Dunnett et Iversen 1982; Salamone, JD, Mahan, K. et Rogers, S., 1993; Ungerstedt, 1971). En revanche, l'épuisement et l'antagonisme du noyau accumbens en AD ont été maintes fois réputés ne pas altérer de manière substantielle l'ingestion de nourriture (Bakshi et Kelley 1991; Baldo, Sadeghian, Basso et Kelley, 2002; Kelley, Baldo, Pratt et Will, 2005; Koob, Riley, Smith et Robbins, 1978; Salamone, Mahon et al., 1993; Ungerstedt 1971). De plus, les effets d'antagonistes ou d'accumulateurs d'AD sur le comportement instrumental renforcé par des appauvrissements en DA ne ressemblent pas beaucoup aux effets des médicaments de pré-alimentation ou de suppression de l'appétit (Aberman et Salamone, 1999; Salamone, Arizzi, Sandoval, Cervone et Aberman, 2002; Salamone et al., 1991; Évier, Vemuri, Olszewska, Makriyannis et Salamone, 2008). Ainsi, les aspects fondamentaux du renforcement primaire et de la motivation pour accéder au renforçant restent intacts après l’antagonisme ou l’accumulation de DA.

Bien qu'il ait été suggéré que les actions «liées à la récompense» de faibles doses d'antagonistes de DA ou de noyau accumbens, les épuisements de DA devraient produire des effets qui ressemblent de près à une extinction (par exemple: Beninger et al., 1987; Wise, Spindler, de Wit et Gerberg, 1978), cette hypothèse pose plusieurs problèmes. Même si la diminution de la réponse induite par les antagonistes de la DA au cours de la séance a été qualifiée d '«extinction», des effets similaires sont observés dans les symptômes moteurs du parkinsonisme. Haase et Janssen (1985) ont observé que la micrographie montrée par les patients atteints de parkinsonisme induit par les neuroleptiques est caractérisée par une aggravation progressive au cours d'une séance d'écriture. Ils ont déclaré qu '«un degré croissant de rétrécissement de l'écriture d'une strophe à l'autre est particulièrement caractéristique, et dans les cas typiques, la zone couverte par l'écriture prend la forme d'une pyramide inversée» (p 43). Ces auteurs ont également rapporté que l'intensité du tapotement du doigt diminue généralement au cours d'une séance chez les patients atteints de parkinsonisme induit par les neuroleptiques (p. 234). De même, les patients parkinsoniens qui compressent leurs mains à plusieurs reprises montrent une diminution progressive de la puissance motrice (Schwab, 1972). Chez le rat, les antagonistes de la DA entraînent une augmentation de la durée de la réponse au cours de la session (Liao et Fowler, 1990) et au cours de la session une diminution de la force de léchage (Das et Fowler, 1996) et locomotion (Pitts et Horvitz, 2000). De plus, l’administration répétée d’antagonistes de la DA chez le rat entraîne une sensibilisation de la réponse à la catalepsie, spécifique au contexte, au cours des séances (Amtage et Schmidt, 2003). En outre, plusieurs études ont comparé directement les effets de l'antagonisme et de l'extinction du DA et ont mis en évidence des différences substantielles entre ces affections (Asin et Fibiger, 1984; Evenden et Robbins, 1983; Faustman et Fowler, 1981, 1982; Feldon et Winer, 1991; Gramling, Fowler et Collins, 1984; Gramling, Fowler et Tizzano, 1987; Rick, Horvitz et Balsam, 2006; Salamone 1986; Salamone, Kurth, McCullough et Sokolowski, 1995, Salamone et al., 1997; Spivak et Amit, 1986; Willner, Chawala, Sampson, Sophokleous et Muscat, 1988; Wirtschafter et Asin, 1985). Par exemple, Evenden & Robbins ont montré que de faibles doses d'α-flupenthixol (0.33 à 0.66 mg / kg) qui réduisaient le taux de réponse ne produisaient pas d'effets ressemblant à l'extinction chez les rats répondant à une tâche gagnant-séjour / perdant-quart. Rick et coll. ont rapporté que l'extinction augmentait la variabilité du comportement chez les rats entraînés à une tâche instrumentale, contrairement à de faibles doses de l'antagoniste D1 SCH 23390 ou du raclopride antagoniste D2.

Un autre exemple tiré de cette littérature est Salamone (1986), qui a rapporté que les effets de 0.1 mg / kg de l'halopéridol antagoniste de la DA différaient considérablement des effets de l'extinction chez les rats répondant à un programme de renforcement à rapport fixe (FR) 20. En cas d'extinction, les rats ont répondu à des taux plus élevés au début de la séance que les rats traités à l'halopéridol, indiquant que les rats traités à l'halopéridol n'ont pas présenté de «sursaut d'extinction» (voir aussi Salamone et al., 2005, qui a montré que les rats aux accumbens DA diminuaient réellement au début de la session au début de la session, contrairement aux effets de l’extinction). De plus, les rats exposés à l’extinction ont émis proportionnellement plus de rapports plus rapides que le taux de réponse de base précédent par rapport aux animaux traités à l’halopéridol (Salamone, 1986). Une expérience supplémentaire a montré que, contrairement aux effets de 0.1 mg / kg d'halopéridol sur la réponse au FR 20, une dose quatre fois cette taille n'avait aucun effet sur la réponse renforcée consistant simplement à être à proximité du plat de nourriture sur un intervalle fixe de 30 secondes. programme (Salamone, 1986). L'absence d'effet de l'antagonisme du DA sur cette réponse simple, renforcée par des aliments, contraste nettement avec l'effet de l'extinction, qui a substantiellement supprimé la réponse instrumentale. Dans cette même expérience, l'activité locomotrice induite par le programme a également été enregistrée en parallèle avec la réponse instrumentale d'être à proximité du plat de nourriture. Comme indiqué dans le panneau supérieur de Figure 1, 0.4 mg / kg d'halopéridol a supprimé l'activité motrice induite par la présentation programmée de la nourriture mais, comme le montre le panneau inférieur, l'halopéridol n'a pas affecté la réponse renforcée. En combinaison avec d'autres études, ces résultats mettent en évidence plusieurs caractéristiques importantes des effets de l'antagonisme DA. Premièrement, les effets de l'antagonisme de la DA ne ressemblent pas étroitement aux effets de l'extinction dans un large éventail de conditions (Salamone et al., 1997). Deuxièmement, l’antagonisme des DA a inhibé l’activité motrice induite par le calendrier; Des études comportementales ont montré que la livraison programmée de renforçateurs peut avoir des propriétés activantes (Killeen, 1975; Killeen, Hanson et Osborne, 1978), et de nombreuses preuves indiquent que l'antagonisme des DA et l'accumulation des appauvrissements des DA peuvent réduire les activités induites par un emploi du temps (McCullough et Salamone, 1992; Robbins et Everitt, 2007; Robbins et Koob, 1980; Robbins, Roberts et Koob, 1983; Salamone 1988; Wallace, chanteur, Finlay et Gibson, 1983). Enfin, ces résultats concordaient avec les preuves de plus en plus nombreuses indiquant que les effets des antagonistes des DA sur le comportement instrumental interagissent puissamment avec l'exigence de réponse instrumentale et que certains comportements renforcés sont relativement peu affectés par l'antagonisme des DA (Ettenberg et al., 1981; Mekarski, 1988).

Fig 1

Ce chiffre est redessiné à partir des données de Salamone (1986). Les rats ont été testés dans une grande chambre d'activité, et ont été renforcés avec 45 mg de granulés alimentaires selon un calendrier FI-30 sec pour être sur le panneau de sol devant le plat de nourriture. Locomoteur ...

LES EFFETS DE L’ANTAGONISME ET DES ACCUMULATIONS D’UN APPUI D’UN APPUI SUR LES EXIGENCES DE RÉPONSE DE L’INSTRUMENT

Parallèlement aux développements historiques décrits ci-dessus, des 1970 aux 1990, la littérature comportementale met de plus en plus l'accent sur les efforts, les coûts ou les contraintes de réponse et les modèles économiques de comportement opérant. Plusieurs chercheurs ont souligné l’incidence des coûts ou des contraintes de réponse sur les résultats de la réponse opérationnelle (Foltin 1991; Kaufman 1980; Kaufman et al. 1980; Staddon 1979; Tustin, 1995). Les exigences de travail, telles que le nombre de presses à levier nécessaires pour obtenir de la nourriture, se sont révélées déterminantes pour l'efficacité de la réponse instrumentale et ont également une incidence sur la consommation alimentaire (Collier et Jennings, 1969; Johnson & Collier 1987). Les modèles économiques comportementaux soulignent la manière dont un certain nombre de facteurs, y compris non seulement la valeur de renforcement, mais également les conditions liées aux caractéristiques de la réponse instrumentale, peuvent déterminer le résultat comportemental (Allison, 1981, 1993; Bickel, Marsch et Carroll, 2000; Lea, 1978). Hursh et al. (1988) ont suggéré que le prix du renforcement alimentaire en tant que produit de base est un rapport coûts / avantages exprimé en efforts déployés par unité de valeur alimentaire consommée.

Plusieurs sources de données ont permis de renforcer l’appui à l’hypothèse selon laquelle les effets de l’interférence sur la transmission du DA interagissent puissamment avec l’exigence de réponse instrumentale. L'un des moyens de contrôler les exigences de travail dans un calendrier opérationnel consiste à utiliser divers calendriers de rapport. Caul et Brindle (2001) ont observé que les effets de l'halopéridol, un antagoniste de la DA, sur le comportement renforcé par les aliments dépendaient du ratio requis, le schéma posologique pour X XUMX FR étant moins sensible qu'un ratio progressif. On peut épuiser le DA accumbens par des injections locales d’une substance neurotoxique telle que la 1-hydroxydopamine, et plusieurs études ont utilisé cette approche. Aberman et Salamone (1999) ont utilisé toute une gamme de schémas de ratios (FR 1, 4, 16 et 64) pour évaluer les effets de l’appauvrissement en DA d’Accumbens. Bien que les performances de FR 1 ne soient pas affectées par l’épuisement des DA (voir aussi Ishiwari, Weber, Mingote, Correa et Salamone, 2004), et FR 4 répondant ont montré seulement une suppression légère et transitoire, les programmes FR 16 et FR 64 étaient beaucoup plus altérés. Cette tendance indique que les déplétions accidentelles de DA favorisent l'induction de la contrainte du rapport; c'est-à-dire que les rats avec accumbens DA appauvrissement étaient beaucoup plus sensibles à la taille du ratio requis. Cette tendance peut être décrite comme reflétant une augmentation de l’élasticité de la demande de renforcement alimentaire (Aberman et Salamone 1999; Salamone et al., 1997, 2009). Si le ratio requis est analogue au prix du produit (pastilles de renforcement), il apparaît que les rats présentant des accumbens DA sont moins sensibles que les animaux témoins au prix des renforçateurs alimentaires (Figure 2). Inutile de dire que les rats n’utilisent pas la monnaie pour acheter des pastilles opérantes. Au lieu de cela, il a été suggéré qu'une procédure opérante est davantage un système de troc, dans lequel le rat échange son travail (ou une réduction de ses loisirs) contre une marchandise (Rachlin, 2003; Tustin, 1995). Ainsi, les rats avec accumbens DA appauvrissement sont plus sensibles que les animaux de contrôle aux coûts de réponse liés au travail, et moins susceptibles d'échanger des niveaux élevés de rapport de production pour la nourriture. Dans une expérience ultérieure, Salamone, Wisniecki, Carlson et Correa (2001) ont signalé une sensibilité accrue à des ratios plus élevés chez les rats atteints d'accumens. Des épuisements de DA ont été observés lorsque les rats ont été testés sur une gamme plus large de régimes de ratios (aussi élevés que FR300), même lorsque la relation globale entre la pression à levier et les aliments livrés par presse à levier a été conservée. constante (c’est-à-dire un prix unitaire de 50: FR 50 pour une pastille; FR 100 pour deux pastilles; FR 200 pour quatre pastilles; et FR 600 pour six pastilles). Ces résultats ont montré que l’ampleur et l’organisation du ratio requis semblent être des facteurs déterminants de la sensibilité d’un programme opérant aux effets de l’appauvrissement du DA accumbens.

Fig 2

Cette figure montre l’effet du rapport requis sur le nombre de presses à levier émises et de pastilles opérables consommées chez les rats présentant une déplétion de DA accumbens par rapport aux rats du groupe témoin véhicule (sur la base des données de Aberman et Salamone, ...

Des expériences supplémentaires ont examiné les effets d’appauvrissements de DA accumbens sur des calendriers en tandem, dans lesquels une exigence de rapport était attachée à une exigence d’intervalle. Cela a été fait afin de s'assurer que les résultats obtenus par Aberman et Salamone (1999) ainsi que Salamone et al. (2001) reflète l'influence de la taille du ratio, par opposition à d'autres variables telles que le temps. La recherche utilisant des programmes à intervalle variable (VI) / FR en tandem avec des combinaisons variables (par exemple VI 30 sec / FR5, VI 60 sec / FR10, VI 120 sec / FR10) a produit un modèle cohérent; accumbens DA épuisements n'a pas supprimé la sortie de réponse globale chez les rats répondant sur les programmes VI conventionnels (c'est-à-dire, ceux nécessitant une seule réponse après l'intervalle), mais ont considérablement réduit la réponse sur le calendrier VI correspondant avec l'exigence de rapport plus élevé attaché (Correa, Carlson, Wisniecki et Salamone, 2002; Mingote, Weber, Ishiwari, Correa et Salamone, 2005). Ces résultats sont cohérents avec les recherches montrant que l'antagonisme de DA d'accumbens n'a pas altéré les performances sur une tâche à intervalle progressif (Wakabayashi, Champs et Nicola, 2004), et que l'accumulation d'accélérations de DA n'affectait pas l'escompte de retard (Winstanley, Theobald, Dalley et Robbins, 2005). De plus, il a été démontré que l'halopéridol, un antagoniste de la DA, augmentait le nombre de réponses renforcées chez les rats répondant au programme DRL 72-sec (Paterson, Balci, Campbell, Olivier et Hanania, 2010). Ces résultats suggèrent que les intervalles requis en tant que tels ne constituent pas une contrainte importante pour les rats dont la transmission de l'AD dans le noyau accumbens est compromise. Au-delà de tout effet d'intermittence ou de temps, les exigences de rapport constituent un défi lié au travail très perturbant pour les rats atteints d'épuisement ou d'antagonisme du DA accumbens.

En résumé, les nucléus accumbens appauvrissement en DA semblent avoir deux effets majeurs sur le rapport de réponse: 1) ils réduisent les effets d’amélioration de la réponse que les exigences de rapport de taille modérée ont sur le répondant en réponse (c’est-à-dire le membre ascendant de la fonction en forme de U inversé rapport requis sur la réponse) et 2), ils renforcent les effets de suppression de la réponse que de très grands ratios ont sur la réponse opérante (c’est-à-dire le membre descendant de la fonction; l’amélioration de la contrainte du rapport; Salamone et Correa 2002; Salamone et al., 2001, 2007, 2009). Un autre facteur important à prendre en compte lors de l’examen des effets des médicaments est que le taux de référence a généré le calendrier de renforcement (Barrett et Bergman, 2008; Rosées, 1976; McMillan et Katz, 2002). Bien que le taux de réponse de base ne soit pas un facteur critique pour induire une contrainte de rapport Salamone et al. (2001) expérience, les réductions du taux de réponse observées à travers plusieurs programmes de renforcement (divers ratios fixes et progressifs, FI 30 s, VI 30 s et programmes VI / FR en tandem) qui sont produites par les déplétions d'accumbens DA semblent être liées au taux de réponse de base . À travers ces calendriers, il existe une relation linéaire entre le taux de référence de réponse dans des conditions de contrôle et le degré de suppression produit par les déplétions d'accumbens DA, le déficit étant plus grand pour les programmes qui génèrent des taux de réponse accrus (Figure 3). De plus, les analyses comportementales moléculaires indiquent que les pertes de DA accumbens produisent une légère réduction du taux de réponse local, comme indiqué par la distribution des temps de réponse (Mingote et al., 2005; Salamone, Kurth, McCullough, Sokolowski et Cousins, 1993; Salamone, Aberman, Sokolowski et Cousins, 1999), ainsi qu’une augmentation des pauses (Mingote et al., 2005; Salamone, Kurth et al., 1993; Voir aussi Nicola, 2010). Des approches informatiques ont été utilisées pour caractériser ces effets d’épuisement de la DA accumbens sur le taux de réponse des barèmes de ratios (par exemple: Niv, Daw, Joel et Dayan, 2007; Phillips, Walton et Jhou, 2007). Phillips et al. a suggéré que la libération de DA dans le noyau accumbens apparaisse comme une fenêtre d'opportunité opportuniste au cours de laquelle la dépense en coûts de seuil pour obtenir la récompense est diminuée.

Fig 3

Nuage de points montrant la relation entre les taux de référence ou de contrôle de réponse sur divers calendriers d'intervalle et de ratio de renforcement par rapport à l'ampleur de la suppression du taux de réponse produit par les appauvrissements de DA d'accumens (exprimé en pourcentage moyen ...

Dans le contexte de cette discussion sur les effets des médicaments dopaminergiques sur la performance du ratio, il est utile de considérer le terme «efficacité du renforcement», qui est parfois utilisé pour décrire les effets des manipulations de médicament sur la performance du ratio. Avec les calendriers de rapport progressifs, l'exigence de rapport augmente à mesure que les rapports successifs sont terminés, et le «point de rupture» est dit se produire au point où l'animal cesse de répondre. On peut définir opérationnellement l'efficacité du renforcement en termes de point de rupture dans un schéma de rapport progressif ou en mesurant la contrainte de taux chez des rats répondant à différents schémas de FR. La détermination de l'efficacité du renforcement peut être un outil très utile pour caractériser les actions de médicaments auto-administrés et pour comparer le comportement d'auto-administration à travers différentes substances ou classes de médicaments (par exemple, Marinelli et al. 1998; Morgan, Brebner, Lynch et Roberts, 2002; Ward, Morgan et Roberts, 2005; Woolverton et Rinaldi, 2002). Néanmoins, compte tenu des difficultés terminologiques évoquées ci-dessus, il est utile de souligner que le terme «efficacité du renforcement» ne doit pas simplement être utilisé pour remplacer «récompense», et que les seuils de rapport progressifs ne doivent pas être considérés comme fournissant nécessairement des informations directes et non ambiguës. mesure liée au plaisir subjectif produit par le stimulus (Salamone, 2006; Salamone et al., 1997; 2009). Les modifications induites par le médicament dans les points de rupture du rapport progressif peuvent refléter des actions sur plusieurs processus comportementaux et neurochimiques différentsArnold et Roberts, 1997; Bickel et al., 2000; Hamill, Trevitt, Nowend, Carlson et Salamone, 1999; Killeen, 1995; Lack, Jones et Roberts, 2008; Madden, Smethells, Ewan et Hursh, 2007; Mobini, Chiang, Ho, Bradshaw et Szabadi, 2000). Par exemple, modifier les exigences de réponse en augmentant la hauteur du levier a diminué les points de rupture progressifs du rapport (Schmelzeis et Mittleman 1996; Skjoldager, Pierre et Mittlman, 1993). Bien que certains chercheurs aient affirmé que le point de rupture fournissait une mesure directe des caractéristiques de motivation appétitives d'un stimulus, il est, comme indiqué dans une critique historique réalisée par Stewart (1975), plus directement une mesure du travail que l’organisme fera pour obtenir ce stimulus. L'animal fait un choix de coût / bénéfice pour continuer à répondre, basé en partie sur des facteurs liés au renforçant lui-même, mais aussi sur les coûts de réponse liés au travail et les contraintes de temps imposées par le calendrier des ratios. Pour ces raisons, les interprétations des actions de médicaments ou de lésions sur les points de cassure du rapport progressif doivent être faites avec prudence, comme cela devrait être le cas pour toute tâche individuelle. Un médicament qui modifie le point de rupture pourrait le faire pour différentes raisons. Mobini et al., (2000) analysé les effets de plusieurs médicaments sur la réponse progressive au moyen de méthodes quantitatives développées par Killeen (1994), qui a suggéré que les performances du planning sont dues aux interactions entre plusieurs variables (activation, couplage et temps de réponse spécifiques). Mobini et al. a rapporté que l'halopéridol avait une incidence sur le paramètre de temps de réponse et qu'il diminuait également le paramètre d'activation, tandis que la clozapine augmentait le paramètre d'activation. Des études récentes ont montré que l'halopéridol, un antagoniste de la DA, peut supprimer les rapports progressifs renforcés par les aliments et abaisser les points de rupture, tout en laissant intacte la consommation d'une source de nourriture concurrente mais moins préféréePardo et al., 2011; Randall, Pardo et al., 2011). Les effets de l’halopéridol sur cette tâche différaient nettement de ceux produits par les médicaments de prédécoupage et de suppression de l’appétit (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo et al., 2011).

UN ANTAGONISME ET UN ACCUMULATEUR DE NUCLEUS UN EFFET D DEPLÉMENTATION AFFECTE LA RÉPARTITION RELATIVE DES RÉACTIONS INSTRUMENTALES DANS LES TÂCHES DE CHOIX LIÉES À L’EFFORT

Comme indiqué ci-dessus, les animaux doivent faire des choix dans des environnements complexes qui offrent de multiples possibilités d'obtenir des stimuli significatifs et plusieurs voies d'accès.Commentaire, 2001, 2007; Williams, 1988). Les variables qui influencent ces choix sont complexes et multidimensionnelles et comprennent non seulement la valeur de renforcement, mais également des facteurs liés à la réponse. Parmi les plus importants figurent les facteurs d’interaction coûts-avantages basés sur l’effort et la valeur de renforcement (Hursh et al., 1988; Neill et Justice, 1981; Salamone, 2010a; Salamone et Correa 2002; Salamone, Correa, Mingote et Weber, 2003; Salamone et al., 2005, 2007; Van den Bos, van der Harst, Jonkman, Schilders et Spruijt, 2006; Walton, Kennerley, Bannerman, Phillips et Rushworth, 2006). De nombreuses preuves indiquent que de faibles doses systémiques d'antagonistes de la DA, ainsi qu'une perturbation locale de la transmission de la DA du noyau accumbens, affectent l'attribution relative du comportement des animaux répondant à des tâches évaluant le comportement de choix basé sur l'effort (Floresco, St.Onge, Ghods-Sharifi et Winstanley, 2008; Floresco, Tse et Ghods-Sharifi, 2008b; Hauber et Sommer 2009; Salamone et al. 2003, 2005, 2007).

Une tâche qui a été utilisée pour évaluer les effets des manipulations dopaminergiques sur l’allocation de réponse est une procédure offrant aux rats la possibilité d’appuyer sur une pression de levier renforcée par la livraison d’un aliment relativement préféré (par exemple, des pellets Bioserve; généralement obtenus selon un calendrier FR 5), ou approchant et consommant un aliment moins préféré (nourriture de laboratoire) disponible simultanément dans la chambre (Salamone et al., 1991). Les rats entraînés dans des conditions de référence ou de contrôle obtiennent l'essentiel de leur nourriture en appuyant sur le levier et ne consomment que de petites quantités de nourriture. Des doses faibles à modérées d’antagonistes du DA, qui bloquent le D₁ ou D₂ les sous-types de récepteurs familiaux (cis-flupenthixol, halopéridol, raclopride, éticlopride, SCH 23390, SKF83566, écopipam), produisent une modification substantielle de l'attribution de la réponse chez les rats effectuant cette tâche; ils diminuent la pression du levier renforcé par les aliments mais augmentent considérablement la consommation de la nourriture disponible simultanément (Cousins., Wei, & Salamone, 1994; Koch Schmid et Scnhnitzler, 2000; Salamone et al., 2002; Salamone, Cousins, Maio, Champion, Turski et Kovach, 1996; Salamone et al., 1991; Sink et al. 2008; Worden et al. 2009).

L'utilisation de cette tâche pour évaluer le comportement de choix lié à l'effort a été validée de nombreuses manières. Les doses d’antagonistes de la DA qui entraînent le passage de la pression du levier à la consommation du chow n’affectent pas la consommation totale de nourriture ni ne modifient la préférence entre ces deux aliments spécifiques lors des tests de choix de la libre alimentation (Koch et al., 2000; Salamone et al., 1991). En revanche, les coupe-faim de différentes classes, y compris les amphétamines (Cousins et al., 1994), la fenfluramine (Salamone et al., 2002) et les cannabinoïdes CB1 (Sink et al., 2008) n’a pas réussi à augmenter la consommation de chow à des doses supprimant cette pression. De même, la pré-alimentation a réduit à la fois la pression sur le levier et l’admission de la charge (Salamone et al., 1991). De plus, avec des exigences de rapport plus élevées (jusqu'à FR 20, ou rapports progressifs), les animaux non traités au médicament passent de la pression du levier à la prise de la nourriture (5).Pardo et al., 2011; Randall, Pardo et al., 2011b; Salamone et al., 1997), indiquant que cette tâche est sensible à la charge de travail. Ces résultats indiquent que l’interférence avec la transmission du DA ne réduit pas simplement la consommation de nourriture, mais agit plutôt pour modifier la répartition de la réponse entre différentes sources de nourriture pouvant être obtenues par différentes réponses instrumentales.

Le passage de la pression du levier à la consommation de la nourriture chez le rat effectuant cette tâche est associé à un épuisement de la DA dans le noyau accumbens; la diminution de la pression sur le levier et l'augmentation de la consommation de nourriture sont dues à un épuisement normal du DA, ainsi qu'à des injections locales de D₁ ou D₂ antagonistes de la famille dans les sous-régions du noyau ou de la coque du noyau accumbens (Cousins & Salamone 1994; Cousins, Sokolowski et Salamone, 1993; Farrar et al., 2010; Koch et al. 2000; Nowend, Arizzi, Carlson et Salamone, 2001; Salamone et al., 1991; Sokolowski et Salamone, 1998). Ainsi, bien que l'antagonisme ou les appauvrissements DA d'accumbens diminuent l'effet de levier, ces rats montrent une réallocation compensatoire du comportement et choisissent une nouvelle voie vers une autre source de nourriture.

Salamone et al. (1994) a également mis au point une procédure en labyrinthe en T, dans laquelle les deux bras du labyrinthe au choix conduisent à des densités de renforcement différentes (par exemple, quatre pastilles de nourriture contre deux, ou quatre contre de zéro); dans certaines conditions, une barrière peut être placée dans le bras avec la densité de renforcement alimentaire la plus élevée pour présenter un défi lié à l'effort. Lorsque le bras haute densité a la barrière en place et que le bras sans barrière contient moins de renforçateurs, les épuisements ou antagonismes DA diminuent le choix du bras haute densité et augmentent la sélection du bras basse densité sans barrière (Cousins, Atherton, Turner et Salamone, 1996; Denk, Walton, Jennings, Sharp, Rushworth et Bannerman, 2005; Mott et al., 2009; Pardo et al., Soumis pour publication; Salamone et al., 1994).

Comme la tâche de choix simultané opérant, cette tâche T-labyrinthe a également fait l’objet d’une validation et d’une évaluation comportementales considérables (Cousins et al., 1996; Pardo et al., Soumis pour publication; Salamone et al., 1994; van den Bos et al., 2006). Par exemple, quand il n'y a pas de barrière dans le labyrinthe, les rats préfèrent de façon prépondérante le bras à haute densité de renforcement, et ni la perte d'halopéridol ni d'accumbens DA ne modifient leur choix de réponse (Salamone et al., 1994). Lorsque le bras avec la barrière contenait quatre pastilles, mais que l'autre bras ne contenait pas de pastilles, les rats présentant des accumbens DA réussissaient toujours à choisir le bras à haute densité, à grimper la barrière et à consommer les pastilles (Cousins et al., 1996). Dans une étude récente portant sur le souris T-Maze, bien que l'halopéridol ait réduit le choix du bras avec barrière, ce médicament n'a eu aucun effet sur le choix lorsque les deux bras avaient une barrière en place (Pardo et al., Soumis pour publication). Ainsi, les manipulations dopaminergiques ne modifient pas la préférence accordée à la densité de nourriture élevée par rapport à la densité faible, et n’affectent pas les processus de discrimination, de mémoire ou d’apprentissage instrumental liés à la préférence du bras. Les résultats des études sur le labyrinthe en T chez les rongeurs, ainsi que les résultats des études sur les choix simultanés FR5 / chow examinés ci-dessus, indiquent que les faibles doses d'antagonistes et d'accumulateurs DA et d'appauvrissement des appauvrissements en DA amènent les animaux à réallouer leur sélection de réponse instrumentale en fonction des exigences de réponse. de la tâche et choisir des alternatives moins coûteuses pour obtenir des renforçateurs (voir Salamone et al., 2003, 2005, 2007; Floresco, St. Onge et al., 2008).

Des procédures d’escompte d’effort ont également été utilisées pour étudier les effets des manipulations dopaminergiques. Floresco, Tse et al. (2008) ont démontré que l'halopéridol, un antagoniste de la DA, modifiait la réduction de l'effort même lorsque les effets du retard étaient pris en compte (voir Wade, de Wit et Richards, 2000Et Koffarnus, Newman, Grundt, Rice et Woods, 2011 pour une discussion des résultats mitigés dans la littérature sur les effets des antagonistes de la DA et des remises différées). Bardgett, Depenbrock, Downs, Points et Green (2009) a récemment mis au point une tâche de réduction d’effort dans le labyrinthe en T, dans laquelle la quantité de nourriture dans le bras à haute densité du labyrinthe a été réduite à chaque essai pour lequel les rats ont sélectionné ce bras (c.-à-d. une variante de réduction du montant ajustable). Procédures en T-labyrinthe, qui permettent de déterminer un point d'indifférence pour chaque rat). L'escompte des efforts a été modifié par le D₁ antagoniste familial SCH23390 et le D₂ l'halopéridol, un antagoniste familial; avec ces médicaments, il était plus probable que les rats choisissent le bras à faible renforcement / faible coût. L’augmentation de la transmission de DA par l’administration d’amphétamine a bloqué les effets de SCH23390 et de l’halopéridol et a également incité les rats à choisir le bras à fort renfort / à coût élevé, ce qui est cohérent avec les études de choix opérantes utilisant des souris renversantes de transporteur DA (Cagniard, Balsam, Brunner et Zhuang, 2006). Avec d'autres résultats, les résultats rapportés par Bardgett et al. et Floresco, Tse et al. soutenez la suggestion selon laquelle, dans diverses conditions, la transmission par DA exerce une influence bidirectionnelle sur le comportement de choix lié à l'effort.

DA INTERACTE AVEC D'AUTRES ÉMETTEURS POUR INFLUENCER LE COMPORTEMENT DE CHOIX LIÉ À L'EFFORT

Comme indiqué ci-dessus, les antagonistes des DA et leurs adversaires appauvrissent les DA, affectent la sortie de réponse instrumentale, l'allocation de réponse et le comportement de choix lié à l'effort. De toute évidence, aucune région du cerveau ou neurotransmetteur ne participe à un processus comportemental indépendamment des autres structures ou produits chimiques; pour cette raison, il est important d'examiner comment d'autres zones du cerveau et neurotransmetteurs interagissent avec les mécanismes dopaminergiques. Au cours des dernières années, plusieurs laboratoires ont commencé à caractériser le rôle joué par plusieurs structures cérébrales (par exemple, l'amygdale, le cortex cingulaire antérieur, le pallidum ventral) et les neurotransmetteurs (adénosine, GABA) dans les comportements de choix liés à l'effort (Denk et al., 2005; Farrar et al., 2008; Floresco et Ghods-Sharifi, 2007; Floresco, St. Onge et al., 2008; Hauber et Sommer, 2009; Mott et al. 2009; Pardo et al., Soumis pour publication; Schweimer et Hauber, 2006; van den Bos et al. 2006; Walton, Bannerman, Alterescu et Rushworth, 2003; Walton, Bannerman et Rushworth, 2002).

Au cours des dernières années, une grande importance a été accordée aux interactions DA / adénosine. La caféine et les autres méthylxanthines, antagonistes non sélectifs de l'adénosine, agissent comme des stimulants mineurs (Ferré et al., 2008; Randall, Nunez et al., 2011). Les zones cérébrales riches en AD, y compris le neostriatum et le noyau accumbens, ont un très haut degré d'adénosine A_2A expression du récepteur (DeMet et Chicz-DeMet, 2002; Ferré et al., 2004; Schiffman, Jacobs et Vanderhaeghen, 1991). Il existe de nombreuses preuves d'interactions cellulaires entre DA D₂ et l'adénosine A_2A récepteurs (Ferré, 1997; Fink et al., 1992; Fuxe et al., 2003; Hillion et al., 2002). Cette interaction a souvent été étudiée en ce qui concerne les fonctions motrices néostriatales liées au parkinsonisme (Correa et al. 2004; Ferré, Fredholm, Morelli, Popoli et Fuxe, 1997; Ferré et al., 2001; Hauber et Munkel, 1997; Hauber, Neuscheler, Nagel et Muller, 2001; Ishiwari et al., 2007; Morelli et Pinna, 2002; Pinna, Wardas, Simola et Morelli, 2005; Salamone, Betz et al. 2008; Salamone, Ishiwari et al., 2008; Svenningsson, Le Moine, Fisone et Fredholm, 1999; Wardas, Konieczny et Lorenc-Koci, 2001). Cependant, plusieurs rapports ont également caractérisé des aspects de l'adénosine A_2A fonction du récepteur liée à l'apprentissage (Takahashi, Pampelune et Prediger, 2008), anxiété (Correa et Font, 2008) et une réponse instrumentale (Font et al., 2008; Mingote et al., 2008).

Médicaments agissant sur l'adénosine A_2A récepteurs affectent profondément la sortie de réponse instrumentale et le comportement de choix lié à l'effort (Farrar et al., 2007, 2010; Font et al., 2008; Mingote et al., 2008; Mott et al., 2009; Pardo et al., Soumis pour publication; Worden et al., 2009). Injections intra-accumbens de l'adénosine A_2A CGS 21680, agoniste réduit le nombre de réponses sur une planification VI 60-sec avec une exigence FR10 attachée, mais n'a pas altéré les performances sur une planification VI 60-sec conventionnelle (Mingote et al., 2008), un schéma similaire à celui présenté précédemment avec les épuisements d'accumbens DA (Mingote et al., 2005). Chez les rats répondant à la procédure de choix simultané FR5 / chow, les injections de CGS 21680 dans les accumbens ont diminué la pression exercée sur le levier et augmenté la consommation de chow (Font et al.). Ces effets étaient spécifiques au site, car les injections de CGS 21680 dans un site de contrôle dorsal de l’accumbens n’ont eu aucun effet (Mingote et al., 2008; Font et al.).

Il a également été démontré que l'adénosine A_2A Les antagonistes des récepteurs peuvent inverser les effets du DA D administré par voie systémique.₂ antagonistes chez le rat testé sur la tâche de choix simultané de FR5 / alimentation par chow (Farrar et al., 2007; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2009; Worden et al., 2009). De plus, les injections systémiques ou intra-accumbens de l'adénosine A_2A antagoniste MSX-3 ont pu bloquer les effets des injections intra-accumbens du D₂ l’éticlopride antagoniste chez le rat répondant à la tâche de choix concurrent FR5 / chow (Farrar et al., 2010). Dans les études utilisant la procédure barrière T-maze, l'adénosine A_2A il a été démontré que les antagonistes inversent les effets du DA D₂ antagonisme chez le rat (Mott et al., 2009) et des souris (Pardo et al., soumis pour publication). De plus, l'adénosine A_2A Les souris knock-out récepteurs sont résistantes aux effets de l'halopéridol sur la sélection du bras à fort renfort / coût élevé du labyrinthe en T (Pardo et al.).

Le schéma des effets observés dans ces études dépend des sous-types de récepteurs spécifiques sur lesquels agissent les médicaments administrés. Bien que l'adénosine A_2A Les antagonistes des récepteurs MSX-3 et KW 6002 atténuent de manière fiable et substantielle les effets du D₂ antagonistes tels que l'halopéridol et l'éticlopride chez le rat répondant à la procédure de choix simultané FR5 / chow (Farrar et al., 2007; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2009; Worden et al., 2009), ils ne produisent qu'un léger renversement des effets du D₁ l'écopipame antagoniste (SCH 39166; Worden et al .; Nunes et al.). En outre, l'adénosine A hautement sélective₁ antagoniste des récepteurs était totalement inefficace pour inverser les effets du DA D₁ ou D₂ antagonisme (Salamone et al., 2009; Nunes et al.). Des résultats similaires ont été obtenus avec des rats et des souris répondant à la tâche de choix de la barrière du labyrinthe en T; alors que MSX-3 était capable d’inverser l’effet du D₂ antagoniste halopéridol lors du choix du bras à fort renforcement / coût élevé, le A₁ antagonistes DPCPX et CPT n'étaient pas (Mott et al., 2009; Pardo et al., Soumis pour publication). Ces résultats indiquent qu’il existe une interaction relativement sélective entre les médicaments agissant sur les DA₂ et l'adénosine A_2A sous-types de récepteurs (voir Tableau 1). D'après des études anatomiques, il semble que cela soit probablement dû au schéma de localisation cellulaire de l'adénosine A₁ et A_2A récepteurs dans les zones striatales, y compris le noyau accumbens (Ferré, 1997; Fink et al., 1992; Fuxe et al., 2003; Hillion et al., 2002; Svenningsson et al., 1999). Adénosine A_2A Les récepteurs sont généralement co-localisés sur des neurones épineux moyens striés et accumbens positifs à l’enképhaline avec DA D₂ récepteurs familiaux et les deux récepteurs convergent vers les mêmes voies de signalisation intracellulaires. Ainsi, l'adénosine A_2A les antagonistes des récepteurs peuvent être si efficaces pour inverser les actions de D₂ antagonistes en raison des interactions directes entre DA D₂ et l'adénosine A_2A récepteurs situés sur les mêmes neurones (Farrar et al., 2010; Salamone et al., 2009, 2010).

Antagonistes des récepteurs de l'adénosine.

SOMMAIRE ET CONCLUSIONS: IMPLICATIONS POUR L’ANALYSE DU COMPORTEMENT ET LA PSYCHOPATHOLOGIE

En résumé, il est généralement admis que le noyau accumbens DA et les systèmes cérébraux associés participent à de nombreuses fonctions importantes pour le comportement instrumental, bien que les spécificités de cette implication soient encore en cours de caractérisation. Une limite conceptuelle dans ce domaine réside dans le fait que des concepts globaux tels que «récompense», «renforcement», «apprentissage», «motivation» et «contrôle moteur» sont trop généraux pour servir de descripteurs utiles des effets de l'antagonisme ou de l'épuisement des DA. Ces constructions impliquent en réalité plusieurs processus distincts, dont beaucoup peuvent être dissociés les uns des autres par des manipulations du cerveau telles que des médicaments ou des lésions qui altèrent gravement un processus tout en laissant un autre en grande partie intact (Berridge et Robinson, 2003; Salamone et Correa, 2002; Salamone et al., 2007). Sur la base des preuves examinées ci-dessus, l’interférence avec la transmission par le DA ne nuit pas à la «récompense» au sens général, car elle interfère avec certaines caractéristiques du comportement instrumental tout en laissant les aspects fondamentaux du renforcement primaire ou de la motivation fondamentalement intacts (par exemple, le renforcement de fonctions simples). réponses instrumentales; consommation du renforçateur).

Une autre considération importante est le degré de chevauchement entre des concepts très larges tels que «motivation» et «fonction motrice». Bien que l’on puisse tenter d’adhérer à une dichotomie stricte entre les fonctions motivationnelle et motrice du noyau accumbens DA, il n’est pas conceptuel de le faire. Il a été avancé que «contrôle moteur» et «motivation», bien que conceptuellement distincts, se chevauchent considérablement en ce qui concerne certaines des caractéristiques spécifiques du comportement décrit et des circuits cérébraux impliqués (Salamone, 1987, 1992, 2010b; Salamone et Correa 2002; Salamone et al., 2003, 2005, 2007). Conformément à cette ligne de pensée, il est raisonnable de suggérer que Accumbens DA exerce des fonctions qui représentent des zones de chevauchement entre les processus moteur et motivationnel (Salamone, 1987, 2010b; Salamone et al., 2007). Ces fonctions incluraient les types d'activation comportementale et les processus liés à l'effort décrits ci-dessus. Nucleus accumbens DA est important pour permettre aux animaux de se livrer à des activités induites par un emploi du temps (McCullough et Salamone, 1992; Robbins et Everitt, 2007; Robbins et Koob, 1980; Robbins et al., 1983; Salamone 1988; Wallace et al., 1983) et pour répondre aux défis liés au travail imposés par les barèmes de ratios (Aberman et Salamone, 1999; Correa et al. 2002; Mingote et al., 2005; Salamone et al., 2002, 2003, 2005; Salamone, Correa, Mingote, Weber et Farrar, 2006) et des barrières dans les labyrinthes (Cousins et al., 1996; Salamone et al., 1994). De plus, l’implication suggérée d’accumbens DA dans l’activation et le comportement comportementaux est liée à l’hypothèse selon laquelle le noyau accumbens est important pour faciliter la réactivité aux propriétés activantes des stimuli conditionnés de Pavlovian (Day, Wheeler, Roitman et Carelli, 2006; Di Ciano, Cardinal, Cowell, Little et Everitt, 2001; Everitt et al., 1999; Everitt et Robbins, 2005; Parkinson et al., 2002; Robbins et Everitt, 2007; Salamone et al., 2007).

Ainsi, malgré le fait que les animaux dont la transmission des accumbens est altérée restent orientés vers l'acquisition et la consommation de renforçateurs primaires, accumbens DA semble être particulièrement important pour surmonter les défis liés au travail présentés par des comportements instrumentaux avec des exigences de réponse élevées. Cela représente une fonction d'accumbens DA, mais certainement pas la seule. Comme souligné dans des documents précédents (par exemple, Salamone et al., 2007), il est improbable que DA accumbens n’exerce qu’une seule fonction et la preuve en faveur de l’hypothèse selon laquelle DA est impliqué dans l’exercice de l’effort ou le choix du comportement associé à l’effort n’est pas incompatible avec l’implication supposée de ce système dans l’apprentissage instrumental (Baldo et Kelley, 2007; Beninger et Gerdjikov, 2004; Kelley et al., 2005; Segovia et al., 2011; Sage, 2004), les aspects de la motivation d’incitation (par exemple, le «vouloir» du renforçant; Berridge 2007; Berridge et Robinson, 2003; Wyvell et Berridge, 2001) ou transfert pavlovien-instrumental (Everitt et Robbins, 2005).

Une mesure dérivée d'observations de comportement, ou un paramètre généré à partir d'analyses d'ajustement de courbe, peut avoir de nombreux facteurs qui y contribuent et, comme indiqué ci-dessus, la recherche pharmacologique peut souvent dissocier ces facteurs, puisqu'un médicament peut affecter gravement un individu. tout en laissant un autre essentiellement intact. Un exemple utile de ce principe est le point de rupture du rapport progressif, qui, comme indiqué ci-dessus, est influencé par plusieurs facteurs (Pardo et al., 2011; Randall, Pardo et al., 2011b). Un autre cas dans lequel ce point est hautement pertinent est la mesure des seuils d'auto-stimulation intracrânienne. Ces mesures sont souvent considérées comme fournissant des indices de «récompense», voire de «hédonie» «sans taux», néanmoins, elles sont influencées par les exigences en matière de rapport de compression, ainsi que par le niveau de courant électrique (Fouriezos, Bielajew et Pagotto, 1990). Des études récentes avec des seuils d'autostimulation intracrânienne indiquent que la modulation dopaminergique des seuils d'autostimulation n'affecte pas la valeur de la récompense en soi, mais modifie plutôt la tendance à payer les coûts de réponse (Hernandez, Breton, Conover et Shizgal, 2010). L’appariement réponse-renforcement a également été utilisé dans certaines recherches liées à l’économie comportementale, à la valeur du renforçant et aux fonctions des systèmes DA (par exemple: Commentaire, 2007; Heyman, Monaghan et Clody, 1987). Des équations d’appariement ont été utilisées pour décrire les résultats d’études avec des calendriers de VI et des paramètres d’équations d’appariement (p. Ex. R_o) ont été utilisés pour représenter la valeur de ferraillage (par exemple, Herrnstein 1974; R_o a été appelé taux de renforcement provenant d’autres sources et est inversement proportionnel à la valeur de renforcement des imprévus prévus). Comme noté par Killeen (1995)empiriquement, R_o représente une "constante de demi-vie" pour la formule d'ajustement de courbe. Cependant, utilisé de cette manière, R_o ne représente pas sélectivement la valeur de renforcement de la nourriture en soi. Au mieux, cette mesure reflète la valeur relative de l’ensemble de l’activité de levier consistant à presser et à consommer le renforçant alimentaire par rapport à la valeur de renforcement de tous les autres stimuli et réponses disponibles (Salamone et al., 1997, 2009; Williams, 1988). Plusieurs facteurs peuvent contribuer à cette mesure composite, et une manipulation de médicament ou de lésion pourrait avoir des effets apparents sur la «valeur de renforcement» qui reflètent réellement les changements des facteurs liés à la réponse (Salamone, 1987; Salamone et al., 1997, 2009). De plus, des équations d’appariement ont été développées qui tiennent compte des écarts par rapport à l’appariement en permettant des estimations de la préférence ou du biais de réponse (Commentaire, 2001; Baum, 1974; Williams, 1988), qui pourraient également être affectés par la drogue.

À la lumière de ces points, il est utile d’examiner la manière dont des termes tels que «valeur» sont utilisés dans les études portant sur l’économie comportementale et la neuroéconomie. La valeur de renforcement globale d'une activité instrumentale (par exemple, pression exercée sur un aliment et consommation d'aliments) devrait probablement être considérée comme une mesure composite qui comprend à la fois la valeur de renforcement du renforçant lui-même, ainsi que toute valeur nette ou coût associé à la réponse instrumentale est nécessaire pour obtenir le renfort. Considérés sous cet angle, les effets des antagonistes ou des déplétions de l'AD sur le comportement de choix lié à l'effort pourraient être décrits en termes d'actions sur les coûts de réponse associés à la réponse instrumentale particulière, plutôt que sur la valeur de renforcement du stimulus de renforcement lui-même. Bien que les effets de l'halopéridol sur le biais puissent être minimes lorsque deux leviers relativement similaires sont utilisés (par exemple, Commentaire, 2007), ils peuvent être beaucoup plus grands lorsque des réponses très différentes sont comparées (par exemple, pression sur le levier ou piquer ou renifler du nez, pression sur le levier ou accès illimité à de la nourriture, escalade de barrière ou déplacement vers un endroit contenant de la nourriture).

En plus de fournir des informations sur les aspects du comportement instrumental observés en laboratoire, la recherche sur le comportement de choix lié à l'effort a également des implications cliniques. La dépendance se caractérise par une réorganisation de la structure de préférences de la personne, des changements radicaux dans l’affectation des ressources comportementales à la substance addictive (Heyman, 2009; Vezina et al., 2002) et l’inélasticité de la demande (Heyman, 2000). En règle générale, il existe une tendance accrue à adopter un comportement et une consommation de drogue instrumentaux renforcés par la drogue, souvent au détriment d'autres activités comportementales. Les toxicomanes s'efforceront d'obtenir leur médicament préféré, surmontant ainsi de nombreux obstacles et contraintes. Ainsi, chez les humains, le comportement instrumental renforcé par une drogue implique de nombreux processus, y compris des efforts. Des preuves récentes indiquent que l’inhibition de la synthèse de DA induite par l’épuisement des précurseurs a entraîné une diminution des points de cassure des ratios progressifs renforcés par les cigarettes contenant de la nicotine, alors même que cette manipulation n’affectait pas l’euphorie ou le «désir» autodéclaré (Venugopalan et al., 2011).

Outre les aspects liés à la toxicomanie et à la toxicomanie, la recherche sur les comportements de choix liés à l'effort a des implications pour la compréhension du fondement neural des symptômes psychopathologiques tels que le ralentissement psychomoteur, l'anergie, la fatigue et l'apathie, qui sont observés dans les états dépressif et secondaire. autres affections psychiatriques ou neurologiques (Salamone et al., 2006, 2007, 2010). Ces symptômes, qui peuvent avoir des manifestations comportementales dévastatrices (Demyttenaere, De Fruyt et Stahl, 2005; Stahl, 2002), représentent essentiellement des déficiences dans certains aspects du comportement instrumental, l'effort et le choix lié à l'effort, qui peuvent entraîner des difficultés sur le lieu de travail, ainsi que des limitations en termes de fonctionnement de la vie, d'interaction avec l'environnement et de réactivité au traitement. Au cours des dernières années, il y a eu un intérêt croissant pour la thérapie d'activation comportementale pour le traitement de la dépression, qui est utilisée pour augmenter l'activation systématiquement en utilisant des exercices gradués pour augmenter l'accès du patient au renforcement et identifier les processus qui inhibent l'activation (Jacobson, Martell et Dimidjian, 2001; Weinstock, Munroe et Miller, 2011). De plus, il existe un chevauchement considérable entre les circuits neuronaux impliqués dans les fonctions d'effort chez les animaux et les systèmes cérébraux impliqués dans le ralentissement psychomoteur et l'anergie dans la dépression (Salamone et al. 2006, 2007, 2009, 2010; Treadway et Zald, 2011). Ainsi, la recherche fondamentale et clinique sur les processus comportementaux liés à l'effort, et leur régulation neurale, pourrait avoir un impact substantiel sur la recherche clinique liée à la dépendance, à la dépression et à d'autres troubles.

Remerciements

Remerciements: Une grande partie des travaux cités dans cette analyse a été étayée par une subvention octroyée à JDS par le US NIH / NIMH (MH078023) et à MC par la Fundació UJI / Bancaixa (P1.1B2010 - 43).

Merce Correa et Marta Pardo sont maintenant à Area de Psicobiol., Département Psic., Université de Jaume I, Castelló, 12071, Espagne.

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