Les effets du stabilisateur de monoamine (-)-OSU6162 sur le manque d'alcool chez les personnes dépendantes à l'alcool : une étude de laboratoire sur l'homme (2015)

Aperçu de l'article

Abstract

La dépendance à l'alcool est associée à un système de dopamine dysrégulé modulant la récompense, le désir et la cognition. Le stabilisateur de la monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) peut contrecarrer les états hyper- et hypo-dopaminergiques et nous avons récemment démontré qu'il atténuait les comportements induits par l'alcool chez les rats buveurs à long terme. La présente étude de phase II exploratoire en laboratoire chez l’homme a porté pour la première fois à notre connaissance sur les effets d’OSU6162 sur l’impact induit par le repérage et l’amorçage des sujets dépendants de l’alcool.

Cinquante-six personnes dépendantes de l'alcool ont été randomisées dans une période de traitement par OS14 ou un placebo sous 6162 / jour après que leurs niveaux d'impulsivité de base aient été déterminés à l'aide de la tâche d'arrêt du signal. Le jour 15, les participants ont été soumis à un test d’alcool insensé comprenant des séances induites par: i) des indices spécifiques à l’alcool, ii) des stimuli neutres et iii) une amorce - consommation d’une boisson alcoolisée (0.20 g éthanol / kg de poids corporel) .

Les évaluations subjectives du besoin d'alcool ont été évaluées à l'aide de la version abrégée du questionnaire Désir de l'alcool et des échelles visuelles analogiques (EVA). Le traitement par OSU6162 n'a eu aucun effet significatif sur le besoin impérieux d'alcool lié au signal, mais a considérablement réduit le besoin impulsif induit par l'amorçage. Une analyse exploratoire a révélé que cet effet était généré par les individus présentant une impulsivité de base élevée. De plus, OSU6162 a considérablement émoussé le goût subjectif de l’alcool consommé (EVA). Bien que la période actuelle de traitement par 14 montre que OSU6162 est sans danger et bien toléré, cette étude exploratoire en laboratoire chez l’homme n’a pas été conçue pour évaluer l’efficacité d’OSU6162 sur la consommation d’alcool. Il est donc nécessaire de mener un essai clinique plus vaste d’efficacité contrôlée contre placebo pour étudier plus avant le potentiel d’OSU6162 en tant que nouveau médicament pour la dépendance à l’alcool.

Mots clés:

Alcool, Dépendance, Envie, Impulsivité, Stabilisateur de la dopamine, OSU6162

1. Introduction

Le système dopaminergique mésolimbique est un système neurobiologique bien étudié pour le développement et le maintien de la dépendance à la drogue et à l'alcool. Les effets de renforcement aigus des drogues entraînant une dépendance, y compris l'alcool, sont en partie attribuables à une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Boileau et al., 2003, Di Chiara et Imperato, 1988, Imperato et Di Chiara, 1986), activant la dopamine D₂ récepteurs (Nowak et al., 2000). Chez des patients dépendants de l'alcool, des études d'imagerie cérébrale utilisant la tomographie à émission de positrons (TEP) ont révélé une réduction de la disponibilité des récepteurs de la dopamine D2 suggérant de refléter une régulation à la baisse compensatoire induite par la consommation chronique d'alcool, également associée à un risque ultérieur de rechute. (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). De plus, le dysfonctionnement de la dopamine observé dans les études chez l’homme était corrélé à la gravité du besoin impérieux d’alcool ainsi qu’à une activation accrue dans les régions cérébrales striatales lorsqu’il était exposé à des signaux liés à l’alcool, reflétant un biais attentif aux signaux spécifiques et au risque de rechute (Heinz et al., 2004). De plus, il a été récemment démontré que les individus dépendants de l’alcool avaient une diminution des niveaux de dopamine également dans le cortex préfrontal (Narendran et al., 2014), suggérant que les déficits corticaux en dopamine pourraient contribuer aux altérations cognitives (par exemple diminution du contrôle des impulsions et de l'attention) observées chez les individus dépendants de l'alcool (Goldstein et Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). En fait, des études récentes ont étudié les implications des liens neuronaux liés au changement du système de la dopamine et des comportements impulsifs, afin de comprendre leur pertinence potentielle dans la dépendance à l'alcool. Les résultats indiquent une association entre consommation d’alcool, impulsivité accrue, réponse subjective élevée à l’alcool (Leeman et al., 2014) et une augmentation des niveaux de dopamine (Boileau et al., 2003), suggérant que l'impulsivité (Dick et al., 2010) et la réponse subjective à l'alcool (Crabbe et al., 2010) sont des facteurs de risque de dépendance à l'alcool.

Le système dopaminergique a déjà été évalué en tant que cible potentielle de traitement de la dépendance à l'alcool. Cependant, les études avec des antagonistes et des agonistes de la dopamine traditionnels ont été décourageantes (Swift, 2010). L'utilisation d'antagonistes de la dopamine (neuroleptiques) est également limitée par des effets indésirables graves, notamment l'anhédonie et des réactions extrapyramidales résultant d'une inhibition dopaminergique excessive. Cependant, récemment, le modafinil (un modulateur du transport de la dopamine) et l'aripiprazole (un composé commercial développé de manière conceptuelle à partir de l'agoniste partiel de D2 (-) - 3PPP (Carlsson et Carlsson, 2006) diminue la consommation d’alcool et l’état de manque chez les personnes dépendantes de l’alcool (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Ces résultats indiquent que les agents dopaminergiques sans antagonisme ni agonisme complets sont prometteurs pour un traitement efficace de la dépendance à l'alcool.

Le stabilisant monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), est un développement ultérieur de (-) - 3PPP avec la capacité de stimuler, de supprimer ou de ne montrer aucun effet sur l’activité de la dopamine en fonction du tonus dopaminergique dominant. Ce concept a été postulé sur la base d'une étude PET chez des singes rhésus, où les perfusions de OSU6162 ont induit un effet dépendant du tonus dopaminergique avec une réduction du taux d'afflux striatal de D- [11C] DOPA chez les singes présentant des valeurs de base élevées et une augmentation du taux de L- [ 11C] Taux d’influx de DOPA chez les animaux dont les valeurs initiales sont faibles (Tedroff et al., 1998). Le mécanisme d’action n’est cependant pas complètement compris, et bien que in vitro Des études ont montré que OSU6162, comme l’aripiprazole, agit comme un agoniste partiel des récepteurs D2 (Kara et al., 2010, Seeman et Guan, 2007), les études comportementales n’ont démontré aucune activité intrinsèque du composé (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Au lieu de cela, il a été suggéré qu'OSU6162 produit des effets fonctionnellement opposés en agissant en tant qu'antagoniste à la fois des autorécepteurs présynaptiques et des récepteurs D post-synaptiques.₂ récepteurs (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 semble être cliniquement sûr et entraîne des effets secondaires de gravité légère chez des volontaires sains (Rodríguez et al., 2004) et les patients atteints, par exemple, de la maladie de Huntington et de la fatigue mentale après un AVC et un traumatisme crânien (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Ainsi, l’un des avantages d’OSU6162 par rapport aux antagonistes traditionnels de D2 pourrait être l’absence de réactions extrapyramidales (Carlsson et Carlsson, 2006).

Nous avons récemment identifié OSU612 comme un nouveau médicament potentiel en montrant qu'il atténue la consommation volontaire d'alcool, la recherche d'alcool, le sevrage et la réintégration induite par la réplique / amorçage de la recherche d'alcool chez les rats qui boivent à long terme. (Steensland et al., 2012). En outre, le potentiel d’OSU6162 de cibler le système dopaminergique dans les régions cérébrales importantes pour la dépendance à l’alcool est confirmé par une étude récente sur la TEP chez l’homme indiquant que OSU6162 se lie préférentiellement aux récepteurs D2 / D3 dans le striatum (Tolboom et al., 2014) et notre récente étude de microdialyse montrant que le composé peut contrecarrer un état hypodopaminergique chez des rats qui boivent à long terme (Feltmann et coll., Addiction Biology, 2015). Sur la base de ces résultats, la présente étude a évalué les effets d’OSU6162 sur l’état de manque et l’amorçage induit par l’amorçage chez des individus dépendants de l’alcool dans une étude de laboratoire de phase II contrôlée en laboratoire sur des humains. Sur la base d’un nombre croissant de recherches indiquant un chevauchement neurobiologique important entre l’impulsivité et la dépendance à l’alcool (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) et le fait de savoir que l'impulsivité est un facteur prédictif important de l'issue du traitement (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008), nous avons également cherché à déterminer si l’impulsivité de base prédisait la réactivité des signaux et la réponse du traitement à OSU6162.

2. Procédures expérimentales

2.1. Participants

Cinquante-six personnes dépendantes de l'alcool en quête de traitement ont été recrutées par le biais d'annonces publiques. Le médecin de l'étude a fourni des informations verbales et écrites sur les procédures avant de demander le consentement éclairé écrit des participants. Les personnes ayant terminé l'étude et la visite de suivi ont été indemnisées avec des couronnes suédoises 1500 (environ 180 USD). L'étude a été approuvée par le comité régional d'éthique de Stockholm et par l'Agence suédoise des produits médicaux, enregistrée dans la base de données européenne sur les essais cliniques (EudraCT; 2011-003133-34), contrôlée par la Karolinska Trial Alliance et menée conformément aux bonnes pratiques cliniques. la déclaration d'Helsinki.

Après une brève entrevue téléphonique, les participants potentiels ont été invités à la clinique de recherche externe du Centre de dépendance de Stockholm (Karolinska University Hospital, KUH) pour une visite de dépistage comprenant un examen physique, une évaluation psychiatrique, des échantillons de sang, un alcootest, un test urinaire et un électrocardiogramme. , Instrument Mortara ELI150c). En résumé, les individus inclus avaient entre 14 ans et 20, remplissaient les critères de dépendance à l’alcool du DSM-IV, avaient au moins 55 jours de forte consommation (HDD); définis comme un jour avec une consommation d’au moins 45 ou 5 standard (définie par 4 (alcool par boisson) pour les hommes et les femmes, respectivement) au cours des derniers jours civils 12 à compter de l'inclusion et ne pas avoir consommé d'alcool depuis au moins quatre et au maximum X jours avant l'inclusion, confirmé par Time Line Follow Back (TLFB) entrevue ((Sobell et Sobell, 1992) et alcootest. En résumé, les critères d'exclusion étaient le respect des critères du DSM-IV pour tout autre type de trouble lié à l'utilisation de substances (sauf la nicotine), des critères du DSM-IV pour la schizophrénie, le trouble bipolaire, la dépression majeure ou la présence de toute maladie cardiaque antérieure présentant des anomalies cliniquement significatives de l'ECG. Les critères complets d'inclusion et d'exclusion sont fournis dans information supplémentaire (SI)).

2.2. Étudier le design

Dans cette étude à double insu contrôlée par placebo, les participants ont été randomisés pour recevoir OSU6162 ou des comprimés placebos appariés (Galenica AB, Malmö, Suède) au cours d'une période de traitement par 14 et ont reçu pour instruction de prendre leurs médicaments selon le calendrier suivant: Jour 1 – 5: 10 mg × 2; Jour 6 – 10: 15 mg × 2; Jour 11 – 14: 30 mg × 2. La durée du traitement était basée sur une recommandation de la Swedish Medical Products Agency, la présente étude étant la première à évaluer OSU6162 dans une population dépendante de l'alcool. La procédure de randomisation (voir SI Karolinska Trial Alliance, sans la participation du personnel de recherche, et les médicaments ont été distribués à la clinique de recherche par la pharmacie KUH. L'étude comprenait trois visites de suivi au cours de la journée de traitement par 14 et une session de test de dépistage de l'état de besoin alcoolique en laboratoire le jour de 15 (jour du test). Les visites de suivi comprenaient un électrocardiogramme, une collecte d’échantillons de sang et d’urine, la délivrance de médicaments, un alcootest et le signalement de l’alcool, de l’humeur et des effets indésirables. Les participants ont été priés de s'abstenir de boire pendant la période de traitement, bien que boire de l'alcool ne soit pas un motif d'exclusion. Cependant, la consommation d'alcool la veille et le jour du test (confirmée par TLFB et un alcootest) a abouti à l'exclusion de la session de test de l'état de besoin afin d'éviter les biais dans l'expérience subjective de ce dernier.

Le jour du test, les participants sont arrivés à la clinique de recherche dans la matinée et ont pris la dernière dose du médicament à l'étude en présence d'un membre de l'équipe de recherche. La nicotine et la caféine étaient autorisées avant l'arrivée mais pas au cours de la journée de test. Une fois les sessions expérimentales achevées, les participants ont pris leur déjeuner et leur compte rendu et sont restés à la clinique de recherche jusqu’à ce qu’ils soient sobres. Tous les participants se sont vus proposer un traitement dans le centre de Stockholm pour les troubles de dépendance.

2.3. Séances de test sur l'alcool

Les sessions de tests de laboratoire humain sont modifiées à partir de (Hammarberg et al., 2009), et les procédures sont décrites en détail dans SI. En résumé, le test comprenait trois séances de désintoxication induites par: i) des signaux spécifiques à un alcool actif, ii) des stimuli neutres et iii) une préparation - une boisson alcoolisée (0.20 g éthanol / kg de poids corporel).

L'ordre des sessions de repérage (stimulus actifs et stimuli neutres) a été randomisé et équilibré entre les participants, au sein de chaque groupe de traitement. Au cours de chaque session, des évaluations subjectives du besoin impérieux d'alcool ont été collectées avant, juste après et aux minutes 5 et 10 après la présentation de la mémoire (la moyenne des deux derniers points a été définie comme des mesures «post-mémoire»). Craving a été évalué à l'aide de la version abrégée en suédois du questionnaire Désir de l'alcool (Short DAQ) (Love et al., 1998) composé de huit articles (Table S1) marqués sur une échelle de Likert sur sept points où 1 et 7 indiquaient «Ne pas du tout d'accord» et «Tout à fait d'accord», ainsi qu'une échelle visuelle analogique unique (VAS), mesurant de 0 à 100) « Combien as-tu envie d’alcool en ce moment? ».

Après les séances de repérage, la séance d’amorçage a été menée au cours de laquelle chaque participant a d’abord pris une gorgée de sa boisson alcoolisée préférée avant de le terminer. Des estimations subjectives du besoin ont été collectées: avant, immédiatement après, ainsi que les minutes 5, 10, 25 et 40 après avoir terminé la boisson alcoolisée (la moyenne des quatre derniers points a été définie comme des mesures «après consommation») et évaluée avec une -DAQ et VAS comme décrit ci-dessus. Afin de saisir les effets subjectifs immédiatement après la première gorgée d’alcool, des éléments VAS de «soif», «anxiété» et «éveil» ont été rassemblés. En outre, un élément “d'appréciation” de VAS a été inclus en tant qu'amendement au protocole après les premiers participants à 15.

2.4. Mesures cliniques

L’évaluation psychiatrique a été réalisée lors du dépistage à l’aide de l’entretien clinique structuré pour DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000). L’humeur et l’état de manque pendant le traitement ont été évalués à l’aide de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS-S) (Svanborg et Asberg, 2001) et l’échelle Penn Alcohol Craving (PACS) (Flannery et al., 1999), respectivement. La consommation d'alcool a été quantifiée en tant que changement entre les concentrations sériques de pourcentage de HDD (auto-évaluation du TLFB) et de phosphatidyléthanol (S-PEth) entre l'inclusion et le jour du test (analysé par le laboratoire de chimie clinique, KUH). La présence de drogues illicites, par exemple d'amphétamine, de cocaïne, de cannabis (THC) ou d'opiacés, a été évaluée lors de visites de suivi hebdomadaires à l'aide de bandelettes réactives pour urine. La vérification des échantillons positifs a été effectuée au laboratoire susmentionné. La conformité à OSU6162 a été mesurée par les concentrations plasmatiques (méthodologie d’analyse SI) lors de la deuxième visite de suivi et de la journée de test, et compte de pilule à chaque visite. L'ECG a été enregistré et évalué par un cardiologue en tant que mesure de sécurité lors de la deuxième visite de suivi et du jour du test.

2.5. Tâche comportementale de l'impulsivité

Au cours de la visite d’inclusion (avant la prise du médicament à l’étude), les participants ont exécuté la tâche Stop Signal (SST), voir SI méthodologiques), un test neuropsychologique informatisé largement utilisé comme mesure de l'impulsivité (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). Le résultat d'intérêt était le temps de réaction du signal d'arrêt (SSRT), une mesure de la capacité des participants à inhiber une réponse prépotente. Chaque participant a été défini comme étant un impulsif élevé ou faible, basé sur la répartition médiane des scores SSRT, conformément à des études antérieures sur des individus dépendants de l'alcool (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Analyses statistiques

Les résultats principaux étaient (i) les scores totaux de DAQ-Short et de (ii) l'EVA, respectivement, pour le besoin impérieux au cours des sessions de tests de laboratoire. Les données ont été analysées en utilisant des ANOVA mixtes avec un traitement (OSU6162 ou un placebo) en tant que facteur inter-sujet. Les facteurs intra-sujets étaient: Condition (actif, neutre) et Heure (avant, immédiatement après et après le repérage) pour les séances induites par le repère et Temps (avant, immédiatement après et après la consommation) pour la séance induite par l'amorçage. L'effet principal significatif du traitement ou de l'état et les interactions ont ensuite été analysés à l'aide de tests t non appariés ou appariés de Student, le cas échéant. Les données des éléments EVA après la première séance d'alcool (séance d'amorçage) ont été analysées par des tests t non appariés de Student distincts, en comparant les scores entre les groupes de traitement.

Dans des analyses exploratoires déterminées a priori, des ANOVA distinctes ont été réalisées pour évaluer l’influence potentielle de l’impulsivité de base (c’est-à-dire un impulsif élevé ou faible basé sur la division médiane de la SSRT (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), sur le résultat des sessions d’essai de l’état de manque et d’amorçage, respectivement. La différence entre la consommation d'alcool (HDD et Peth), l'état de manque (PACS) et l'humeur (MADRS-S) entre l'inclusion et le jour du test a été comparée entre les groupes de traitement à l'aide du test t non apparié de Student.

Cette étude de laboratoire chez l'homme est à notre connaissance la première étude exploratoire évaluant les effets d'OSU6162 chez des patients dépendants de l'alcool, en utilisant deux mesures différentes mais fortement dépendantes de l'état de manque subjectif. Ainsi, le risque d'erreur de type 1 était jugé moins gênant que celui de type 2 et le niveau alpha était défini sur 0.05, bilatéral, non corrigé. Les données ont été évaluées pour la normalité par inspection oculaire ainsi que par le test de normalité de Shapiro Wilks et analysées à l'aide des statistiques IBM SPSS (version 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Si l'égalité des variances était violée (évaluée par le test de Levenes), les résultats du test t de Welch étaient rapportés. Les corrections de Greenhouse-Geisser ont été appliquées si l'hypothèse de sphéricité avait été violée (évaluée à l'aide du test de Mauchlys). Les valeurs manquantes n'ont pas été remplacées. Sauf indication contraire, les valeurs moyennes ± écarts-types sont rapportées.

3. Résultats

3.1. Participants

Le recrutement à l’étude a débuté en septembre 2012 et la dernière visite des participants a eu lieu en décembre 2013. Les deux groupes de traitement étaient homogènes à l'inclusion en ce qui concerne le contexte sociodémographique, les habitudes de consommation d'alcool, l'état de manque et l'humeur (Tableau 1). Parmi les patients randomisés sous 56, un participant du groupe placebo a abandonné après une grave rechute le jour 1. Ainsi, les participants à 55 ont terminé la période de traitement 14day et ont fourni des données sur la consommation d'alcool, l'état de manque, l'état d'humeur et les effets secondaires. Sept participants ont été exclus des séances de test de dépendance à l’alcool en raison de: consommation d’alcool la veille (n= 3), non conforme aux procédures de l’étude pendant la journée de test (n= 1) ou présentant un échantillon d’urine positif pour les opiacés (n= 2) ou THC (n= 1). Lors de la séance d’amorçage, trois participants ne se sont pas conformés aux procédures de l’étude après avoir pris la première gorgée d’alcool et n’ont donc fourni des données que pour les points de référence de base et de la première gorgée. Dans le groupe OSU6162, les échantillons de sang analysés présentaient des concentrations plasmatiques détectables d'OSU6162 le jour 7 (38.9 ± 24.7 ng / mL) et le jour du test (105.0 ± 73.8 ng / mL). OSU6162 n'a été détecté à aucun moment dans les échantillons de sang du groupe placebo.

Tableau 1Participant caractéristiques à l'inclusion. Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes traités par OSU6162 ou par un placebo pour aucun des résultats. Les variables continues sont présentées sous forme de moyenne (écart type). Abréviations: MADRS-S-Montgomery-Åsberg: échelle d’autoévaluation de la dépression; Échelle de désintoxication alcoolique PACS-Penn.
	OSU6162 (n = 28)	PLACEBO (n = 28)	Importance
Hommes / femmes	14/14	16/12	p = 0.60
Âge	47.3 (6.5)	45.3 (7.7)	p = 0.30
Années d'éducation	13.3 (2.5)	14.1 (2.8)	p = 0.26
Marié / Partenaire	54%	54%	P = 1.0
Emploi à temps plein	78.6%	71.4%	P = 0.54
Travail à temps partiel	7.1%	17.9%	P = 0.23
Sans emploi	14.3%	7.1%	P = 0.39
Congé de maladie / retraité	0%	3.6%	P = 0.31
Consommation quotidienne de nicotine (%)	68%	64%	P = 1.0
Critères DSM-IV pour la dépendance à l'alcool	5.2 (1.1)	5.1 (1.4)	P = 0.62
Consommation excessive d'alcool au cours des 90 derniers jours (%)	73%	68%	P = 0.29
Boissons par jour 90 derniers jours	5.8 (2.2)	5.7 (2.4)	P = 0.88
Score MADRS-S	9.2 (6.8)	7.9 (6.7)	P = 0.46
Score de PACS	11.1 (6.5)	10.4 (6.0)	P = 0.70

3.2. OSU6162 n'a pas atténué les évaluations subjectives du besoin impérieux de queue

Dans les sessions d’état de manque induit par les queues (Short-DAQ; Fig. 1), il y avait un effet principal significatif de la condition (F (1,45) = 76.5;p<0.001) et le temps (F (2,90) = 21.1;p<0.001) mais pas d'effet principal significatif du traitement (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). En outre, il y avait un temps importantInteraction de condition (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) mais pas de traitement significatifCondition (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) ou le tempsÉtatInteraction de traitement (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Ainsi, sur la base de l’absence d’effets significatifs sur le traitement, des analyses post-hoc ont été menées pour évaluer les différences entre les séances actives et neutres, quel que soit le traitement. Immédiatement après la présentation du signal actif (24.0 ± 8.6), le besoin subjectif était significativement supérieur à celui des stimuli neutres (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) ainsi que par rapport à avant (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) et après présentation du signal actif (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Dans la condition neutre, il n'y avait pas de différence significative dans le niveau de besoin subjectif entre l'un des points temporels mesurés (avant: 17.8 ± 8.8; immédiatement après: 17.3 ± 8.9 et après: 17.1 ± 8.8). Les données sur les envies de VAS ont produit des effets significatifs sur les envies de signaux (Fig. S1) similaire aux résultats Short-DAQ (voir SI pour une analyse complète).

Fig. 1

Le stabilisant monoamine OSU6162 n’a pas atténué les évaluations subjectives de l’état de manque induit par les signaux chez les patients dépendants de l’alcool. Total des scores moyens de soif sur la version abrégée du questionnaire Désir de l'alcool (Short-DAQ) lors de la session de soif (A) neutre et (B) active induite par le signal. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes traités par OSU6162 et ceux traités par placebo dans l'état de besoin insensé au cours des sessions de signal neutre ou actif, respectivement. Les données ont été collectées aux moments suivants: avant, juste après et aux minutes 5 et 10 après la présentation du repère (la moyenne des deux derniers points a été définie comme des mesures «après le repère»). Les valeurs sont présentées sous forme de moyenne ± sem

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3.3. OSU6162 a atténué les évaluations subjectives du besoin impérieux d'amorçage

Au cours de la séance de soif induite par l'amorçage, le temps moyen pour terminer la boisson alcoolisée était de 8.6 minutes (allant de trois à 18 minutes entre les sujets) sans différence significative entre les groupes de traitement. (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Lors de l'analyse des données DAQ courtes, il existait un effet principal significatif du temps (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) et traitement (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) mais pas de temps significatifInteraction de traitement (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Une analyse post-hoc a révélé que les individus traités par OSU6162 présentaient des niveaux significativement plus faibles de désir subjectif par rapport au placebo immédiatement après la fin de la boisson alcoolisée (en moyenne, il a fallu quelques minutes 9 pour terminer la boisson).. Cependant, aucune différence significative n'a été observée entre les différents groupes de traitement avant ou après la fin de la boisson (moyenne des points temporels 5, 10, 25 et 40 minutes; Fig. 2UNE). Pour les données VAS (Fig. 2B) il y avait un effet principal significatif du temps (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) et une tendance à la signification pour le traitement (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) mais pas de temps significatifInteraction de traitement (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Fig. 2

Le stabilisant à la monoamine OSU6162 a atténué les évaluations subjectives du besoin impérieux induit par l’amorçage chez les patients dépendants de l’alcool. Scores totaux moyens sur (A) la version abrégée du questionnaire sur le désir d'alcool (Short DAQ) et (B) l'article sur l'état de besoin lié au VAS lors de la séance sur l'état d'avancement induit par l'amorçage, ainsi que (C) le type de «besoin», «goûts», «anxiété» et «excitation» après la première gorgée d’alcool. Le groupe traité par OSU6162 a noté un besoin nettement plus faible (Short-DAQ) immédiatement après avoir terminé la boisson alcoolisée par rapport au groupe traité par placebo (A) et une tendance à la diminution du besoin a été observée chez les patients traités par OSU6162 contre le SAV au même moment (B). Le groupe OSU6162 a également noté une nette diminution de l’appréciation subjective et une tendance à la diminution de l’état de manque après la première gorgée d’alcool (C). Les données ont été recueillies aux moments suivants: avant la consommation, après la première gorgée, immédiatement après la fin de la boisson alcoolisée, ainsi que les minutes 5, 10, 25 et 40 après la consommation de la boisson alcoolisée (la moyenne des quatre dernières les points ont été définis comme des mesures «après consommation»). Les valeurs sont présentées en tant que moyenne ± sem; *p<0.05 par rapport au placebo correspondant.

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Après la première gorgée de boisson alcoolisée (Fig. 2C), les individus traités avec OSU6162 ont signalé une sympathie subjective beaucoup plus faible de l’alcool (t (31) = - 2.27;p= 0.031) et une tendance à la baisse du besoin (t (46) = - 1.88;p= 0.066) par rapport au placebo, alors qu’il n’existait pas de différence significative entre les groupes de traitement en matière d’activation (t (46) = - 1.29;p= 0.205) ou anxiété (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. La capacité d’OSU6162 à atténuer le besoin impérieux d’alcool a été stimulée par des individus présentant une impulsivité de base élevée

Chez les individus avec Élevée impulsivité de base, l’analyse des données Short-DAQ issues des séances de besoin impérieux induites par le signal a révélé un effet principal significatif du traitement (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), mais pas de traitement significatifInteraction de condition (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) ou le tempsÉtatInteraction de traitement (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Une analyse post-hoc a révélé que les individus traités avec une impulsion élevée sous OSU6162 notaient un besoin impérieux subjectif nettement inférieur immédiatement après et après (moyenne des points de temps minutes 5 et 10) la présentation du signal neutre par rapport aux individus traités par placebo (Fig. 3A, panneau de gauche). Au cours de la session de signal actif, il y avait une diminution significative du besoin impérieux subjectif chez OSU6162, par rapport aux individus traités par placebo uniquement après la présentation du signal actif (Fig. 3A, panneau de droite). Chez les individus avec faible impulsivité de base, cependant, il n'y avait pas d'effet principal significatif du traitement (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), et aucun traitement significatifCondition (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) ou le tempsÉtatTraitement (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interactions (Fig. 3B) Les données VAS ont produit des effets significatifs sur le besoin impérieux de cue chez les individus faibles et impulsifs similaires aux résultats Short-DAQ (voir détails dans SI; Fig. S2).

Fig. 3

Le stabilisant à la monoamine OSU6162 atténue le besoin impérieux de cue chez les individus dépendants de l’alcool présentant une impulsivité de base élevée. Total des scores moyens de la soif sur la version abrégée du questionnaire Désir de l’alcool (Short DAQ) chez (A) des individus dépendants de l’alcool (B) élevés et (B) faiblement impulsifs au cours de séances de soif induite par le signal. (A) OSU6162 a significativement réduit le besoin impérieux alcoolique dépendant de l'alcoolique par rapport au placebo immédiatement après et après la présentation du signal neutre, ainsi que post-présentation de la présentation du signal alcoolique. (B) Aucune différence dans l'état de besoin impérieux n'a été observée entre OSU6162 et le groupe placebo chez les personnes dépendantes de l'alcool peu impulsives. Les données ont été collectées aux moments suivants: avant, juste après et aux minutes 5 et 10 après la présentation du repère (la moyenne des deux derniers points a été définie comme des mesures «après le repère»). Les valeurs sont présentées en tant que moyenne ± sem; *p<0.05 par rapport au placebo correspondant.

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Au cours de la session d’état de manque induit par l’amorçage, l’analyse des données Short-DAQ de personnes ayant Élevée l’impulsivité de base a montré un effet principal significatif du traitement (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) et le temps (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) mais pas de temps significatifInteraction de traitement (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Une analyse post-hoc a révélé que le groupe OSU6162 avait un besoin impérieux subjectif nettement inférieur au groupe placebo à tous les moments mesurés (Fig. 4A, panneau de gauche). En revanche, chez les individus avec faible impulsivité de base (Fig. 4B, panneau de gauche), il y avait un effet principal du temps (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) mais aucun effet principal significatif du traitement (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) ou le tempsInteraction de traitement (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Les données VAS ont produit des effets significatifs sur l’état de manque induit par l’amorçage chez les individus faiblement et impulsifs, similaires aux résultats de Short-DAQ (Fig. 4A et B, panneaux du milieu; Voir SI pour une analyse statistique complète).

Fig. 4

La capacité du stabilisateur de la monoamine OSU6162 à atténuer le besoin impérieux induit par l’amorçage chez les individus dépendants de l’alcool était motivée par les individus ayant une impulsivité de base élevée. Score total moyen de la soif sur la version abrégée du questionnaire Désir de l’alcool (DAQ) et de l’état de soif de VAS chez (A) les personnes dépendantes de l’alcool à faible impulsivité pendant la séance de soif induite par l’amorçage. (A) OSU6162 a significativement réduit le besoin impérieux dépendant de l'alcoolique par rapport à un placebo lors de la phase de besoin impérieux, y compris après la première gorgée d'alcool (panneau de droite). (B) Aucune différence significative dans l'état de besoin impérieux n'a été observée à aucun moment dans le groupe traité par OSU6162 et le groupe placebo chez les personnes dépendantes de l'alcool à l'impulsion faible. Les données ont été recueillies aux moments suivants: avant la consommation, après la première gorgée, immédiatement après la fin de la boisson alcoolisée, ainsi que les minutes 5, 10, 25 et 40 après la consommation de la boisson alcoolisée (la moyenne des quatre dernières Les points sont définis comme des mesures «après consommation»). Les valeurs sont présentées en tant que moyenne ± sem; *p<0.05 et **p<0.01 par rapport au placebo correspondant.

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Après la première gorgée d’alcool, les sujets traités avec OSU6162 et présentant une impulsivité de base élevée, mais non faible, ont obtenu une note significativement plus basse pour le sujet insatisfaisant VAS que pour le placebo (Haut: t (22) = 2.9, Fig. 4A, panneau de droite; Faible: t (22) = - 0.45, Fig. 4B, panneau de droite). Il n’existait aucune différence significative entre les groupes de traitement de l’un des autres éléments de VAS évalués après la première gorgée d’alcool chez les individus ayant un impulsif élevé ou faible (Fig. 4A et B, panneaux de droite).

3.5. OSU6162 n'a eu aucun effet significatif sur la consommation d'alcool, l'état de manque ou l'humeur durant le traitement

Au cours de la période de traitement par 14, le groupe OSU6162 a considérablement réduit sa consommation d'alcool de 73 à 19% HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) parallèlement à une réduction significative des taux sériques de PEth de 0.83 à 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Le groupe placebo a significativement réduit sa consommation d'alcool de 68 à 10% HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) et de 0.69 à 0.54 dans les taux sériques de PEth (t (26) = 2.5;p= 0.020). Cependant, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement en ce qui concerne la variation du pourcentage de DD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; Placebo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), taux sériques de PEth (OSU6162: −0.23 ± 0.45; placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), score PACS (OSU6162: −4.9; placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) ou score MADRS-S (OSU6162: −3.6; placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) pendant la période de traitement. Enfin, il n’ya eu aucun effet significatif sur les effets de l’alcool, de l’état de manque ou de l’humeur au cours de la période de traitement lorsque les participants ont été divisés en individus à forte impulsion et à impulsivité faible (voir SI pour des détails statistiques).

3.6. Effets secondaires

Le traitement par OSU6162 a généralement été bien toléré sans aucun effet indésirable grave ni aucune différence significative dans la fréquence des effets indésirables (par exemple, maux de tête, symptômes gastro-intestinaux, fatigue et vertiges) par rapport au groupe placebo (Table S2). La comparaison de l'ECG au dépistage par rapport au jour du test a montré que le groupe OSU6162 présentait une diminution de la fréquence cardiaque significativement plus importante par rapport au groupe placebo (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Aucune différence significative dans les changements QTc n'a été trouvée entre les groupes de traitement (OSU6162: -1.8 ms; Placebo: -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Discussion

À notre connaissance, la présente étude de laboratoire chez l'homme est la première évaluation de l'effet du stabilisant à la monoamine OSU6162 sur les conséquences cliniquement pertinentes de la consommation d'alcool, telles que l'état de manque, chez les personnes dépendantes à l'alcool. Les principales conclusions ont été qu'OSU6162, comparé au placebo, atténuait de manière significative le «goût» subjectif de l'alcool consommé et le besoin impérieux induit par l'amorçage, un effet impulsé par les individus présentant des niveaux élevés d'impulsivité de base. En même temps que nos résultats antérieurs montrant qu'OSU6162 atténue les comportements liés à l'alcool chez les rats buveurs à long terme (Steensland et al., 2012), les présents résultats indiquent que la stabilisation pharmacologique du système dopaminergique pourrait s’avérer utile pour moduler certains comportements induits par la récompense de la dépendance à l’alcool et que OSU6162 pourrait présenter un potentiel en tant que nouveau médicament pour la dépendance à l’alcool.

OSU6162 n'a eu aucun effet significatif sur le besoin impérieux d'alcool lié au signal, mais a nettement atténué le besoin impérieux induit par l'apprêt chez des individus dépendants.. L’absence d’effet du traitement sur l’état de manque induit par les signaux pourrait peut-être être expliquée par les problèmes méthodologiques posés par le fait que la réponse subjective à l’alcool pour les alcools est moins robuste que pour les autres drogues de consommation abusive (Lingford-Hughes et al., 2006). Une diminution significative de l'état de manque subjectif induit par l'amorçage, telle qu'évaluée par Short-DAQ, a en effet été observée après le traitement par OSU6162 par rapport au placebo, immédiatement après la fin de la boisson alcoolisée. Cependant, il convient de noter que lorsque l’état de manque a été évalué à l’aide d’un système d’information virtuelle, il n’y avait pas d’effet significatif (bien qu’une tendance). Les découvertes selon lesquelles OSU6162 atténue le besoin impérieux induit par l’amorçage ainsi que l’appréciation de l’alcool indiquent que les propriétés stabilisantes de la dopamine de cet agent sont évidentes lorsque l’alcool est consommé.

Le mécanisme à la base de la capacité d’OSU6162 à atténuer les comportements liés à l’alcool chez les rongeurs (Steensland et al., 2012) et les personnes dépendantes de l’alcool, telles que présentées dans la présente étude, sont actuellement mal comprises. Il est possible qu'OSU6162 ait provoqué un émoussement émotionnel général de manière non spécifique. Cependant, cela est peu probable car OSU6162 n’a eu aucun effet significatif sur l’anxiété ou l’excitation. Notre précédente étude de microdialyse a montré qu'OSU6162 atténue la production de dopamine induite par l'alcool dans le noyau accumbens de rats naïfs d'alcool (Steensland et al., 2012), indiquant qu'OSU6162 pourrait potentiellement atténuer les propriétés gratifiantes de l'alcool. Cette suggestion est corroborée par nos conclusions actuelles selon lesquelles OSU6162 a atténué le «goût» de l'alcool consommé.l. Cependant, notre étude la plus récente sur la microdialyse chez le rat qui boit longtemps (Feltmann et al., Sous presse), indique que OSU6162 pourrait plutôt avoir la capacité de neutraliser l’état hypo-dopaminergique dans le striatum associé à la dépendance à l’alcool (Narendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). Les différents effets du traitement OSU6162 sur le débit de dopamine en réponse à un test d'alcoolémie chez des patients naïfs (Steensland et al., 2012) vs rats ayant consommé de l'alcool à long terme et ayant un état hypo-dopaminergique établi (Feltmann et al., Sous presse), met en évidence la capacité de OSU6162 à stimuler ou à atténuer la dopamine en fonction du ton dominant. La capacité d’OSU6162 à stabiliser l’activité de la dopamine est également corroborée par une étude PET sur des singes rhésus (Tedroff et al., 1998). Bien que la capacité de stabilisation d'OSU6162 reste à démontrer chez l'homme, il est tentant de penser qu'une normalisation induite par OSU6162 d'un déficit en dopamine pourrait éventuellement expliquer les résultats actuels montrant que OSU6162 atténue le besoin impérieux d'alcool chez les personnes dépendantes, comme le fait le déficit en dopamine. suggérer de provoquer l’état de besoin et de contribuer à la rechute (Koob, 2013).

Dans la présente étude, nous avons constaté que la capacité d'OSU6162 à atténuer le besoin impérieux d'alcool lié à l'amorçage était constatée uniquement chez les personnes présentant un niveau d'impulsivité de base élevé. Un chevauchement neurobiologique entre l’impulsivité et la dépendance à l’alcool a été suggéré (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) et les déficits corticaux en dopamine potentiellement liés à la consommation d'alcool à long terme, contribuent à une diminution du contrôle des impulsions chez les personnes dépendantes de l'alcool (Goldstein et Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). En outre, la découverte d’un trait d’impulsivité et d’une inhibition de la réponse altérée permet de prédire un état de manque d’alcool provoqué par un indice élevéPapachristou et al., 2013) est étayée par la présente étude montrant que les participants présentant un impulsif élevé traité par placebo présentaient une évaluation de leur besoin subjectif de base toujours plus élevée (c’est-à-dire avant d’être soumis aux expositions de repères ou d’amorçage), que les sujets ayant un impulsif faible. Ainsi, étant donné le rôle de la dopamine dans la régulation du comportement impulsif et le profil pharmacologique unique d’OSU6162 pour réguler l’activité de la dopamine sur la base du tonus dopaminergique dominant (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), il est possible que les effets plus bénéfiques d'OSU6162 sur l'état de manque chez les personnes dépendantes de l'alcool à l'impulsion élevée soient expliqués par la fonction d'un état hypodopaminergique potentiel dans ce groupe spécifique sur des individus. Cette hypothèse est en outre corroborée par les conclusions selon lesquelles les participants présentant un fort impulsif traité avec OSU6162 présentaient un degré de besoin impérieux subjectif nettement inférieur à celui observé avec le placebo également au départ, c'est-à-dire avant le début de la session d'amorçage. Les présents résultats suggèrent en outre que les individus dépendants de l'alcool et ayant de faibles niveaux de dopamine sont susceptibles de subir de plus grandes altérations du contrôle des impulsions et sont donc plus susceptibles de bénéficier d'un agent dopaminergique tel qu'OSU6162. Bien que la capacité d’OSU6162 à affecter l’impulsivité per se des études antérieures ont montré que le modafinil améliore les performances des tâches neuropsychologiques, y compris la tâche de contrôle du temps de réaction du signal chez les volontaires de la santé (Turner et al., 2003) ainsi que l'inhibition de la réponse (Schmaal et al., 2013) et prolonger le délai de rechute (Joos et al., 2013) chez les personnes dépendantes de l’alcool dont l’impulsivité de base (TSPR) est élevée, mais pas faible. Ensemble, ces résultats mettent en évidence les avantages potentiels du ciblage du système dopaminergique sur le comportement impulsif et indiquent également que l'impulsivité représente un phénotype cliniquement important dans la dépendance à l'alcool et doit être prise en compte lors de l'évaluation des agents dopaminergiques chez cette population de patients.

Bien que la présente étude exploratoire en laboratoire chez l'homme avec une période de traitement par jour 14 n'ait pas été conçue pour détecter l'effet de OSU6162 sur la consommation d'alcool, OSU6162 et le traitement par placebo ont induit une réduction supérieure à 50% des jours de forte consommation d'alcool. Le manque de différences significatives entre les groupes OSU6162 et placebo est probablement attribué au fait que la participation à une étude de recherche per se a des effets bénéfiques sur la consommation d'alcool (Weiss et al., 2008) et qu’une période de traitement d’au moins trois à six mois est nécessaire pour établir de manière fiable l’efficacité et vérifier l’absence de tolérance aux médicaments des médicaments potentiels (Agence européenne des médicaments, 2010) En effet, des résultats récents chez des patients souffrant de fatigue mentale indiquent que l’effet du traitement d’OSU6162 est progressivement augmenté au cours des premières semaines de traitement et n’atteint son effet maximum qu’après plusieurs semaines de traitement (résultats non publiés du co-auteur, le Dr Carlsson). Néanmoins, conformément aux études précédentes sur d’autres populations de patients (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) Le traitement par OSU6162 a généralement été bien toléré et aucun des participants n’a abandonné l’étude en raison d’effets secondaires intolérables. Ainsi, les conclusions bénéfiques actuelles en matière d'innocuité et d'effets sur le besoin impérieux d'alcool incitent à la réalisation d'un essai clinique d'efficacité plus vaste et contrôlé par placebo, destiné à évaluer l'effet de OSU6162 sur les résultats de consommation d'alcool.

En résumé, cette étude de phase II précoce en laboratoire chez l’individu alcoolique et dépendant de l’alcool montre que le stabilisant à la monoamine OSU6162 est sans danger et bien toléré et atténue le besoin impérieux d’alcool induit par la stimulation, dans un environnement de laboratoire contrôlé. Les effets d’OSU6162 ont été provoqués par des individus présentant des niveaux d’impulsivité de base élevés, soulignant l’importance du phénotypage de l’impulsivité de base lors de l’évaluation des agents dopaminergiques chez les individus dépendants de l’alcool. Un essai clinique d'efficacité plus vaste et contrôlé par placebo est nécessaire pour étudier plus avant le potentiel d’OSU6162 en tant que nouveau médicament pour la dépendance à l’alcool.

Financement et divulgation

Dr. Carlsson est le propriétaire de A. Carlsson Research AB et le co-inventeur d’un brevet d’utilisation pour (-) - OSU6162. Dr. Carlsson ne déclare aucun autre intérêt financier biomédical ou conflit d’intérêts. Les auteurs Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck et Jayaram-Lindström ne déclarent aucun intérêt financier biomédical ou conflit d'intérêts.

Contributeurs

Lotfi Khemiri¹, Pia Steensland¹Joar Guterstam¹Olof Beck²Arvid Carlsson³Johan Franck¹*, Nitya Jayaram-Lindström¹

¹Département de neurosciences cliniques, Division de psychiatrie, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède

² Département de médecine, division de pharmacologie clinique, hôpital universitaire Karolinska, Stockholm, Suède

³ Académie Sahlgrenska, Université de Göteborg, Göteborg, Suède

* auteur correspondant:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Auteur correspondant:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Département des neurosciences cliniques

Division de psychiatrie

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Suède

Courriel : [email protected]

Fax: + 46-8-12349602

Source de financement

Remerciements

L’étude a été financée par les fonds de recherche du Karolinska Institutet, le Conseil de recherche du monopole suédois de la vente au détail d’alcool (FO2012-0053), la Fondation Torsten Söderberg (M203 / 12) et la Fondation suédoise du cerveau (FO2011-0106, FO2012, 0083 et FOXNX). -2013) tout à PS. Nous remercions le Dr Anders Hammarberg, Ph.D., pour sa contribution importante à la conception de laboratoires humains, les infirmières de recherche Margareta Gard-Hedander et Else-Britt Hillner, la psychologue Angela Stünkel et l’étudiante de premier cycle Maria Östman pour leur aide précieuse dans la collecte de données et le traitement des médicaments à l’étude.

Annexe A. Matériel supplémentaire

Matériel complémentaire

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