Commentaires: il est à noter qu'une réduction des récepteurs D2 (dopamine) serait associée au TDAH. Beaucoup d'hommes qui abandonnent le porno constatent des améliorations de la concentration et de la concentration. Les addictions sont connues pour causer une diminution des récepteurs D2 de la dopamine dans les circuits de récompense et de l’hypofrontalité.
Richard J. Johnson, MD,1 Mark S. Gold, MD,2 David R. Johnson, PhD,3 Takuji Ishimoto, MD,1 Miguel A. Lanaspa, PhD,1 Nancy R. Zahniser, PhD,4 ainsi que Nicole M. Avena, PhD2,5
La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Postgrad Med
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Abstract
Le trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH) touche près de 10% des enfants aux États-Unis, et la prévalence de ce trouble a augmenté régulièrement au cours des dernières décennies. La cause du TDAH est inconnue, bien que des études récentes suggèrent qu'il pourrait être associé à une perturbation de la signalisation de la dopamine en vertu de laquelle la dopamine D2 les récepteurs sont réduits dans les régions cérébrales liées aux récompenses. Ce même schéma de réduction de la signalisation induite par la dopamine est observé dans divers syndromes de carence en récompense associés à la dépendance à l’alimentation ou aux drogues, ainsi qu’à l’obésité. Bien que les mécanismes génétiques soient susceptibles de contribuer aux cas de TDAH, la fréquence marquée du trouble suggère que d'autres facteurs sont impliqués dans l'étiologie. Dans cet article, nous réexaminons l'hypothèse selon laquelle une consommation excessive de sucre pourrait jouer un rôle sous-jacent dans le TDAH. Nous passons en revue les données précliniques et cliniques suggérant des chevauchements entre le TDAH, la dépendance au sucre et aux drogues et l’obésité. En outre, nous présentons l’hypothèse selon laquelle les effets chroniques d’une consommation excessive de sucre pourraient entraîner des modifications de la signalisation de la dopamine mésolimbique, qui pourraient contribuer aux symptômes associés au TDAH. Nous recommandons des études supplémentaires pour étudier la relation possible entre la consommation de sucre chronique et le TDAH.
Introduction
Les Centers for Disease Control and Prevention signalent récemment que près de 1 chez les enfants 10 âgés de 4 à 17 aux États-Unis souffre d'un trouble d'hyperactivité ou d'hyperactivité (TDAH) diagnostiqué par les parents, ce qui représente un million d'enfants 5.4, dont la moitié reçoivent activement des médicaments. .1 Le trouble déficit de l'attention / hyperactivité est diagnostiqué selon des critères spécifiques (tels que ceux de l'American Psychiatric Association Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition, révision de texte [DSM-IV-TR]),2 y compris l'hyperactivité et l'inattention, une incapacité à se concentrer, à devenir facilement distrait et à faire des erreurs d'inattention. Les autres caractéristiques comprennent l'impulsivité, la labilité émotionnelle, les mouvements agaçants et les paroles excessives.3,4 Le trouble déficit de l'attention / hyperactivité est généralement associé aux troubles de l'apprentissage et à la dégradation des performances scolaires. elle peut également affecter la socialisation et avoir des manifestations psychiatriques (par exemple, des troubles de l'humeur, des troubles de la conduite et des manifestations bipolaires).5 En outre, les manifestations du TDAH se poursuivent généralement à l’âge adulte,3 affectant 3% à 5% de la population adulte.6 Les adultes atteints de TDAH, comparés aux adultes sans TDAH, présentent un risque accru de toxicomanie (16% par rapport à 4%, respectivement) et de comportement antisocial (18% par rapport à 2%, respectivement).7 Le traitement consiste en des programmes de modification du comportement et en pharmacothérapie avec des médicaments stimulants (par exemple, l'amphétamine ou le méthylphénidate) qui augmentent les taux extracellulaires de dopamine et de noradrénaline, ou l'inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline, l'atomoxétine.8 Bien que ces approches thérapeutiques améliorent souvent les symptômes, leur résolution complète est rare et leur guérison peu fréquente.3,5,9
Identifier l'étiologie du TDAH est primordial pour développer de meilleurs moyens de prévenir et de traiter le trouble. Un certain nombre d'études suggèrent que le TDAH pourrait avoir une base génétique, et de plus en plus d'éléments suggèrent que cela pourrait être lié aux polymorphismes de gènes impliqués dans la neurotransmission de la dopamine.10 En effet, de plus en plus de preuves suggèrent que le TDAH pourrait impliquer des altérations de la signalisation de la dopamine mésolimbique (Figure 1). Par exemple, le polymorphisme DRD2-TAQ-IA, ce qui entraîne un faible D striatal2 récepteurs, augmente également le risque de dépendance à l'alcool et aux opioïdes,11 obésité,12,13 et le TDAH.14-16 Néanmoins, bien que l’importance de la génétique dans le TDAH ne soit pas contestée, les quelques liens génétiques identifiés à ce jour ne peuvent représenter qu’un faible pourcentage des cas de TDAH.10 Il est donc important pour nous de prendre en compte d’autres facteurs susceptibles de provoquer ou de prédisposer des individus au TDAH.
Une théorie parmi les laïcs est que la consommation de sucre peut jouer un rôle dans le TDAH, et les parents sont souvent d'avis qu'une ingestion aiguë de sucre peut provoquer des crises d'hyperactivité chez leurs enfants, suivies de la sédation et de l'inactivité.17 Néanmoins, les études effectuées sur les 1980 ont semblé exclure le sucre comme cause probable du TDAH. Cependant, bien que les études précédentes sur la consommation de saccharose et le TDAH fussent remarquables dans leur conception, elles évaluaient les effets aigus du sucre sur les symptômes du TDAH et comparaient également les effets du saccharose aux effets du goût sucré non nutritif. En revanche, le TDAH étant un trouble chronique, nous présentons l’hypothèse selon laquelle les effets chroniques d’une consommation excessive de sucre pourraient être un mécanisme associé au TDAH. Nous émettons en outre l’hypothèse que le goût sucré (fourni par le sucre ou les édulcorants artificiels) est suffisant pour affecter le système de dopamine mésolimbique d’une manière qui pourrait entraîner des comportements communs au TDAH.
Premières études sur le sucre et le TDAH
Certaines études antérieures soutenaient le concept selon lequel une consommation accrue de sucres ajoutés pourrait jouer un rôle dans le TDAH. Par exemple, une étude de Prinz et al.18 ont rapporté que les enfants hyperactifs ayant ingéré plus de saccharose présentaient une hyperactivité plus élevée. Cependant, des études élégantes menées par Wolraich et d'autres ont fourni des preuves convaincantes que la consommation de sucre (saccharose) n'est pas liée aux symptômes du TDAH.17,19-22 Par exemple, l'administration de sucre pendant les semaines 3 n'était pas différente de l'administration d'aspartame ou de saccharine pour induire les signes du TDAH chez les enfants considérés comme sensibles au saccharose.20 Dans une autre étude, on a évalué l'hyperactivité des enfants «sensibles au sucre» par des parents à qui on avait dit que leurs enfants recevaient de l'aspartame ou du saccharose. Les parents ont estimé que les enfants ayant reçu du saccharose avaient un comportement pire. Cependant, en réalité, les deux groupes ont reçu de l'aspartame.22 Dans une autre étude, l'administration de saccharose a entraîné un comportement similaire à l'administration d'aspartame chez des garçons hyperactifs.19 L'incapacité à documenter un effet des sucres ajoutés sur l'hyperactivité, même chez les enfants considérés comme sensibles aux effets stimulants du sucre (surtout par rapport à d'autres goûts sucrés, tels que l'aspartame), a largement discrédité l'hypothèse du TDAH sur le sucre. En effet, une méta-analyse d’essais cliniques menés il ya quelques années par 15 a conclu que le sucre n’était pas la cause du TDAH.21
Hypothèse: L’apport chronique en sucre peut causer des symptômes du TDAH
Notre hypothèse de base est montrée dans Figure 2. Essentiellement, nous suggérons que, chez certains sujets, le processus initial conduisant au développement du TDAH est une ingestion excessive de sucre (ou d’édulcorant), entraînant une libération accrue de dopamine. Au fil des semaines, voire des mois, cela entraîne une réduction de D2 récepteurs et D2 signalisation par le récepteur. En réponse, la consommation de sucre augmente. Cependant, avec le temps, la réponse de la dopamine au sucre diminue lentement et les périodes intermédiaires sont associées à une réduction des taux de dopamine striatale. En conséquence, la sensibilité du lobe frontal aux avantages naturels est réduite, ce qui entraîne l'apparition de comportements tels que la suralimentation et le TDAH.
La consommation chronique de sucre et le TDAH montrent des changements dans la dopamine et le D2 Signalisation des récepteurs, semblable à la toxicomanie
Une stimulation récurrente de la dopamine dans le striatum ventral (nucleus accumbens) et le striatum dorsal (caudé / putamen) par des drogues telles que la cocaïne ou l'héroïne peut conduire à des comportements analogues à la dépendance.23,24 Bien que la signalisation via D1 et d2 sous-types de récepteurs est impliqué dans la toxicomanie, la plupart des études humaines sont basées sur l'analyse de D2 récepteurs, car ils sont en corrélation avec les caractéristiques de la dépendance et peuvent être quantifiés à l'aide de la tomographie par émission de positrons (TEP) avec le raclopride C11 ([11C] raclopride), qui se lie sélectivement à D2 récepteurs.25 De telles études ont montré que D2 les récepteurs sont réduits dans les régions cérébrales liées aux récompenses chez les toxicomanes à la cocaïne et à l'héroïne.25,26 Un nombre réduit de noyau accumbens D2 récepteurs avant l'exposition au médicament prédit également l'auto-administration de cocaïne chez le rat.27 Ensemble, ces études suggèrent que la libération récurrente de dopamine peut entraîner une diminution de la D striatale.2 récepteurs, prédisposant cet individu au développement de la toxicomanie. Le concept que moins de D2 les récepteurs peuvent augmenter la vulnérabilité à la dépendance est également étayée par la constatation que les sujets DRD2-TAQ-IA polymorphisme ont réduit D2 densité de récepteurs et présentent un risque accru de dépendance à l'alcool et aux opiacés.11
Le mécanisme par lequel faible D striatal2 Les récepteurs entraînent une dépendance pouvant être reliées à la relation connue entre la signalisation de la dopamine et les mécanismes de contrôle corticaux. Le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex préfrontal médial sont impliqués dans le contrôle du comportement et de la motivation et sont altérés chez les sujets toxicomanes.28 L'observation que les sujets avec faible D2 récepteurs en raison de polymorphismes dans DRD2-TAQ-IA ont modifié le métabolisme du lobe préfrontal et présentent un trouble d’apprentissage avec l’incapacité d’éviter des actions aux conséquences négatives, ce qui favorise également le rôle d’un lien de causalité entre D2 densité des récepteurs et mécanismes comportementaux du contrôle cortical.12 L'observation supplémentaire selon laquelle les sujets souffrant d'obésité morbide montrent également une altération du métabolisme préfrontal corrélée à un faible D2 les récepteurs et les comportements de dépendance renforcent ce lien important.29
Le saccharose est un puissant stimulant pour la libération de dopamine. Chez le rat, l’ingestion de saccharose entraîne une augmentation immédiate de la dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens.30,31 et l'absorption de saccharose et la dopamine extracellulaire sont augmentées si la recapture présynaptique de la dopamine est bloquée.32 L'augmentation de la dopamine peut augmenter les réactions comportementales pouvant conduire à une ingestion ultérieure de saccharose. Par exemple, des souris avec des niveaux de dopamine génétiquement élevés présentent une performance incitative améliorée pour le saccharose, augmentent leur consommation d'aliments et d'eau, apprennent plus rapidement, résistent aux distractions et atteignent plus efficacement leurs objectifs.33 Bien qu'ils aient une plus grande «volonté» de réponse au saccharose, ils ne semblent pas avoir une meilleure réponse (satisfaction) au saccharose.33
Bien que les effets aigus de la dopamine puissent améliorer les performances, la question est de savoir si l’administration répétée de sucres entraîne une désensibilisation des réponses stimulées par la dopamine. Une grande partie de nos connaissances sur les effets du saccharose sur les comportements liés à la toxicomanie chez les rats de laboratoire provient d'études menées par le laboratoire du regretté Bart Hoebel de l'Université de Princeton (Princeton, New Jersey), qui a mis au point un modèle de consommation excessive de sucre chez les rats en limitant leur consommation. exposition quotidienne au saccharose.34 Plus précisément, les rats ont offert du saccharose 12 h / jour pendant environ 3 semaines, leur consommation quotidienne de saccharose augmentant et une consommation excessive de saccharose lors d’un accès quotidien. Chez ces rats, l'administration de naloxone (un antagoniste des opioïdes) a entraîné des signes de sevrage ressemblant à ceux des opiacés (par exemple, claquement de dents, tremblements de la tête et tremblements de la patte arrière) et des signes d'anxiété.35 Des signes de sevrage sont également observés si le saccharose et la nourriture sont refusés.36 En outre, les rats qui ont des antécédents de boulimie sur le saccharose montrent une sensibilité accrue aux drogues d'abus.37,38 Ainsi, une exposition répétée au sucre par intermittence peut conduire à une «dépendance au sucre» impliquant des comportements similaires à ceux observés avec la toxicomanie classique.34,39
L'effet de la consommation intermittente de sucre sur la libération de dopamine de nucleus accumbens diffère de ce qui se produit normalement en réponse à l'ingestion d'un aliment au goût agréable. Bien que les aliments au goût agréable libèrent de la dopamine, cet effet est plus étroitement associé à la nouveauté de l’aliment et à la libération d’atténuateurs de dopamine lors de l’exposition ultérieure à l’aliment.40 Cependant, lorsque les rats mangent à répétition de la suralimentation en sucre (c’est-à-dire chaque jour pendant le mois 1), ils continuent à libérer de la dopamine à partir du noyau accumbens lorsqu’ils ingèrent30 ou dégustation41 saccharose. Néanmoins, l'observation selon laquelle la réponse à la dopamine reste similaire dans le temps malgré des apports progressivement croissants en saccharose suggère une certaine désensibilisation.
Conformément à la désensibilisation, la consommation chronique de saccharose chez le rat est associée à une réduction du noyau accumbens D2 expression de l'ARNm des récepteurs par rapport aux rats témoins.42 Il y a aussi une diminution de D2 liaison au récepteur dans cette région,43 une conclusion qui a également été observée dans un paradigme plus intermittent d’exposition au saccharose.44 Striatal D2 les récepteurs sont également réduits chez les rats consommant un régime alimentaire semblable au saccharose pendant une journée 40, et ces rats ont progressivement augmenté leur consommation de nourriture et développé une obésité.45 Ces rats présentaient un seuil de récompense plus élevé en réponse à la stimulation électrique du noyau accumbens, suggérant qu’ils pourraient avoir besoin de consommer plus de nourriture riche en saccharose pour obtenir une récompense comparable. En outre, ces rats sont devenus progressivement résistants à la punition (choc au pied) associée à une alimentation.45 Ces effets ont été amplifiés en renversant le D striatal2 récepteurs chez le rat au régime riche en saccharose.45 Ensemble, ces études suggèrent qu'une exposition répétée au sucre peut affecter la réponse dopaminergique mésolimbique à des aliments au goût agréable, peut-être en partie à cause d'une diminution du D.2 récepteurs.
La signalisation de la dopamine dans le cerveau est également modifiée chez les patients atteints de TDAH. Les adultes atteints de TDAH montrent moins de D2-capteurs du striatum ventral gauche (impliqués dans le comportement de récompense), du mésencéphale gauche et de l'hypothalamus gauche (impliqués dans la mémoire) par rapport aux adultes en bonne santé, et réduction du D2 récepteurs en corrélation avec le degré d'inattention.46 En outre, le métabolisme du glucose dans le cortex préfrontal chez les adultes atteints de TDAH est réduit, ce qui est compatible avec une perte des mécanismes de contrôle frontal.47 Enfin, il existe également une réduction des métabolites de la dopamine dans les échantillons de liquide céphalorachidien obtenus d'enfants atteints de TDAH.48 Ainsi, le TDAH a une biosignature à la dopamine similaire à celle observée avec le saccharose ou la toxicomanie, les deux montrant une régulation négative du D striatal.2 récepteurs. Le trouble déficit de l'attention / hyperactivité est également associé à une réduction de la sensibilité du lobe frontal aux récompenses naturelles et à des symptômes plus importants d'inattention,46 et bien que cela n'ait pas été démontré chez des animaux nourris de façon chronique avec du saccharose, l'observation selon laquelle une réduction génétique du D striatal2 les récepteurs sont associés à des mécanismes comportementaux altérés du lobe frontal12 suggère que l'ingestion chronique de sucre peut avoir des effets similaires. Le lien général entre la dopamine D2 les récepteurs et les mécanismes de contrôle du lobe frontal a conduit Volkow et al46 proposer que la stimulation récurrente de la libération de dopamine puisse conduire à une désensibilisation des voies de signalisation postsynaptiques de la dopamine, ce qui, à son tour, réduit les signaux inhibiteurs générés par le cortex frontal, entraînant un comportement impulsif, une perte de contrôle émotionnel et des symptômes du TDAH. Notre contribution est principalement de suggérer que ce lien peut être dû à la consommation chronique de sucre. Si tel est le cas, la consommation de sucre chronique devrait être en corrélation avec une prévalence accrue du TDAH.
La prévalence de la consommation chronique de sucre et du TDAH a augmenté parallèlement
La consommation de sucre et le TDAH ont augmenté parallèlement ces dernières années. La consommation de sucres ajoutés au Royaume-Uni et aux États-Unis a augmenté de façon remarquable au cours des siècles 2 précédents, avec une accélération marquée au cours des années 40 précédentes, associée à l'introduction du sirop de maïs à haute teneur en fructose (HFCS).49,50 Aujourd'hui, l'apport en sucres ajoutés représente 15% à 20% de l'apport calorique quotidien chez l'adulte; chez 10% des adultes et chez 25% des enfants, l'apport en sucres ajoutés peut être> 25% de leur alimentation.51-53
La prévalence du TDAH est difficile à évaluer car les définitions ont varié au fil des ans et peu d'études ont été menées sur de grandes populations. Cependant, les études publiées au début du 20e siècle sur les troubles psychiatriques de l'enfance se concentraient sur l'aphasie, la dyslexie et l'autisme.54 Les rapports d'enfants hyperkinétiques ou de fatigue anormale chez les enfants sont relativement limités dans la première moitié du 20e siècle.55,56 À partir de la fin des 1960 et 1970, on peut observer une augmentation spectaculaire du nombre de publications sur les enfants atteints de TDAH, que l’on a alors qualifié de «dysfonctionnement cérébral minimal».4 Des estimations aussi récentes que 1990 suggèrent qu'environ 2% à 5% des écoliers américains sont atteints du syndrome d'hyperactivité.47,57,58 Plus récemment, l'Enquête nationale sur la santé des enfants consistait en une enquête randomisée, nationale et transversale auprès de plus de 70 ménages avec enfants âgés de 000 à 4 ans, qui a été menée en 17 et 2003. Ces données montrent Augmentation> 2007% du TDAH déclaré par les parents entre 20 et 2003, passant de 2007% à 7.8% des enfants (soit une augmentation de 9.5% à 11.0% chez les garçons et de 13.2% à 4.4% chez les filles).1 Le National Health Interview Survey a également signalé une augmentation du TDAH entre 1997 et 2006 à un taux de 3% par an.59
La prévalence croissante du TDAH est compatible avec les augmentations connues de la consommation de sucre aux États-Unis. Bien que, à notre connaissance, aucune étude n'ait directement évalué s'il existait une corrélation entre la prévalence du TDAH et la consommation de sucre, quelques rapports relient le TDAH à la consommation de sucre. Les parents d'enfants atteints de TDAH signalent des troubles du sommeil associés à une consommation accrue de sucre.60 En outre, les enfants d'âge préscolaire qui consommaient une alimentation riche en «malbouffe» à forte teneur en sucre étaient plus susceptibles de présenter une hyperactivité à l'âge de 7 ans par rapport aux enfants qui mangeaient moins de malbouffe.61
La consommation chronique de sucre et le TDAH sont tous deux associés à l'obésité
L'augmentation marquée de l'apport en sucre a été liée épidémiologiquement et physiologiquement à l'augmentation de l'obésité et du syndrome métabolique.49,62 Le trouble déficit de l'attention / hyperactivité est également associé à l'obésité.63,64 Dans une étude portant sur des enfants atteints de TDAH âgés de 1 à 3 ans, 18% avaient un indice de masse corporelle (IMC)> 29e centile, soit deux fois la fréquence observée dans la population normale.65 Une autre étude a révélé que près de 20% des garçons de 5 à 14 ans atteints de TDAH avaient un IMC> 90e percentile.65 Dans une étude auprès d'adolescents chinois (âgés de 13 – 17) atteints de TDAH, la fréquence de l'obésité était multipliée par XN par rapport à la fréquence de la minceur.66
Les adultes atteints de TDAH sont également souvent obèses. Dans une étude sur des adultes atteints de TDAH, la probabilité d'être en surpoids était de 1.58 (rapport de cotes [OR], 1.58; 95% d'intervalle de confiance [CI], 1.05, 2.38) et d'obésité de 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Une autre étude a révélé que le TDAH et l'hyperactivité étaient associés à l'obésité et à l'hypertension chez les jeunes adultes.67 Inversement, les sujets obèses courent également un risque accru de TDAH. Parmi les enfants hospitalisés pour obésité, le TDAH a été diagnostiqué dans> 50% des cas.68 De plus, chez les adultes obèses subissant une chirurgie bariatrique, le TDAH a été retrouvé chez 27% des patients, et la fréquence était encore plus élevée (42%) chez ceux souffrant d'obésité morbide (IMC> 40 kg / m2).69
Il existe plusieurs explications possibles pour l'association entre le TDAH et l'obésité. Premièrement, les caractéristiques associées au TDAH, telles que la dépression ou la frénésie alimentaire, peuvent entraîner l’obésité.6,63 L'inverse peut également être vrai, que la présence de TDAH peut interférer avec la capacité de perdre du poids via des programmes de régime ou après une chirurgie bariatrique.69 Une dernière explication, que nous proposons dans cet article, pourrait être que la consommation de sucre pourrait conduire à la fois au TDAH et au risque d'obésité. Davis63 De plus, l'ingestion de graisses et de sucres dans la pathogenèse du TDAH a récemment été évoquée, en particulier si elle est ingérée pendant la grossesse (ce qu'elle a décrit comme un trouble du spectre du sucre foetal).
L'obésité a une biosignature de dopamine semblable à celle du TDAH et de l'ingestion chronique de saccharose
Striatal D2 la disponibilité des récepteurs est diminuée de manière chronique chez les sujets obèses, comme le détermine la TEP avec [11C] le raclopride.70 Les sujets obèses ont également moins de D striatal2 récepteurs, qui est en corrélation avec la réduction du métabolisme du glucose dans les cortex frontal et somatosensoriel.29 Les individus obèses présentent également une réduction de la réponse striatale dorsale, mesurée par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), à une ingestion de nourriture agréable au goût, compatible avec une réponse dopaminergique inférieure et / ou une diminution du D2 récepteurs.71 Ainsi, les personnes obèses peuvent trop manger pour compenser les réponses de récompense altérées. Bien que les individus obèses présentent généralement une réponse dopaminergique réduite à la consommation d'aliments au goût agréable, ils peuvent présenter une meilleure réponse à la vue des aliments.71 Liaison de [11C] le raclopride en D2 les récepteurs diminuent dans le striatum dorsal lorsque les sujets prétraités au méthylphénidate voient des aliments appétissants, et ce désir exprimé est compatible avec une libération aiguë de dopamine et une occupation (stimulation) du D2 récepteurs.72 De plus, il a été démontré que la réponse dopaminergique accrue aux stimuli alimentaires était corrélée au comportement de frénésie alimentaire chez les sujets obèses.73 Ainsi, un D réduit stimulé par la dopamine2 une réponse à un aliment à médiation par un récepteur peut entraîner le besoin de manger un aliment plus agréable au goût (pour favoriser les réponses dopaminergiques) et un désir accru et une activation accrue de la dopamine en réponse à la vue d'un aliment (pouvant résulter de l'inhibition du contrôle exécutif dépendant du cortex frontal) .
Les animaux obèses d'origine alimentaire présentent de faibles niveaux de dopamine de base qui augmentent en réponse à la nourriture au goût agréable, mais pas à la nourriture standard pour rongeurs.74 D’autres études suggèrent que les rats gras OTSUKA Long Evans Tokushima Fatty (OLETF), atteints de cholécystokinine, présentent une diminution de la D2 liaison des récepteurs dans la coque du noyau accumbens,75 et que d2 L'activation des récepteurs contribue à l'avidité du saccharose chez les rats OLETF obèses.76
Comment une consommation excessive et chronique de sucre peut-elle causer des anomalies de la dopamine et de la D2 Signalisation des récepteurs?
Le saccharose active probablement la libération de dopamine dans le cerveau via plusieurs mécanismes. L'une des méthodes implique l'activation des récepteurs sucrés (T1R2 et T1R3) présents dans la langue et les intestins.77 Le goût sucré du saccharose ou du sucralose suscitera une préférence gustative et une réponse dopaminergique dans le noyau accumbens.78 L’importance des récepteurs du goût a également été suggérée par l’utilisation d’une alimentation factice dans laquelle une fistule gastrique minimise l’absorption des aliments. Dans ces circonstances, le saccharose peut encore augmenter la dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens.31,41,79 Cependant, le récepteur du goût n'est pas le seul mécanisme induisant la libération de dopamine chez le rat nourri au saccharose. Par conséquent, les souris dépourvues de récepteurs gustatifs fonctionnels (trpm5- / - souris knock-out chez lesquelles la signalisation via les récepteurs du goût sucré est empêchée) montrent toujours une réponse à la dopamine et une préférence pour le saccharose, alors que la réponse de la dopamine au sucralose est éliminée.78 De même, les souris dépourvues de T1R3 dans leurs papilles gustatives et leurs intestins continuent de manifester une préférence pour le saccharose, même s'il est administré par perfusion gastrique.80 L'observation que les sucres artificiels, tels que le sucralose, peuvent stimuler la dopamine dans le noyau accumbens de souris normales peut expliquer en partie pourquoi des études antérieures comparant le saccharose à l'aspartame n'ont montré aucune différence dans les symptômes du TDAH.
L'observation que les souris dépourvues de récepteurs sucrés continuent à préférer le saccharose et à manifester une réponse dopaminale striatale accrue suggère que le saccharose pourrait avoir des effets sur la signalisation de la dopamine mésolimbique en conséquence de son métabolisme. Le sucrose est dégradé par la sucrase dans l'intestin en fructose et en glucose, qui sont ensuite absorbés et métabolisés. Ainsi, les effets du saccharose, ainsi que du SHTF, sont probablement liés aux effets métaboliques du glucose et / ou du fructose. Des études menées principalement par Ackroff et al81,82 suggèrent que les rats manifestent une préférence gustative pour le glucose (et ses polymères [Polycose]) et le fructose, même s'ils reçoivent ces sucres postoralement (ce qui est réalisé en couplant l'administration à une substance aromatisée par voie orale). Prise de glucose83 et fructose84 peut être réduit par l’injection d’antagonistes des récepteurs de la dopamine dans le noyau accumbens. Des études évaluant la «dépendance au sucre» ont été réalisées à l'aide de glucose, et les résultats suggèrent que si le glucose est administré par intermittence, il peut induire un syndrome s'apparentant à une dépendance, un comportement provoquant une boulimie, des symptômes semblables à un sevrage en réponse à la naloxone et une diminution du D2 récepteurs.35,43 Ces données suggèrent que le glucose et le fructose peuvent provoquer des réponses à la dopamine qui pourraient être pertinentes pour comprendre le TDAH.
Bien que le fructose et le glucose présentent certaines similitudes dans leurs effets, des études suggèrent qu'ils pourraient en atténuer les effets sur les préférences gustatives par différentes voies.85 Chez le rat, par exemple, le glucose aqueux est préféré au fructose en raison de mécanismes postoraux plus puissants, alors que le fructose peut induire une réponse orale plus forte.81,86 Le fructose et le glucose diffèrent également de manière marquée dans leur métabolisme (Figure 3). Contrairement au glucose, le fructose provoque facilement une déplétion du phosphate intracellulaire et de l'adénosine triphosphate (ATP) au cours de son métabolisme, car la phosphorylation initiale du fructose en fructose-1-phosphate par la fructokinase entraîne la consommation rapide d'ATP.87 En revanche, le métabolisme du glucose ne provoque jamais d'épuisement de l'ATP, car il existe un système de rétroaction négative qui empêche une phosphorylation excessive. La diminution du phosphate intracellulaire qui se produit au cours du métabolisme du fructose entraîne également la stimulation de l'adénosine monophosphate (AMP) désaminase, qui convertit l'AMP en inosine monophosphate (IMP) et éventuellement en acide urique. L'acide urique est rapidement généré dans le foie avec une augmentation de l'acide urique sérique qui atteint son maximum dans l'heure 1 après l'ingestion de fructose.88 De plus, certaines études suggèrent que le fructose pourrait être métabolisé dans l'hypothalamus; si tel est le cas, il devrait également en résulter une génération intracellulaire d'acide urique sur ce site.89,90
Il a été rapporté que l'acide urique en forte augmentation chez le rat augmentait la dopamine extracellulaire dans la substance noire.91 Théoriquement, cela devrait inhiber la décharge neuronale à la dopamine en raison de la stimulation du D inhibiteur somatodendritique.2 autorécepteurs sur les neurones dopaminergiques. Cependant, l'augmentation rapide de l'acide urique stimule également l'activité locomotrice.92 Cette observation suggère que la dopamine dans les champs terminaux est également élevée et stimule le D postsynaptique1 et d2 récepteurs pour provoquer l'activation locomotrice. À son tour, l'activation persistante des récepteurs pourrait entraîner une diminution de la concentration des récepteurs de la dopamine dans le striatum. L'acide urique peut augmenter la dopamine en bloquant le métabolisme de la dopamine en son produit final oxydant, l'acide dihydroxyphénylacétique.91,93
D'autres éléments de preuve plaident en faveur d'un rôle possible de l'acide urique dans le TDAH. Premièrement, les enfants atteints de TDAH ont des taux sériques d'acide urique supérieurs à ceux des témoins. Plus précisément, dans une étude portant sur 40 filles et garçons 50 (âgés de 3.5 – 4.5 âgés), les taux sériques d’acide urique étaient corrélés à l’hyperactivité, à la capacité d’attention, à l’impulsivité et au contrôle de la colère.94 L'intoxication au plomb à un faible niveau a été associée à un risque accru de TDAH,95 et l'intoxication au plomb est un autre mécanisme permettant d'augmenter les niveaux d'acide urique.96,97 Le trouble déficit de l'attention / hyperactivité est également beaucoup plus fréquent chez les garçons que chez les filles, ce qui concorde avec le fait que les garçons ont des niveaux d'acide urique supérieurs à ceux des filles.94
Certains pensent que le fructose est l’élément essentiel du saccharose et du SHTF qui régit l’obésité et le syndrome métabolique.98-100 Le fructose peut induire l'obésité via plusieurs mécanismes, notamment en ne stimulant pas la sécrétion de leptine par rapport au glucose101 et en induisant une résistance à l'insuline et à la leptine, cette dernière entraînant une altération de la signalisation de la leptine vers l'hypothalamus.102 Étant donné que l'insuline et la leptine inhibent la signalisation de la dopamine, l'induction d'une résistance à ces hormones pourrait faciliter une signalisation accrue de la dopamine.23 Le fructose peut également provoquer une déplétion de l'ATP dans le foie,103-105 et la déplétion en ATP dans le foie stimule la faim.106-108 Le fructose réduit également l'ATP dans l'hypothalamus, active l'AMP kinase et inhibe l'acétyl-CoA carboxylase (en la phosphorylant), ce qui diminue le malonyl-CoA, entraînant une augmentation de la POMC (pro-opiomélanocortine) et de l'appétit.89,90 En outre, une étude récente utilisant l'IRMf a montré que le glucose augmentait l'activation corticale dans les zones de contrôle de la récompense, alors que le fructose avait des effets opposés.109 Ainsi, il reste possible que le fructose et le glucose puissent avoir des mécanismes distincts par lesquels ils altèrent la signalisation de la dopamine.
Bien que ces dernières études considèrent le fructose comme un facteur clé dans la relation entre le saccharose et l'obésité et le TDAH, le comportement anesthésiant et la signalisation de la dopamine pouvant être induits par une exposition intermittente au glucose pourraient également jouer un rôle majeur. Il est clair que d'autres études sont nécessaires pour déterminer le rôle de ces sucres 2 seuls ou en combinaison, car ils peuvent être liés aux comportements associés au TDAH.
Conclusion
Nous postulons que le sucre augmente considérablement la dopamine, ce qui, avec le temps, conduit à une réduction du nombre de D2 des récepteurs et éventuellement une réduction de la dopamine extracellulaire proprement dite, conduisant à une désensibilisation de cet axe de signalisation de la dopamine. Ces effets ne seraient pas dus aux effets aigus du sucre, mais se manifesteraient au cours de semaines, voire de mois en cas d'ingestion chronique et élevée de sucre par intermittence (Figure 2). Si cela est vrai, les enfants atteints de TDAH peuvent ingérer plus de sucre que les autres enfants pour tenter de corriger leur déficit en dopamine, entraînant une consommation excessive de sucre qui pourrait entraîner une «dépendance au sucre» et accroître leur risque d'obésité. Ces enfants se manifesteraient avec des niveaux d'acide urique légèrement plus élevés, reflétant l'augmentation de l'apport en sucre. Les aidants peuvent considérer que les effets aigus du sucre sont la cause du TDAH. Toutefois, il est peu probable que l’administration de sucre sur plusieurs jours ou plusieurs semaines entraîne des symptômes plus graves du TDAH, en particulier si l’apport en saccharose est comparé à des édulcorants artificiels pouvant également induire une réponse dopaminergique. Par conséquent, une relation de cause à effet potentielle entre le saccharose et le TDAH aurait pu être omise dans des études antérieures.
L'observation que le TDAH représente un état de déficit en dopamine pourrait expliquer pourquoi les traitements qui augmentent les niveaux de dopamine dans le noyau accumbens, tels que l'amphétamine et le méthylphénidate, améliorent les symptômes, du moins de manière aiguë.3 Cependant, sur la base des preuves croissantes de D2 désensibilisation des récepteurs / régulation négative en tant que mécanisme sous-jacent au TDAH, on pourrait s’attendre à ce que ces médicaments aient un potentiel accru de dépendance. En effet, cette question a été soulevée avec le modafinil, qui augmente la dopamine extracellulaire et a été utilisé pour traiter la narcolepsie.110 On a également signalé que les agonistes des récepteurs de la dopamine conduisent à des comportements de jeu et de dépendance chez les sujets atteints de la maladie de Parkinson.111 D'autres études évaluant le rôle des agonistes des récepteurs de la dopamine dans le TDAH sont nécessaires.
Nous recommandons des études expérimentales et cliniques spécifiques pour tester notre hypothèse (Tableau 1). S'il est déterminé que le TDAH est une conséquence de l'augmentation marquée de l'apport en sucres ajoutés, des mesures de santé publique pour réduire l'apport en sucre sont indiquées, en particulier chez les jeunes enfants (âgés de moins de 7 ans), qui sont les plus prédisposés à développer un TDAH. Comme le TDAH peut être associé à des performances scolaires altérées, à un comportement antisocial et à la toxicomanie, l'importance d'une telle approche pourrait être considérable.
Remerciements
Les auteurs ont reçu le soutien des Instituts nationaux de la santé (NIH), des NIH HL-68607 (RJJ), de K05 DA015050 (NRZ), de K01 DA031230 et de la National Eating Disorders Foundation (NMA). Les auteurs remercient Miaoyuan Wang pour son aide dans la préparation des figures.
Notes
Déclaration de conflit d'intérêts
Richard J. Johnson, MD et Takuji Ishimoto, MD ont déposé une demande de brevet sur l'inhibition de la fructokinase en tant que mécanisme permettant de traiter le manque de sucre. Richard J. Johnson est l'auteur de Le sucre fixe (Rodale et Simon et Schuster, 2008 et 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD, et Nicole M. Avena, PhD, ne révèlent aucun conflit d'intérêts.
Bibliographie
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