Liaison accrue au transporteur de la sérotonine et de la dopamine chez les patients psychotropes naïfs de médicaments présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé, manifestés par le SPECT 123I-β- (4-Iodophényl) -Tropane

J Nucl Med Mai 2008 vol. 49 non. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 et Herman G. Westenberg1

+ Affiliations d'auteur

1Department of Psychiatry, Institut des neurosciences Rudolf Magnus, Centre médical universitaire d'Utrecht, Utrecht, Pays-Bas; et 2, département de médecine nucléaire, Institut des neurosciences Rudolf Magnus, Centre médical universitaire d'Utrecht, Utrecht, Pays-Bas

Pour toute correspondance ou réimpression, contactez: Nic J. van der Wee, Département de psychiatrie, Institut des neurosciences Rudolf Magnus, HP B01.206, Centre médical universitaire d'Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Pays-Bas. Email: [email protected]

Abstract

Dans la présente étude, en utilisant l’imagerie SPECT, nous avons examiné le potentiel de liaison du 123I-β- (4-iodophényl) -tropane chez les transporteurs de la sérotonine et de la dopamine chez des patients présentant un trouble d’anxiété sociale généralisé et des témoins sains appariés selon l’âge et le sexe.

Méthodes: Douze patients psychotropes naïfs avec un trouble d'anxiété sociale de type généralisé (femmes 5 et hommes 7) et des témoins sains 12 de même sexe et de même âge ont été étudiés. Les volumes d'intérêt ont été construits sur des balayages SPECT enregistrés dans l'IRM. Les taux de liaison ont été comparés à l'aide du test U de Mann – Whitney. Les corrélations possibles entre les modèles de liaison et la symptomatologie ont été évaluées à l'aide du coefficient de corrélation de Spearman.

Résultats: Des potentiels de liaison significativement plus élevés ont été trouvés pour la sérotonine dans les thalamus gauche et droit des patients. Les patients présentaient également un potentiel de liaison significativement plus élevé pour le transporteur de la dopamine dans le striatum.

Conclusion: La présente étude fournit des preuves directes d'anomalies des systèmes dopaminergique et sérotoninergique chez des patients présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé.

Introduction

Le trouble d'anxiété sociale (également appelé phobie sociale) est une maladie invalidante qui touche une grande partie de la population. Il a tendance à suivre un cours chronique et incessant et conduit souvent au développement de l'alcoolisme et de la dépression. La caractéristique essentielle du trouble d’anxiété sociale est la peur d’être évaluée par d’autres personnes dans l’espoir qu’une telle évaluation sera négative et gênante. Le trouble d'anxiété sociale a été subdivisé en sous-types 2. Le premier sous-type, mentionné dans le DSM-IV (1) comme phobie sociale généralisée, fait craindre un large éventail de situations sociales. Le deuxième sous-type, appelé trouble d'anxiété sociale discret ou spécifique, est généralement limité aux situations de performances 1 ou 2, la prise de parole en public étant la plus courante (2) Étant donné l’importance clinique du trouble d’anxiété sociale, la neurobiologie de ce trouble n’a guère retenu l’attention à ce jour.

Des études thérapeutiques démontrant que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la monoamine oxydase sont efficaces dans les troubles d'anxiété sociale suggèrent que les voies sérotonergiques et catécholaminergiques ont un rôle à jouer, mais ces découvertes ne peuvent être qu’un guide approximatif pour déterminer la neurobiologie. Les tests de provocation avec la fenfluramine et la m-chlorophénylpipérazine ont fourni d’autres preuves circonstancielles du rôle de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT) dans le trouble d'anxiété sociale (3,4). Une implication du système dopaminergique dans l’anxiété sociale a été suggérée par la découverte que les taux d’acide homovanillique dans le liquide céphalo-rachidien avaient tendance à être plus bas chez les patients présentant un trouble panique présentant un trouble d’anxiété sociale comorbide que chez ceux qui n’en avaient pas. (5). De plus, la prévalence du trouble d'anxiété sociale est augmentée chez les patients chez qui la maladie de Parkinson se développe (6) Plus récemment, des études de neuroimagerie 2 ont fourni des preuves directes que les systèmes dopaminergiques peuvent jouer un rôle dans la neurobiologie du trouble d'anxiété sociale. En utilisant 1232-β-carbométhoxy-3-β- (4-iodophényl) -tropane (123I-β-CIT) en tant que traceur et SPECT, Tiihonen et al. ont constaté que la densité du transporteur de la dopamine (DAT) dans le striatum était réduite chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé (7) Schneier et al., Utilisant 123I-iodobenzamide SPECT, a trouvé une réduction de dopamine D2 potentiel de liaison dans cette condition psychiatrique (8) Bien que les études de neuro-imagerie puissent potentiellement également fournir des preuves directes du rôle des systèmes sérotoninergiques dans le trouble d'anxiété sociale, à notre connaissance, seule cette étude 1 a été publiée à ce jour (9) Dans cette étude, par Lanzenberger et al., La liaison du récepteur 5-HT à 1A dans plusieurs zones limbiques et paralimbiques s'est avérée réduite chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale.

123I-β-CIT SPECT peut être utilisé pour visualiser à la fois le transporteur DAT et 5-HT (5-HTT) dans le cerveau humain après une administration unique du ligand. Liaison de 123Il a été démontré que l'I-β-CIT dans la région striatale reflétait principalement une liaison au DAT; la liaison dans le thalamus, le mésencéphale et les pons reflète principalement la liaison à 5-HTT (10,11) La liaison à DAT et 5-HTT peut être différenciée davantage en utilisant la différence de durée dans le temps 123L’absorption de I-β-CIT dans les régions cérébrales riches en DAT et 5-HTT (10) Dans la présente étude, nous avons utilisé cette approche pour étudier les potentiels de liaison DAT et 5-HTT chez des patients naïfs de médication psychotrope droitiers présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé (selon les critères du DSM-IV) et ne présentant aucune comorbidité, et appariés par paire par l'âge, le sexe et la droiture. Nous nous attendions à la structure de liaison de 123I-β-CIT pour refléter des anomalies au niveau de 5-HTT et de DAT.

Matériels et méthodes

Sujets

L'étude a été approuvée par le comité d'éthique du University Medical Center, à Utrecht, aux Pays-Bas, et a été réalisée conformément aux normes éthiques de la déclaration de Helsinki. Après avoir fourni aux sujets une description complète de l'étude, un consentement éclairé écrit a été obtenu. Les patients venaient directement de notre médecin référent à notre clinique spécialisée dans l'anxiété ou réagissaient à des publicités. Des témoins sains ont été inscrits au moyen d’annonces dans des circulaires et des journaux ou obtenus à partir d’une base de données existante. Seuls les sujets sans antécédents de psychose, d'abus de substance, de dépression majeure récurrente, de trouble bipolaire, de troubles de l'alimentation, d'autres troubles anxieux, de tics et de bégaiement ont été inclus. Tous les participants n'avaient aucun antécédent de maladie au cours de leur vie pouvant entraîner des séquelles du système nerveux central et étaient en bonne santé physique, comme le confirment les examens physique et de laboratoire. Les sujets consommaient moins de tasses de café 6 et d'alcool 3 par jour et fumaient moins de cigarettes 6 par jour. Le dépistage de la psychopathologie actuelle et antérieure chez l’adulte a été effectué en administrant le Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, version 5.0.0 (13) Les diagnostics ont été confirmés par un clinicien expérimenté. De plus, l’échelle d’anxiété sociale de Liebowitz (LSAS) a été utilisée pour évaluer la gravité des symptômes d’anxiété sociale à l’entrée (14) La handedness a été déterminée en administrant la Edinburgh Handedness Scale (15).

Les sujets étaient exclus lorsqu'ils obtenaient un score supérieur à 13 sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton pour 1716) Les sujets ont subi une imagerie au cours de la semaine 2 après l'inclusion. Toute thérapie cognitivo-comportementale avait pris fin au moins 3 mo avant l’étude.

Douze patients et des témoins sains 12 ont été inscrits. Tous les sujets ont terminé l'étude. Les patients et les témoins étaient parfaitement appariés pour le sexe et ne différaient pas significativement en âge et en aptitude. Les caractéristiques démographiques et cliniques sont indiquées dans Tableau 1.                                            

TABLEAU 1 Caractéristiques démographiques et cliniques de la population à l'étude

Acquisition et analyse d'images

Les images ont été acquises et analysées à l'aide des mêmes méthodes que dans notre étude précédemment rapportée sur des patients présentant un trouble obsessionnel-compulsif (17) Le premier jour de balayage, les sujets ont reçu une injection intraveineuse d’environ 150 MBq de 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; pureté radionucléidique [125I/123I] d'au moins 9.5 × 10-3 au moment de l’étalonnage et à une pureté radiochimique d’au moins 95%). Nous avons utilisé une caméra γ à trois têtes Prism 3000 (Picker) avec des collimateurs à faisceau ultra-haute résolution et une largeur totale d'environ un demi-maximum d'environ 12 mm. Quatre heures après l'injection, le premier balayage a été effectué pour évaluer la liaison à 5-HTT. Entre 22 et 24 h après l’injection, le deuxième balayage a été obtenu pour mesurer la liaison au DAT (18-20) Les sujets qui se sont abstenus de boire du café et de la nicotine dans le 6 – 10 h précédant chaque balayage SPECT. Immédiatement après le premier balayage, les sujets ont reçu 20 mg de paroxétine pour déplacer le 123I-β-CIT de 5-HTT afin que la liaison au DAT puisse être déterminée plus précisément (18) Plusieurs études ont montré qu’à des doses modestes (par exemple, 10 mg) de paroxétine et d’autres inhibiteurs puissants du recaptage de 5-HT, l’occupation de 5-HTT est déjà pratiquement maximale (10,21,22). Pour contrôler d'éventuelles différences de métabolisme entre les sujets, nous avons choisi une dose orale plus élevée de 20 mg. La dose de 20 mg de paroxétine a été bien tolérée par tous les sujets. Pendant le balayage, les sujets étaient couchés, les yeux et les oreilles ouverts et la tête fixée dans un support de tête. Nous nous sommes assurés que les patients restaient éveillés et ne bougeaient pas. Pour une détermination précise des volumes d'intérêt (VOI) de chaque sujet, tous les sujets ont également subi une IRM structurelle (écho de champ rapide en 3 dimensions; temps d'écho / temps de répétition, 4.6 / 30 ms; angle de retournement, 30 °; champ de vision, 256 × 256 mm; matrice, 128 × 128 × 130 mm; épaisseur de tranche, 2 mm) 2 h avant l'injection de 123I-β-CIT. Les examens d’IRM ont été réorientés vers le système de coordonnées standard du cerveau standard de Montréal (23). Les VOI ont été délimitées manuellement sur les IRM réorientées par un chercheur ignorant l'identité et le diagnostic du sujet, au moyen du logiciel d'affichage du Centre d'imagerie cérébrale de l'Institut de neuroimagerie de Montréal (24) Dans la mesure où notre étude portait principalement sur les anomalies présumées au niveau de 5-HTT dans le trouble d'anxiété sociale, les VOI de 5-HTT comprenaient le thalamus gauche et droit et la région du centre du cerveau / pons, alors que nous limitions le VOI de DAT à gauche. et droit striatum pris ensemble. De plus, ce choix a permis une comparaison directe des résultats du DAT avec une étude antérieure de Tiihonen et al. (7) Nous avions prévu une analyse post-hoc exploratoire dans laquelle les sous-régions de striatal gauche et droit seraient délimitées dans les cas où le retour sur investissement révélerait une différence significative entre les patients et les témoins. Le cervelet a été utilisé comme région de référence, représentant une liaison non spécifique pour 123I-β-CIT.

Pour permettre la coregistration exacte des scans IRM et SPECT, nous avons utilisé des marqueurs fiduciaires. Les marqueurs fiduciaux étaient en forme de cône, avec des pieds en forme de croix, et étaient placés sur l'arête du nez et en particulier au-dessus des articulations mandibulaires. La position de chaque marqueur a été indiquée par 4 points sur la peau du sujet pour permettre le repositionnement des marqueurs immédiatement avant les scans SPECT. Vitamine A et 57Co ont été utilisés comme agents de contraste pour les examens IRM et SPECT, respectivement. L'énergie a été fixée à un pic de 160 keV avec une fenêtre de 20% pour 123I-β-CIT et à un pic de 120 keV avec une fenêtre de 15% pour 57Après le traitement standard, les images SPECT cérébrales ont été redimensionnées en voxels isotropes ayant des dimensions de 2 mm et ensuite traitées comme des volumes dimensionnels 3 afin d’être enregistrées dans l’orientation dimensionnelle 3 des examens IRM. L’enregistrement principal s’effectuait de manière semi-automatique et était basé sur la position des repères fiduciaires, à l’aide du progiciel de multimodalité Register et d’un logiciel supplémentaire développé au Centre d’imagerie cérébrale de l’Institut neurologique de Montréal (25) Le chercheur effectuant l'enregistrement principal ignorait l'identité et le diagnostic du sujet.

Pour chaque VOI distinct, le rapport de liaison spécifique de 123I-β-CIT selon 5-HTT ou DAT a été calculé conformément à la méthodologie utilisée dans les publications précédentes. 123Etudes I-β-CIT: nombre moyen de radioactivité par voxel par VOI moins le nombre moyen de radioactivité par voxel dans le cervelet, divisé par le nombre moyen de radioactivité par voxel dans le cervelet.

Analyses statistiques

L'âge a été comparé en utilisant l'étudiant t tester. La fiabilité de l'enregistrement VOI entre internautes et entre internautes a été évaluée en calculant les coefficients de corrélation intraclasse selon la méthode publiée par Bartko et Carpenter (26). Les taux de liaison spécifiques pour 123I-β-CIT ont été comparés avec le test de Mann – Whitney U tester. Pour la liaison 5-HTT, les rapports dans la région du cerveau moyen / pons et dans les thalamus gauche et droit ont été évalués; pour la liaison au DAT, le rapport dans le striatum a été évalué. Les coefficients de corrélation de rang de Spearman ont été calculés pour évaluer les corrélations entre les ratios de liaison spécifiques et les scores LSAS. La signification bilatérale est rapportée tout au long. La correction de Bonferroni pour les comparaisons multiples (régions d’intérêt 4) a donné une valeur corrigée. P valeur inférieure à 0.0125.

RÉSULTATS

Les coefficients de corrélation intraclasse pour la procédure de corrélation interne et intrarater pour la détermination des VOI se situaient entre 0.86 et 0.99 (moyenne ± SD, 0.95 ± 0.05) et 0.61 et 0.98 (moyenne, 0.81 ± 0.14), respectivement. Chez le patient 1, seule l'absorption de 5-HTT peut être calculée. la dernière analyse SPECT n'a pas pu être enregistrée de manière fiable dans l'analyse IRM en raison d'artefacts de mouvement.

Les VOI pour le cervelet étaient 104,208 ± 16,211 mm3 pour les patients et 93,943 ± 11,445 mm3 pour les contrôles. Les VOI des régions Midbrain / Pons étaient 6,441 ± 1,370 mm3 pour les patients et 6,127 ± 1,455 mm3 pour les contrôles. Les VOI du thalamus droit étaient 3,962 ± 855 mm3 pour les patients et 4,544 ± 1,678 mm3 pour les contrôles, et les IOV pour le thalamus gauche étaient 4,051 ± 914 pour les patients et 4,610 ± 686 mm3 pour les contrôles. Les VOI du caudat droit étaient 3,142 ± 519 mm3 pour les patients et 2,933 ± 608 mm3 pour les contrôles et les VOI pour le putamen droit étaient 2,064 ± 407 mm3 pour les patients et 1,990 ± 497 mm3 pour les contrôles. Les VOI du caudat gauche étaient 2,899 ± 598 mm3 pour les patients et 3,181 ± 573 mm3 pour les contrôles, et les VOI pour le putamen gauche étaient 2,022 ± 478 mm3 pour les patients et 2,064 ± 407 mm3 pour les contrôles. Il n'y avait pas de différences significatives dans la taille des VOI délimitées entre les patients et les contrôles.

Il n'y avait pas de différences significatives dans la liaison normalisée dans la région de référence entre les patients et les témoins; les numérations cérébelleuses normalisées à 4 h étaient 20.38 ± 3.70 chez les contrôles et 20.90 ± 4.12 chez les patients, et à 22 – 24 h les numérations étaient 3.75 ± 1.15 chez les contrôles et 3.37 ± 1.02 chez les patients.

Mann-Whitney U Le test a révélé que le rapport de liaison moyen de 5-HTT dans les thalamus gauche et droit était significativement plus élevé chez les patients que chez les témoins appariés en bonne santé (P = 0.001) (Fig. 1). Aucune différence significative n'a été trouvée dans la région du cerveau moyen / pons. Le rapport de liaison moyen de la DAT dans le striatum était significativement plus élevé chez les patients que chez les témoins appariés (P = 0.011) (Fig. 2). Les rapports de liaison pour 5-HTT et DAT dans les régions d’intérêt chez les patients et les contrôles sont résumés dans Tableau 2. Aucune corrélation significative n'a été trouvée entre le score LSAS et le potentiel de liaison DAT ou 5-HTT chez les patients.

FIGURE 1. Les ratios de liaison pour 5-HTT dans le thalamus gauche et droit des patients naïfs de traitement psychotrope présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé (n = 12) et des témoins appariés pour l'âge et le sexe (n = 12) mesurés avec 123SPECT I-β-CIT. * P = 0.001; Test U de Mann – Whitney à queue de 2.

 
FIGURE 2. Bratios inding pour DAT dans le striatum des patients naïfs de traitement psychotrope présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé (n = 12) et des témoins appariés pour l'âge et le sexe (n = 12) mesurés avec 123SPECT I-β-CIT. * P = 0.011; Test U de Mann – Whitney à queue de 2.
 
TABLEAU 2  Potentiels de liaison moyens pour DAT et 5-HTT dans la population étudiée  

 
Nous avons effectué une délimitation et une analyse post hoc exploratoires pour le striatum droit et gauche et pour le putamen gauche et droit et le caudé. Cette analyse a révélé que la liaison au DAT chez le putamen droit était significativement plus élevée chez les patients que chez les témoins sains appariés, à un niveau de signification non corrigé pour les comparaisons multiples (P = 0.012).

DISCUSSION

Nous avons trouvé beaucoup plus élevé 123Rapports de liaison I-β-CIT dans les thalamus gauche et droit (spécifiques à 5-HTT) et dans le striatum (spécifique de la DAT) de patients psychotropes naïfs avec un trouble d'anxiété sociale généralisé sans diagnostic comorbide, par rapport aux résultats de l'étude. contrôles sains appariés pour l'âge, le sexe et le comportement humain. Aucune anomalie dans les rapports de liaison dans la région riche en mi-cerveau / pons de 5-HTT n'a été constatée. Aucune corrélation significative n'a été trouvée entre les ratios de liaison 5-HTT et DAT et les scores sur l'échelle d'évaluation des symptômes (LSAS).

À notre connaissance, il s’agissait de la première étude portant sur 123Rapports de liaison I-β-CIT à la fois aux régions riches en 5-HTT et aux régions riches en DAT chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale généralisé. Notre découverte d'un potentiel de liaison altéré de 5-HTT dans le thalamus fournit une indication directe que 5-HT a un rôle dans la physiopathologie du trouble d'anxiété sociale généralisé.. Des données convergentes ont impliqué un réseau de régions du cerveau, comprenant le cortex préfrontal, le striatum, le thalamus et l'amygdale, dans la physiopathologie du trouble d'anxiété sociale généralisé. (27,28).

La plupart des régions de ce réseau potentiellement impliqué dans le trouble d'anxiété sociale sont fortement innervées par des neurones sérotoninergiques ou dopaminergiques.. Le filtrage striatal-thalamique avec facultés affaiblies d’informations utiles pour l’évaluation sociale et la conditionnabilité excessive des circuits striatal-amygdalal peuvent jouer un rôle central dans la physiopathologie du trouble d’anxiété sociale (29).

Notre découverte de potentiels de liaison plus élevés de 123I-β-CIT pour 5-HTT dans le thalamus de patients présentant un trouble d'anxiété sociale peut être interprété comme résultant d'une diminution de la concentration extracellulaire de 5-HT à proximité du transporteur 123I-β-CIT pour se lier avec une densité plus élevée), d’une densité élevée de 5-HTT, ou d’une combinaison des deux.

La diminution des taux de 5-HT extracellulaire dans le cerveau de patients présentant un trouble d'anxiété sociale semblerait compatible avec le fait que les ISRS sont efficaces dans le trouble d'anxiété sociale (30). Conformément à cette notion, il a été rapporté que l’administration répétée d’ISRS à des volontaires sains pourrait augmenter l’affiliation sociale (31). Plus récemment, Argyropoulos et al. ont montré que la réduction de la disponibilité de 5-HT dans le cerveau par l’appauvrissement en tryptophane entraînait une augmentation significative de l’anxiété liée à la provocation chez des patients traités avec succès avec un trouble d’anxiété sociale (32). L'hypothèse d'une diminution de la transmission sérotoninergique reste en contradiction avec d'autres rapports suggérant qu'une augmentation de la neurotransmission de 5-HT est anxiogène. Harmer et al. ont récemment signalé une altération de la reconnaissance de l'expression faciale craintive chez les femmes volontaires après l'épuisement du tryptophane, alors que l'administration aiguë du citalopram ISRS à des volontaires en bonne santé augmentait la reconnaissance des visages craintifs (33,34). Fait remarquable, les ISRS présentent souvent un effet anxiogène aigu qui se transforme en anxiolyse lors d’administrations répétées. Le mécanisme responsable de cette inversion est inconnu mais pourrait s'expliquer par des modifications adaptatives (atténuation) du système sérotoninergique ou d'autres réseaux neuronaux plus distaux.

Le potentiel de liaison accru de 5-HTT peut également être dû à l'augmentation de la densité de 5-HTT chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale., reflétant un ton homéostatique plus élevé du système sérotoninergique (avec des densités plus faibles concomitantes des récepteurs 5-HT). Cette possibilité serait conforme aux résultats de Lanzenberger et al., Qui ont découvert une réduction des niveaux du récepteur 5A de 1-HT dans le trouble d'anxiété sociale (9). Enfin, le potentiel de liaison accru 5-HTT peut également être déterminé génétiquement. Arbelle et al. a récemment signalé une association entre l'insertion / la suppression d'une paire de bases 5 dans la région promotrice 44 et la timidité dans un échantillon non clinique d'enfants de deuxième année (35). Les chercheurs ont signalé une association significative entre le polymorphisme long d'insertion / suppression de la région promotrice 5-HTT de la région promotrice 44 et la timidité dans leur échantillon. Les enfants qui étaient homozygotes pour l'allèle long, qui s'est avéré produire une transcription plus élevée des gènes et vraisemblablement une densité plus élevée de 5-HTT, avaient des scores significativement plus élevés sur les échelles de timidité (36). Dans la mesure où la timidité est un endophénotype du trouble de l'anxiété sociale, la densité plus élevée de 5-HTT peut être interprétée comme un facteur de risque de développement du trouble, ce qui peut également expliquer notre découverte d'un potentiel de liaison accru de 5-HTT. Malheureusement, la génétique du trouble d'anxiété sociale n'a pas encore été suffisamment étudiée. Fait intéressant, une étude de van Dyck et al. n'a pas indiqué d'association directe de niveaux centraux plus élevés de 5-HTT avec le polymorphisme de 5-HTT, mais a suggéré une relation plus complexe (37).

Le potentiel de liaison DAT plus élevé observé dans le striatum observé dans cette étude est en contradiction avec les données précédemment rapportées par Tiihonen et coll., Qui ont découvert une diminution du potentiel de liaison à la dopamine striatale dans le trouble d'anxiété sociale en utilisant le même traceur (7). La différence de résultats entre les études 2 ne peut pas être facilement expliquée. Les différences les plus évidentes entre les études 2 sont notre évaluation plus précise des VOI en utilisant l'enregistrement à chaud d'IRM et l'inclusion de patients naïfs de médicaments psychotropes sans comorbidité dans la présente étude. Cependant, les deux études portaient sur un petit nombre de sujets - une limitation qui présente toujours un risque de résultats faussement positifs. Comme indiqué ci-dessus, lors de l'interprétation des données de notre étude, il convient de considérer que l'interaction entre le radiotraceur et le transporteur est déterminée par la quantité de radiotraceur, la quantité de transporteur et son affinité, ainsi que par le nombre de ligands concurrents, c'est-à-dire la dopamine endogène. . Ainsi, la présente constatation peut être interprétée comme étant un niveau inférieur de dopamine extracellulaire ou une densité élevée de DAT chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale, ou une combinaison des deux.

De manière générale, des études antérieures portant sur le système dopaminergique dans le trouble d'anxiété sociale semblent indiquer une diminution de l'activité dopaminergique. Schneier et al. rapporté un plus bas 123Potentiel de liaison de l'i-iodobenzamide pour la dopamine D2 récepteurs chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale. Les auteurs ont attribué ce résultat à une activité plus faible de la dopamine (8). Cependant, le potentiel de liaison inférieur serait également conciliable avec une activité dopaminergique accrue ou des taux élevés (transitoires) de dopamine à proximité des récepteurs ou une affinité modifiée du récepteur, comme discuté par Mathew et al. (28). Rehaussé l'activité dopaminergique peut diminuer la densité ou l'affinité de D2 récepteurs et simultanément réguler à la hausse la densité de DAT, alors que des niveaux élevés de dopamine peuvent concurrencer 123I-iodobenzamide pour la liaison au récepteur.

Des données provenant de modèles animaux ont montré qu’une activité dopaminergique accrue dans le striatum pendant le stress peut diminuer2 densité de récepteur (38). Conformément à la notion d’activité dopaminergique accrue, Barnett et al. récemment rapporté des effets bénéfiques pour l'olanzapine antipsychotique atypique chez les patients présentant un trouble d'anxiété sociale (39). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que notre observation d'une densité accrue de DAT dans le striatum s'explique probablement mieux par une transmission dopaminergique élevée.. Fait intéressant, une récente étude d'IRM fonctionnelle utilisant une tâche d'apprentissage implicite comme sonde du fonctionnement du striatum a montré une activation réduite du striatum liée à la tâche chez des patients présentant un trouble d'anxiété sociale (40). Bien que plusieurs études aient impliqué le striatum dans les troubles affectifs saisonniers, l'implication de sous-régions spécifiques du striatum a été moins étudiée. Avec notre analyse post hoc exploratoire, nous avons constaté une augmentation de la liaison DAT chez le putamen droit dans le trouble affectif saisonnier. Cependant, cette augmentation était significative à un niveau non corrigé pour les comparaisons multiples, et l'implication du putamen dans le trouble affectif saisonnier devrait être corroborée dans d'autres études utilisant d'autres méthodes.

Il est clair que le rôle possible des anomalies dans les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques doit être davantage élucidé. Les deux dopamine (par D1 et d2 récepteurs 5-HT (par le biais du récepteur 5-HT 2) sont connus pour moduler l’activité des neurotransmetteurs excitateurs (glutamate) et inhibiteurs (acides γ-aminobutyriques) dans le striatum et les circuits corticothalamolimbiques associés. Les données sur la nature exacte de ces interactions ne sont toujours pas concluantes.

Enfin, sur la base des résultats de la présente étude, il n’est pas possible de déterminer si les anomalies dopaminergiques et sérotoninergiques trouvées sont causales ou épiphénoménales au trouble d’anxiété sociale. Dans notre étude, nous n'avons trouvé aucune corrélation significative entre les scores de l'échelle d'évaluation clinique et les anomalies observées dans les systèmes sérotoninergique et dopaminergique.. En général, les études de neuroimagerie en psychiatrie ont tendance à ne pas mettre en évidence de corrélation faible ou faible entre la symptomatologie souvent hétérogène et les mesures de neuroimagerie. La précédente 123L’étude I-β-CIT sur le trouble d’anxiété sociale n’a pas non plus mis en évidence de corrélation entre les taux de liaison et la symptomatologie (7). L’absence de corrélation dans notre étude et dans l’étude précédente peut être due aux propriétés psychométriques de l’échelle clinique utilisée et à l’hétérogénéité du trouble d’anxiété sociale au sens du DSM-IV, mais elle peut aussi être interprétée comme indiquant que le phénomène de Les troubles d'anxiété sociale ne sont pas directement liés aux anomalies constatées. Il est également important de noter le chevauchement entre les modèles de liaison chez les patients et les témoins, ce qui suggère que les anomalies trouvées pourraient peut-être être davantage liées à la vulnérabilité ou aux traits de personnalité. Une autre explication peut être que les anomalies trouvées sont une conséquence du trouble d'anxiété sociale (c.-à-d. Une hypothèse de «cicatrice»).

Notre étude avait plusieurs points forts. Les patients et les contrôles étaient appariés deux à deux. Les patients n'avaient jamais pris de médicaments psychotropes et n'avaient pas reçu de diagnostic de comorbidité sur l'axe I, et la plupart n'avaient pas reçu de psychothérapie préalable. De plus, les données SPECT ont été analysées à l’aide d’analyses d’IRM enregistrées dans le noyau, permettant une détermination plus précise des VOI. La présente étude comportait certaines limites potentielles. La taille de l'échantillon était relativement petite et nous avons utilisé un nombre limité de VOI.

Nous avons visualisé la liaison à 5-HTT uniquement à 4 h après l'administration du ligand. Cependant, ce point temporel pour la visualisation aurait pu limiter la possibilité de trouver d'autres anomalies au niveau de 5-HTT, comme l'illustre l'étude de Willeit et al. trouble affectif saisonnier (20). Dans cette étude, 5-HTT a été visualisé à 4 h après l’injection de 123I-β-CIT et également à 24 h, lorsqu'un état de pseudo-équilibre est atteint. Des différences ont été trouvées uniquement dans les acquisitions SPECT chez 24 h après l'injection. Nous avons suivi la méthode décrite par Kuikka et al. et utilisé de la paroxétine, 20 mg, pour déplacer complètement le 123I-β-CIT de 5-HTT (18). L'administration de paroxétine pourrait potentiellement entraîner une augmentation des symptômes d'anxiété (sociale), mais cette augmentation (légère) n'a été rapportée que par le patient 1.

Enfin, bien que SPECT soit plus facile à utiliser, moins coûteux et qu’un indice de sécurité supérieur au PET, il utilise également des techniques semi-quantitatives et présente une résolution anatomique plus faible.

CONCLUSION

Nos données fournissent une preuve directe de l'implication des systèmes dopaminergique et sérotoninergique dans la physiopathologie des troubles d'anxiété sociale.. Ces résultats doivent être reproduits et approfondis dans des études examinant l’effet de la pharmacothérapie et de la psychothérapie sur le transporteur sérotoninergique et dopaminergique et sur les capacités de liaison au récepteur dans le trouble d’anxiété sociale généralisé.

Remerciements

Nous remercions Alice van Dongen, assistante de recherche clinique au département de médecine nucléaire, pour son aide et ses idées sur l’étude.

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  • Reçu pour publication Juillet 24, 2007.
  • Accepté pour publication Janvier 16, 2008.