Le chemin moléculaire de la meilleure résilience
La résistance au stress peut provenir d'une protéine et de ses nombreux effets
25 novembre 2014
La plupart des souris passeront beaucoup de temps à se faire des amis. Mais certaines souris qui ont été victimes d'intimidation aux pattes d'une autre souris préfèrent rester à l'écart. Cette susceptibilité à la défaite est souvent utilisée dans les études comme proxy de la dépression.
Nous faisons tous l'expérience du stress, mais certains le gèrent mieux que d'autres. De nombreuses recherches ont porté sur ce qui rend les animaux et les personnes sensibles au stress et sur la manière dont cela peut déclencher la dépression. Il est logique d'étudier la maladie et non les personnes qui n'en souffrent pas. La dépression et la susceptibilité sont l'état brisé. La résilience semble normale en comparaison.
Mais la résilience n'est pas simplement l'absence de susceptibilité. Il s'avère qu'une protéine appelée bêta-caténine joue un rôle actif dans la résilience. Une nouvelle étude, réalisée par le laboratoire d'Eric Nestler de la Mount Sinai School of Medicine à New York, identifie également un grand nombre de nouvelles cibles susceptibles d'aider les scientifiques à comprendre pourquoi certaines personnes sont susceptibles au stress - et comment elles pourraient être rendues plus résilientes.
«Lorsque les gens étudient les réactions au stress, nous supposons souvent que chez un animal stressé, il existe un processus actif qui crée ces comportements semblables à la dépression», explique Andre Der-Avakian, neuroscientifique à l'Université de Californie à San Diego. "Mais cette étude et les études d'autres ont montré que la résilience est aussi un processus actif."
La noyau accumbens est une région du cerveau qui est le plus souvent associée à la récompense et au plaisir procurés par des produits que nous apprécions, tels que la nourriture ou la drogue. Mais la zone montre également des changements dans personnes souffrant de dépression. «Cela a du sens - voici une région importante pour réagir aux récompenses», explique Nestler. «L’un des symptômes de la dépression est qu’ils ne tirent pas de plaisir de la vie.»
Dans les études cherchant des cibles moléculaires pour la dépression et le stress dans le noyau accumbens, différentes voies ont tendance à apparaître. Le laboratoire de Nestler a remarqué que plusieurs de ces voies conduisent à une protéine appelée bêta-caténine. La bêta-caténine est présente dans tout le corps, où elle joue un rôle important dans la traduction des gènes en protéines. Mais dans le cerveau, il remplit une double fonction, régulant également les connexions entre les cellules du cerveau qui aident nos neurones à communiquer.
Les nombreuses fonctions de la bêta-caténine en font une cible difficile à étudier. Par exemple, il est difficile d'augmenter les niveaux de bêta-caténine dans tout le cerveau et de déterminer si les modifications résultent d'effets sur les connexions des cellules cérébrales ou de l'ADN dans le noyau des cellules cérébrales.
Le laboratoire de Nestler travaillait avec un virus qui insère des gènes dans le génome de souris et augmente les niveaux de bêta-caténine. Mais, fort heureusement, cette technique n’a stimulé que la bêta-caténine dans les noyaux cellulaires, pas dans les connexions entre les cellules. Le laboratoire pourrait donc préciser les fonctions de l'ADN de la bêta-caténine dans le cerveau.
Les scientifiques ont inséré le virus dans des cellules du noyau accumbens de souris, puis les ont exposées au stress de la défaite sociale. «C'est un modèle très pertinent et utile», déclare Olivier Berton, neurobiologiste à la faculté de médecine Perlman de l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie. «Une souris dominante est utilisée comme un tyran pour infliger la défaite à un animal expérimental. Ainsi, un sous-groupe d'animaux est exposé à des brimades répétées et développe des changements comportementaux ressemblant à la dépression. C'est le stress des interactions sociales, qui est le type de stress humain le plus courant. »Les souris susceptibles de subir une défaite sociale deviennent antisociales, évitant ainsi l'apparition de nouvelles souris alors que ces nouvelles souris n'ont jamais été agressives.
Alors que les souris témoins présentaient des symptômes de défaite sociale, les souris dont les taux de bêta-caténine étaient augmentés dans le noyau accumbens montraient de la résilience. En revanche, le blocage de la bêta-caténine a rendu les souris plus vulnérables au stress de la défaite sociale.
Le laboratoire de Nestler a également étudié le cerveau de cadavres humains et a découvert que les personnes diagnostiquées dépressives à leur mort présentaient des taux de bêta-caténine inférieurs dans le noyau accumbens par rapport à ceux n'ayant pas de dépression.
Il existe plusieurs types de cellules dans cette zone cérébrale, mais deux des plus étudiées sont les cellules qui expriment les récepteurs de la dopamine D1 et celles qui expriment les récepteurs de la dopamine D2. Les récepteurs D1 et D2 sont tous deux des protéines spécifiques du messager chimique dopamine. La dopamine se lie aux récepteurs, provoquant des changements de signal. Mais les cellules avec des récepteurs D1 et les cellules avec des récepteurs D2 ont des fonctions très différentes. «D1 est la voie directe vers la substantia nigra, tandis que D2 est indirecte», explique Der-Avakian. «D'autres laboratoires ont montré que D1 est impliqué dans des comportements gratifiants, tandis que la voie D2 est importante dans les comportements aversifs et flexibles.»
Il s'avère que les effets de la bêta-caténine ont été limités aux seuls neurones dotés de récepteurs D2, ce qui suggère que la bêta-caténine était particulièrement cruciale pour la flexibilité comportementale. Dans ces cellules, la bêta-caténine recrute la protéine Dicer. Dicer est une enzyme qui réduit l'ARN en fragments minuscules, appelés microARN.
Ces microARN se fixent sur les ARN messagers, le code nécessaire à la fabrication des protéines, et coupent leur activité. De cette manière, la bêta-caténine a le pouvoir de recruter une multitude de molécules qui modifient les protéines produites par la cellule, contribuant ainsi à créer une voie qui rend la souris plus flexible face à la défaite.
La résilience au stress implique donc une augmentation de la bêta-caténine dans le noyau accumbens, ce qui déclenche une cascade d'autres effets via la régulation par les microARN de la manière dont les protéines sont fabriquées. Les résultats montrent que la résilience nécessite des modifications de la signalisation. Ce n’est pas seulement l’absence de réaction de stress. Au lieu de cela, la résilience, comme la susceptibilité, nécessite un changement.
Berton explique que cette découverte ouvre la voie à une "bibliothèque de voies pouvant être utilisées par d'autres comme point de départ de nouvelles expériences".
Les travaux ont peut-être montré aux scientifiques un grand nombre de cibles pour des recherches futures - mais pas de nouvelles idées de traitement immédiates. «Il est difficile de traduire cela immédiatement en traitement clinique en raison des différents rôles de la bêta-caténine dans d'autres types de cellules», déclare Der-Avakian. "Mais il identifie de nouvelles cibles moléculaires pour la susceptibilité et la résilience au stress."
Nestler espère que les nouveaux détails moléculaires de cette étude pourraient aider à révéler de nouvelles cibles thérapeutiques pour la dépression. «Les antidépresseurs actuels ont le même mécanisme que les médicaments mis au point il y a plusieurs générations», dit-il. "Nous avons besoin de nouvelles approches pour trouver de meilleurs traitements, et cette étude nous fournit une neurobiologie fondamentale avec laquelle trouver de telles améliorations."
L'ÉTUDE
La β-caténine assure la résilience au stress par le biais de la régulation Dicer1 / microARN.
Nature. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub ahead of print]
Abstract
La β-caténine est une protéine multifonctionnelle qui joue un rôle important dans le système nerveux central mature. son dysfonctionnement a été impliqué dans plusieurs troubles neuropsychiatriques, y compris la dépression. Nous montrons ici que chez la souris, la β-caténine induit des effets pro-résilients et anxiolytiques dans le noyau accumbens, une région clé de la récompense du cerveau, un effet induit par les neurones à épines de milieu de type D2. En utilisant la cartographie d'enrichissement de la β-caténine à l'échelle du génome, nous identifions la biogenèse de Dicer1 - important dans le petit ARN (par exemple, les microARN) - comme un gène cible de la β-caténine qui favorise la résilience. Le profilage de petits ARN après avoir excisé la β-caténine du noyau accumbens dans un contexte de stress chronique révèle une régulation des micro-ARN-dépendants de la β-caténine associée à la résilience. Ensemble, ces résultats établissent la β-caténine comme un régulateur essentiel dans le développement de la résilience comportementale, en activant un réseau qui inclut Dicer1 et les microARN en aval. Nous présentons ainsi une base pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques visant à promouvoir la résilience au stress.
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