John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 novembre 2012 (Vol.76, Numéro 3, pp.470-485)
Résumé
Nucleus accumbens dopamine est connu pour jouer un rôle dans les processus motivationnels. Des dysfonctionnements de la dopamine mésolimbique peuvent contribuer aux symptômes motivationnels de la dépression et d’autres troubles, ainsi qu’aux caractéristiques de toxicomanie. Bien qu'il soit devenu traditionnel de qualifier les neurones dopaminergiques de neurones «de récompense», il s'agit d'une sur-généralisation et il est important de distinguer les aspects de la motivation qui sont différemment affectés par les manipulations dopaminergiques. Par exemple, accumbens dopamine n'interfère pas avec la motivation ou l'appétit du premier aliment, mais participe à des processus de motivation appétitifs et aversifs, notamment l'activation du comportement, l'effort, l'approche, l'engagement soutenu, les processus pavloviens et l'apprentissage instrumental. Dans cette revue, nous discutons des rôles complexes de la dopamine dans les fonctions comportementales liées à la motivation.
Texte principal
Nucleus accumbens dopamine (DA) a été impliquée dans plusieurs fonctions comportementales liées à la motivation. Pourtant, les spécificités de cette implication sont complexes et peuvent parfois être difficiles à démêler. Une considération importante dans l'interprétation de ces résultats est la capacité de faire la distinction entre divers aspects de la fonction motivationnelle qui sont différentiellement affectés par les manipulations dopaminergiques. Bien que les neurones tegmentaux ventraux aient été traditionnellement appelés neurones de «récompense» et DA mésolimbique appelé système de «récompense», cette vague généralisation ne correspond pas aux résultats spécifiques qui ont été observés. La signification scientifique du terme «récompense» n'est pas claire et sa relation avec des concepts tels que le renforcement et la motivation est souvent mal définie. Les études pharmacologiques et d'épuisement de la DA démontrent que la DA mésolimbique est essentielle pour certains aspects de la fonction motivationnelle, mais de peu ou pas d'importance pour d'autres. Certaines des fonctions motivationnelles de la DA mésolimbique représentent des zones de chevauchement entre les aspects de la motivation et les caractéristiques du contrôle moteur, ce qui est cohérent avec l'implication bien connue du noyau accumbens dans la locomotion et les processus connexes. De plus, malgré une énorme littérature liant l'AD mésolimbique à des aspects de la motivation aversive et de l'apprentissage, une littérature qui remonte à plusieurs décennies (par exemple, Salamone et al., 1994), la tendance établie a été de mettre l'accent sur l'implication dopaminergique dans la récompense, le plaisir, la dépendance , et l'apprentissage lié aux récompenses, avec moins de considération de l'implication de la DA mésolimbique dans les processus aversifs. La présente revue discutera de l'implication de la DA mésolimbique dans divers aspects de la motivation, en mettant l'accent sur les expériences qui interfèrent avec la transmission de la DA, en particulier dans le noyau accumbens.
DA mésolimbique et motivation: le paysage théorique en mutation
Si rien d'autre, les humains sont des conteurs d'histoires invétérés; nous sommes, après tout, les descendants de personnes qui se sont assises autour du feu la nuit, régalées par des mythes, des contes et des histoires orales vives. La mémoire humaine est plus efficace si des faits ou des événements aléatoires peuvent être tissés dans la tapisserie significative d'une histoire cohérente. Les scientifiques ne sont pas différents. Une conférence universitaire efficace ou un séminaire scientifique est souvent appelé «une bonne histoire». Il en est de même des hypothèses et des théories scientifiques. Notre cerveau semble avoir soif de l'ordre et de la cohérence de la pensée offerts par une hypothèse scientifique simple et claire, appuyée par juste assez de preuves pour la rendre plausible. Le problème est le suivant: que se passerait-il si la cohérence de l'histoire était améliorée en surinterprétant certaines découvertes et en ignorant d'autres? Peu à peu, les pièces du puzzle qui ne correspondent pas continuent de ronger le tout, rendant finalement toute l'histoire terriblement inadéquate.
On peut soutenir que ce type d'évolution a eu lieu en ce qui concerne l'hypothèse DA de «récompense». Une «histoire» pourrait être construite, qui se déroulerait comme suit: le principal symptôme de la dépression est l'anhédonie, et puisque l'AD est un «émetteur de récompense» qui médie les réactions hédoniques, alors la dépression est due à une réduction de l'expérience de plaisir régulée par l'AD . De même, il a été suggéré que la toxicomanie dépend de l'expérience de plaisir induite par les drogues qui détournent le «système de récompense» du cerveau, qui est médiée par la transmission de DA et a évolué pour transmettre le plaisir produit par des stimuli naturels tels que la nourriture. Cela suggérerait même que le blocage des récepteurs DA pourrait offrir un traitement facilement efficace pour la dépendance. Enfin, on pourrait aussi proposer une «histoire» construite sur la prémisse que les neurones DA répondent exclusivement à des stimuli agréables tels que la nourriture et que cette activité médie la réponse émotionnelle à ces stimuli, qui à son tour sous-tend l'appétit pour la consommation alimentaire. De telles histoires ne sont pas des «hommes de paille» artificiellement construits pour ces passages. Mais malheureusement, malgré leur popularité, aucune de ces idées n'est pleinement étayée par un examen attentif de la littérature.
Pour prendre l'exemple de l'implication dopaminergique dans la dépression, on pourrait commencer à déconstruire cette idée en soulignant que «l'anhédonie» dans la dépression est souvent mal interprétée ou mal étiquetée par les cliniciens (Treadway et Zald, 2011). Plusieurs études montrent que les personnes déprimées ont souvent une expérience auto-évaluée relativement normale de rencontres avec des stimuli agréables et que, au-delà de tout problème lié à l'expérience du plaisir, les personnes déprimées semblent avoir des troubles de l'activation comportementale, du comportement de recherche de récompense et effort d'effort (Treadway et Zald, 2011). En effet, la plupart des personnes déprimées souffrent d'une constellation invalidante de troubles de la motivation qui incluent un retard psychomoteur, une anergie et une fatigue (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), et de nombreuses preuves impliquent la DA dans ces symptômes (Salamone et al. ., 2006, Salamone et al., 2007). Ces observations, couplées à la littérature indiquant qu'il n'y a pas de correspondance simple entre l'activité de l'AD et l'expérience hédonique (par exemple, Smith et al., 2011) et les études liant l'AD à l'activation comportementale et à l'effort (Salamone et al., 2007) ; voir la discussion ci-dessous), amenez-en à conclure que l'implication dopaminergique dans la dépression semble être plus compliquée que la simple histoire ne l'aurait permis.
De même, il est clair qu'un nombre important de recherches sur la toxicomanie et la toxicomanie ne sont pas conformes aux principes traditionnels de l'hypothèse de la récompense de l'AD. Plusieurs études ont montré que le blocage des récepteurs DA ou l'inhibition de la synthèse de DA n'émoussent pas systématiquement l'euphorie autodéclarée ou «high» induite par l'abus de drogues (Gawin, 1986; Brauer et De Wit, 1997; Haney et al., 2001 ; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Des recherches récentes ont identifié des différences individuelles dans les modèles de comportement montrés par les rats pendant le conditionnement de l'approche pavlovienne, qui sont liées à la propension à s'auto-administrer des médicaments. Les rats qui réagissent mieux aux signaux conditionnés (traqueurs de signes) affichent différents modèles d'adaptation dopaminergique à l'entraînement par rapport aux animaux qui sont plus sensibles au renforçateur principal (trackers d'objectifs; Flagel et al., 2007). Fait intéressant, les rats qui montrent une plus grande approche conditionnée pavlovienne à un stimulus appétitif et montrent un plus grand conditionnement incitatif aux signaux de drogue, ont également tendance à montrer une plus grande peur en réponse aux signaux prédisant un choc et un plus grand conditionnement contextuel de la peur (Morrow et al., 2011). Des recherches supplémentaires ont remis en question certaines vues de longue date sur les mécanismes neuronaux sous-jacents à la dépendance, par opposition aux caractéristiques renforçantes initiales des drogues. Il est devenu plus courant de voir la dépendance en termes de mécanismes de formation d'habitudes néostriatales reposant sur une consommation intensive de drogues, qui peuvent être relativement indépendants des contingences de renforcement instrumental ou des caractéristiques motivationnelles initiales des renforçateurs de drogues (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). ). Ces points de vue émergents sur la base neuronale de la toxicomanie et son traitement potentiel sont allés bien au-delà de l'histoire originale offerte par l'hypothèse de l'AD de la «récompense».
Après des décennies de recherche et des développements théoriques continus, il y a eu une restructuration conceptuelle substantielle dans le domaine de la recherche sur l'AD. Des preuves considérables indiquent que l'interférence avec la transmission mésolimbique de DA laisse intacts les aspects fondamentaux de la réponse motivationnelle et hédonique aux aliments (Berridge, 2007; Berridge et Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Les mesures comportementales telles que les points de rupture du ratio progressif et les seuils d'auto-stimulation, qui étaient autrefois considérés comme utiles comme marqueurs des fonctions «récompense» ou «hédonie» de l'AD, sont désormais considérées comme reflétant des processus impliquant l'effort, la perception de l'effort. coûts liés ou d'opportunité et prise de décision (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Plusieurs articles récents en électrophysiologie ont démontré la réactivité de neurones DA tegmentaux ventraux présumés ou identifiés à des stimuli aversifs (Anstrom et Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto et Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). De nombreux chercheurs mettent désormais l'accent sur l'implication de l'AD mésolimbique et nigrostriatale dans l'apprentissage par renforcement ou la formation d'habitudes (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), plutôt que l'hédonie en soi. Ces tendances ont toutes contribué à une réécriture dramatique de l'histoire de l'implication dopaminergique dans la motivation.
Processus de motivation: contexte historique et conceptuel
Le terme motivation fait référence à une construction largement utilisée en psychologie, psychiatrie et neurosciences. Comme beaucoup de concepts psychologiques, la discussion sur la motivation trouve ses origines dans la philosophie. En décrivant les facteurs de causalité qui contrôlent le comportement, le philosophe allemand Schopenhauer, 1999 a présenté le concept de motivation en relation avec la manière dont les organismes doivent être en mesure de «choisir, saisir, voire même rechercher les moyens de satisfaire». un domaine d’intérêt vital lors du développement initial de la psychologie. Les premiers psychologues scientifiques, dont Wundt et James, ont inclus la motivation dans leurs manuels. Les néo-comportementalistes tels que Hull et Spence ont fréquemment utilisé des concepts de motivation tels que motivation et motivation. Young, 1961 définissait la motivation comme «le processus qui consiste à susciter des actions, à maintenir l’activité en cours et à en réguler le modèle». Selon une définition plus récente, la motivation est «l’ensemble des processus par lesquels les organismes régulent la probabilité, la proximité et la disponibilité des stimuli »(Salamone, 1992). De manière générale, la construction psychologique moderne de la motivation fait référence aux processus pertinents sur le plan comportemental qui permettent aux organismes de réguler leur environnement externe et interne (Salamone, 2010).
L’utilité principale du concept de motivation est peut-être de fournir un résumé et une structure organisationnelle pratiques pour les caractéristiques de comportement observables (Salamone, 2010). Le comportement est dirigé vers ou en dehors de stimuli particuliers, ainsi que des activités impliquant une interaction avec ces stimuli. Les organismes cherchent à accéder à certaines conditions de stimulation (par exemple, la nourriture, l'eau, le sexe) et en évitent d'autres (à savoir, la douleur, l'inconfort), de manière active et passive. De plus, le comportement motivé se déroule généralement par phases (tableau 1). La phase terminale du comportement motivé, qui reflète l'interaction directe avec le stimulus de l'objectif, est communément appelée phase consommative. Le mot «consommé» (Craig, 1918) ne fait pas référence à «consommation» mais à «consommation», qui signifie «terminer» ou «terminer». Étant donné que des stimuli de motivation sont généralement disponibles à certains distance physique ou psychologique de l'organisme, le seul moyen d'accéder à ces stimuli est d'adopter un comportement qui les rapproche ou les rend plus probables. On appelle souvent cette phase de comportement motivé «appétitif», «préparatoire», «instrumentale», «approche» ou «recherche». Ainsi, les chercheurs font parfois la distinction entre «prendre» et «chercher» un stimulus naturel tel que nourriture (par exemple, Foltin, 2001), ou d'un renforçateur de médicament; en effet, le terme «comportement de recherche de drogue» est devenu une expression courante dans le langage de la psychopharmacologie. Comme discuté ci-dessous, cet ensemble de distinctions (par exemple, instrumentale versus consommation ou recherche versus prise) est important pour comprendre les effets des manipulations dopaminergiques sur la motivation pour des stimuli naturels tels que la nourriture.
En plus des aspects «directionnels» de la motivation (c'est-à-dire que le comportement est orienté vers ou loin des stimuli), le comportement motivé aurait également des aspects «activateurs» (Cofer et Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; tableau 1). Parce que les organismes sont généralement séparés des stimuli motivationnels par une longue distance, ou par divers obstacles ou coûts de réponse, s'engager dans un comportement instrumental implique souvent du travail (p. Ex. Recherche de nourriture, course de labyrinthe, pression de levier). Les animaux doivent allouer des ressources considérables à des comportements de recherche de stimuli, qui peuvent donc être caractérisés par un effort substantiel, c'est-à-dire la vitesse, la persévérance et des niveaux élevés de travail. Bien que l'effort de cet effort puisse parfois être relativement bref (par exemple, un prédateur se jetant sur sa proie), dans de nombreuses circonstances, il doit être soutenu pendant de longues périodes de temps. Les capacités liées à l'effort sont hautement adaptatives, car dans l'environnement naturel, la survie peut dépendre de la mesure dans laquelle un organisme surmonte les coûts de réponse liés au temps ou au travail. Pour ces raisons, l'activation comportementale est considérée comme un aspect fondamental de la motivation depuis plusieurs décennies. Les psychologues utilisent depuis longtemps les concepts de pulsion et d'incitation pour souligner les effets énergisants des conditions de motivation sur les mesures du comportement instrumental, comme la vitesse de course dans un labyrinthe. Cofer et Appley, 1964 ont suggéré qu'il y avait un mécanisme d'anticipation-revigoration qui pouvait être activé par des stimuli conditionnés, et qui fonctionnait pour revigorer le comportement instrumental. La présentation non contingente programmée de stimuli motivationnels primaires tels que les granulés de renforcement alimentaire peut induire diverses activités, y compris la consommation d'alcool, la locomotion et la course à pied (Robbins et Koob, 1980; Salamone, 1988). Plusieurs chercheurs ont étudié l'impact des exigences de travail sur l'exécution des tâches instrumentales, ce qui a finalement contribué à jeter les bases du développement de modèles économiques de comportement opérant (par exemple, Hursh et al., 1988). Les éthologues ont également utilisé des concepts similaires. Les animaux fourragers ont besoin de dépenser de l'énergie pour accéder à la nourriture, à l'eau ou au matériel de nidification, et la théorie de la recherche optimale de la nourriture décrit comment la quantité d'efforts ou de temps consacrés à obtenir ces stimuli est un déterminant important du comportement de choix.
Il existe un degré considérable de chevauchement conceptuel entre les processus de contrôle moteur et les aspects activateurs de la motivation. Par exemple, la privation de nourriture peut accélérer la vitesse de course dans un labyrinthe. Cela reflète-t-il des conditions motivantes, motrices ou une combinaison des deux? L'activité locomotrice est clairement sous le contrôle des systèmes neuronaux qui régulent le mouvement. Néanmoins, l'activité locomotrice chez les rongeurs est également très sensible à l'impact des conditions de motivation telles que la nouveauté, la privation de nourriture ou la présentation périodique de petits granulés alimentaires. De plus, si un organisme est confronté à un défi lié au travail pendant la performance instrumentale, il répond souvent à ce défi en déployant plus d'efforts. L'augmentation des exigences de rapport sur les calendriers opérationnels, jusqu'à un certain point, peut créer des pressions à la hausse substantielles sur les taux de réponse. Faire face à un obstacle, comme une barrière dans un labyrinthe, peut amener les rongeurs à augmenter leur effort d'effort et à sauter par-dessus la barrière. En outre, la présentation d'un stimulus conditionné pavlovien associé à un stimulus motivationnel primaire tel que la nourriture peut servir à déclencher une approche ou à amplifier l'activité instrumentale, un effet connu sous le nom de transfert pavlovien à instrumental (Colwill et Rescorla, 1988). Ainsi, les systèmes neuronaux qui régulent la production motrice semblent fonctionner à la demande de ces systèmes neuronaux qui dirigent le comportement vers ou loin de stimuli particuliers (Salamone, 2010). Bien entendu, les termes «contrôle moteur» et «motivation» ne signifient pas exactement la même chose, et on peut facilement trouver des points de non-chevauchement. Néanmoins, il est évident qu'il existe également un chevauchement fondamental (Salamone, 1992, Salamone, 2010). À la lumière de cette observation, il est instructif de considérer que les mots anglais motivation et mouvement sont tous deux dérivés du mot latin movere, se déplacer (c.-à-d. Moti est le participe passé de movere). Comme pour la distinction entre le comportement instrumental et le comportement consommatif (ou la recherche par rapport à la prise), la différenciation entre les aspects activationnels et directionnels de la motivation est largement utilisée pour décrire les effets des manipulations dopaminergiques (tableau 1). La nature diversifiée des processus motivationnels est une caractéristique importante de la littérature traitant des effets comportementaux des manipulations dopaminergiques, ainsi que de celle portant sur l'activité dynamique des neurones DA mésolimbiques.
Caractère dissociatif des effets d'interférence avec la transmission DA du noyau accumbens
En essayant de comprendre la littérature sur les fonctions motivationnelles des accumbens DA, nous devrions considérer plusieurs des principes conceptuels mis en évidence ci-dessus. D'une part, nous devons reconnaître que les processus de motivation sont dissociables en composants et que les manipulations de la transmission accumbens DA sont parfois capables de cliver ces composants comme l'application d'un diamant, en modifiant considérablement certains tout en laissant d'autres largement inchangés (Salamone et Correa, 2002; Berridge et Robinson, 2003; Smith et al., 2011). D'un autre côté, nous devons également réaliser que les processus de motivation interagissent avec des mécanismes liés à l'émotion, à l'apprentissage et à d'autres fonctions, et qu'il n'y a pas de cartographie point à point précise entre les processus comportementaux et les systèmes neuronaux. Ainsi, certains des effets des manipulations dopaminergiques peuvent être mieux compris en termes d'actions sur des aspects spécifiques de la motivation, de la fonction motrice ou de l'apprentissage, tandis que d'autres effets peuvent être plus directement dans les zones de chevauchement entre ces fonctions. Enfin, il faut également considérer qu'il est hautement improbable que l'accumbens DA n'assure qu'une seule fonction très spécifique; il est difficile de concevoir une machine complexe comme le cerveau des mammifères fonctionnant d'une manière aussi simple. Ainsi, accumbens DA remplit probablement plusieurs fonctions, et toute méthode comportementale ou neuroscientifique particulière peut être bien adaptée pour caractériser certaines de ces fonctions, mais mal adaptée pour d'autres. Compte tenu de cela, il peut être difficile de rassembler une vue cohérente.
Les manipulations cérébrales peuvent modifier les sous-composants d'un processus comportemental d'une manière très spécifique. Ce principe a été très utile en neurosciences cognitives et a conduit à des distinctions importantes en termes de processus de mémoire dissociable (c.-à-d. Mémoire déclarative contre mémoire procédurale, mémoire de travail contre mémoire de référence, processus dépendant de l'hippocampe et processus indépendants). En revanche, la tendance dans une grande partie de la littérature traitant des fonctions comportementales des accumbens DA a plutôt été d'utiliser des instruments conceptuels assez brusques, c'est-à-dire des termes très généraux et vagues tels que «récompense», pour résumer les actions de drogues ou d'autres manipulations. En effet, le terme «récompense» a été critiqué en détail ailleurs (Cannon et Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Bien que le terme récompense ait un sens comme synonyme de «renforçateur», il n'y a pas de signification scientifique cohérente de «récompense» lorsqu'il est utilisé pour décrire un processus neurocomportemental; certains l'emploient comme synonyme de «renforcement», tandis que d'autres l'utilisent pour signifier «motivation primaire» ou «appétit», ou comme synonyme à peine déguisé de «plaisir» ou «hédonie» (pour un aperçu historique de «l'hypothèse de l'anhédonie» , »Voir Wise, 2008). Dans de nombreux cas, le mot «récompense» semble être utilisé comme un terme général qui se réfère à tous les aspects de l'apprentissage appétitif, de la motivation et de l'émotion, y compris les aspects conditionnés et inconditionnés; cet usage est si large qu'il est essentiellement dénué de sens. On peut soutenir que la surutilisation du terme «récompense» est une source de grande confusion dans ce domaine. Alors qu'un article peut utiliser récompense pour signifier plaisir, un autre peut utiliser le terme pour désigner l'apprentissage par renforcement mais pas le plaisir, et un troisième peut faire référence à la motivation appétitive d'une manière très générale. Ce sont trois significations très différentes du mot, ce qui obscurcit la discussion sur les fonctions comportementales de la DA mésolimbique. De plus, étiqueter l'AD mésolimbique comme un «système de récompense» sert à minimiser son rôle dans la motivation aversive. Le plus gros problème avec le terme «récompense» est peut-être qu'il évoque le concept de plaisir ou d'hédonie chez de nombreux lecteurs, même si cela n'est pas voulu par l'auteur.
La présente analyse est centrée sur l’implication d’accumbens DA dans la motivation des renforçateurs naturels tels que les aliments. En général, il ne fait aucun doute que Accumbens DA est impliqué dans certains aspects de la motivation alimentaire. mais quels aspects? Comme nous le verrons plus loin, les effets de l'interférence avec la transmission d'accumbens DA sont de nature hautement sélective ou dissociative, nuisant à certains aspects de la motivation tout en laissant les autres intacts. Le reste de cette section se concentrera sur les résultats d'expériences dans lesquelles des médicaments dopaminergiques ou des agents neurotoxiques sont utilisés pour modifier la fonction comportementale.
Bien qu'il soit généralement reconnu que les déplétions de DA du cerveau antérieur peuvent nuire à l'alimentation, cet effet est étroitement lié aux déplétions ou à l'antagonisme de la DA dans les zones sensorimotrices ou motrices du néostriatum latéral ou ventrolatéral, mais pas du noyau accumbens (Dunnett et Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Une récente étude d'optogénétique a montré que la stimulation des neurones GABA tegmentaux ventraux, qui se traduit par l'inhibition des neurones DA, agissait pour supprimer la prise alimentaire (van Zessen et al., 2012). Cependant, il n'est pas clair si cet effet est spécifiquement dû à des actions dopaminergiques, ou s'il dépend des effets aversifs qui sont également produits avec cette manipulation (Tan et al., 2012). En fait, il a été démontré à maintes reprises que l'appauvrissement et l'antagonisme de la DA accumbens ne nuisent pas substantiellement à l'apport alimentaire (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo et Kelley, 2007) . Sur la base de leurs conclusions, les injections de D1 ou D2 Les antagonistes familiaux du noyau accumbens ou de la coquille ont altéré l'activité motrice, mais n'ont pas supprimé la prise alimentaire, Baldo et al., 2002 ont déclaré que l'antagonisme accumbens DA «n'a pas aboli la motivation principale à manger». Les déplétions d'Accumbens DA n'ont pas réduit la consommation de nourriture ou le taux d'alimentation et n'ont pas nui à la manipulation des aliments, bien que des déplétions similaires de néostriatum ventrolatéral aient affecté ces mesures (Salamone et al., 1993). De plus, les effets des antagonistes de la DA ou des déplétions de DA accumbens sur le comportement instrumental renforcé par les aliments ne ressemblent pas étroitement aux effets des médicaments coupe-faim (Salamone et coll., 2002; Sink et coll., 2008), ou à la dévaluation renforçatrice fournie par pré-ensemencement (Salamone et al., 1991; Aberman et Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex et Hauber, 2010 ont démontré que les rats présentant des déplétions de DA accumbens étaient sensibles à la dévaluation du renforcement alimentaire lors d'une tâche instrumentale. De plus, Wassum et al., 2011 ont montré que le flupenthixol, un antagoniste de l'AD, n'affectait pas l'appétence de la récompense alimentaire ou l'augmentation de l'appétence de la récompense induite par le changement d'état de motivation produit par une privation alimentaire accrue.
Des preuves considérables indiquent également que le nucleus accumbens DA n'intervient pas directement dans la réactivité hédonique aux aliments. Un énorme travail de Berridge et de ses collègues a démontré que l'administration systémique d'antagonistes de la DA, ainsi que les déplétions de DA dans le cerveau antérieur entier ou le noyau accumbens, n'émoussent pas la réactivité gustative appétitive pour les aliments, qui est une mesure largement acceptée de la réactivité hédonique aux solutions sucrées. (Berridge et Robinson, 1998, Berridge et Robinson, 2003; Berridge, 2007). De plus, le renversement du transporteur de DA (Peciña et al., 2003), ainsi que les micro-injections d'amphétamine dans le noyau accumbens (Smith et al., 2011), qui tous deux élèvent la DA extracellulaire, n'ont pas amélioré la réactivité gustative appétitive pour le saccharose. Sederholm et al., 2002 ont rapporté que les récepteurs D2 dans la coquille du noyau accumbens régulent la réactivité gustative aversive, et que la stimulation du récepteur D2 du tronc cérébral supprime la consommation de saccharose, mais aucune des populations de récepteurs ne médiatise l'affichage hédonique du goût.
Si le nucleus accumbens DA ne modifie pas l'appétit pour la nourriture en soi ou les réactions hédoniques induites par les aliments, quelle est son implication dans la motivation alimentaire? Il y a un accord considérable sur le fait que l'épuisement ou l'antagonisme de la DA accumbens laissent intacts les aspects fondamentaux de l'hédonie, de l'appétit ou de la motivation alimentaire primaire d'origine alimentaire, mais affectent néanmoins les caractéristiques critiques du comportement instrumental (c.-à-d. La recherche de nourriture) (tableau 1; figure 1) . Les chercheurs ont suggéré que le nucleus accumbens DA est particulièrement important pour l'activation comportementale (Koob et al., 1978; Robbins et Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus et Hauber, 2007; Lex et Hauber, 2010), effort d'effort lors d'un comportement instrumental (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al. ., 2012), transfert pavlovien vers instrumental (Parkinson et al., 2002; Everitt et Robbins, 2005; Lex et Hauber, 2008), comportement d'approche flexible (Nicola, 2010), dépense énergétique et régulation (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) et l'exploitation de l'apprentissage par récompense (Beeler et al., 2010). Les déplétions et l'antagonisme d'Accumbens DA réduisent l'activité locomotrice spontanée et induite par la nouveauté, ainsi que l'activité induite par les stimulants (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Les activités telles que la consommation excessive d'alcool, la circulation des roues ou l'activité locomotrice qui sont induites par la présentation périodique de granulés de nourriture à des animaux privés de nourriture sont réduites par l'épuisement de la DA accumbens (Robbins et Koob, 1980; McCullough et Salamone, 1992). De plus, de faibles doses d'antagonistes de la DA, ainsi que l'antagonisme ou l'épuisement de la DA accumbens, réduisent la réponse renforcée par les aliments sur certaines tâches malgré le fait que la prise alimentaire est préservée dans ces conditions (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto et Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Les effets des déplétions de DA accumbens sur le comportement renforcé par les aliments varient considérablement en fonction des exigences de la tâche ou du calendrier de renforcement. Si les effets primaires des déplétions d'accumbens DA étaient liés à une réduction de l'appétit pour la nourriture, alors on pourrait s'attendre à ce que le programme à rapport fixe 1 (FR1) soit très sensible à cette manipulation. Néanmoins, ce calendrier est relativement insensible aux effets d'une transmission compromise de l'AD chez les accumbens (Aberman et Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). L'un des facteurs critiques donnant une sensibilité aux effets de la déplétion de l'accumbens DA sur le comportement des aliments renforcés est la taille de l'exigence de rapport (c'est-à-dire le nombre de pressions à levier requises par renforçateur; Aberman et Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). De plus, le blocage des récepteurs accumbens DA altère la performance de l'approche instrumentale déclenchée par la présentation des signaux (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
La capacité des antagonistes de la DA ou des déplétions de DA accumbens à se dissocier entre la consommation alimentaire et le comportement instrumental renforcé par la nourriture, ou entre différentes tâches instrumentales, n'est pas un détail trivial ou un résultat épiphénoménal. Au contraire, cela démontre que dans des conditions dans lesquelles un comportement instrumental renforcé par l'alimentation peut être perturbé, les aspects fondamentaux de la motivation alimentaire sont néanmoins intacts. Un certain nombre d'enquêteurs qui ont écrit sur les caractéristiques fondamentales des stimuli de renforcement ont conclu que les stimuli agissant comme des renforçateurs positifs ont tendance à être relativement préférés, ou à susciter un comportement d'approche, orienté vers un but ou consommatoire, ou à générer un degré élevé de demande, et que ces effets sont un aspect fondamental du renforcement positif (Dickinson et Balleine, 1994; Salamone et Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Comme indiqué dans l'analyse économique comportementale proposée par Hursh, 1993: «la réponse est considérée comme une variable dépendante secondaire qui est importante car elle joue un rôle dans le contrôle de la consommation». Ainsi, les résultats décrits ci-dessus démontrent que de faibles doses d'antagonistes de DA et d'épuisements de DA accumbens n'altèrent pas les aspects fondamentaux de la motivation et du renforcement alimentaires primaires ou inconditionnés, mais rendent les animaux sensibles à certaines caractéristiques de l'exigence de réponse instrumentale, une réactivité émoussée aux signaux conditionnés, et réduire la tendance des animaux à travailler pour le renforcement alimentaire.
L'une des manifestations de la nature dissociative des effets comportementaux de faibles doses systémiques d'antagonistes de la DA, et de l'épuisement ou de l'antagonisme de la DA accumbens, est que ces conditions affectent la répartition relative du comportement chez les animaux répondant à des tâches qui évaluent la prise de décision basée sur l'effort (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Une tâche qui a été utilisée pour évaluer les effets des manipulations dopaminergiques sur l'attribution des réponses offre aux rats le choix entre une pression sur le levier renforcée par la distribution d'un aliment relativement préféré, plutôt que l'approche et la consommation d'un aliment disponible simultanément mais moins préféré (Salamone et al., 1991 , Salamone et al., 2007). Dans des conditions de base ou de contrôle, les rats entraînés obtiennent la plupart de leur nourriture en appuyant sur le levier et consomment de petites quantités de nourriture. Doses faibles à modérées d'antagonistes DA qui bloquent soit D1 ou D2 les sous-types de récepteurs familiaux produisent une modification substantielle de l'attribution de la réponse chez les rats effectuant cette tâche, diminuant la pression du levier renforcé par la nourriture, mais augmentant considérablement la consommation d'aliments (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Cette tâche a été validée dans plusieurs expériences. Les doses d'antagonistes de l'AD qui produisent le passage de la pression du levier à la consommation d'aliments n'affectent pas l'apport alimentaire total ni ne modifient la préférence entre ces deux aliments spécifiques dans les tests de choix d'alimentation libre (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). En revanche, les coupe-faim de différentes classes, y compris la fenfluramine et les antagonistes des cannabinoïdes CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), n'ont pas réussi à augmenter la consommation d'aliments à des doses qui supprimaient la pression du levier. Contrairement aux effets de l'antagonisme de la DA, la pré-alimentation, qui est un type de dévaluation du renforçateur, réduisait à la fois la pression du levier et la prise d'aliments (Salamone et al., 1991). Ces résultats indiquent que l'interférence avec la transmission de l'AD ne réduit pas simplement la motivation ou l'apport alimentaire primaire, mais modifie plutôt l'attribution des réponses entre les sources alternatives de nourriture obtenues par différentes réponses. Ces effets comportementaux dépendent de l'accumbens DA, et sont produits par des déplétions accumbens DA et des perfusions locales de D1 ou D2 antagonistes de la famille dans le noyau ou la coquille des accumbens (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Une procédure de labyrinthe en T a également été développée pour étudier le choix lié à l'effort. Pour cette tâche, les deux bras de choix du labyrinthe conduisent à des densités de renforcement différentes (par exemple, 4 contre 2 granulés alimentaires, ou 4 contre 0), et dans certaines conditions, une barrière est placée dans le bras avec la densité de renforcement alimentaire la plus élevée. d'imposer un défi lié à l'effort (Salamone et al., 1994). Lorsque le bras haute densité a la barrière en place et que le bras sans barrière contient moins de renforts, les déplétions ou l'antagonisme de DA accumbens diminuent le choix du bras à coût élevé / à récompense élevée et augmentent la sélection du bras à faible coût / faible récompense (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Lorsqu'il n'y avait pas de barrière dans le labyrinthe, les rongeurs préféraient le bras à haute densité de renforcement, et ni l'antagonisme des récepteurs DA ni l'appauvrissement de la DA accumbens n'ont modifié leur choix (Salamone et al., 1994). Lorsque le bras avec la barrière contenait 4 pastilles, mais que l'autre bras ne contenait pas de pastilles, les rats avec des déplétions de DA accumbens choisissaient toujours le bras haute densité, grimpaient la barrière et consommaient les pastilles. Dans une étude récente du labyrinthe en T avec des souris, alors que l'halopéridol réduisait le choix du bras avec la barrière, ce médicament n'avait aucun effet sur le choix lorsque les deux bras avaient une barrière en place (Pardo et al., 2012). Ainsi, les manipulations dopaminergiques n'ont pas modifié la préférence en fonction de l'ampleur du renforcement, et n'ont pas affecté la discrimination, la mémoire ou les processus d'apprentissage instrumentaux liés à la préférence du bras. Bardgett et al., 2009 ont développé une tâche d'actualisation de l'effort du labyrinthe en T, dans laquelle la quantité de nourriture dans le bras haute densité du labyrinthe a été diminuée à chaque essai sur lequel les rats ont sélectionné ce bras. L'actualisation de l'effort a été modifiée par l'administration de D1 et d2 les antagonistes familiaux, ce qui rendait plus probable que les rats choisiraient le bras à faible renforcement / faible coût. L'augmentation de la transmission de DA par l'administration d'amphétamine a bloqué les effets du SCH23390 et de l'halopéridol et a également biaisé les rats vers le choix du bras à renforcement élevé / coût élevé, ce qui est cohérent avec les études sur le choix des opérants utilisant des souris knockdown transporteur DA (Cagniard et al., 2006).
L'un des problèmes importants dans ce domaine est la mesure dans laquelle les animaux dont la transmission de l'AD est altérée sont sensibles aux exigences du travail dans les tâches liées à l'effort, ou à d'autres facteurs tels que les retards (par exemple, Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Dans l'ensemble, les effets de l'antagonisme de l'AD sur l'actualisation des retards se sont révélés plutôt mitigés (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), et Winstanley et al., 2005 ont signalé que les épuisements d'A accumbens n'affectaient pas l'actualisation des retards. Floresco et al., 2008 ont démontré que l'halopéridol, un antagoniste de la DA, modifiait la réduction de l'effort même lorsqu'il contrôlait les effets du médicament sur la réponse aux retards. Wakabayashi et al., 2004 ont constaté que le blocus du noyau accumbens D1 ou D2 les récepteurs n'ont pas altéré les performances sur un programme d'intervalles progressifs, ce qui implique d'attendre des intervalles de temps de plus en plus longs pour recevoir un renforcement. En outre, les études avec des calendriers de renforcement en tandem qui ont des exigences de rapport attachées aux exigences d'intervalle de temps indiquent que les épuisements d'accumbens DA rendent les animaux plus sensibles aux exigences de rapport supplémentaires, mais ne les rendent pas sensibles aux exigences d'intervalle de temps de 30 à 120 s (Correa et al. , 2002; Mingote et al., 2005).
En résumé, les résultats des études du labyrinthe en T et du choix des opérants chez les rongeurs soutiennent l'idée que de faibles doses d'antagonistes de DA et d'épuisements de DA accumbens laissent intacts les aspects fondamentaux de la motivation primaire et du renforcement, mais réduisent néanmoins l'activation comportementale et amènent les animaux à réallouer leur instrument. sélection de la réponse basée sur les exigences de réponse de la tâche et sélectionner des alternatives moins coûteuses pour obtenir des renforçateurs (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Des preuves considérables indiquent que la DA mésolimbique fait partie d'un circuit plus large régulant l'activation comportementale et les fonctions liées à l'effort, qui comprend d'autres émetteurs (adénosine, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010) ; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) et les zones cérébrales (amygdale basolatérale, cortex cingulaire antérieur, pallidum ventral; Walton et al., 2003; Floresco et Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008 ; Farrar et al., 2008; Hauber et Sommer, 2009).
Implication des DA mésolimbiques dans la motivation d'appétit: activité dynamique des systèmes DA
Bien qu'il soit parfois dit que la libération de DA du noyau accumbens ou l'activité des neurones DA tegmentaux ventraux est provoquée par la présentation de renforçateurs positifs tels que la nourriture, la littérature décrivant la réponse de la DA mésolimbique aux stimuli appétitifs est en fait assez compliquée (Hauber, 2010). Dans un sens général, la présentation des aliments augmente-t-elle l'activité des neurones DA ou accumbens-elle la libération de DA? Dans un large éventail de conditions, et à travers différentes phases de comportement motivé, quelles phases ou aspects de la motivation sont étroitement liés à l'instigation d'une activité dopaminergique? La réponse à ces questions dépend de l'échelle de temps de la mesure et des conditions comportementales spécifiques étudiées. Les fluctuations de l'activité de l'AD peuvent se produire sur plusieurs échelles de temps, et une distinction est souvent faite entre l'activité «phasique» et «tonique» (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto et Grace, 2005). Les techniques d'enregistrement électrophysiologique sont capables de mesurer l'activité phasique rapide des neurones DA putatifs (par exemple, Schultz, 2010), et les méthodes de voltamétrie (par exemple, voltamétrie cyclique rapide) enregistrent les «transitoires» DA qui sont des changements phasiques rapides dans la DA extracellulaire, qui sont censés représentent la libération de sursauts d'activité des neurones DA (par exemple, Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Il a également été suggéré que les changements phasiques rapides dans la libération de DA peuvent être relativement indépendants de la mise à feu des neurones de DA, et peuvent plutôt refléter le déclenchement synchronisé des interneurones striataux cholinergiques qui favorisent la libération de DA via un mécanisme de récepteur nicotinique présynaptique (Rice et al., 2011; Threlfell. et al., 2012; Surmeier et Graybiel, 2012). Les méthodes de microdialyse, quant à elles, mesurent la DA extracellulaire d'une manière qui représente l'effet net des mécanismes de libération et d'absorption intégrés sur de plus grandes unités de temps et d'espace par rapport à l'électrophysiologie ou à la voltamétrie (par exemple, Hauber, 2010). Ainsi, il est souvent suggéré que les méthodes de microdialyse mesurent les niveaux de DA «toniques». Néanmoins, étant donné que la microdialyse peut mesurer les fluctuations liées au comportement ou aux médicaments (par exemple, des augmentations suivies de diminutions) de la DA extracellulaire qui se produisent en quelques minutes, il est peut-être plus utile d’employer le terme «phasique rapide» pour parler sur les changements rapides de l'activité liée à l'AD qui peuvent être mesurés avec l'électrophysiologie ou la voltampérométrie, et «phasique lente» en référence aux changements qui se produisent sur l'échelle de temps plus lente mesurée avec des méthodes de microdialyse (par exemple, Hauber, 2010; Segovia et al ., 2011).
Des études d'électrophysiologie ont montré que la présentation de renforçateurs alimentaires nouveaux ou inattendus s'accompagne d'augmentations transitoires de l'activité des neurones DA tegmentaux ventraux putatifs, mais que cet effet disparaît avec une présentation régulière ou une exposition répétée par l'entraînement (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). En utilisant des méthodes de voltamétrie pour mesurer les changements phasiques rapides dans la libération de DA, Roitman et al., 2004 ont montré que, chez les animaux entraînés, l'exposition à un stimulus conditionné signalant que la pression du levier entraînerait la délivrance de saccharose était accompagnée d'une augmentation des transitoires de DA, cependant, la présentation réelle du renforçateur de saccharose ne l'était pas. Une découverte similaire a été rapportée il y a des années par Nishino et al., 1987, qui ont étudié la pression du levier à rapport fixe libre-opérant chez les singes et ont observé que l'activité des neurones DA tegmentaux ventraux putatifs était augmentée pendant la pression du levier chez les animaux entraînés, mais diminuait en fait pendant la présentation du renforçateur. . La livraison de nourriture imprévue, ainsi que la présentation d'indices qui prédisaient la livraison de nourriture, ont augmenté la signalisation phasique rapide telle que mesurée par voltamétrie dans le noyau du noyau accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara et ses collègues ont montré que l'exposition à de nouveaux aliments au goût agréable augmentait de façon transitoire la DA extracellulaire dans la coquille du noyau accumbens tel que mesuré par microdialyse, mais que cette réponse s'habituait rapidement (par exemple, Bassareo et al., 2002). Un article récent sur la microdialyse a démontré que la présentation de renforçateurs alimentaires à haute teneur en glucides à des rats précédemment exposés ne produisait aucun changement de la DA extracellulaire dans le noyau ou la coquille des accumbens (Segovia et al., 2011). En revanche, l'acquisition et le maintien de la pression du levier à rapport fixe étaient associés à des augmentations de la libération de DA (Segovia et al., 2011). Un schéma similaire a été montré lorsque les marqueurs de la transduction du signal liée à l'AD (c-Fos et DARPP-32) ont été mesurés (Segovia et al., 2012). Prises ensemble, ces études ne soutiennent pas l'idée que la présentation des aliments en soi, y compris celle des aliments au goût agréable, augmente uniformément la libération d'accumbens DA dans un large éventail de conditions.
Néanmoins, des preuves considérables indiquent que l'augmentation de la transmission de l'AD est associée à la présentation de stimuli associés à des renforçateurs naturels tels que la nourriture, ou à la performance d'un comportement instrumental; cela a été observé dans des études impliquant la microdialyse (Sokolowski et Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), la voltammétrie (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) et des enregistrements électrophysiologiques pendant la réponse d'un opérant libre (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 ont rapporté que la libération phasique rapide de DA dans le noyau accumbens, mesurée par voltampérométrie, s'est produite lors de l'apparition d'un signal qui signalait la disponibilité du renforçateur, ainsi que la réponse de la pression du levier, et que les effets excitateurs de cette libération phasique sur les neurones accumbens étaient émoussé par l'inactivation de la décharge en rafale dans les neurones DA tegmentaux ventraux. En outre, un corpus important de recherches en électrophysiologie a identifié certaines des conditions qui activent le déclenchement en rafale dans les neurones DA tegmentaux ventraux putatifs, y compris la présentation de stimuli associés au renforçateur primaire, ainsi que les conditions qui ont une valeur de renforcement plus élevée par rapport au attente générée par l'expérience antérieure (Schultz et al., 1997). Cette dernière observation a conduit à l'hypothèse que l'activité des neurones DA pourrait représenter le type de signal d'erreur de prédiction décrit par certains modèles d'apprentissage (par exemple, Rescorla et Wagner, 1972). Ce modèle d'activité dans les neurones DA putatifs a fourni une base théorique formelle pour l'implication de la signalisation DA phasique rapide dans les modèles d'apprentissage par renforcement (Schultz et al., 1997; Bayer et Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Bien que le présent article se concentre principalement sur les effets des manipulations dopaminergiques sur des aspects distincts de la motivation, il est utile de considérer l'importance de la signalisation phasique rapide et phasique lente (c'est-à-dire «tonique») pour interpréter les effets des conditions qui interfèrent avec transmission DA. Les différentes échelles de temps de l'activité dopaminergique pourraient remplir des fonctions très différentes et, par conséquent, les effets d'une manipulation particulière pourraient beaucoup dépendre du fait qu'elle modifie l'activité phasique rapide ou lente ou les niveaux de base de DA. Les chercheurs ont utilisé diverses manipulations pharmacologiques ou génétiques pour affecter de manière différentielle l'activité de DA phasique rapide par rapport à la libération de DA sur des échelles de temps plus lentes (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) et ont rapporté que ces manipulations peut avoir des effets comportementaux distincts. Par exemple, Grieder et al., 2012 ont montré que l'interférence sélective avec l'activité de la DA phasique empêchait l'expression d'aversions conditionnelles de place au sevrage d'une dose aiguë unique de nicotine, mais pas au sevrage de la nicotine chronique. En revanche, le blocage des récepteurs D2 a altéré l'expression de l'aversion conditionnée pendant le sevrage chronique, mais pas aigu. Zweifel et al., 2009 ont rapporté que l'inactivation génétique sélective des récepteurs NMDA, qui a émoussé le déclenchement en rafale dans les neurones VTA DA, a altéré l'acquisition de l'apprentissage appétitif dépendant du signal mais n'a pas perturbé le comportement de travail pour le renforcement alimentaire sur un calendrier de rapport progressif. En fait, un certain nombre de fonctions comportementales liées à l'AD sont préservées chez les animaux dont l'activité d'AD phasique rapide est altérée (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Ces observations ont des implications pour l'intégration des informations provenant d'études sur l'activité phasique rapide avec celles qui se concentrent sur les effets de l'antagonisme ou de l'épuisement de la DA. Tout d'abord, ils suggèrent qu'il faut être prudent en généralisant des concepts générés dans les études d'électrophysiologie ou de voltamétrie (par exemple, que la libération d'AD agit comme un «signal d'enseignement») aux fonctions comportementales qui sont altérées lorsque des médicaments ou des déplétions d'AD sont utilisés pour interrompre la transmission DA. En outre, ils indiquent que les études de l'activité phasique rapide des neurones DA mésolimbiques peuvent expliquer les conditions qui augmentent ou diminuent rapidement l'activité DA ou fournissent un signal DA discret, mais ne nous informent pas strictement du large éventail de fonctions effectuées par la transmission DA à travers plusieurs échelles de temps ou celles altérées par une interruption de la transmission de DA.
Implication des mécanismes mésolimbiques et néostriataux dans l'apprentissage instrumental appétitif
Bien que l'on puisse définir la motivation en des termes qui la distinguent des autres construits, il faut reconnaître que, en discutant pleinement des caractéristiques comportementales ou de la base neuronale de la motivation, il faut également tenir compte des fonctions connexes. Le cerveau n'a pas de diagrammes en forme de boîte et de flèches ou de démarcations qui séparent proprement les fonctions psychologiques fondamentales en systèmes neuronaux discrets et non chevauchants. Ainsi, il est important de comprendre la relation entre les processus motivationnels et d'autres fonctions telles que l'homéostasie, l'allostasie, l'émotion, la cognition, l'apprentissage, le renforcement, la sensation et la fonction motrice (Salamone, 2010). Par exemple, Panksepp, 2011 a souligné comment les réseaux émotionnels dans le cerveau sont intimement liés aux systèmes de motivation impliqués dans des processus tels que la recherche, la rage ou la panique. De plus, le comportement de recherche / instrumental n'est pas seulement influencé par les propriétés émotionnelles ou motivationnelles des stimuli, mais aussi, bien sûr, par les processus d'apprentissage. Les animaux apprennent à s'engager dans des réponses instrumentales spécifiques qui sont associées à des résultats de renforcement particuliers. En tant qu'élément essentiel de la structure associative du conditionnement instrumental, les organismes doivent apprendre quelles actions mènent à quels stimuli (c'est-à-dire, les associations action-résultat). Ainsi, les fonctions motivationnelles sont liées aux fonctions motrices, cognitives, émotionnelles et autres (Mogenson et al., 1980). Bien que la présente revue se concentre sur l'implication de l'AD mésolimbique dans la motivation des renforçateurs naturels, il est également utile d'avoir une brève discussion sur l'implication putative de l'AD mésolimbique dans l'apprentissage instrumental.
On pourrait penser qu’il serait relativement simple de démontrer que le noyau accumbens DA facilite l’apprentissage du renforcement ou est impliqué de manière cruciale dans les processus de plasticité synaptique sous-tendant l’association d’une réponse opérante avec la fourniture d’un renforçant (c.-à-d. Des associations action-résultat). Mais ce domaine de recherche est aussi difficile et compliqué à interpréter que la recherche motivationnelle décrite ci-dessus. Par exemple, Smith-Roe et Kelley, 2000 ont montré que le blocage simultané de DA D1 et les récepteurs NMDA dans le noyau accumbens ont retardé l’acquisition de la pression de levier instrumentale. En outre, les manipulations post-session qui affectent la consolidation de la mémoire ont également affecté l'acquisition de la pression instrumentale du levier (Hernandez et al., 2002). Néanmoins, en passant en revue la littérature sur le nucleus accumbens et l'apprentissage instrumental, Yin et al., 2008 ont conclu que «l'accumbens n'est ni nécessaire ni suffisant pour l'apprentissage instrumental». De même, Belin et al., 2009 ont noté que les manipulations de lésions et de médicaments du noyau du noyau accumbens peuvent affecter l'acquisition d'un comportement instrumental renforcé par des stimuli naturels, mais ont déclaré que les «contributions psychologiques précises» des accumbens et d'autres structures cérébrales restent floues. Bien qu'il existe de nombreuses études montrant que les lésions du corps cellulaire, les antagonistes de la DA ou les déplétions de la DA peuvent affecter les résultats liés à l'apprentissage dans des procédures telles que la préférence de place, l'acquisition de pression de levier ou d'autres procédures, cela ne démontre pas en soi que les neurones du noyau accumbens ou La transmission mésolimbique de DA est essentielle pour les associations spécifiques qui sous-tendent l'apprentissage instrumental (Yin et al., 2008). Les effets spécifiques liés à l’apprentissage instrumental peuvent être démontrés par des évaluations des effets de la dévaluation du renforçateur ou de la dégradation de l’éventualité, qui ne sont souvent pas réalisés dans des études de pharmacologie ou de lésion. Dans cet esprit, il est important de noter que les lésions du corps cellulaire dans le noyau ou la coquille des accumbens n'ont pas modifié la sensibilité à la dégradation de contingence (Corbit et al., 2001). 2010, Lex et Hauber, ont constaté que les rats présentant une déplétion du DA accédaient encore une dévaluation des renforçateurs, et ont suggéré que le DA du noyau accumbens pourrait ne pas être crucial pour coder les associations action-résultat. Bien qu'il ne soit pas clair si l'accumbens DA est essentiel pour les associations entre la réponse et le renforçateur, des preuves considérables indiquent que le nucleus accumbens DA est important pour l'approche pavlovienne et le transfert pavlovien vers instrumental (Parkinson et al., 2002; Wyvell et Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex et Hauber, 2008, Lex et Hauber, 2010; Yin et al., 2008). De tels effets pourraient fournir un mécanisme par lequel les stimuli conditionnés peuvent exercer des effets activateurs sur la réponse instrumentale (Robbins et Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), comme discuté ci-dessus. Les effets activants ou stimulants des stimuli conditionnés peuvent être un facteur d’amplification d’une réponse instrumentale déjà acquise, mais pourraient également favoriser l’acquisition en augmentant le rendement de la réponse et la variabilité du comportement, ouvrant ainsi la possibilité à davantage d’associer une réponse à un renforcement.
Fait intéressant, même si KO de DA D1 Les récepteurs ont émoussé l'acquisition du comportement d'approche pavlovienne, knock-out des récepteurs NMDA, qui a entraîné une diminution de 3 fois de la libération phasique rapide de DA provoquée par la présentation de signaux associés à l'alimentation, n'a pas retardé l'acquisition du comportement d'approche pavlovienne (Parker et al. ., 2010). Cela indique que la relation entre la libération de DA phasique rapide et l'apprentissage reste incertaine. Les études futures devraient examiner les effets des manipulations qui affectent la signalisation DA phasique rapide en utilisant des procédures qui évaluent directement l'apprentissage par renforcement (c'est-à-dire, la dévaluation des renforçateurs et les dégradations de contingence). De plus, les méthodes génétiques et pharmacologiques qui conduisent à la suppression de l'activité de l'AD phasique rapide devraient être évaluées plus avant pour leurs actions sur l'activation comportementale et les aspects liés à l'effort de la motivation.
Implication des DA mésolimbiques dans la motivation et l'apprentissage aversifs: activité dynamique des systèmes DA
Un examen rapide de certains articles de la littérature sur l'AD pourrait laisser l'impression que l'AD mésolimbique est sélectivement impliquée dans les processus hédoniques, la motivation appétitive et l'apprentissage lié au renforcement, à l'exclusion des aspects aversifs de l'apprentissage et de la motivation. Cependant, un tel point de vue serait en contradiction avec la littérature. Comme décrit ci-dessus, des preuves considérables indiquent que la transmission de l'accumbens DA ne médie pas directement les réactions hédoniques aux stimuli. De plus, il existe une très grande littérature indiquant que la DA mésolimbique est impliquée dans la motivation aversive et peut affecter le comportement dans les procédures d'apprentissage aversives. Un certain nombre de conditions aversives différentes (p. Ex., Choc, pincement de la queue, stress de contention, stimuli conditionnés aversifs, médicaments aversifs, défaite sociale) peuvent augmenter la libération de DA telle que mesurée par les méthodes de microdialyse (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994 ; Tidey et Miczek, 1996; Young, 2004). Pendant de nombreuses années, on a pensé que l'activité des neurones DA tegmentaux ventraux n'était pas augmentée par des stimuli aversifs; cependant, des études récentes ont démontré que l'activité électrophysiologique des neurones DA putatifs ou identifiés est augmentée par des conditions aversives ou stressantes (Anstrom et Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto et Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Bien que Roitman et al., 2008 aient rapporté qu'un stimulus gustatif aversif (quinine) diminuait les transitoires de DA dans le noyau accumbens, Anstrom et al., 2009 ont observé que le stress de défaite sociale était accompagné d'une augmentation de l'activité de l'AD phasique rapide, mesurée à la fois par électrophysiologie et voltamétrie. . L'incertitude demeure quant à savoir s'il existe des neurones DA séparés qui répondent différemment aux stimuli appétitifs et aversifs, et quelle proportion de neurones répondent à chacun, mais il semble y avoir peu de doute que l'activité DA mésolimbique peut être améliorée par au moins certaines conditions aversives, et donc n'est pas spécifiquement lié à l'hédonie ou au renforcement positif.
Un corpus substantiel de preuves remontant à plusieurs décennies (Salamone et al., 1994) et continuant jusqu'à la littérature récente (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) démontre que l'interférence avec la transmission de l'AD peut nuire à l'acquisition ou à la performance. comportement aversif. En fait, pendant de nombreuses années, les antagonistes de la DA ont subi un dépistage préclinique de l'activité antipsychotique basé en partie sur leur capacité à émousser le comportement d'évitement (Salamone et al., 1994). Les déplétions d'Accumbens DA altèrent la pression du levier d'évitement des chocs (McCullough et al., 1993). Les injections systémiques ou intra-accumbens d'antagonistes de la DA perturbent également l'acquisition de l'aversion au lieu et de l'aversion pour le goût (Acquas et Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), ainsi que le conditionnement de la peur (Inoue et al., 2000; Pezze et Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 ont rapporté que le knock-out des récepteurs NMDA, qui agit pour réduire la libération phasique rapide de DA, a altéré l'acquisition du conditionnement de la peur dépendant du signal.
Des études humaines ont également démontré un rôle du striatum ventral dans les aspects de la motivation aversive et de l'apprentissage. Les anciens combattants souffrant de troubles de stress post-traumatique ont montré une augmentation du flux sanguin dans le striatum ventral / noyau accumbens en réponse à la présentation de stimuli aversifs (c.-à-d. Sons de combat; Liberzon et al., 1999). Des études d'imagerie humaine indiquent que les réponses BOLD striatales ventrales, mesurées par IRMf, sont augmentées en réponse aux erreurs de prédiction, que le stimulus prédit des événements récompensants ou aversifs (Jensen et al., 2007), et que les erreurs de prédiction aversives ont été bloquées par le Halopéridol antagoniste DA (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 ont rapporté que chez des sujets normaux, des réponses phasiques BOLD se produisaient à la fois au début et au décalage d'un stimulus thermique douloureux. Delgado et al., 2011 ont démontré que les réponses BOLD striatales ventrales étaient augmentées pendant le conditionnement aversif à un stimulus aversif primaire (choc) ainsi que pendant la perte monétaire. Une étude TEP qui a obtenu des mesures du déplacement du raclopride in vivo pour évaluer la libération de DA chez l'homme a rapporté que l'exposition au stress psychosocial augmentait les marqueurs de DA extracellulaire dans le striatum ventral d'une manière qui était corrélée à une libération accrue de cortisol (Pruessner et al., 2004) . Ainsi, les études d'imagerie humaine montrent également que le striatum ventral et son innervation mésolimbique DA répond aux stimuli aversifs et appétitifs.
Résumé et conclusions
En résumé, les idées traditionnelles sur l'AD en tant que médiateur de «l'hédonie», et la tendance à assimiler la transmission de l'AD à la «récompense» (et «la récompense» à «l'hédonie») cèdent la place à un accent sur l'implication dopaminergique dans des aspects spécifiques de la motivation et les processus liés à l'apprentissage (figure 2), y compris l'activation comportementale, l'effort, l'approche déclenchée par des signaux, la prédiction d'événements et les processus pavloviens. La transmission de la DA dans le noyau accumbens n'exerce pas une influence puissante sur la réactivité hédonique aux goûts, ni ne semble médier la motivation ou l'appétit alimentaire primaire (Berridge et Robinson, 1998; Salamone et Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). De plus, bien que les manipulations dopaminergiques puissent affecter les résultats comportementaux chez les animaux entraînés à des tâches d'apprentissage, il n'y a pas de preuves solides que l'accumbens DA soit essentiel pour l'aspect spécifique de l'apprentissage instrumental qui implique l'association entre l'action instrumentale et le résultat de renforcement (Yin et al. , 2008). Néanmoins, accumbens DA est clairement important pour les aspects de la motivation appétitive et aversive (Salamone et al., 2007; Cabib et Puglisi-Allegra, 2012) et participe aux processus d'apprentissage, au moins en partie à travers des processus qui impliquent une approche pavlovienne et pavlovienne. au transfert instrumental (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). L'interférence avec la transmission d'accumbens DA émousse l'acquisition de réponses d'approche pavlovienne qui sont déclenchées par des indices qui prédisent la livraison de nourriture et altère les réponses d'évitement suscitées par des signaux qui prédisent des stimuli aversifs. Les déplétions ou l'antagonisme de l'AD Accumbens réduisent les effets activateurs des stimuli conditionnés et rendent les animaux très sensibles aux coûts de réponse instrumentale liés au travail (par exemple, production de calendriers de rapport avec des exigences de rapport élevées, escalade de barrière; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano et al., 2009). Ainsi, le nucleus accumbens DA est clairement impliqué dans les aspects de la motivation et de la régulation des actions dirigées vers un but, mais d'une manière assez spécifique et complexe qui n'est pas véhiculée par le simple mot «récompense». Certaines tâches instrumentales puisent dans les fonctions subventionnées par l'AD mésolimbique (par exemple, les aspects activateurs de la motivation, l'effort d'effort), et donc l'altération de l'AD mésolimbique affecte facilement la performance sur ces tâches, tout en répondant à d'autres tâches positivement renforcées, ou des mesures de la nourriture primaire motivation, sont laissés intacts.
Au cours des dernières années, l'image qui s'est dégagée est que le néostriatum (c'est-à-dire le striatum dorsal) et son innervation DA semblent avoir un lien plus clair avec le traitement des associations instrumentales que le noyau accumbens (Yin et al., 2008). Les lésions du néostriatum dorsomédial ont rendu les animaux insensibles à la fois à la dévaluation des renforçateurs et à la dégradation des contingences (Yin et al., 2005). Il a été démontré que les lésions du corps cellulaire et les déplétions de DA dans le striatum dorsolatéral entravent la formation d'habitudes (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). L'implication du néostriatum dans la formation d'habitudes pourrait être liée au rôle hypothétique des noyaux gris centraux dans la promotion du développement de séquences d'action ou «découpage» des composants du comportement instrumental (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). L'idée qu'il y a une transition de la régulation striatale ventrale de la réponse instrumentale aux mécanismes néostriataux qui régulent la formation de l'habitude a été largement utilisée pour expliquer plusieurs caractéristiques de la toxicomanie (voir revue de Belin et al., 2009), et est également pertinent pour comprendre les effets des renforçateurs naturels (Segovia et al., 2012). Cependant, dans ce contexte, il est utile de souligner que l'implication du nucleus accumbens DA dans les aspects de l'apprentissage instrumental ou de la performance, ou l'implication de l'AD néostriatale dans la régulation du codage des associations action-résultat ou de la formation d'habitudes, ne signifie pas que ces les effets sont médiés par des actions sur la motivation primaire ou l'appétit pour les renforçateurs naturels tels que la nourriture. Par exemple, Smith-Roe et Kelley, 2000 ont montré que l'injection combinée d'un D1 antagoniste et un antagoniste NMDA à des doses qui ont altéré l'acquisition de la pression du levier renforcé par la nourriture n'ont pas affecté la prise alimentaire et ont interprété ce résultat comme démontrant l'absence d'effet motivation général de cette manipulation. De plus, il a été démontré que l'interférence avec la transmission de l'AD dans le néostriatum dorsolatéral altère la formation d'habitudes, mais laisse intacte la réponse dirigée vers un but (c'est-à-dire motivée) (Faure et al., 2005). Ainsi, l'implication de la DA néostriatale dans la formation de l'habitude ne fournit pas de preuves de la médiation dopaminergique de la motivation alimentaire primaire ou de l'appétit. En fait, la prise alimentaire est le plus fortement affectée par les déplétions de DA dans le néostriat ventrolatéral, et ces déficiences sont liées à des dysfonctionnements moteurs affectant le taux d'alimentation et l'utilisation de la patte avant pendant l'alimentation, et se produisent en parallèle avec l'induction d'un tremblement oral qui a les caractéristiques du repos parkinsonien. tremblement (Jicha et Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Bien qu'il ne s'agisse pas d'un simple marqueur de l'hédonie ou de la motivation et de l'appétit alimentaires primaires, l'AD dans le noyau accumbens semble réguler plusieurs canaux d'information passant par ce noyau et participe ainsi à une variété de processus comportementaux liés à des aspects de la motivation. Pendant des décennies, les chercheurs ont suggéré que les structures des noyaux gris centraux agissent comme des régulateurs de la fonction sensorimotrice, ce qui ne signifie pas que l'interférence avec les noyaux gris centraux produit une simple paralysie ou une incapacité motrice, mais fait plutôt référence à l'idée que ces structures, y compris les accumbens, participent dans le déclenchement (c'est-à-dire le seuillage) de l'impact de l'entrée sensorielle sur la sortie comportementale. De même, Mogenson et al., 1980 et ses collègues ont suggéré il y a des années que le nucleus accumbens agit comme une interface «limbique-moteur», fournissant un lien entre les zones limbiques impliquées dans l'émotion et la cognition et les circuits neuronaux régulant le rendement comportemental. Des preuves considérables provenant de sources multiples indiquent que le nucleus accumbens agit comme une porte, un filtre ou un amplificateur d'informations passant par diverses zones corticales ou limbiques en route vers diverses zones motrices du cerveau (p. Ex., Roesch et al., 2009). ). Des études électrophysiologiques et voltamétriques indiquent que le noyau accumbens est organisé en ensembles et microcircuits de neurones spécifiques à une tâche qui sont modulés par DA (O'Donnell, 2003; Carelli et Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 ont rapporté que les neurones du noyau accumbens intègrent des informations sur la valeur d'une récompense attendue avec les caractéristiques de la puissance motrice (c'est-à-dire la vitesse de réponse ou le choix) qui se produisent pendant la prise de décision. La publication de l'AD peut fixer un seuil pour des dépenses rentables et, dans certaines circonstances, peut fournir une impulsion opportuniste pour l'exploitation des ressources (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Cette suggestion est cohérente avec l'implication proposée des accumbens DA dans l'économie comportementale du comportement instrumental, notamment en termes de prise de décision coût / bénéfice (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Comme indiqué ci-dessus, les organismes sont généralement séparés des stimuli ou des objectifs de motivation primaires par des obstacles ou des contraintes. Une autre façon de dire cela est que le processus de s'engager dans un comportement motivé exige que les organismes surmontent la «distance psychologique» entre eux et les stimuli pertinents sur le plan de la motivation. Le concept de distance psychologique est une vieille idée en psychologie (par exemple, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman et Forster, 2008) et a pris de nombreuses connotations théoriques différentes dans différents domaines de la psychologie (par exemple, expérimental, social, personnalité, etc.). Dans le contexte actuel, il est simplement utilisé comme une référence générale à l'idée que les objets ou les événements ne sont souvent pas directement présents ou expérimentés, et par conséquent, les organismes sont séparés selon plusieurs dimensions (par exemple, distance physique, temps, probabilité, exigences instrumentales) de ces objets ou événements. De diverses manières, l'AD mésolimbique sert de pont qui permet aux animaux de traverser la distance psychologique qui les sépare des objets ou des événements de but. Plusieurs chercheurs l'ont formulé de diverses manières ou ont mis l'accent sur différents aspects du processus (Everitt et Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex et Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; voir Figure 2), mais de nombreuses fonctions dans lesquelles accumbens DA a été impliquée, y compris l'activation comportementale, l'effort lors du comportement instrumental, le transfert pavlovien à instrumental, la réactivité aux stimuli conditionnés, la prédiction d'événements, le comportement d'approche flexible, la recherche, la dépense et la régulation d'énergie, sont tous importants pour faciliter la capacité des animaux à surmonter les obstacles et, en un sens, transcender la distance psychologique. Dans l'ensemble, le nucleus accumbens DA est important pour effectuer des réponses instrumentales actives qui sont déclenchées ou maintenues par des stimuli conditionnés (Salamone, 1992), pour maintenir l'effort de réponse instrumentale au fil du temps en l'absence de renforcement primaire (Salamone et al., 2001; Salamone et Correa, 2002), et pour réguler l'allocation des ressources comportementales en imposant des contraintes sur les réponses instrumentales qui sont sélectionnées pour obtenir un renforcement sur la base d'analyses coûts / bénéfices (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Implications traductionnelles et cliniques
Parallèlement à la recherche sur les animaux examinée ci-dessus, des études expérimentales et cliniques sur des humains ont également commencé à élucider certaines des fonctions de motivation du DA striatal ventral et dorsal et à indiquer leur signification clinique potentielle. Cette recherche émergente sur l'homme, utilisant des méthodes d'imagerie et pharmacologiques, a généré des résultats cohérents avec l'idée selon laquelle les systèmes striataux en général, et les DA en particulier, sont impliqués dans des aspects du comportement instrumental, de l'anticipation du renforcement, de l'activation comportementale et de l'effort. processus connexes. Knutson et al., 2001 ont rapporté que l'activation de l'IRMf Accumbens était évidente chez les personnes effectuant une tâche de jeu, mais que l'augmentation de l'activité était associée à la prédiction ou à l'anticipation de la récompense plutôt qu'à la présentation réelle de la récompense monétaire. O'Doherty et al., 2002 ont observé que l'anticipation de la délivrance de glucose était associée à une activation accrue de l'IRMf dans les zones DA du mésencéphale et striatale, mais que ces zones ne répondaient pas à la délivrance de glucose. Des études d'imagerie récentes ont impliqué le striatum ventral dans la prise de décision coût / bénéfice (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 ont constaté que les différences individuelles d'effort d'effort chez l'homme étaient associées à un marqueur d'imagerie de la transmission striatale de la DA. De plus, Wardle et al., 2011 ont montré que l'amphétamine augmentait la volonté des gens de faire des efforts pour obtenir une récompense, en particulier lorsque la probabilité de récompense était faible mais ne modifiait pas les effets de l'ampleur de la récompense sur la volonté de faire des efforts. Un article d'imagerie récent a montré que les doses de L-DOPA qui amélioraient la représentation striatale des actions motivées par l'appétit n'affectaient pas la représentation neuronale de la valeur de renforcement (Guitart-Masip et al., 2012). Un autre rapport récent décrit la capacité des manipulations de catécholamines à dissocier différents aspects de la motivation et de l'émotion chez l'homme (Venugopalan et al., 2011). Dans cette étude, l'accès à la cigarette a été utilisé comme agent de renforcement, et les chercheurs ont manipulé la transmission de l'AD en inhibant de manière transitoire la synthèse de catécholamine avec une déplétion de phénylalanine / tyrosine. L'inhibition de la synthèse de la catécholamine n'a pas atténué le besoin impérieux de cigarettes, ni les réponses hédoniques induites par le tabagisme. Néanmoins, cela a permis d'abaisser les points de cassure du rapport progressif pour le renforcement de la cigarette, indiquant que les personnes avec une synthèse réduite de DA manifestaient une volonté réduite de travailler pour des cigarettes. En outre, la recherche en imagerie a démontré que le noyau accumbens humain / striatum ventral répond non seulement aux stimuli appétitifs, mais répond également au stress, à l'aversion et à l'hyper excitation / irritabilité (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011).
Au fur et à mesure que les concepts sur l'AD évoluent, la recherche sur les fonctions comportementales de l'AD aura des implications profondes pour les investigations cliniques des dysfonctionnements motivationnels observés chez les personnes souffrant de dépression, de schizophrénie, de toxicomanie et d'autres troubles. Chez l'homme, les aspects pathologiques des processus d'activation comportementale ont une signification clinique considérable. La fatigue, l'apathie, l'anergie (c'est-à-dire le manque d'énergie autodéclaré) et le retard psychomoteur sont des symptômes courants de la dépression (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) , et des symptômes de motivation similaires peuvent également être présents dans d'autres troubles psychiatriques ou neurologiques tels que la schizophrénie (c.-à-d. «avolition»), le sevrage des stimulants (Volkow et al., 2001), le parkinsonisme (Friedman et al., 2007; Shore et al. , 2011), la sclérose en plaques (Lapierre et Hum, 2007) et les maladies infectieuses ou inflammatoires (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Des preuves considérables issues d'études animales et humaines indiquent que l'AD mésolimbique et striatale est impliquée dans ces aspects pathologiques de la motivation (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007) , Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway et Zald, 2011). Une tendance récente dans la recherche en santé mentale a été de réduire l'accent mis sur les catégories diagnostiques traditionnelles, et plutôt de se concentrer sur les circuits neuronaux médiatisant des symptômes pathologiques spécifiques (c.-à-d. L'approche des critères du domaine de recherche; Morris et Cuthbert, 2012). Il est possible que la poursuite de la recherche sur les fonctions motivationnelles de l'AD jette un éclairage sur les circuits neuronaux sous-jacents à certains des symptômes motivationnels en psychopathologie et favorisera le développement de nouveaux traitements pour ces symptômes qui sont utiles dans de multiples troubles.
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