Nouveauté Sensible Neurones Dopaminergiques Dans La Substantia Nigra Humaine Prédire Le Succès De La Formation De La Mémoire Déclarative (2018)

Figure 1

Tâches, comportements et emplacements d'enregistrement

(A) Résumé simplifié du modèle Lisman-Grace.

(B) La tâche. En haut: écrans présentés aux sujets lors d'un exemple d'essai. En bas: les durées d'affichage de chaque écran.

(C) comportement. La précision de la reconnaissance de toutes les sessions, classée par ordre hiérarchique, est indiquée. Les barres vertes indiquent les séances avec une précision au hasard; les barres jaunes indiquent les sessions avec des enregistrements localisés en dehors de SN.

(D et E) Localisation des sites d'enregistrement des microélectrodes dans l'espace de Talairach à Y = −16 (D) et Y = −17.2 (E). Les contours indiquent les frontières dérivées de l'atlas de SN et STN [21]. Un contact est coloré en rouge si au moins un neurone à mémoire sélective (voir Les neurones SN différencient les stimuli nouveaux et familiers et Analyse du type de cellule) a été enregistrée à cet endroit et en bleu si autrement.

(F) Emplacement des enregistrements corticaux. L'emplacement médian des contacts ECoG enregistrés au cours des six sessions d'enregistrement pour lesquelles une image radiographique peropératoire était disponible (voir Méthodes STAR). Voir Figure S2D pour un exemple d'un sujet individuel. Le cerveau reconstruit montré est un cerveau modèle [22].

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Avantages

• Les neurones de la substance humaine noire (SN) sont modulés par la nouveauté du stimulus

• Les neurones sélectifs de la mémoire dans la substance noire sont supposément dopaminergiques.

• Le verrouillage de phase des neurones SN en oscillations frontales prédit la formation de mémoire

• Valide les prédictions du modèle de boucle VTA / SN-hippocampe de Lisman et Grace chez l'homme

Résumé

L'encodage des informations en mémoire déclarative à long terme est facilité par la dopamine. Ce processus dépend des signaux de nouveauté de l'hippocampe, mais on ignore comment les neurones dopaminergiques du mésencéphale sont modulés par des informations basées sur la mémoire déclarative. Nous avons enregistré des neurones individuels de substance noire (SN) et des potentiels de champ cortical chez des patients humains effectuant une tâche de mémoire de reconnaissance. Nous avons constaté que 25% des neurones SN étaient modulés par la nouveauté du stimulus. La forme de la forme d'onde extracellulaire et l'emplacement anatomique ont indiqué que ces neurones sélectifs à la mémoire étaient supposément dopaminergiques. Les réponses des neurones sélectifs à la mémoire sont apparues 527 ms après le début du stimulus, ont changé après un seul essai et étaient indicatives de la précision de la reconnaissance. Les neurones SN ont verrouillé la phase des oscillations corticales frontales de fréquence thêta, et l'étendue de cette coordination a prédit une formation de mémoire réussie. Ces données révèlent que les neurones dopaminergiques dans le SN humain sont modulés par des signaux de mémoire et démontrent une progression du flux d'information dans la boucle du cortex hippocampique-ganglions de la base-frontal pour le codage de la mémoire.

Introduction

La formation de mémoires déclaratives repose sur la capacité des synapses de l’hippocampe de changer rapidement de force au moyen de la potentialisation à long terme et de la dépression [1]. La force et la durée de la plasticité synaptique dépendent du taux de dopamine extracellulaire [2, 3], un neuromodulateur libéré dans l’hippocampe à partir de terminaisons axonales se projetant à partir de neurones dopaminergiques situés dans la substance noire (SN) et la région tegmentale ventrale (VTA) [4]. La force des mémoires déclaratives de l'hippocampe est modulée par la libération de dopamine: l'étendue de l'activation du SN / VTA [5, 6] et les niveaux de dopamine dans l'hippocampe [2, 7] moduler le succès de l'encodage. Lorsque les animaux sont exposés à de nouveaux environnements, les niveaux de dopamine augmentent et facilitent la potentialisation à long terme de l'hippocampe. Cette mémoire améliorée pour les nouveaux environnements est toutefois perdue lorsque les récepteurs de la dopamine de l’hippocampe sont bloqués [8]. Bien que ces observations et d’autres suggèrent un rôle critique de la dopamine libérée par les neurones SN / VTA dans la mémoire déclarative [9, 10, 11], les mécanismes sous-jacents qui régulent cette réponse sont mal compris.

Étudier comment les neurones dopaminergiques SN / VTA signalent des erreurs de récompense et d’attente [12, 13, 14] a révélé une compréhension mécaniste du rôle de la SN / VTA dans l’apprentissage du conditionnement classique et de l’apprentissage par renforcement [15]. De plus, chez les humains, les neurones SN répondent également à des sons peu fréquents dans un paradigme de boule impaire [16] et encoder les résultats de décision [17]. En revanche, le rôle de SN / VTA dans l'acquisition de mémoires déclaratives est mal connu. Bien que les neurones dopaminergiques SN répondent à de nouveaux stimuli au cours du conditionnement [13, 18, 19, 20], il n’existe aucun enregistrement de neurones SN lors de tâches de mémoire déclarative. Il reste donc à déterminer si les neurones SN différencient des stimuli connus des stimuli nouveaux et si cette activation est liée au succès de l'encodage de la mémoire.

Il a été proposé que le système dopaminergique et l'hippocampe forment une boucle multisynaptique commençant par un signal de nouveauté hippocampique qui excite de façon transitoire les neurones dopaminergiques du SN / VTA, ce qui conduit à un renforcement de la plasticité de l'hippocampe par l'activation des récepteurs de la dopamine hippocampique (Figure 1UNE) [9, 23]. Bien que l'hypothèse de départ concerne à la fois le SN et le VTA, nous nous concentrons ici uniquement sur le SN, et nous limitons donc la discussion suivante aux prédictions pertinentes pour le SN. En outre, nous ne limitons pas la discussion aux neurones dopaminergiques SN, car les neurones GABAergiques inhibent à leur tour les neurones dopaminergiques (DA) [24], ce qui rend leur réponse tout aussi pertinente pour l'hypothèse. L'hypothèse de la boucle hippocampe-SN / VTA [9, 23] fait trois prédictions spécifiques concernant les mémoires déclaratives: premièrement, elle prédit que l'activité des neurones SN est modulée par la nouveauté du stimulus lors de tâches de mémoire déclarative. Deuxièmement, il prédit que cette modulation apparaît, par rapport au début du stimulus, d'abord dans l'hippocampe suivi du SN. Troisièmement, si elle est pertinente pour la mémoire déclarative, l'activité SN pendant de nouveaux stimuli devrait être prédictive du succès ou de l'échec de la formation de la mémoire telle qu'évaluée par un comportement ultérieur. Ici, nous testons ces trois prédictions directement chez l'homme en enregistrant l'activité des neurones SN individuels et en reliant leur activité à la force de la mémoire évaluée par le comportement.

Nos sujets ont exécuté une tâche de mémoire de reconnaissance pour laquelle nous et d'autres avons décrit des neurones de signalisation de nouveauté dans l'hippocampe humain [25]. La mesure dans laquelle ces neurones sélectifs de la mémoire sont modulés par les oscillations thêta en cours est prédictive du succès ou de l'échec de la formation de la mémoire [26]. La dopamine est considérée comme essentielle au succès de la formation de la mémoire dans cette tâche, ce qui soulève la question de savoir si l'activité des neurones SN est en outre coordonnée par les oscillations thêta en cours. Les oscillations de fréquence thêta et autres oscillations de basse fréquence sont essentielles pour la coordination du flux d’information entre les zones corticales et sous-corticales [27, 28, 29], y compris le SN / VTA, l'hippocampe et le cortex. Cependant, il reste à déterminer si la coordination de l'activité neuronale entre les neurones du SN et le cortex joue également un rôle dans la formation de la mémoire déclarative. Ici, nous avons simultanément enregistré l'activité des neurones SN ainsi que les potentiels du champ cortical sur le lobe frontal afin de déterminer si l'activité des neurones SN est coordonnée avec l'activité corticale et si cette coordination est prédictive du succès de la formation de la mémoire.

Résultats

Tâche et comportement

Sujets 23 (sessions 28; voir Table S1) en cours d'implantation d'un dispositif de stimulation cérébrale profonde (DBS) dans le noyau sous-thalamique (STN) pour le traitement de la maladie de Parkinson (PD) ou d'un tremblement essentiel effectué une tâche de mémoire de reconnaissance continue. Deux sessions d’enregistrement ont été exclues parce que les sujets se produisaient au niveau du hasard et trois sessions ont été exclues car des enregistrements ont été réalisés en dehors du SN (voir Chiffres 1D et 1E). Ainsi, les sessions 23 restaient à analyser.

Les sujets ont été invités à visionner une séquence d’images et à identifier chaque image comme nouvelle ou familière (Figure 1B). Les sujets ont appuyé sur le bouton «nouveau» ou «ancien» pour fournir leurs réponses (l'identité du bouton a été inversée au milieu de l'expérience). Chaque image a été présentée jusqu'à trois fois. La première présentation est qualifiée de «roman» et les deux autres présentations de «familier». Les sujets ont bien performé, avec une précision de reconnaissance moyenne de 82% (± 8%, ± SD; Figure 1C). De plus, les sujets ont continué à apprendre comme le démontre une augmentation significative des performances lors de la deuxième présentation familière (87% ± 13%) par rapport à la première (74% ± 12%, t [22] = 5.62, p = 0.0005, permutation appariée t tester). Seuls les essais corrects ont été utilisés pour l'analyse, sauf indication contraire. Le temps médian entre le début de l'écran des questions et la pression du bouton était de 0.69 ± 0.99 s, sans différence significative du temps de réaction entre les réponses nouvelles (1.12 ± 1.06 s) et les réponses familières (1.05 ± 0.90 s, t [22] = 1.17, p = 0.26, test t apparié par permutation). Les images que nous avons utilisées appartenaient chacune à l'une des trois catégories visuelles différentes (animaux, paysages et fruits). Il n'y avait pas de différences significatives dans le temps de réaction en fonction de la catégorie visuelle (ANOVA à permutation unidirectionnelle: F [2,44] = 2, p = 0.13). Ensemble, ces données comportementales montrent que les patients ont effectué la tâche avec précision. Les tests d'évaluation neuropsychologique préopératoire étaient cohérents avec cette observation (voir Table S1).

Optogénétique et Électrophysiologie

Nous avons identifié des neurones simples putatifs bien isolés dans 66 enregistrés à partir du SN. Chiffres 1D et 1E indiquent l’emplacement de tous les sites d’enregistrement dans l’espace de Talairach, déterminé à partir des coordonnées stéréotaxiques (voir aussi Méthodes STAR et Figures S2E et S2F). Les neurones ont été bien isolés, évalués quantitativement à l’aide de mesures de la qualité du tri des pics (Figure S1). Tout au long du manuscrit, nous utilisons les termes neurone, unité et cellule de manière interchangeable pour désigner un seul neurone putatif. À partir de chaque microélectrode, nous avons également enregistré les potentiels de champ à l'aide du contact d'électrode à faible impédance situé à 3 mm au-dessus de la pointe de la microélectrode (Figure S2UNE). De plus, nous avons enregistré les signaux de surface corticale (électrocorticographie [ECoG]) à l’aide d’une électrode à bande sous-durale placée le long de la surface cérébrale fronto-pariétale dorsale, s’étendant sur les faces antérieure et postérieure du sillon central (Figures S2B – S2D). Nous avons localisé la position des électrodes ECoG et de leurs zones corticales associées en combinant imagerie peropératoire et stimulation nerveuse médiane (voir Méthodes STAR et Figures S2C et S2D). La position médiane de tous les enregistrements ECoG est indiquée dans Figure 1F.

Les neurones SN répondent aux stimuli visuels

Nous avons d’abord examiné si les neurones modifiaient leur cadence de déclenchement en réponse à l’apparition de l’image lorsque tous les essais étaient considérés ensemble, indépendamment de la nouveauté / de la familiarité (voir ci-dessous). Méthodes STAR). Nous avons constaté que 14/66 (21.2%, p = 0.002, par rapport à une distribution nulle; Figure 2A) des neurones ont changé leur taux de déclenchement en réponse à l'apparition de l'image (en comparant les pics dans une fenêtre de 0 à 1.5 s après le début du stimulus avec une fenêtre de −0.5 à 0 s avant le début du stimulus). Parmi ces neurones «réactifs à l'image», cinq ont augmenté leur taux de déclenchement par rapport à la ligne de base (exemple de neurone illustré dans Figure 2C) et 9 ont diminué leur cadence de déclenchement (exemple: neurone présenté dans Figure 2RÉ). Les neurones qui ont augmenté leur cadence de tir ont répondu significativement plus rapidement que ceux qui ont diminué leur cadence de tir (224.8 ± 138.5 ms contre 426 ± 141.9 ms, t [12] = 2.58, p = 0.03, test t permuté; voir Figure 2B).

Dans de nombreuses zones du cerveau humain, les neurones différencient les catégories visuelles [30]. Nous avons donc ensuite demandé si la réponse des neurones SN différenciait les trois différentes catégories visuelles (animaux, paysages et fruits) des images. Nous n'avons pas trouvé de preuves pour les neurones de catégorie SN: une ANOVA à permutation unidirectionnelle n'a pas révélé un nombre significatif de neurones réglés sur la catégorie visuelle (N = 6, 9.1%, p = 0.16; Figure 2UNE). Contrairement au lobe temporal médial (MTL) [30], nous n'avons pas trouvé de signal de catégorie visuel dans le SN.

Les neurones SN différencient les stimuli nouveaux et familiers

Nous avons ensuite testé si les neurones SN signalaient qu'un stimulus était nouveau (montré la première fois) ou familier (montré la deuxième ou la troisième fois). Ici, nous nous référons à des neurones tels que les neurones sélectifs de la mémoire (MS) [25]. Nous avons vérifié si la réponse des neurones SN présentait ce schéma en comparant les réponses des neurones après le début du stimulus entre des essais nouveaux et des essais connus. Nous nous sommes d'abord concentrés sur le sous-groupe qui présentait un taux de déclenchement plus élevé pour les stimuli nouveaux par rapport aux stimuli connus (voir Méthodes STAR). Nous avons identifié 11 tels neurones (Chiffres 3A – 3C; 16.6%, p = 0.002, par rapport à une distribution nulle; voir également Figure S3UNE). Nous appelons ce sous-ensemble de neurones MS les neurones de «nouveauté». Cette différence de réponse entre les stimuli nouveaux et familiers était déjà apparente lorsque l'image a été vue pour la deuxième fois (Figure 3D, milieu). La réponse est restée mais ne s'est pas renforcée davantage lors de la comparaison de la deuxième et de la troisième présentation de la même image (t [10] = 1.36, p = 0.21, test t permuté apparié; voir Figure 3D, à droite). De plus, la différence de réponse entre les stimuli nouveaux et familiers ne dépendait pas du délai entre deux présentations consécutives de la même image (F [3,30] = 0.22, p = 0.88, ANOVA à permutation unidirectionnelle; voir Figure 3E).

Nous avons ensuite testé si d'autres neurones SN augmentaient leur taux de déclenchement en réponse à des images familières. Nous avons constaté que 6 neurones (9%, p = 0.01, par rapport à une distribution nulle; voir aussi Figure S3B) a montré une augmentation significative des images familières par rapport aux images originales. Comme pour les neurones de nouveauté, la réponse de tels neurones de «familiarité» n'a pas changé davantage entre la deuxième et la troisième présentation de la même image (t [5] = 0.7, p = 0.06; Figure 3D) et n'était pas modulée par la longueur du délai entre des présentations consécutives de la même image (F [3,15] = 2.12, p = 0.14; Figure 3E). Ensemble, ces données ont démontré que les taux de déclenchement d'une proportion importante de neurones SN (16.6% et 9.0%; Figure 3A) étaient modulés par la nouveauté ou la familiarité des images dans une tâche de mémoire déclarative. Fait important, ce changement de réponse était visible après un seul essai d'apprentissage (Figure 3D) pour les neurones de nouveauté et de familiarité.

Nous appelons les neurones de nouveauté et de familiarité 17 ensemble des neurones MS (Figure 3UNE). Les neurones 4 MS sont également qualifiés de neurones sensibles à l’image (c’est-à-dire qu’ils ont montré une modification du taux de déclenchement pour tous les essais cliniques considérés ensemble; voir Figure 2). La raison de ce petit chevauchement est l'absence de réponse à la catégorie de stimulus non préférée. Pour le montrer, nous avons comparé le taux de déclenchement uniquement des essais nouveaux ou familiers (selon le type d'essai auquel le neurone était sensible) avec le taux de déclenchement de base. Cela a révélé que les cellules MS avaient une fréquence de déclenchement significativement plus élevée lors de la présentation de l'image (0–1.5 s, 7.23 ± 17.9 Hz) par rapport à la ligne de base (−0.5–0 s, 6.2 ± 20.9 Hz, t [16] = 1.38, p = 0.042 , test t permuté apparié), mais uniquement pour leur type d'essai préféré (nouveau ou familier; notez que ce n'est pas par sélection car le taux de déclenchement de base n'est pas pris en compte lors de la sélection des neurones de la SEP).

Nous avons effectué des analyses de contrôle supplémentaires pour vérifier que ce signal de mémoire n'était pas dû à d'autres facteurs, tels que la dérive des électrodes ou des changements de vitesse de déclenchement lents. Tout d'abord, nous avons vérifié qu'aucune différence similaire n'existait pendant la période de base: ni les neurones MS de type nouveauté ni familiarité ne présentaient une telle différence (Figure 3D, à gauche; pas significativement différent par rapport à 0 pour les neurones de nouveauté [t [10] = 0.07, p = 0.94] et les neurones de familiarité [t [5] = 0.58; p = 0.54]). Nous avons également testé le nombre de neurones de la SEP qui seraient sélectionnés si nous utilisions la période de base (−0.5–0 s) plutôt que la période d'apparition après le stimulus pour la sélection. Cette analyse a révélé seulement 1 (1.5%) des 66 unités avec une différence significative entre les images nouvelles et familières. Enfin, nous avons utilisé un modèle de régression à effets mixtes pour identifier les facteurs qui expliquent la variance du taux de déclenchement des neurones SEP. Comme prédicteurs, nous avons utilisé la familiarité d'image et le numéro d'essai (plus l'ID de cluster de neurones a été utilisé comme effet aléatoire). Cette analyse a révélé que le régresseur de familiarité avec l'image était significatif même après prise en compte des effets du nombre d'essais et était beaucoup plus fort que le régresseur du nombre d'essais pour les deux types de neurones SEP (neurones de nouveauté: t [864] = 8.95, p <1e − 30 pour les nouveaux / ancien régresseur versus t [864] = 1.67; p = 0.09 pour le régresseur du nombre d'essais; neurones de familiarité: t [501] = 7.24, p <1e − 12 pour le nouveau / ancien régresseur versus t [501] = 3.67, p = 0.0002 pour le régresseur de nombre d'essai). Enfin, notez que nous avons mélangé au hasard des stimuli nouveaux et familiers tout au long de l'expérience. Ensemble, ces analyses de contrôle vérifient que la différence de réponses ne peut pas être attribuée à des dérives d'électrodes.

Comportement de prédiction des neurones SN MS

Nous avons ensuite examiné si la réponse des neurones de SEP (testés séparément pour les neurones préférant la nouveauté et la familiarité) était liée à la mémoire en évaluant si leur réponse co-variait avec le comportement du sujet. Plus précisément, nous avons comparé les réponses neuronales à des stimuli familiers (ceux qui ont été montrés au moins une fois auparavant) dont les patients se souvenaient correctement (réponse «ancienne») à ceux qu'ils avaient oubliés par erreur (réponse «nouveau»). Sur le plan comportemental, les patients ont montré de bonnes performances: ils ont retenu (taux de vrais positifs) 74% des images lors de la première répétition («familier 1») ​​et 87% après la deuxième répétition («familier 2»). Nous avons constaté que la réponse des cellules de nouveauté était significativement atténuée lors des essais dans lesquels des images familières étaient classées par erreur comme nouvelles par rapport au moment où elles étaient correctement classées comme familières, avec une différence de cadence de déclenchement de 0.36 ± 0.36 Hz pour incorrecte et de 0.60 ± 0.24 Hz. pour des essais corrects (voir Figure 3F; t [11] = 2.72, p = 0.02, test t apparié permuté; la métrique utilisée était la différence de cadence de tir entre le moment où une image était nouvelle et familière normalisée par le taux de tir de base). Pour cette comparaison, nous avons exclu les essais pour lesquels la présentation initiale du roman était incorrecte (un faux positif), de sorte que la différence observée ne pouvait être attribuée qu'aux images oubliées (faux négatifs). Cependant, bien que plus petite, la réponse aux stimuli familiers oubliés était encore significativement différente de zéro (Figure 3F; t [11] = 3.98, p = 0.002, test t permuté). Ensemble, cette analyse montre que la réponse des neurones de nouveauté indiquait si un stimulus familier serait mémorisé ou oublié. Pour les neurones qui augmentent leur cadence de déclenchement (n = 6) vers des images familières, cette corrélation comportement-activité neuronale était quantitativement similaire, mais non significative (Figure 3F; t [5] = 2.31, p = 0.056).

Latence de réponse

Combien de temps après le début du stimulus la réponse des neurones MS SN a-t-elle différencié les images nouvelles des images familières? Pour répondre à cette question, nous avons ensuite estimé le premier moment dans lequel les réponses différaient entre des images originales et des images familières. Nous avons comparé la somme cumulée des trains de pics, une méthode qui fournit une estimation de la latence différentielle d’un neurone avec une grande précision [31]. Nous avons constaté que la latence différentielle moyenne était de 527 ms après l'apparition de l'image (Figure 3G). Nous avons comparé cette latence avec la latence des neurones SEP (n = 122) recodés dans le MTL lors d'une tâche de reconnaissance nouvelle / ancienne similaire dans une autre population de patients [32, 33]. Les neurones MS dans le MTL avaient une latence différentielle moyenne de 311 ms, ce qui était significativement plus rapide que le SN (p = 0.013, estimé sur la base d'une distribution nulle estimée empiriquement pour laquelle les étiquettes de zone ont été réattribuées au hasard). Ce résultat était également vrai lorsque l'on considérait les neurones de la SEP qui augmentaient leur taux de déclenchement vers la nouveauté et les stimuli familiers séparément (p = 0.002 et p = 0.002, neurones, respectivement, comparé à n = 64 nouveauté et n = 58 neurones de familiarité dans MTL). Cet ordre de réponses est compatible avec le modèle Lisman et Grace de l'interaction entre l'hippocampe et le VTA / SN [9].

Analyse du type de cellule

Le SN contient deux types principaux de neurones: les neurones GABAergiques inhibiteurs et les neurones dopaminergiques qui se projettent sur des cibles éloignées, notamment le striatum, l'amygdale et l'hippocampe [4, 34, 35, 36]. En utilisant des enregistrements extracellulaires, il est souvent possible de distinguer différents types de cellules en combinant la largeur de la forme d'onde du pic extracellulaire et la cadence de déclenchement moyenne [37]. En particulier, dans le SN, il est connu que les neurones dopaminergiques ont des formes d’ondes plus larges et des cadences de déclenchement plus faibles que les neurones GABAergiques [38, 39], qui se traduit par une distribution bimodale de la largeur de la forme d'onde sur tous les neurones. Nous avons constaté que, pour tous les neurones enregistrés (N = 66), la distribution des largeurs de pic était bimodale (statistique de creux de Hartigan: 0.0717, p = 0.006 [40]; voir Chiffres 3H et 3I). Nous avons donc ensuite examiné si les neurones de la SEP étaient préférentiellement d'un certain type de cellule. Nous avons constaté que les neurones SEP étaient en moyenne caractérisés par des formes d'onde plus longues que les neurones non SEP (1.15 ± 0.23 ms contre 0.96 ± 0.32 ms; la longueur de la forme d'onde était mesurée comme le temps qui s'écoulait entre les deux pics positifs [14] de la forme d'onde; t [65] = 2.65, p = 0.012, test de permutation t; Chiffres 3H et 3I). De plus, les neurones SEP satisfaisaient aux critères des neurones DA établis par des travaux antérieurs: 15/17 neurones SEP avaient des formes d'onde supérieures à 0.8 ms et des fréquences de déclenchement inférieures à 15 Hz [14, 41]. Nous avons également constaté que les sites d’enregistrement des neurones MS étaient principalement situés dans les parties dorsales du SN (Chiffres 1D et 1E). Ces résultats sont cohérents avec la localisation de la pars compacta, dans laquelle la majorité des neurones dopaminergiques sont situés [42, 43]. Ensemble, ces analyses soutiennent l'idée que les neurones de la SEP que nous avons identifiés étaient supposément dopaminergiques.

Interactions SN-Cortex

L'activité des neurones SN liée à l'activité du potentiel de champ at-elle été enregistrée à partir des noyaux gris centraux et / ou de la surface corticale? Nous avons quantifié les interactions pic-champ en utilisant la cohérence de pic de champ (SFC) comme métrique pour répondre à cette question. Premièrement, la SFC entre les neurones du SN et les potentiels de champ enregistrés dans les noyaux gris centraux (STN) étaient nettement supérieurs au hasard dans la bande de fréquence thêta (Figure 4A, panneau de gauche; significatif à p <0.05 en 2–5 Hz sur tous les neurones N = 56 avec suffisamment de pointes). Notez qu'ici, le potentiel de champ a probablement été enregistré à partir du STN et non du SN en raison de l'emplacement du contact d'enregistrement à 3 mm au-dessus de la pointe de la microélectrode (voir Méthodes STAR et Figure S2UNE). Deuxièmement, l'activité des neurones SN était également coordonnée avec les potentiels de champ cortical: les neurones SN avaient une préférence pour se déclencher davantage au cours de certaines phases de la bande de fréquence thêta et alpha des signaux ECoG enregistrés à partir de la surface corticale (la SFC était significativement différente dans le 6-12 Hz bande de fréquence, N = 61, p <0.05; Figure 4A, panneau de droite; voir la légende pour les statistiques; voir également Figure S4 pour toutes les électrodes). Cela n'était vrai que pour une paire de contacts ECoG situés en avant du sulcus central (étiquetés +2; les autres contacts n'étaient pas significatifs; voir Figure S4). Les contacts ECoG +2 étaient localisés sur le gyrus frontal supérieur dans la zone de Brodmann 6 (cortex prémoteur). Cette découverte indique que l'activité neuronale SN est fonctionnellement reliée à cette région du lobe frontal (voir a lieu). Nous avons ensuite vérifié si cette relation fonctionnelle était pertinente sur le plan comportemental en comparant sa force entre des essais nouveaux rappelés par la suite et des essais inédits oubliés par la suite.

Sur la base de recherches antérieures et de prédictions modèles [26], nous avons émis l'hypothèse que l'étendue de la cohérence du champ de pointes pendant le codage de nouvelles images prédit si les sujets réussiraient à coder une nouvelle mémoire ou non. Pour tester cette hypothèse, nous avons comparé le SFC lors de la visualisation d'images nouvelles entre des essais qui ont ensuite été correctement mémorisés et des essais qui ont été oubliés plus tard (c'est-à-dire identifiés comme nouveaux). Cette comparaison de différence due à la mémoire a montré que les images qui ont été rappelées plus tard étaient accompagnées d'une SFC plus élevée dans la gamme de fréquences thêta pour les ECoG mesurés en avant du sulcus central pendant le codage (N = 58 neurones, 3–9 Hz, p <0.05; Figure 4B, panneau droit; voir la légende pour les statistiques). Notez que ce calcul n'inclut que les essais au cours desquels l'image a été vue pour la première fois (roman) et que le sujet a correctement étiqueté comme «nouveau». Par conséquent, la réponse était toujours la même («nouveau»), excluant la possibilité que cette différence soit due à des différences de planification motrice. Semblable au SFC considérant tous les essais, cette différence n'était significative que pour les potentiels de champ enregistrés à partir du contact antérieur +2 situé sur le cortex prémoteur (sulcus central +2; Figure 4B; Chiffres 4C et 4D montrent un exemple de SFC de neurone et de moyenne déclenchée par un pic. Nous n'avons pas observé de relation similaire avec les enregistrements de potentiel de champ des ganglions de la base (STN; Figure 4B, panneau gauche; tout p> 0.05). En tant que contrôle, nous avons également comparé la puissance ECoG entre les deux conditions, mais nous n'avons trouvé aucune différence significative (Figure 4E; tout p> 0.05). Ensemble, cela montre que l'étendue de la SFC à longue distance entre l'activité neuronale SN et l'activité potentielle du champ cortical frontal enregistré à partir du cortex prémoteur était prédictive de la formation réussie de la mémoire.

Comment cette coordination de pointe / terrain à longue distance pourrait-elle être réalisée? Pour répondre à cette question, nous avons ensuite effectué une analyse de cohérence de phase entre les enregistrements de potentiel de champ dans les noyaux gris centraux (STN) et les enregistrements ECoG du cortex obtenus pendant que les patients visionnaient les nouvelles images (0-1.5 s par rapport au début du stimulus; voir Méthodes STAR). Cette analyse a montré qu'un codage réussi de nouvelles mémoires était associé à une cohérence de phase significativement plus élevée dans la gamme de fréquences thêta (5–10 Hz; Figure 4F; p <0.05; voir la légende pour les statistiques). Semblable à la constatation SFC, cet effet n'était observable que sur l'électrode du sulcus central +2 (Figure 4G). La puissance des signaux ECoG enregistrés à partir de l'électrode du sulcus central +2 a présenté une diminution importante de la puissance de la bande bêta commençant environ 500 ms après le début du stimulus, ce qui était très probablement lié à la préparation du mouvement (Figure 4H). Cette diminution de la bêta a été précédée d’une augmentation de la puissance de la fréquence thêta (Figure 4H), qui a commencé peu de temps après le début du stimulus. Ce modèle montre que le traitement d'une image augmente la puissance des oscillations thêta dans le cortex frontal, ce qui fournit un mécanisme potentiel par lequel les neurones SN pourraient moduler l'étendue de la coordination entre leur activité et la thêta corticale frontale. Nous montrons ici que l’ampleur d’un tel verrouillage de phase est prédictive du succès du codage en mémoire, ce qui suggère que les oscillations dans la plage de fréquences thêta coordonnent le transfert d’informations entre les zones lors du codage en mémoire.

a lieu

Nous avons constaté que l'activité de neurones individuels dans la substance noire constitue une différence entre des images nouvelles et familières dans une tâche de mémoire déclarative dépendante de l'hippocampe. De plus, nous avons constaté que le degré de coordination de l'activité des neurones du SN avec des oscillations frontales de fréquence thêta était prédictif de la formation réussie de la mémoire. Bien que des travaux antérieurs montrent que les neurones SN humains réagissent aux erreurs de prédiction de récompense [14] et des sons peu fréquents dans un paradigme de boule impaire [16], nos données sont, à notre connaissance, la première étude décrivant l'activité neuronale SN lors de la formation de la mémoire déclarative chez l'homme.

Les propriétés électrophysiologiques des cellules sélectives à la mémoire que nous décrivons indiquent que ces cellules sont très probablement dopaminergiques. Cette conclusion repose sur deux données: la largeur de leur forme d'onde et leur emplacement anatomique. Les neurones dopaminergiques ont des formes d’ondes extracellulaires considérablement plus larges que les neurones GABAergiques également situés dans le SN [38, 39, 44]. En outre, bien que des neurones dopaminergiques existent dans l’ensemble du SN, la plupart se situent dans la sous-région pars compacta du SN [42, 43]. La plupart des neurones dopaminergiques devraient donc être situés dans la partie dorsale-médiale du SN, qui est la zone où nous avons trouvé la majorité des neurones MS. Ensemble, ces critères permettent de séparer de manière fiable les neurones dopaminergiques et GABAergiques dans le SN, en se basant uniquement sur des caractéristiques électrophysiologiques [38, 39, 44, 45, 46]. Une confirmation définitive de cette assertion nécessitera soit une analyse histologique [47] ou ciblage génétique [38]. Ici, nous nous référons à ces neurones comme étant supposément dopaminergiques pour indiquer que cette conclusion repose uniquement sur des enregistrements extracellulaires.

Une deuxième considération est l'effet de la neurodégénérescence en cours sur nos résultats. La majorité des sujets de l'étude avaient la MP et ont donc souffert d'une perte substantielle de cellules dopaminergiques dans le SN. Cependant, nos enregistrements ont accédé à une zone anatomique où une population suffisante de neurones dopaminergiques est toujours fonctionnelle même dans la MP. La perte dopaminergique de la MP progresse de manière inégale [48, 49], ciblant certaines zones plus sévèrement que d’autres. Les analyses de tissus post mortem chez les patients atteints de MP montrent généralement une perte importante de neurones dopaminergiques dans la partie caudale du SN, avec approximativement 90% de cellules perdues. En revanche, la perte de cellules dans plus de régions dorsales est plus modérée (% 50 ou moins) à un degré comparable à celui observé dans le vieillissement normal [49]. En effet, plusieurs études ont réussi à enregistrer à partir de neurones dopaminergiques putatifs chez des patients atteints de MP subissant une chirurgie STN DBS [14, 41]. Avec la cible chirurgicale dans le STN, il est raisonnable de s’attendre à ce que les enregistrements de SN soient situés principalement dans la région dorsale du SN. Cette hypothèse a été confirmée par l'analyse de la position de nos électrodes, qui a montré que la plupart des enregistrements étaient situés dans la partie dorsale du SN, où l'impact de la maladie devrait être relativement mineur [49]. On ignore toutefois si la MP aurait pu influer sur les formes d'onde des neurones DA restants que nous avons enregistrés. Bien que nous n’ayons pas détecté de corrélation entre la gravité de la maladie et la durée de la forme d’onde (voir Méthodes STAR), cette question reste une question ouverte. Enfin, les patients inclus dans notre étude étaient à des stades de PD considérablement plus rapides que ceux inclus dans l’analyse post mortem [48, 49], préservant ainsi une densité plus élevée de cellules dopaminergiques dans les zones dorsales du SN.

Il a été suggéré que le rôle de la modulation dopaminergique des processus de mémoire de l'hippocampe est d'améliorer la plasticité synaptique lors d'événements importants, tels que ceux qui sont enrichissants, alignés sur les objectifs d'un sujet ou qui attirent l'attention. [9, 23]. La voie proposée pour que ce signal atteigne le SN / VTA passe par les afférences du noyau accumbens (NA) et du noyau tegmental pédonculopontine (PPTg), deux structures impliquées dans la médiation des processus motivationnels et attentionnels [50, 51]. NA et PPTg reçoivent à leur tour des entrées du cortex préfrontal (PFC) et de l'hippocampe, ce qui leur permet d'intégrer des signaux concernant les objectifs actuels et la nouveauté du stimulus [23, 50, 51]. Il a été émis l'hypothèse que les signaux de nouveauté hippocampique provoquent la libération de dopamine dans l'hippocampe par cette voie multisynaptique [9, 23]. Ici, nous avons identifié des neurones dopaminergiques présumés dans le SN qui sont compatibles avec cette hypothèse car ils répondent avec une augmentation de la cadence de décharge à de nouveaux stimuli. Fait intéressant, en plus des neurones de nouveauté, nous avons également identifié un groupe plus petit de neurones dopaminergiques présumés qui ont réagi par une augmentation du taux de déclenchement des stimuli familiers. Les caractéristiques de réponse de ce groupe de neurones étaient par ailleurs similaires aux neurones de nouveauté (Chiffres 3D, 3E et 3H), à l'exception du fait qu'ils n'indiquaient pas de manière significative si un stimulus familier serait mémorisé ou oublié (mais notez que cela est probablement dû à un manque de puissance statistique). Bien que ces neurones ne soient pas directement prédits par le modèle théorique de Lisman et Grace, il est probable qu'ils jouent également un rôle dans l'apprentissage. Par exemple, différentes concentrations de DA peuvent conduire à une dépression synaptique ou à une potentialisation [52] et les niveaux de DA peuvent contrôler le seuil de potentialisation à long terme (LTP) / dépression à long terme (LTD) [53]. Cela suggère que les neurones qui augmentent les niveaux de DA pour des stimuli familiers pourraient participer au maintien de cette homéostasie. De plus, différents types de récepteurs de la dopamine ont des sensibilités et des seuils d'activation différents et interviennent dans différents aspects de la plasticité, y compris le codage par rapport à la consolidation des souvenirs [54, 55]. Ensemble, cette littérature, associée à nos résultats, conforte l’hypothèse selon laquelle les neurones de familiarité jouent un rôle dans les mécanismes de plasticité qui servent à renforcer les mémoires déjà codées. Des travaux futurs sont nécessaires pour tester directement cette hypothèse.

La latence des réponses SN était également compatible avec le modèle de Lisman et Grace, à savoir que les réponses SN MS sont apparues significativement plus tard que celles observées dans le MTL [33]. Ici, nous avons constaté que les réponses SN étaient d'abord visibles 527 ms après le début du stimulus, un temps qui était plus grand que l'intervalle de 311 ms observé dans le MTL [32]. Une mise en garde de cette comparaison est qu'elle a été dérivée de deux populations de patients différentes (PD et épilepsie, respectivement). Ensemble, nos résultats appuient l’idée que les informations sur la nouveauté de stimulus observées dans le SN proviennent du MTL. Il est important de noter que l'ampleur de la modulation des cellules SN indique si un sujet reconnaît correctement un stimulus familier. Ce résultat indique que la réponse des cellules SN était pertinente sur le plan comportemental pour la tâche de mémoire déclarative effectuée par nos sujets. Cette découverte est également conforme aux études menées chez l’homme, selon lesquelles l’activité BOLD IRMf du SNmRI dépend du succès de la formation de la mémoire [5, 6]. Cependant, la relation entre l’activité de différents types de cellules dans le SN et le signal BOLD reste inconnue (mais voir [56]). En revanche, nous avons identifié ici des types de cellules SN spécifiques électrophysiologiquement et avons montré que c’est l’activité phasique des neurones DA présumés peu après l’apparition du stimulus qui est prédictive de la formation de la mémoire.

Nous avons observé que l'activité des neurones SN était systématiquement liée à la phase d'oscillations thêta en cours dans le cortex frontal (mesurée sur le cortex prémoteur). Cette coordination était pertinente sur le plan comportemental car l'ampleur du verrouillage de phase était prédictive du succès de la formation de la mémoire. On pense que les oscillations dans la gamme de fréquences thêta coordonnent le flux d’informations entre le MLL, les noyaux gris centraux et le cortex frontal [27, 28, 29]. Ici, nous montrons maintenant que, chez les humains, le déclenchement neuronal SN est lié aux oscillations corticales de fréquence thêta et que cette coordination est pertinente sur le plan comportemental pour la formation de la mémoire. L’importance de la synchronie thêta entre les noyaux gris centraux et le cortex frontal a été établie par des enregistrements antérieurs de patients humains effectuant des tâches cognitives [57, 58]. Fait intéressant, une stimulation lente à 4 Hz du STN améliore les performances dans les tâches cognitives [58]. Une question clé inconnue est de savoir si les oscillations thêta que nous avons quantifiées sont liées ou synchronisées avec thêta de l'hippocampe [27, 28, 29].

La stimulation antidromique du STN provoque des réponses de latence courtes dans le cortex prémoteur, compatible avec une voie «hyperdirecte» chez l'homme [59]. Il y a donc au moins trois voies par lesquelles les informations du MTL pourraient atteindre le SN: (1) via NA et PPTg; (2) via la route hyperdirecte; et (3) à travers le striatum, qui est interconnecté avec la majeure partie du cortex frontal [60]. Cette innervation riche entraîne très probablement la dépendance fonctionnelle du SN et du cortex frontal observée avec BOLD-IRM [61, 62]. De plus, l’activité BOLD dans le cortex frontal prédit un encodage réussi de nouveaux souvenirs [63], un signal censé refléter le rôle du cortex frontal (y compris les zones prémotrices) dans la facilitation du codage des informations utiles pour l’objectif et dans l’organisation de multiples informations dans une mémoire individuelle [63]. Ici, nous montrons maintenant un mécanisme possible par lequel de telles informations pourraient influencer la force du codage de la mémoire en modulant l'activité dopaminergique SN. Une future expérience clé consistera à déterminer si l'activité neuronale SN est également coordonnée avec les oscillations thêta de l'hippocampe et comment ces oscillations thêta sont liées aux oscillations thêta corticales frontales mesurées ici.

Remerciements

Nous reconnaissons avec gratitude la volonté de nos patients de participer à cette étude. Nous remercions le personnel de la salle d'opération Cedars-Sinai pour son aide, Robert Zelaya et Lori Scheinost pour le soutien technique en neurophysiologie et Jeffrey Wertheimer pour l'évaluation neuropsychologique des patients. Nous remercions Ralph Adolphs et tous les membres du laboratoire Rutishauser pour la discussion. Cette étude a été rendue possible grâce au financement de démarrage de la Fondation Pfeiffer. Elle a également bénéficié du soutien de NIH NINDS (U01NS098961), du NSF CAREER Award (BCS-1554105) et du McKnight Endowment Fund for Neuroscience (tous attribués à UR).

Contributions d'auteur

UR et JK ont conçu l'expérience. JK, UR, KB et CPM ont effectué des expériences. JK et UR ont effectué des analyses. ANM et KB ont opéré. MT fourni des soins aux patients. JK, ANM et UR ont rédigé le document. Tous les auteurs ont discuté des résultats à toutes les étapes du projet.

Déclaration d'intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Information supplémentaire

Document S1. Figures S1 – S4 et tableau S1