La caféine augmente la disponibilité des récepteurs D2 / D3 de la dopamine striatale dans le cerveau humain (2015)

Citation : Translational Psychiatry (2015) 5, e549 ; doi : 10.1038/tp.2015.46

Publié en ligne le 14 avril 2015

ND Volkow ¹ , GJ Wang ¹ , J Logan ² , D Alexoff ² , JS Fowler ² , PK Thanos ² , C Wong ¹ , V Casado ³ , S Ferre ⁴ et D Tomasi ¹

1. ¹Programme de recherche intra-muros, Institut national sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme, Bethesda, MD, USA
2. ²Laboratoire national de Brookhaven, Upton, NY, États-Unis
3. ³Département de biochimie et de biologie moléculaire, Université de Barcelone, Barcelone, Espagne
4. ⁴Programme de recherche intra-muros, Institut national de lutte contre l'abus des drogues, Baltimore, MD, États-Unis

Correspondance : Dr ND Volkow, Programme de recherche intramuros, Institut national sur l’abus de drogues, 6001 Executive Boulevard, pièce 5274, Bethesda, MD 20892, États-Unis. Courriel : [email protected]

Reçu le 29 décembre 2014; Accepté le 10 février 2015

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Abstract

La caféine, la substance psychoactive la plus consommée dans le monde, est utilisée pour favoriser la veille et améliorer la vigilance. À l'instar d'autres médicaments favorisant l'éveil (stimulants et modafinil), la caféine améliore la signalisation de la dopamine (DA) dans le cerveau, ce qu'elle fait principalement en antagonisant l'adénosine A_2A récepteurs (A_2AR). Cependant, on ne sait pas si la caféine, aux doses consommées par l'homme, augmente la libération de DA ou si elle module les fonctions des récepteurs DA post-synaptiques par son interaction avec les récepteurs de l'adénosine, qui les modulent. Nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons et [¹¹C] le raclopride (DA D₂/D₃ radioligand du récepteur sensible à la DA endogène) afin d’évaluer si la caféine augmente la libération de DA dans le striatum chez les contrôles sains 20. La caféine (300 mg po) a considérablement augmenté la disponibilité de D₂/D₃ récepteurs du putamen et du striatum ventral, mais pas du caudé, par rapport au placebo. En outre, les augmentations de D associées à la caféine induites par la caféine₂/D₃ la disponibilité des récepteurs dans le striatum ventral était associée à une augmentation de la vigilance induite par la caféine. Nos résultats indiquent que dans le cerveau humain, la caféine, à des doses typiquement consommées, augmente la disponibilité de DA D₂/D₃ récepteurs, ce qui indique que la caféine n'augmente pas la DA dans le striatum, car cela aurait diminué la D₂/D₃ disponibilité du récepteur. Au lieu de cela, nous interprétons nos résultats comme reflétant une augmentation de D₂/D₃ niveaux de récepteurs dans le striatum avec la caféine (ou des changements d'affinité). L'association entre les augmentations de D₂/D₃ la disponibilité des récepteurs dans le striatum ventral et la vigilance suggèrent que la caféine pourrait augmenter l'excitation, en partie, en régulant positivement le D₂/D₃ récepteurs.

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Introduction

La caféine est la substance psychoactive la plus consommée.¹ Ses effets pharmacologiques stimulants sur le comportement sont similaires à ceux des médicaments stimulants (amphétamine et méthylphénidate) et du modafinil, médicaments qui augmentent la signalisation de la dopamine (DA) en bloquant les transporteurs de DA et / ou en augmentant la libération de DA par les terminaux.^{2, 3, 4} Les effets stimulants de ces médicaments sur la DA sont à la base de leur excitation.^{5, 6} et des effets de renforcement.^{7, 8, 9, 10} En revanche, des études précliniques indiquent que les effets pharmacologiques de la caféine sont médiés par son antagonisme des récepteurs de l'adénosine (A₁ et A_2A sous-types).¹¹ En particulier, son antagonisme de A_2A récepteurs (A_2AR) in striatum a été impliqué dans ses effets dopaminergiques.¹² De même, l'augmentation de l'activité locomotrice induite par la caféine¹³ et l'excitation¹⁴ semble être médiée par A_2AR comme ils sont absents dans A_2ASouris knock-out R, et faisant taire l'expression de A_2AR avec un ARN en épingle à cheveux court dans le noyau accumbens interfère avec les effets de la caféine sur l'état de veille.¹⁵

Le striatum exprime des niveaux élevés de A_2AR où ils sont co-exprimés avec postsynaptique D₂ récepteurs (D₂R) formant A_2ARD₂Hétéromères.^{16, 17, 18} Par des interactions allostériques et de second messager, l’adénosine inhibe le D₂R signalant. Ainsi, dans les neurones striataux, A_2AR agonistes diminuent D₂Liaison agoniste R¹⁹ La caféine, en bloquant A_2AR, pourrait améliorer la signalisation DA à travers le D non opposé₂R.²⁰ Bien qu’il ait été initialement postulé que l’antagonisme de l’adénosine A par la caféine₁ les récepteurs ont entraîné une augmentation de DA dans le noyau accumbens,²¹ cette découverte n'a été obtenue qu'après de très fortes doses de caféine et n'a pas été corroborée par d'autres.^{22, 23} En outre, une étude d'imagerie cérébrale réalisée avec [¹¹C] le raclopride, qui est un radioligand qui entre en compétition avec le DA endogène pour se lier à D₂ et d₃ récepteurs (D₂/D₃R), a montré que la caféine par voie orale (200 mg) augmentait sa liaison dans le striatum,²⁴ qui est incompatible avec DA augmente. Cependant, la petite taille de l’échantillon de l’étude (n= 8) exclut sa généralisabilité. Ainsi, la question de savoir si la caféine augmente la DA striatale et le ou les mécanismes d'action des effets d'alerte de la caféine dans le cerveau humain restent floues.

Pour déterminer si la caféine augmente la dopamine (DA) dans le cerveau humain, nous avons utilisé la tomographie par émission de positons (TEP) et le [ ^¹¹C ]raclopride ^25. Vingt sujets sains ont reçu un placebo et de la caféine par voie orale. Une dose de 300 mg de caféine a été choisie pour correspondre à la quantité moyenne contenue dans deux à trois tasses de café. Nous avons émis l'hypothèse que la caféine n'augmenterait pas la DA dans le striatum, mais qu'elle renforcerait la signalisation dopaminergique striatale en augmentant l'expression des récepteurs D₂_.

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Matériels et méthodes

Sujets

Cette étude comprenait des témoins mâles en bonne santé 20 (38 ± 8, indice de masse corporelle 26 ± 3; années d'études 14 ± 2) recrutées par le biais de publicités dans les journaux locaux. Les critères d'exclusion comprenaient la consommation de plus de deux boissons à la caféine par jour, une maladie psychiatrique actuelle ou passée selon le DSM IV, y compris tout trouble lié à l'utilisation de substances (les fumeurs étaient exclus); antécédents passés ou présents de maladies neurologiques, cardiovasculaires ou endocriniennes; antécédents de traumatisme crânien avec perte de conscience supérieure à 30 min; et maladie médicale actuelle. Dix-sept des participants ont déclaré ne pas boire de café (ou de boissons caféinées), un a déclaré une tasse par jour et deux ont déclaré deux tasses par jour. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets et les études ont été examinées et approuvées par le comité d'examen institutionnel du centre médical de l'université Stony Brook.

Auto-évaluations et échelles et mesures cardiovasculaires

Pour étudier les effets comportementaux de la caféine, nous avons évalué les auto-évaluations de la perception subjective de la vigilance, de la fatigue, de la somnolence et de l'humeur à l'aide d'échelles analogiques (de 1 à 10) recueillies avant l'administration d'un placebo ou de caféine, puis 30 et 120 minutes après, comme décrit précédemment.^²⁶ L'utilisation d'échelles analogiques pour évaluer les auto-évaluations des effets d'un médicament s'est avérée reproductible et prédictive des réponses au médicament. ^²⁷ Pour l'analyse de corrélation, nous avons utilisé les mesures obtenues 120 minutes après l'administration de caféine (à la fin de la scintigraphie au [^¹¹ C]raclopride), ce qui correspond à la période d'effet maximal de la caféine (60 à 120 minutes).^²⁸

La fréquence cardiaque et la pression artérielle ont été enregistrées à trois reprises à cinq minutes d'intervalle avant l'administration du placebo ou de la caféine, puis périodiquement jusqu'à 120 minutes après l'administration du placebo ou de la caféine. Les mesures effectuées avant l'administration du placebo ou de la caféine ont été moyennées (mesures pré-médicament) et celles effectuées entre 60 et 120 minutes après l'administration ont été moyennées (mesures post-médicament). Les effets du médicament ont été évalués par des tests t de Student appariés comparant les mesures pré-médicament et post-médicament.

Mesures de la caféine dans le plasma

Des prélèvements de sang veineux ont été effectués avant l'administration de caféine, puis 30, 60 et 120 minutes après. La caféine plasmatique a été quantifiée par chromatographie liquide à haute performance. ²⁹

PET scan

Nous avons utilisé une tomographie HR+ (résolution 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, largeur à mi-hauteur, 63 coupes) avec du [ ^¹¹C ]raclopride à 4–8 mCi (activité spécifique 0.5–1.5 Ci μM⁻¹ ^en fin d'irradiation). Le protocole d'imagerie était identique à celui décrit précédemment. ^³⁰ Brièvement, 20 acquisitions d'émission dynamique ont été réalisées immédiatement après l'injection, pour une durée totale de 54 min. Les participants ont subi deux acquisitions avec le [ ^¹¹C ]raclopride, une avec un placebo et une avec de la caféine ; les acquisitions avec placebo ont été réalisées 2 h avant celle avec caféine. La caféine (300 mg) et le placebo (comprimé de sucre) ont été administrés par voie orale 60 min avant l'injection de [ ^¹¹C ]raclopride. Ce délai de 60 min a été choisi car l'effet maximal de la caféine administrée par voie orale survient environ 60 min après l'administration d'un comprimé. ²⁸ La demi-vie de la caféine dans le plasma est d'environ 3 à 5 h, ³¹ ce point temporel a donc permis d'assurer des niveaux élevés de caféine plasmatique pendant les mesures PET (60 à 120 min après la caféine).

Analyse d'image PET

Nous avons analysé les images du potentiel de liaison non déplaçable (BP_{_ND} ) à l'aide de la cartographie statistique paramétrique (SPM8 ; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Londres, Royaume-Uni), ce qui nous a permis d'effectuer des comparaisons pixel par pixel.^³² Plus précisément, nous avons estimé pour chaque voxel le rapport de volume de distribution, qui correspond à la mesure à l'équilibre du rapport de la concentration tissulaire du radiotraceur dans le striatum à celle dans le cervelet, utilisé comme région de référence.^³³ Ces images ont ensuite été normalisées spatialement dans l'espace stéréotaxique de l'Institut neurologique de Montréal (INM) à l'aide d'une transformation affine à 12 paramètres et de voxels isotropes de 2 mm. Un modèle INM personnalisé, préalablement développé à partir d'images de 34 sujets sains acquises avec du [^¹¹ C]raclopride et la même séquence d'acquisition TEP,^³⁴ a été utilisé pour la normalisation spatiale des images du rapport de volume de distribution. Les voxels des images du rapport de volume de distribution correspondent à BP_{_ND} + 1.

Une analyse indépendante des régions d'intérêt (ROI) a été réalisée à l'aide de ROI présélectionnées dans le noyau caudé, le putamen et le striatum ventral (SV), comme décrit précédemment^²⁵, afin de corroborer les résultats obtenus par SPM. Les mesures des ROI ont servi à l'analyse de corrélation avec les mesures comportementales significativement affectées par la caféine et à évaluer les corrélations avec les concentrations plasmatiques de caféine.

analyses statistiques

Les cartes cérébrales (BP _ND ) ont été lissées spatialement dans SPM8 à l'aide d'un noyau gaussien isotrope de 8 mm afin de minimiser les effets liés à la variabilité de l'anatomie cérébrale entre les sujets. Un masque striatal (striatum dorsal et VS) a été créé à partir des atlas anatomiques cérébraux numériques fournis avec le logiciel MRIcro ( www.cabiatl.com/mricro/ ). Plus précisément, les voxels correspondant au striatum (noyau caudé, putamen et VS) ont été définis dans l'espace stéréotaxique de l'Institut neurologique de Montréal à l'aide de l'atlas d'étiquetage anatomique automatisé. Une analyse de variance à un facteur (intra-sujets) a été utilisée pour évaluer les effets des médicaments (placebo vs caféine) sur BP ^ND _avec SPM8. Le seuil de signification statistique a été fixé à p < 0.05 _(FWE) , corrigé pour les comparaisons multiples au niveau du voxel (au sein du masque striatal) à l'aide de la théorie des champs aléatoires avec correction pour comparaisons multiples. Pour visualiser la localisation IRM des régions qui différaient significativement entre le placebo et la caféine, nous avons utilisé un seuil non corrigé de P < 0.01.

Pour l'analyse indépendante du ROI, la signification statistique a été fixée à P < 0.05, si elle corroborait les résultats du SPM.

Pour les mesures comportementales et cardiovasculaires, nous avons comparé à chaque temps de mesure les scores obtenus avec le placebo et la caféine par une analyse de variance à mesures répétées. Des analyses de corrélation ont été réalisées afin d'évaluer la relation entre les régions où la caféine a modifié la pression artérielle _et les mesures comportementales significativement affectées par la caféine. Le seuil de signification a été fixé à P < 0.05.

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Résultats

Effets de la caféine sur les auto-évaluations et sur les mesures cardiovasculaires

La comparaison entre la caféine et le placebo aux mêmes moments a révélé des scores d’« éveil » significativement plus élevés à 30 minutes ( p = 0.05) et à 120 minutes ( p = 0.01), ainsi qu’un score de « somnolence » plus faible à 120 minutes ( p = 0.04) qu’avec le placebo. Les différences entre la caféine et le placebo concernant l’humeur et la fatigue n’ont atteint que le seuil de signification statistique ( p > 0.06 < 0.09 ; figure 1 ).

Figure 1.

Effets comportementaux du placebo et de la caféine avant et 30 et 120 min après leur administration. L’importance correspond à la comparaison entre le placebo (symboles gris) et la caféine (symboles noirs) et les valeurs correspondent aux moyennes et aux erreurs types.

Figure complète et légende (54K)

 

Les mesures cardiovasculaires moyennes n'étaient pas significativement affectées par la caféine (avant ou après). Spécifiquement, pour la fréquence cardiaque, pré vs postbo (70 ± 10 vs 64 ± 9) ou pré vs post caféine (66 ± 9 vs 65 ± 11); pour la pression systolique, avant vs après le placebo (124 ± 6 contre 122 ± 7) ou avant contre la caféine (128 ± 11 vs 129 ± 9); ou pour la pression diastolique, mesures avant et après placebo (67 ± 10 vs 65 ± 9) ou mesures avant ou après la caféine (71 ± 12 vs 69 ± 11); aucun d'entre eux diffèrent de manière significative les uns des autres.

Mesures de la caféine dans le plasma

Aucune trace de caféine n'a été détectée dans les échantillons de plasma prélevés avant l'administration de caféine. Les concentrations plasmatiques de caféine étaient de 4.7 ± 2 μg/ml ^à 30 min, de 5.2 ± 1 μg/ml ^à 60 min et de 4.8 ± 0.6 μg/ml ^à 120 min. Ces résultats confirment que la concentration plasmatique de caféine était maximale au moment de l'injection de [ ^¹¹C ]raclopride (60 min après l'administration de caféine) et élevée au moment des mesures comportementales (30 et 120 min après l'administration de caféine).

Effets de la caféine sur la disponibilité des récepteurs _D2 / _D3

SPM a révélé que la caféine augmentait la disponibilité des récepteurs D2 _/ D3 ₍ observée comme une augmentation de la BP _ND ) dans le striatum droit et gauche (y compris le putamen dorsal et le VS), comme le montrent à la fois les cartes statistiques moyennes et les valeurs individuelles extraites du centre des clusters significatifs ( Figure 2 , Tableau 1 ).

Figure 2.

( a ) Cartes cérébrales obtenues par cartographie statistique paramétrique (SPM) montrant des différences significatives de disponibilité des récepteurs D₂ _/ D₃ _, quantifiée par le potentiel de liaison non déplaçable (BPND ₎ , entre le placebo et la caféine pour le contraste caféine > placebo. Le seuil de signification correspond à p _< 0.01 et à des clusters de plus de 100 voxels. ( b ) Valeurs individuelles de BPND _issues des mesures extraites du putamen dorsal et du striatum ventral après administration de placebo et de caféine.

Figure complète et légende (133K)

 

Tableau 1 – Signification statistique des changements de BP _ND pour le contraste caféine supérieur au placebo.

Table complète

 

Les analyses indépendantes des régions d'intérêt ont corroboré que la caféine, comparée au placebo, induisait de petites mais significatives augmentations de la pression artérielle _dans le putamen (placebo : 2.84 ± 0.37 vs caféine : 2.97 ± 0.35 ; P = 0.05) et dans le VS (placebo : 2.69 ± 0.31 vs caféine : 2.84 ± 0.39, P = 0.05), mais pas dans le noyau caudé.

Corrélations entre les modifications induites par la caféine dans la disponibilité des récepteurs D2 _/ D3 _et les niveaux plasmatiques

L'analyse de corrélation avec la ROI striatale et les mesures comportementales a montré une corrélation positive significative entre VS et la vigilance ( r = 0.56, P = 0.01) de sorte que les augmentations de la disponibilité de D2 _/ D3 _R avec la caféine étaient associées à des augmentations de la vigilance.

L'analyse de corrélation entre les changements induits par la caféine dans la disponibilité des récepteurs D2 _/ D3 _dans le striatum et les niveaux de caféine dans le plasma n'était pas significative.

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Discussions

Nous montrons ici que la caféine augmente la disponibilité des récepteurs D₂ _/ D₃ _dans le striatum (mise en évidence par une augmentation de la liaison de la dopamine _dans le putamen dorsal et le striatum ventral) chez un groupe de sujets sains présentant une faible consommation quotidienne de caféine. Ces résultats concordent avec ceux d'une étude PET antérieure utilisant le [ ^¹¹C ]raclopride, réalisée sur un petit groupe de sujets (huit consommateurs réguliers de café), qui avait également rapporté une augmentation de la disponibilité des récepteurs D₂ ^/ _D₃ dans _le striatum après administration de 200 mg de caféine.²⁴ Les résultats de ces deux études suggèrent donc que la caféine, aux doses habituellement consommées par l'homme, pourrait potentialiser la signalisation dopaminergique en augmentant les niveaux ou l'affinité des récepteurs D₂ _/ D₃ _plutôt qu'en augmentant la libération de dopamine dans le striatum.

Ici, nous interprétons nos résultats d'augmentation de BP_ND (en BP_ND caféine) pour suggérer qu’ils reflètent l’augmentation du D₂/D₃Les niveaux de R plutôt que de refléter les diminutions de la DA endogène, qui augmente généralement la pression artérielle_ND sont interprétées (concurrence réduite de DA pour se lier à D₂/D₃R). Les raisons de cette interprétation sont les suivantes. Premièrement, il est reconnu que les médicaments en alerte (amphétamine, méthylphénidate et modafinil) augmentent la libération de DA dans le striatum.^{3, 25, 36} Deuxièmement, des études cliniques ont montré que les augmentations de DA dans le striatum induites par les médicaments stimulants étaient associées à une vigilance accrue.⁵ Enfin, des études précliniques ont montré que l’augmentation de la DA striatale induite par les stimulants et le modafinil est nécessaire à leur action de promotion de la veille.⁶ Ainsi, si la caféine avait réduit la DA dans le striatum, cela aurait entraîné une augmentation de la fatigue et de la somnolence au lieu de l’augmentation de la vigilance observée après l’administration de caféine. Notre interprétation selon laquelle les augmentations du D striatal₂/D₃La disponibilité de R dans VS avec caféine reflète une augmentation de D₂/D₃Les niveaux de R correspondent également à nos conclusions selon lesquelles une régulation négative de D2 / D3R dans les SV après une privation de sommeil est associée à une vigilance réduite.⁵

Les neurones striato-pallidaux ajustent leur excitabilité en modifiant D₂R niveaux dans la membrane.³⁷ Ainsi, D₂Réguler avec la stimulation DA³⁸ et réguler à la hausse avec une signalisation DA réduite.^{39, 40} DA stimulation de D₂R déclenche leur internalisation,³⁸ qui peuvent ensuite être recyclés ou dégradés.^{38, 41} L'internalisation de D2R est régulée par A_2AR,⁴² agonistes facilitent son internalisation en liant la β-arrestine 2 à A_2ARD₂Hétéromères du récepteur R⁴³ alors qu'un_2ALes antagonistes de R interfèrent avec D₂R internalisation dans les neurones striataux.⁴⁴ Ainsi, la caféine pourrait interférer avec un tonique A_2AInternalisation de D dépendante de R₂R médiée par l'adénosine endogène, ce qui pourrait contribuer à ses effets psychostimulants.^{14, 19, 45, 46} En effet, nos résultats, ainsi que ceux précédemment rapportés, montrent que la caféine a augmenté D₂R disponibilité en striatum,²⁴ soutenir cette interprétation. Comme la caféine module la signalisation de l'AD, en partie par son antagonisme de l'A_2AR,⁴⁷ D induite par la caféine₂Les augmentations de R du striatum seraient compatibles avec l'antagonisme de la caféine contre A_2Aà médiation D₂R internalisation. En effet, un_2A souris knock-out du récepteur montrent une augmentation de D₂Niveaux de R dans le striatum;⁴⁸ bien que nous ne puissions pas nécessairement assimiler l’état chronique d’un knock-out aux effets d’une exposition aiguë à la caféine.

Cependant, quel que soit le mécanisme responsable de l'augmentation de la disponibilité des récepteurs D₂/D₃ striataux _, nos _résultats indiquent que chez l'humain, la caféine aux doses habituellement consommées n'augmente pas la concentration de dopamine dans le striatum. Ceci est cohérent avec les résultats d'études de microdialyse chez le rongeur montrant que la caféine (0.25 à 5 mg/kg ^par voie intraveineuse ou 1.5 à 30 mg/kg ^par voie intrapéritonéale) n'augmente pas la concentration de dopamine dans le noyau accumbens^{^22,23} , bien qu'une étude ait rapporté des augmentations avec une dose élevée (10 mg/kg ^par voie intrapéritonéale), mais pas avec une dose plus faible (3 mg/kg ^par voie intrapéritonéale)²¹. ^{Ainsi ,} sur la base des résultats actuels et antérieurs ^²⁴ et des résultats précliniques, la caféine aux doses pertinentes pour la consommation humaine ne semble pas augmenter la concentration de dopamine dans le noyau accumbens. L’augmentation de la dopamine étant nécessaire à l’effet gratifiant des drogues et aux neuroadaptations associées au phénotype de la dépendance,^⁴⁹ la caféine pourrait expliquer pourquoi elle n’entraîne pas l’administration compulsive ni la perte de contrôle caractéristiques de la dépendance.^⁵⁰

_{L'augmentation de l'expression des récepteurs D₂} /D₃ _dans le striatum ventral (SV) induite par la caféine était associée à une augmentation de la vigilance. Cette association entre la vigilance et l'expression des récepteurs D₂ _/ D₃ _confirme nos résultats antérieurs obtenus lors de la privation de sommeil, mais dans le sens inverse. Dans ces résultats, nous avions montré que la diminution de la disponibilité des récepteurs D₂ _/ D₃ _dans le SV, liée à la privation de sommeil, était associée à une baisse de la vigilance.⁵ Dans ^{une étude PET précédente, l'augmentation de la disponibilité des} _{récepteurs D₂} /D₃ _striataux induite par la caféine était associée à une réduction de la fatigue.²⁴ Ces résultats suggèrent donc qu'une activation accrue des récepteurs D₂ _/ D₃ _dans les régions striatales pourrait améliorer la vigilance ou diminuer la fatigue, tandis qu'une activation réduite pourrait diminuer la vigilance ou accroître la fatigue.

Limites d'étude

Traditionnellement, les augmentations de D₂/D₃R disponibilité avec [¹¹Comme observé ici, le raclopride C] a été interprété comme reflétant une diminution de la libération de DA. Au lieu de cela, notre modèle nous conduit à les interpréter comme des augmentations de D₂/D₃R niveaux et / ou augmente d'affinité. Cependant, notre modèle ne peut exclure la confusion potentielle selon laquelle plusieurs facteurs pourraient affecter la liaison de [¹¹C] le raclopride. À cet égard, des expériences précliniques utilisant des composés plus sélectifs devraient être menées pour déterminer si les effets de la caféine sur [¹¹La liaison du C] raclopride reflète des modifications de l’expression ou de l’affinité de D₂/D₃R et si ces effets reflètent l'antagonisme de la caféine chez A_2AR. Aussi parce que [¹¹C] le raclopride se lie à la fois à D₂R et D₃R,⁵¹ on ne peut pas distinguer si l'augmentation de la pression artérielle striatale induite par la caféine_ND reflète uniquement des augmentations de D₂R ou aussi en D₃R. Cependant, dans le putamen où la densité relative de D₃R est beaucoup plus bas que celui de D₂R,⁵² les effets de la caféine sont susceptibles de refléter D₂R. Une autre confusion potentielle dans notre étude est que la caféine réduit considérablement le flux sanguin cérébral,⁵³ qui pourrait interférer avec le BP_ND les mesures des effets du débit sanguin cérébral diffèrent entre le cervelet et le striatum.⁵⁴ Cependant, comme la caféine diminue le débit sanguin cérébral dans le striatum dans une plus grande mesure que dans le cervelet,⁵⁴ cela conduirait à une diminution de la pression artérielle striatale_ND, alors que nous avons montré le contraire; c'est-à-dire une augmentation de la pression artérielle striatale_ND avec de la caféine, indiquant que nos résultats ne sont pas dus à des modifications du débit sanguin cérébral induites par la caféine. Bien que la méthode PET de raclopride ne puisse pas distinguer D2 / D3R présynaptique et post-synaptique, le fait que la caféine soit un antagoniste des récepteurs A2A, qui sont exprimés dans les neurones à épine moyenne exprimant D2R mais pas dans les neurones DA nous amène à présumer que les effets sont postsynaptiques. Une autre source de confusion dans nos études est l’effet sur l’ordre: le placebo a toujours été administré à 2 h avant la caféine. Cependant, les études ayant évalué la reproductibilité test-retest pour la liaison du raclopride (y compris la nôtre)^{55, 56} n'ont signalé aucune différence significative entre les mesures, même si les mesures répétées ont été effectuées le même jour⁵⁷ selon la présente étude, indiquant qu'il est peu probable que l'effet de l'ordre explique nos résultats. Nous ne sommes pas en mesure d'évaluer si les participants ont été en mesure de déterminer s'ils ont reçu de la caféine ou un placebo, car nous ne les avons pas interrogés à la fin de l'étude. Enfin, nous n'avons pas recueilli d'échantillons de sang pour l'épinéphrine et la noradrénaline, augmentés par la caféine.⁵⁸ Ainsi, nous ne pouvons pas exclure la contribution des effets de la caféine dans le système autonome sur les effets comportementaux de la caféine. Néanmoins, l'association significative entre l'augmentation de la disponibilité de D2R dans les VS et la vigilance indique que les effets de la caféine sur la signalisation D2R contribuent à ses effets d'alerte.

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Conclusion

Nous montrons une augmentation significative de la disponibilité des récepteurs D₂ _/ D₃ _dans le striatum suite à l'administration de caféine, ce qui indique que, aux doses consommées par l'homme, la caféine n'augmente pas la concentration de dopamine dans le striatum. Nous interprétons plutôt nos résultats comme suggérant que les effets de la caféine sur la dopamine dans le cerveau humain sont indirects et liés à une augmentation des concentrations de récepteurs D₂ _/ D₃ _et /ou à des modifications de l'affinité _de ces _récepteurs.

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Conflit d'intérêt

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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Références

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Remerciements

Nous remercions Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog et Ruben Baler pour leurs contributions. Cette recherche a été financée par le programme de recherche intra-muros (NIAAA) des NIH.