La caféine augmente la disponibilité des récepteurs D2 / D3 de la dopamine striatale dans le cerveau humain (2015)

Citation: Psychiatrie translationnelle (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Publié en ligne le 14 avril 2015

ND Volkow¹, GJ Wang¹, J Logan², D Alexoff², JS Fowler², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S Ferre⁴ et D Tomasi¹

1. ¹Programme de recherche intra-muros, Institut national sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme, Bethesda, MD, USA
2. ²Laboratoire national de Brookhaven, Upton, NY, États-Unis
3. ³Département de biochimie et de biologie moléculaire, Université de Barcelone, Barcelone, Espagne
4. ⁴Programme de recherche intra-muros, Institut national de lutte contre l'abus des drogues, Baltimore, MD, États-Unis

Correspondance: Dr ND Volkow, Programme de recherche intra-muros, Institut national de lutte contre les toxicomanies, 6001 Executive Boulevard, salle 5274, Bethesda, MD 20892, États-Unis. Email: [email protected]

Reçu le 29 décembre 2014; Accepté le 10 février 2015

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Abstract

La caféine, la substance psychoactive la plus consommée dans le monde, est utilisée pour favoriser la veille et améliorer la vigilance. À l'instar d'autres médicaments favorisant l'éveil (stimulants et modafinil), la caféine améliore la signalisation de la dopamine (DA) dans le cerveau, ce qu'elle fait principalement en antagonisant l'adénosine A_2A récepteurs (A_2AR). Cependant, on ne sait pas si la caféine, aux doses consommées par l'homme, augmente la libération de DA ou si elle module les fonctions des récepteurs DA post-synaptiques par son interaction avec les récepteurs de l'adénosine, qui les modulent. Nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons et [¹¹C] le raclopride (DA D₂/D₃ radioligand du récepteur sensible à la DA endogène) afin d’évaluer si la caféine augmente la libération de DA dans le striatum chez les contrôles sains 20. La caféine (300 mg po) a considérablement augmenté la disponibilité de D₂/D₃ récepteurs du putamen et du striatum ventral, mais pas du caudé, par rapport au placebo. En outre, les augmentations de D associées à la caféine induites par la caféine₂/D₃ la disponibilité des récepteurs dans le striatum ventral était associée à une augmentation de la vigilance induite par la caféine. Nos résultats indiquent que dans le cerveau humain, la caféine, à des doses typiquement consommées, augmente la disponibilité de DA D₂/D₃ récepteurs, ce qui indique que la caféine n'augmente pas la DA dans le striatum, car cela aurait diminué la D₂/D₃ disponibilité du récepteur. Au lieu de cela, nous interprétons nos résultats comme reflétant une augmentation de D₂/D₃ niveaux de récepteurs dans le striatum avec la caféine (ou des changements d'affinité). L'association entre les augmentations de D₂/D₃ la disponibilité des récepteurs dans le striatum ventral et la vigilance suggèrent que la caféine pourrait augmenter l'excitation, en partie, en régulant positivement le D₂/D₃ récepteurs.

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Introduction

La caféine est la substance psychoactive la plus consommée.¹ Ses effets pharmacologiques stimulants sur le comportement sont similaires à ceux des médicaments stimulants (amphétamine et méthylphénidate) et du modafinil, médicaments qui augmentent la signalisation de la dopamine (DA) en bloquant les transporteurs de DA et / ou en augmentant la libération de DA par les terminaux.^{2, 3, 4} Les effets stimulants de ces médicaments sur la DA sont à la base de leur excitation.^{5, 6} et des effets de renforcement.^{7, 8, 9, 10} En revanche, des études précliniques indiquent que les effets pharmacologiques de la caféine sont médiés par son antagonisme des récepteurs de l'adénosine (A₁ et A_2A sous-types).¹¹ En particulier, son antagonisme de A_2A récepteurs (A_2AR) in striatum a été impliqué dans ses effets dopaminergiques.¹² De même, l'augmentation de l'activité locomotrice induite par la caféine¹³ et l'excitation¹⁴ semble être médiée par A_2AR comme ils sont absents dans A_2ASouris knock-out R, et faisant taire l'expression de A_2AR avec un ARN en épingle à cheveux court dans le noyau accumbens interfère avec les effets de la caféine sur l'état de veille.¹⁵

Le striatum exprime des niveaux élevés de A_2AR où ils sont co-exprimés avec postsynaptique D₂ récepteurs (D₂R) formant A_2ARD₂Hétéromères.^{16, 17, 18} Par des interactions allostériques et de second messager, l’adénosine inhibe le D₂R signalant. Ainsi, dans les neurones striataux, A_2AR agonistes diminuent D₂Liaison agoniste R¹⁹ La caféine, en bloquant A_2AR, pourrait améliorer la signalisation DA à travers le D non opposé₂R.²⁰ Bien qu’il ait été initialement postulé que l’antagonisme de l’adénosine A par la caféine₁ les récepteurs ont entraîné une augmentation de DA dans le noyau accumbens,²¹ cette découverte n'a été obtenue qu'après de très fortes doses de caféine et n'a pas été corroborée par d'autres.^{22, 23} En outre, une étude d'imagerie cérébrale réalisée avec [¹¹C] le raclopride, qui est un radioligand qui entre en compétition avec le DA endogène pour se lier à D₂ et d₃ récepteurs (D₂/D₃R), a montré que la caféine par voie orale (200 mg) augmentait sa liaison dans le striatum,²⁴ qui est incompatible avec DA augmente. Cependant, la petite taille de l’échantillon de l’étude (n= 8) exclut sa généralisabilité. Ainsi, la question de savoir si la caféine augmente la DA striatale et le ou les mécanismes d'action des effets d'alerte de la caféine dans le cerveau humain restent floues.

Pour évaluer si la caféine augmente le DA dans le cerveau humain, nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons (TEP) et [¹¹C] le raclopride²⁵ et testé des contrôles sains de 20 une fois avec un placebo et une fois avec de la caféine par voie orale. Une dose de caféine de 300 en mg a été choisie pour refléter la quantité moyenne de caféine dans les tasses de café 2 – 3. Nous avons émis l’hypothèse que la caféine n’augmenterait pas la DA dans le striatum mais augmenterait la signalisation de la DA dans le striatum en augmentant la D₂R.

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Matériels et méthodes

Sujets

Cette étude comprenait des témoins mâles en bonne santé 20 (38 ± 8, indice de masse corporelle 26 ± 3; années d'études 14 ± 2) recrutées par le biais de publicités dans les journaux locaux. Les critères d'exclusion comprenaient la consommation de plus de deux boissons à la caféine par jour, une maladie psychiatrique actuelle ou passée selon le DSM IV, y compris tout trouble lié à l'utilisation de substances (les fumeurs étaient exclus); antécédents passés ou présents de maladies neurologiques, cardiovasculaires ou endocriniennes; antécédents de traumatisme crânien avec perte de conscience supérieure à 30 min; et maladie médicale actuelle. Dix-sept des participants ont déclaré ne pas boire de café (ou de boissons caféinées), un a déclaré une tasse par jour et deux ont déclaré deux tasses par jour. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets et les études ont été examinées et approuvées par le comité d'examen institutionnel du centre médical de l'université Stony Brook.

Auto-évaluations et échelles et mesures cardiovasculaires

Pour étudier les effets comportementaux de la caféine, nous avons évalué les auto-évaluations de la perception subjective de «vigilance», «fatigue», «somnolence» et «humeur» à l’aide d’échelles analogiques (classées de 1 à 10) obtenues avant et chez 30. 120 min après l'administration d'un placebo ou de caféine, comme décrit précédemment.²⁶ Il a été démontré que l’utilisation d’échelles analogiques pour reproduire l’auto-déclaration d’effets de drogues était reproductible et pour prédire les réactions à la drogue.²⁷ Pour l’analyse de corrélation, nous avons utilisé les mesures obtenues 120 min après l’administration de caféine (à la fin de la [¹¹C] (raclopride), ce qui correspond au délai maximal d'effets de la caféine (60 – 120 min).²⁸

La fréquence cardiaque et la pression artérielle ont été enregistrées trois fois à des intervalles de cinq minutes avant l'administration du placebo ou de la caféine et périodiquement par la suite jusqu'à ce que 120 min après le placebo ou la caféine. Les mesures prises avant le placebo ou la caféine ont été moyennées (mesures avant le traitement) et celles prises 60 – 120 min après l'administration ont été calculées comme des mesures après le traitement. Les effets du médicament ont été évalués comme jumelés t-test comparaisons entre les mesures avant et après la toxicomanie.

Mesures de la caféine dans le plasma

Le sang veineux a été prélevé avant et à 30, 60 et 120 min après l'administration de caféine. La caféine dans le plasma a été quantifiée par chromatographie en phase liquide à haute performance.²⁹

PET scan

Nous avons utilisé une tomographie HR + (résolution 4.5 × 4.5 × 4.5 mm sur toute la largeur à mi-hauteur, coupes 63) avec [¹¹C] raclopride 4 – 8 mCi (activité spécifique 0.5 – 1.5 Ci μM^-1 à la fin du bombardement). Les procédures d'imagerie étaient telles que décrites précédemment.³⁰ En résumé, des balayages d'émission dynamique 20 ont été obtenus immédiatement après l'injection pour un total de 54 min. Les participants ont été scannés avec [¹¹C] le raclopride deux fois, une fois avec un placebo et une fois avec de la caféine; les analyses placebo ont été effectuées 2 h avant l'analyse à la caféine. La caféine (300 mg) et le placebo (comprimés de sucre) ont été administrés par voie orale 60 min avant le [¹¹C] injection de raclopride. Nous avons choisi 60 min car les effets maximaux de la caféine par voie orale se produisent à ~ 60 min lorsqu’il est administré sous forme de comprimé.²⁸ La demi-vie de la caféine dans le plasma est ~ 3 – 5 h,³¹ ce point temporel a donc permis d’assurer des taux de caféine plasmatiques élevés pendant les mesures de TEP (60 – 120 min après la caféine).

Analyse d'image PET

Nous avons analysé le potentiel de liaison non exploitable (BP_ND) d’images utilisant la cartographie paramétrique statistique (SPM8; Centre Wellcome Trust pour la neuroimagerie, Londres, Royaume-Uni), ce qui nous a permis d’effectuer des comparaisons pixel par pixel.³² Plus précisément, nous avons estimé pour chaque voxel le rapport volumique de distribution qui correspond à la mesure à l'équilibre du rapport de la concentration tissulaire du radiotraceur dans le striatum à celle du cervelet utilisée comme région de référence.³³ Ces images ont ensuite été normalisées spatialement dans l’espace stéréotaxique de l’Institut neurologique de Montréal à l’aide d’une transformation affine avec les paramètres 12 et de voxels isotropes 2-mm. Un modèle personnalisé de l’Institut neurologique de Montréal, qui avait été développé auparavant à partir d’images de sujets sains 34 acquis avec [¹¹C] le raclopride et la même séquence de balayage PET,³⁴ a été utilisé pour la normalisation spatiale des images de rapport de volume de distribution. Les voxels des images du rapport de volume de distribution correspondent à BP_ND + 1.

Une analyse de région d'intérêt (ROI) indépendante a été réalisée à l'aide de ROI présélectionnées dans les corps caudé, putamen et striatum ventral (VS), comme décrit précédemment.²⁵ corroborer les conclusions de la GPS. Les mesures du retour sur investissement ont été utilisées pour l'analyse de corrélation avec les mesures comportementales significativement affectées par la caféine et pour évaluer les corrélations avec les taux de caféine dans le plasma.

analyses statistiques

Le cerveau cartographie (BP_ND) ont été lissées spatialement dans SPM8 en utilisant un noyau gaussien isotrope 8-mm afin de minimiser les effets associés à la variabilité de l'anatomie cérébrale d'un sujet à l'autre. Un masque striatal (striatum et stries dorsaux) a été créé à l’aide des atlas anatomiques numériques du cerveau fournis avec le logiciel MRIcro (www.cabiatl.com/mricro/) Plus précisément, les voxels correspondant au striatum (caudé, putamen et VS) ont été définis dans l'espace stéréotaxique de l'Institut neurologique de Montréal à l'aide de l'atlas de marquage anatomique automatisé.³⁵ Une analyse de variance à un facteur (intra-sujet) a été utilisée pour évaluer les effets du médicament (placebo vs caféine) sur la PA_ND avec SPM8. La signification statistique a été fixée par le seuil strict P_FWE<0.05, corrigé pour des comparaisons multiples au niveau du voxel (dans un masque striatal) en utilisant la théorie des champs aléatoires avec une correction d'erreur par famille. À des fins de visualisation concernant la localisation IRM des régions qui différaient significativement entre le placebo et la caféine, nous avons utilisé un seuil non corrigé de P

Pour l’analyse indépendante du ROI, la signification statistique a été fixée à P<0.05, si cela corrobore les résultats du SPM.

Pour les mesures comportementales et cardiovasculaires, nous avons comparé chaque point de temps entre les scores placebo et caféine en utilisant une analyse de variance répétée. Des analyses de corrélation ont été effectuées pour évaluer la relation entre les régions où la caféine a modifié la PA_ND et les mesures comportementales significativement affectées par la caféine. La signification a été fixée à P

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Résultats

Effets de la caféine sur les auto-évaluations et sur les mesures cardiovasculaires

Les comparaisons entre la caféine et le placebo pour les mesures de temps correspondantes ont montré une auto-évaluation significativement plus élevée de la «vigilance» à la fois chez 30 '(P= 0.05) et chez 120 '(P= 0.01) et des scores plus faibles en «somnolence» chez 120 '(P= 0.04) que le placebo. Les différences entre la caféine et le placebo pour les scores d'humeur et de fatigue ont uniquement atteint les effets de tendance (P> 0.06 <0.09; Figure 1).

Figure 1.

Effets comportementaux du placebo et de la caféine avant et 30 et 120 min après leur administration. L’importance correspond à la comparaison entre le placebo (symboles gris) et la caféine (symboles noirs) et les valeurs correspondent aux moyennes et aux erreurs types.

Figure complète et légende (54K)

Les mesures cardiovasculaires moyennes n'étaient pas significativement affectées par la caféine (avant ou après). Spécifiquement, pour la fréquence cardiaque, pré vs postbo (70 ± 10 vs 64 ± 9) ou pré vs post caféine (66 ± 9 vs 65 ± 11); pour la pression systolique, avant vs après le placebo (124 ± 6 contre 122 ± 7) ou avant contre la caféine (128 ± 11 vs 129 ± 9); ou pour la pression diastolique, mesures avant et après placebo (67 ± 10 vs 65 ± 9) ou mesures avant ou après la caféine (71 ± 12 vs 69 ± 11); aucun d'entre eux diffèrent de manière significative les uns des autres.

Mesures de la caféine dans le plasma

Il n'y avait pas de taux détectables de caféine sur les échantillons de plasma prélevés avant l'administration de caféine. Les mesures de la concentration de caféine dans le plasma étaient 4.7 ± 2 μg ml^-1 à 30 min, 5.2 ± 1 μg ml^-1 à 60 min et 4.8 ± 0.6 μg ml^-1 à 120 min. Ceci a corroboré le fait que nous avions des concentrations plasmatiques maximales de caféine au moment de [¹¹C] injection de raclopride (60 min post caféine) et concentrations élevées au moment des mesures comportementales (30 et 120 min post caféine).

Effets de la caféine sur D₂/D₃R disponibilité

SPM a révélé que la caféine augmentait D₂/D₃R disponibilité (observée sous forme d'augmentation du BP_ND) dans le striatum droit et gauche (y compris le putamen dorsal et le VS), comme l'indiquent à la fois les cartes statistiques moyennes et les valeurs individuelles extraites du centre des grappes importantes (Figure 2, Tableau 1).

Figure 2.

(a) Cartes cérébrales obtenues avec la cartographie paramétrique statistique (SPM) montrant des différences significatives de D₂/D₃La disponibilité de R, qui a été quantifiée en tant que potentiel de liaison non exploitable (BP_ND), entre placebo et caféine pour le contraste caféine> placebo. Le seuil de signification correspond à P_u<0.01, groupes> 100 voxels. (b) Valeurs individuelles pour BP_ND à partir de mesures extraites dans le putamen dorsal et dans le striatum ventral après le placebo et après la caféine.

Figure complète et légende (133K)

Tableau 1 - Signification statistique des variations de la TA_ND pour le contraste caféine supérieure au placebo.

Table complète

Les analyses indépendantes du ROI ont corroboré le fait que la caféine, comparée au placebo, induisait des augmentations légères mais significatives de la pression artérielle._ND, en putamen (placebo: 2.84 ± 0.37 vs caféine: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) et dans VS (placebo: 2.69 ± 0.31 vs caféine: 2.84 ± 0.39, P= 0.05) mais pas en caudé.

Corrélations entre les changements de D causés par la caféine₂/D₃R disponibilité et comportement et taux plasmatiques

L’analyse de corrélation avec le ROI striatal et les mesures comportementales ont montré une corrélation positive significative entre VS et la vigilance (r= 0.56, P= 0.01) tel que l’augmentation de D₂/D₃La disponibilité de R avec de la caféine était associée à une vigilance accrue.

L’analyse de corrélation entre les variations de D associées à la caféine₂/D₃La disponibilité de R dans le striatum et les concentrations plasmatiques de caféine n'étaient pas significatives.

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a lieu

Nous montrons ici que la caféine augmente D₂/D₃R disponibilité dans le striatum (mise en évidence par une augmentation de la PA_ND dans le putamen dorsal et VS) dans un groupe de témoins en bonne santé avec de faibles niveaux de consommation quotidienne de caféine. Ces résultats sont cohérents avec les résultats d’un PET antérieur [¹¹C] étude sur le raclopride réalisée dans un petit groupe de sujets (huit buveurs de café habituels) qui ont également signalé une augmentation de D₂/D₃R disponibilité dans le striatum avec caféine (200 mg).²⁴ Les résultats de ces deux études suggèrent donc que la caféine à des doses typiquement consommées par l'homme pourrait augmenter la signalisation du DA en augmentant le D₂/D₃Niveaux de R ou leur affinité plutôt qu'en augmentant la libération de DA dans le striatum.

Ici, nous interprétons nos résultats d'augmentation de BP_ND (en BP_ND caféine) pour suggérer qu’ils reflètent l’augmentation du D₂/D₃Les niveaux de R plutôt que de refléter les diminutions de la DA endogène, qui augmente généralement la pression artérielle_ND sont interprétées (concurrence réduite de DA pour se lier à D₂/D₃R). Les raisons de cette interprétation sont les suivantes. Premièrement, il est reconnu que les médicaments en alerte (amphétamine, méthylphénidate et modafinil) augmentent la libération de DA dans le striatum.^{3, 25, 36} Deuxièmement, des études cliniques ont montré que les augmentations de DA dans le striatum induites par les médicaments stimulants étaient associées à une vigilance accrue.⁵ Enfin, des études précliniques ont montré que l’augmentation de la DA striatale induite par les stimulants et le modafinil est nécessaire à leur action de promotion de la veille.⁶ Ainsi, si la caféine avait réduit la DA dans le striatum, cela aurait entraîné une augmentation de la fatigue et de la somnolence au lieu de l’augmentation de la vigilance observée après l’administration de caféine. Notre interprétation selon laquelle les augmentations du D striatal₂/D₃La disponibilité de R dans VS avec caféine reflète une augmentation de D₂/D₃Les niveaux de R correspondent également à nos conclusions selon lesquelles une régulation négative de D2 / D3R dans les SV après une privation de sommeil est associée à une vigilance réduite.⁵

Les neurones striato-pallidaux ajustent leur excitabilité en modifiant D₂R niveaux dans la membrane.³⁷ Ainsi, D₂Réguler avec la stimulation DA³⁸ et réguler à la hausse avec une signalisation DA réduite.^{39, 40} DA stimulation de D₂R déclenche leur internalisation,³⁸ qui peuvent ensuite être recyclés ou dégradés.^{38, 41} L'internalisation de D2R est régulée par A_2AR,⁴² agonistes facilitent son internalisation en liant la β-arrestine 2 à A_2ARD₂Hétéromères du récepteur R⁴³ alors qu'un_2ALes antagonistes de R interfèrent avec D₂R internalisation dans les neurones striataux.⁴⁴ Ainsi, la caféine pourrait interférer avec un tonique A_2AInternalisation de D dépendante de R₂R médiée par l'adénosine endogène, ce qui pourrait contribuer à ses effets psychostimulants.^{14, 19, 45, 46} En effet, nos résultats, ainsi que ceux précédemment rapportés, montrent que la caféine a augmenté D₂R disponibilité en striatum,²⁴ soutenir cette interprétation. Comme la caféine module la signalisation de l'AD, en partie par son antagonisme de l'A_2AR,⁴⁷ D induite par la caféine₂Les augmentations de R du striatum seraient compatibles avec l'antagonisme de la caféine contre A_2Aà médiation D₂R internalisation. En effet, un_2A souris knock-out du récepteur montrent une augmentation de D₂Niveaux de R dans le striatum;⁴⁸ bien que nous ne puissions pas nécessairement assimiler l’état chronique d’un knock-out aux effets d’une exposition aiguë à la caféine.

Cependant, quel que soit le mécanisme responsable de l’augmentation du D striatal₂/D₃R disponibilité, nos résultats indiquent que chez l'homme, la caféine aux doses typiquement consommées n'augmente pas la DA dans le striatum. Cela concorde avec les résultats d'études de microdialyse sur des rongeurs montrant que la caféine (0.25 – 5 mg^-1 par voie intraveineuse ou 1.5 à 30 mg kg^-1 par voie intraperitoneale) n’a pas augmenté la DA dans le noyau accumbens,^{22, 23} bien qu’une étude ait montré une augmentation avec une dose importante (10 en mg kg^-1 par voie intraperitoneale), mais pas une dose de caféine plus faible (mg 3 mg^-1 par voie intrapéritonéale).²¹ Ainsi, sur la base des conclusions actuelles et antérieures²⁴ et d'après les résultats précliniques, la caféine à des doses pertinentes pour la consommation humaine ne semble pas augmenter la DA dans le noyau accumbens. La capacité des drogues faisant l’abus d’augmenter le DA étant nécessaire à leurs effets bénéfiques et aux neuroadaptations associées au phénotype de la dépendance,⁴⁹ cela pourrait expliquer pourquoi la caféine ne produit pas l'administration compulsive ni la perte de contrôle qui caractérise la dépendance.⁵⁰

Augmentation de D induite par la caféine₂/D₃R dans VS étaient associés à une augmentation de la vigilance. Cette association entre la vigilance et D₂/D₃R reproduit nos résultats précédents avec privation de sommeil mais dans le sens opposé, dans lequel nous avons montré que la diminution de D₂/D₃La disponibilité de R dans les SV avec privation de sommeil était associée à une réduction de la vigilance.⁵ Dans l’étude PET précédente, l’augmentation du D striatal par la caféine augmentait₂/D₃La disponibilité de R était associée à une réduction de la fatigue.²⁴ Cela prouve donc que la signalisation améliorée par D₂/D₃R dans les régions striatales pourrait augmenter la vigilance ou réduire la fatigue, alors qu'une signalisation réduite pourrait diminuer la vigilance ou augmenter la fatigue.

Limites d'étude

Traditionnellement, les augmentations de D₂/D₃R disponibilité avec [¹¹Comme observé ici, le raclopride C] a été interprété comme reflétant une diminution de la libération de DA. Au lieu de cela, notre modèle nous conduit à les interpréter comme des augmentations de D₂/D₃R niveaux et / ou augmente d'affinité. Cependant, notre modèle ne peut exclure la confusion potentielle selon laquelle plusieurs facteurs pourraient affecter la liaison de [¹¹C] le raclopride. À cet égard, des expériences précliniques utilisant des composés plus sélectifs devraient être menées pour déterminer si les effets de la caféine sur [¹¹La liaison du C] raclopride reflète des modifications de l’expression ou de l’affinité de D₂/D₃R et si ces effets reflètent l'antagonisme de la caféine chez A_2AR. Aussi parce que [¹¹C] le raclopride se lie à la fois à D₂R et D₃R,⁵¹ on ne peut pas distinguer si l'augmentation de la pression artérielle striatale induite par la caféine_ND reflète uniquement des augmentations de D₂R ou aussi en D₃R. Cependant, dans le putamen où la densité relative de D₃R est beaucoup plus bas que celui de D₂R,⁵² les effets de la caféine sont susceptibles de refléter D₂R. Une autre confusion potentielle dans notre étude est que la caféine réduit considérablement le flux sanguin cérébral,⁵³ qui pourrait interférer avec le BP_ND les mesures des effets du débit sanguin cérébral diffèrent entre le cervelet et le striatum.⁵⁴ Cependant, comme la caféine diminue le débit sanguin cérébral dans le striatum dans une plus grande mesure que dans le cervelet,⁵⁴ cela conduirait à une diminution de la pression artérielle striatale_ND, alors que nous avons montré le contraire; c'est-à-dire une augmentation de la pression artérielle striatale_ND avec de la caféine, indiquant que nos résultats ne sont pas dus à des modifications du débit sanguin cérébral induites par la caféine. Bien que la méthode PET de raclopride ne puisse pas distinguer D2 / D3R présynaptique et post-synaptique, le fait que la caféine soit un antagoniste des récepteurs A2A, qui sont exprimés dans les neurones à épine moyenne exprimant D2R mais pas dans les neurones DA nous amène à présumer que les effets sont postsynaptiques. Une autre source de confusion dans nos études est l’effet sur l’ordre: le placebo a toujours été administré à 2 h avant la caféine. Cependant, les études ayant évalué la reproductibilité test-retest pour la liaison du raclopride (y compris la nôtre)^{55, 56} n'ont signalé aucune différence significative entre les mesures, même si les mesures répétées ont été effectuées le même jour⁵⁷ selon la présente étude, indiquant qu'il est peu probable que l'effet de l'ordre explique nos résultats. Nous ne sommes pas en mesure d'évaluer si les participants ont été en mesure de déterminer s'ils ont reçu de la caféine ou un placebo, car nous ne les avons pas interrogés à la fin de l'étude. Enfin, nous n'avons pas recueilli d'échantillons de sang pour l'épinéphrine et la noradrénaline, augmentés par la caféine.⁵⁸ Ainsi, nous ne pouvons pas exclure la contribution des effets de la caféine dans le système autonome sur les effets comportementaux de la caféine. Néanmoins, l'association significative entre l'augmentation de la disponibilité de D2R dans les VS et la vigilance indique que les effets de la caféine sur la signalisation D2R contribuent à ses effets d'alerte.

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Conclusion

Nous montrons une augmentation significative de D₂/D₃R disponible dans le striatum avec administration de caféine, ce qui indique que la caféine aux doses consommées par l'homme n'augmente pas le DA en striatum. Au lieu de cela, nous interprétons nos résultats comme indiquant que les effets stimulants de la caféine sur le cerveau humain sont indirects et induits par une augmentation de la D₂/D₃Niveaux de R et / ou changements de D₂/D₃Affinité R

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Conflit d'intérêt

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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Remerciements

Nous remercions Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog et Ruben Baler pour leurs contributions. Cette recherche a été financée par le programme de recherche intra-muros (NIAAA) des NIH.