Par San Diego Sexual Medicine
MECANISMES CENTRAUX D'AROUSAL SEXUEL MASCULIN
La régulation de la fonction sexuelle par le système nerveux central (SNC) reste mal comprise. Le contrôle de l'érection du pénis est organisé dans un réseau diffus de sites multiples et interconnectés au sein du SNC et des voies neuronales spécifiques restent largement indéfinies. Cependant, des progrès ont été accomplis dans l'identification des structures centrales clés qui régulent la réponse à l'excitation sexuelle chez les hommes. Des études utilisant la tomographie à émission de positons (TEP) chez des sujets masculins en bonne santé ont identifié des régions spécifiques du cerveau activées en réponse à une excitation sexuelle évoquée visuellement. Ceux-ci incluent le cortex temporal inférieur (bilatéral), l'insula droite, le cortex frontal inférieur droit et le cortex cingulaire antérieur gauche; domaines liés à l'association visuelle, au traitement des informations sensorielles et aux états de motivation, ainsi qu'à la régulation des fonctions autonomes et neuroendocriniennes.
Des études expérimentales sur des modèles animaux se sont révélées inestimables pour mieux élucider les mécanismes de contrôle central. En particulier, on sait que la stimulation de la zone préoptique médiane (MPOA) et du noyau paraventriculaire (PVN) dans l'hypothalamus stimule les voies nerveuses pro-érectiles chez le rat. Les deux régions traitent et intègrent les informations provenant de plusieurs parties du système nerveux central, en recevant des informations sensorielles provenant d'une stimulation visuelle (occipitale), tactile (thalamus), olfactive (rhinencéphale) et imaginative (système limbique). L'augmentation des niveaux de dopamine et d'oxytocine a été associée à l'activité sexuelle et on pense que ces neurotransmetteurs jouent un rôle important dans la médiation de la réponse pro-érectile dans la MPOA et la PVN, respectivement.
En revanche, le noyau paragigantocellularis (nPGi) du tronc cérébral exerce un effet inhibiteur sur l'excitation sexuelle. Les nerfs du projet nPGi se dirigent vers les segments sacrés de la moelle épinière et libèrent de la sérotonine. Cela a été postulé comme la raison pour laquelle les ISRS (inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine) dépriment la fonction sexuelle. Fait intéressant, étant donné que les hommes traités avec des médicaments ISRS présentent le plus souvent une éjaculation retardée ou bloquée, les cas d’éjaculation précoce ont également été traités avec succès avec un traitement ISRS. Le locus coeruleus exerce également une action inhibitrice via des nerfs sympathiques qui se connectent aux noyaux hypothalamiques et à la moelle épinière. Le retrait de l’apport sympathique dû à la suppression de l’activité du locus coeruleus au cours du sommeil paradoxal (mouvement oculaire rapide) est supposé conduire à des épisodes de tumescence nocturne du pénis.
D'autres études anatomiques et fonctionnelles devraient nous aider à mieux comprendre les circuits neuronaux du SNC qui régulent l'érection du pénis. Définir les rôles des neurotransmetteurs reste une tâche complexe, car ils peuvent potentiellement avoir des effets différents en fonction du site d’action et de la distribution des sous-types de récepteurs dans des sous-populations neuronales spécifiques.
MÉCANISMES PÉRIPHÉRIQUES D'AROUSAL SEXUEL MASCULIN
Règlement neurogène de l'érection du pénis
La fonction érectile dans le pénis est régulée par des voies autonomes (parasympathiques et sympathiques) et somatiques (sensorielles et motrices) menant aux tissus érectiles et aux muscles striés périnéaux. Trois ensembles de nerfs périphériques innervent le pénis.
Les nerfs sympathiques (T10 - L2), responsables de la détumescence et du maintien de la flaccidité, se projettent vers les corps, ainsi que la prostate et le col de la vessie via les nerfs hypogastriques. Les fibres noradrénergiques postganglionnaires passent postérolatéralement à la prostate dans les soi-disant nerfs de Walsh pour pénétrer médialement dans les corps caverneux. Le tonus adrénergique est crucial pour initier la détumescence et maintenir l'état flasque du pénis car le muscle lisse des artères et des trabécules caverneuses doit rester activement contracté. La contraction du muscle lisse trabéculaire caverneux en norépinéphrine est médiée par les récepteurs alpha-1 adrénergiques. Les récepteurs alpha-2 adrénergiques pré-jonctionnels sur les nerfs adrénergiques inhibent la neurotransmission et fournissent une boucle de rétroaction négative autorégulée pour la noradrénaline sécrétée. Les nerfs cholinergiques agissent sur les récepteurs muscariniques pré-jonctionnels pour inhiber également l'activité nerveuse adrénergique.
Il est possible qu'un déséquilibre adrénergique vis-à-vis de la vasoconstriction altère l'érection. Bien que les facteurs spécifiques qui contribuent à ce déséquilibre demeurent inconnus, le vieillissement et / ou les états pathologiques associés peuvent provoquer une régulation positive sélective de certains sous-types de récepteurs adrénergiques, ce qui se traduit par une plus grande efficacité de l'action de la noradrénaline. La norépinéphrine étant un modulateur essentiel de la fonction érectile, il est plausible que des antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques puissent s'avérer utiles dans le traitement de la dysfonction érectile. L'expérience clinique avec des médicaments tels que la yohimbine et la phentolamine a démontré une efficacité variable chez les hommes atteints de DE. Le rôle des récepteurs alpha-adrénergiques dans la physiologie de l'érection du pénis est examiné plus en détail ailleurs.
Les nerfs parasympathiques, originaires des noyaux intermédiaires des segments de moelle épinière S2 - S4, fournissent la principale entrée excitatrice du pénis et sont responsables de la vasodilatation du système vasculaire du pénis et de l'érection ultérieure. Sortant par les foramens sacrés, ces nerfs passent en avant latéral au rectum en tant que nerf pelvien et synapse dans le plexus pelvien avec des fibres nerveuses post-ganglionnaires non adrénergiques, non cholinergiques (NANC), qui se déplacent dans les nerfs caverneux vers les corps caverneux. Le peptide intestinal vasoactif (VIP) et l'oxyde nitrique (NO) sont deux neurotransmetteurs NANC qui sont souvent co-localisés dans les mêmes nerfs du tissu pénien. Cependant, le rôle du VIP en tant que modulateur de l'érection du pénis reste incertain car les résultats expérimentaux avec ce peptide sur la fonction érectile sont incohérents. L'administration intracaverneuse de VIP chez les animaux et les humains a donné des résultats variables, allant de l'absence d'effet à la tumescence partielle jusqu'à l'érection complète. En outre, le manque d'antagonistes spécifiques et efficaces du VIP empêche les recherches expérimentales concernant son rôle dans la fonction érectile.
Le médiateur principal de l'entrée parasympathique NANC est NON. La capacité du NO, un gaz hautement réactif et instable, à réguler un large éventail de fonctions physiologiques chez les mammifères n'est devenue évidente qu'au cours des deux dernières décennies. Avec le monoxyde de carbone, le NO est une molécule effectrice primaire unique avec les caractéristiques d'un second messager intracellulaire qui défie les schémas de classification précédents. Il est apparemment synthétisé à la demande avec peu ou pas de stockage et il active directement une enzyme soluble (guanylate cyclase) plutôt qu'une molécule réceptrice «traditionnelle». Le NO est produit par l'oxyde nitrique synthase (NOS) qui utilise l'acide aminé L-arginine et l'oxygène moléculaire comme substrats pour produire du NO et de la L-citrulline. Le NO peut facilement traverser les membranes plasmiques pour pénétrer dans les cellules cibles où il se lie au composant hème de la guanylate cyclase soluble. Cette activation de la guanylate cyclase stimule la production de cGMP avec l'activation résultante de la protéine kinase cGMP-dépendante qui régule les événements intracellulaires qui conduisent à la relaxation des muscles lisses trabéculaires. Les niveaux de cGMP sont également régulés par les phosphodiestérases, qui décomposent le cGMP et terminent la signalisation. Le sildénafil (Viagra), le tadalafil (Cialis) et le vardénafil (Levitra) sont des inhibiteurs puissants, sélectifs et réversibles de la phosphodiestérase de type 2, la principale enzyme responsable de l'hydrolyse du cGMP dans le tissu érectile du pénis. L'inhibition de cette enzyme conduit à l'augmentation des niveaux intracellulaires de cGMP et à l'amélioration de la relaxation des muscles lisses en réponse à des stimuli qui activent la voie NO / cGMP. Une telle activité peut expliquer l'utilité réussie de ces agents dans le traitement de la dysfonction érectile masculine.
Récemment, il est devenu évident que le NO interagit directement avec d'autres cibles cellulaires, notamment les récepteurs, les canaux ioniques et les pompes, susceptibles de moduler la contractilité des cellules musculaires lisses, indépendamment de la voie du GMPc. Ainsi, en plus de la guanylate cyclase, le NO a d’autres cibles intracellulaires, qui peuvent jouer un rôle dans la régulation de la contractilité des muscles lisses vasculaires et trabéculaires.
L'activité des nerfs NANC peut être modulée par les nerfs cholinergiques, qui facilitent la relaxation non adrénergique et non cholinergique en stimulant la synthèse et la libération de NO et d'autres neurotransmetteurs vasodilateurs tels que le VIP. Ainsi, la libération d’acétylcholine peut coordonner le retrait des intrants adrénergiques et l’augmentation des intrants NANC en se liant aux récepteurs muscariniques pré-jonctionnels des nerfs adrénergiques et NANC. Dans certains états pathologiques tels que le diabète, la capacité du corps caverneux à synthétiser et à libérer de l'acétylcholine est diminuée. De tels processus peuvent être partiellement responsables de la fonction érectile compromise associée au diabète. Les nerfs parasympathiques sont également vulnérables lors d'interventions chirurgicales, telles que la résection abdomino-périnéale du rectum et la prostatectomie radicale.
Les nerfs pudendaux comprennent des fibres afférentes motrices efférentes et sensorielles innervant les muscles ischiocaverneux et bulbocaverneux, ainsi que la peau pénienne et périnéale. Les corps cellulaires du neurone moteur Pudendal sont situés dans le noyau d'Onuf, dans les segments S2-S4. Le nerf pudendal pénètre dans le périnée par la petite entaille sciatique au niveau du bord postérieur de la fosse ischiorectale et passe dans le canal d'Alcock (canal pudendal) vers la face postérieure de la membrane périnéale. À ce stade, il donne naissance au nerf périnéal avec des branches au scrotum et au nerf rectal alimentant la région rectale inférieure. Le nerf dorsal du pénis apparaît comme la dernière branche du nerf pudendal. Il tourne ensuite de manière distale le long de la tige du pénis dorsal, latéralement à l'artère dorsale. De multiples fascicules se déploient en distal, fournissant des terminaisons nerveuses proprioceptives et sensorielles au dos de l'albuginée et de la peau de la tige du pénis et du gland.
Modulateurs non neuronaux de l'érection pénienne
En plus des mécanismes neurogènes, il est devenu évident que des facteurs paracrine / autocrines locaux, avec des effets vasoactifs et / ou trophiques, peuvent profondément influencer la fonction du muscle lisse du pénis. Ceux-ci comprennent les endothélines, les prostanoïdes, l'oxyde nitrique et l'oxygène.
L'endothéline-1 (ET-1), un membre de la famille des peptides endothéline, est l'un des vasoconstricteurs les plus puissants encore décrits. Semblable à l'oxyde nitrique, la libération d'endothéline par la muqueuse intimale des compartiments vasculaires peut être induite par une contrainte de cisaillement. Cependant, on en sait peu sur les mécanismes physiologiques ou cellulaires qui régulent sa production. Dans le corps caverneux humain, l'ET-1 est synthétisé par l'endothélium et provoque des contractions fortes et soutenues du muscle lisse du corps caverneux. Les deux principaux sous-types de récepteurs de l'endothéline (ETA et ETB) ont été identifiés dans le corps caverneux du pénis et sont répartis à la fois sur l'endothélium et le muscle lisse. Il a également été suggéré que l'endothéline peut exercer des effets vasodilatateurs à de faibles concentrations par le biais d'une forme d'affinité «très élevée» du récepteur ETB, potentiellement en stimulant la production de NO. Cependant, la signification de ce mécanisme dans l'érection du pénis reste incertaine. Dans les modèles de lapins de maladie, les récepteurs ETB dans le corps caverneux du pénis étaient régulés à la hausse chez les lapins diabétiques induits par l'alloxane et à la baisse chez les lapins Watanabe hypercholestérolémiques. De plus, des taux élevés d'endothéline plasmatique ont été rapportés chez des hommes diabétiques et non diabétiques souffrant de dysfonction érectile. Ainsi, l'endothéline peut contribuer au maintien de la flaccidité du pénis en apportant un tonus soutenu au muscle lisse trabéculaire et des altérations de la production d'endothéline peuvent entraîner une altération de la fonction érectile. Plusieurs antagonistes sélectifs des sous-types de récepteurs de l'endothéline ont été développés, mais leur efficacité et leur innocuité dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été entièrement évaluées.
En plus des nerfs NANC, l'endothélium vasculaire synthétise et libère de l'oxyde nitrique. Les vasodilatateurs tels que l'acétylcholine et la bradykinine agissent en se liant à leurs récepteurs membranaires respectifs et en augmentant le Ca2 + intracellulaire au sein des cellules endothéliales. Les stimuli physiques, tels que le stress de cisaillement, sont également connus pour augmenter la production de NO dans l'endothélium. Dans le pénis, la production de NO induite par le cisaillement par l'endothélium est plus susceptible de se produire lors de l'apparition de l'érection, lorsque le flux sanguin dans les corps caverneux augmente rapidement. Le mode d'action du NO dérivé de l'endothélium est identique à celui du NO dérivé des nerfs, comme décrit dans la section précédente.
Les prostanoïdes (eicosanoïdes, prostaglandines) sont des dérivés de 20 atomes de carbone produits par l'action des cyclooxygénases sur l'acide précurseur commun, l'acide arachidonique, dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses des corps caverneux. Les prostanoïdes agissent localement et exercent des effets trophiques et toniques de manière autocrine et paracrine. Bien que le rôle physiologique précis des prostaglandines dans l'érection du pénis reste mal défini, les preuves expérimentales indiquent qu'elles pourraient jouer un rôle important dans la régulation de la production de matrice extracellulaire. De plus, les effets antiagrégants des plaquettes de PGI2 (prostacycline), similaires à ceux du NO, peuvent jouer un rôle important dans la prévention de la coagulation du sang, car le flux sanguin dans les corps caverneux est négligeable pendant la tumescence complète du pénis. Les cinq principaux composés prostanoïdes actifs dans le pénis sont les prostaglandines PGD2, PGE2, PGF2 ™, PGI2 et le thromboxane A2 (TXA2). Les prostanoïdes peuvent induire à la fois une relaxation et une contraction dans le corps caverneux du pénis. La PGE est la seule prostaglandine endogène qui semble induire un relâchement du muscle lisse trabéculaire humain; les autres provoquant une constriction ou n'ayant pas d'effet sur le tonus des muscles lisses. Il existe cinq principaux groupes de récepteurs prostanoïdes appelés DP, EP, FP, IP et TP, qui médient les effets du DPI, de la PGE, de la PGF, de la PGI et du thromboxane, respectivement. Les effets multifonctionnels, dépendants de la dose, des prostanoïdes peuvent être expliqués par le couplage de sous-types de récepteurs et d’isoformes à différents systèmes de second messager. Sur le plan clinique, la prostaglandine E1 (alprostadil) a été mise au point en tant que premier médicament injectable intracaverneux approuvé par la FDA pour le traitement de la dysfonction érectile chez les hommes.
La tension en oxygène joue un rôle actif dans la régulation de l'érection du pénis. Les mesures de PO2 dans le sang caverneux chez des sujets volontaires humains indiquent que les tensions en oxygène changent rapidement du niveau veineux (~ 35 mm Hg) à artériel (~ 100 mm Hg) pendant la transition de l'état flaccide à l'état érigé. Le maintien d'une tension constante en oxygène est un impératif essentiel dans la plupart des tissus du corps, mais le pénis est le seul organe capable de passer d'une tension veineuse à une tension artérielle en oxygène au cours de son fonctionnement normal. Cette transition est la base d'un mécanisme de régulation unique qui tire parti des enzymes de synthèse clés, qui utilisent l'oxygène moléculaire comme co-substrat. La NO synthase et la prostaglandine synthase sont deux exemples bien étudiés d'une classe d'enzymes appelée dioxygénases. À faible tension en oxygène, mesurée à l'état flasque du pénis, la synthèse de NO est inhibée, empêchant ainsi le relâchement du muscle lisse trabéculaire. Cette inhibition de la production de NO est probablement nécessaire au maintien de la flaccidité pénienne. Suite à la vasodilatation des artères résistantes, l'augmentation du flux artériel augmente la tension en oxygène. Dans l'environnement enrichi en oxygène, les nerfs dilatateurs autonomes et l'endothélium sont capables de synthétiser le NO, ce qui facilite la relaxation du muscle lisse trabéculaire. La synthèse des prostanoïdes est régulée de la même manière à l'état flasque ou dressé. Par conséquent, la tension en oxygène peut réguler les types de substances vasoactives présentes dans ce lit vasculaire. Lorsque la tension en oxygène est faible, la contraction induite par la norépinéphrine et l’endothéline peut prédominer, tandis qu’en tension élevée, le NO et les prostaglandines sont produits en raison de la disponibilité en oxygène moléculaire nécessaire à leur synthèse.
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