Modulation des voies dopaminergiques pour traiter la dysfonction érectile (2016)

2016 Oct; Supplément 119 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Abstract

Les traitements de première intention actuellement recommandés contre la dysfonction érectile (ED), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i), par exemple le sildénafil, sont efficaces chez de nombreux patients atteints de dysfonctionnement érectile d'origine vasculaire, mais ce traitement est insuffisant chez environ 30-40, environ avec ED où il y a aussi une affection neuronale. Il existe une demande de nouvelles approches pour traiter la maladie. Nous étudions la possibilité de moduler les voies dopaminergiques pour améliorer la fonction érectile. Dopamine D1 (D1 , D5 ) - et D2 (D2 -D4 ) -comme des récepteurs dans la zone paraventriculaire, la zone pré-optique médiale, la moelle épinière et dans le tissu érectile sont impliqués dans l'érection, et plusieurs agonistes développés pour le traitement de la maladie de Parkinson sont associés à une augmentation de la libido. Une fenêtre thérapeutique pour le traitement de la dysfonction érectile a été trouvée par l'administration sublinguale du dopamine l’apomorphine, un agoniste des récepteurs, mais il a échoué principalement en raison d’une moindre efficacité de la fonction érectile par rapport à PDE5i. Pour éviter les effets secondaires limitant la dose médiés par D2 récepteurs, nausées et vomissements, dopamine D4 Des agonistes des récepteurs ont été développés et provoquent une érection chez les rongeurs, mais ces médicaments n'ont jamais été introduits de manière clinique. L’acide clavulanique, inhibiteur de la β-lactamase, augmente dopamine et la sérotonine et a été trouvé pour augmenter sexuel éveil et érections, mais la courbe dose-réponse est en forme de cloche. Le bupropion a une sélectivité pour l'inhibition de la dopamine transporteur de la recapture et peut être utilisé pour soulager sexuel symptômes causés par d’autres antidépresseurs, ce qui en fait une approche intéressante pour traiter les troubles de l’urgence. En résumé, la modulation des voies dopaminergiques offre la possibilité d’améliorer le traitement de la dysfonction érectile.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

L'érection est un événement hémodynamique au cours duquel la vasodilatation des artères intracaverneuses et hélicineuses est suivie d'un flux sanguin artériel accru dans les corps caverneux. L'érection implique différents mécanismes neuronaux et / ou humoraux centraux et périphériques 1. Les neurotransmetteurs centraux et les neuropeptides peuvent soit faciliter, par exemple la dopamine (DA), soit inhiber (par exemple les peptides opioïdes) l'érection du pénis en agissant dans plusieurs zones du cerveau. La sérotonine peut exercer à la fois des effets facilitants et inhibiteurs, en fonction du sous-type de récepteur impliqué 2.

Les neurotransmetteurs périphériques libérés des nerfs sympathiques (noradrénaline, ATP) et parasympathiques (acétylcholine, oxyde nitrique, peptide intestinal vasoactif) entrant dans les corps caverneux, corps spongieux et gland régulent le flux sanguin pendant l'érection et la détumescence 1, 3, 4. Dans le syndrome métabolique et le diabète, la neuropathie ainsi qu'un déséquilibre entre les facteurs contractiles et relaxants périphériques dans le tissu érectile peuvent contribuer à la dysfonction érectile (DE). 5.

Les recommandations actuelles recommandent les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i), le sildénafil, le vardénafil, le tadalafil et l’avanafil, en tant que traitement de première intention de la DE; Cependant, environ 30 – 40% des hommes atteints de dysfonction érectile ne répondent pas au traitement par inhibiteur PDE5 6, 7. Les patients souffrant de lésions neurologiques, de diabète sucré ou de maladies vasculaires graves peuvent être résistants aux inhibiteurs de PDE5 8. En plus de ces maladies, les médicaments pour traiter les troubles du système nerveux central, tels que les antidépresseurs, les antipsychotiques et les anxiolytiques, ont également un impact négatif sur la fonction érectile. 5. Les antidépresseurs, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et la venlafaxine, peuvent affecter négativement la fonction sexuelle de l'homme (désir / excitation – excitation – orgasme). D'autres antidépresseurs, tels que le bupropion, la néfazodone et la mirtazapine, affectent également la fonction sexuelle, bien que l'incidence de la dysfonction sexuelle soit inférieure à celle du SSRI. 9. En plus des troubles de l'humeur, les antidépresseurs sont également utilisés pour traiter la douleur neuropathique. par conséquent, le dysfonctionnement sexuel induit par les antidépresseurs affecte une population plus large. Dans certains essais cliniques, le sildénafil a corrigé la dysfonction érectile induite par un antidépresseur; Cependant, en raison du nombre croissant de non ‐ répondeurs aux inhibiteurs de PDE5, il existe une demande pour de nouvelles approches du traitement de la dysfonction érectile. Une approche serait de cibler non seulement les voies périphériques, mais également les voies centrales importantes pour la fonction érectile. Comme mentionné, une série de neurotransmetteurs sont impliqués dans la fonction érectile tant au niveau central que périphérique et une série de revues récentes ont traité la réglementation en détail 1, 2 et études cliniques liées à la dysfonction sexuelle et aux monoamines 10. Un examen complet couvrant certains des médicaments les plus récents en cours de développement pour l'ED peut également être recommandé 11. Pour le traitement de la maladie de Parkinson, plusieurs médicaments à effet dopaminergique ont été développés, et l'un de ces médicaments, l'agoniste général des récepteurs de la dopamine, l'apomorphine, induisait l'érection. 12-15. Par conséquent, le présent MiniReview a pour objectif d’envisager la possibilité de moduler les voies dopaminergiques pour améliorer la fonction érectile.

Voies Dopaminergiques Impliquées Dans La Fonction Erectile

Voies centrales

Les voies centrales impliquées dans le contrôle de la fonction érectile incluent plusieurs zones du cerveau telles que la zone pré-optique médiale (MPOA), le noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus, la zone tégmentale ventrale, l'hippocampe, l'amygdala, le noyau de lit de la strie terminale, le noyau accumbens, le bulbe rachidien et la moelle épinière 2, où les PVN de l'hypothalamus et de la région du tegmental ventral sont particulièrement importants 2, 15. Une série de neurotransmetteurs sont impliqués dans la régulation centrale de l'érection et facilitent la fonction érectile (dopamine, oxyde nitrique, glutamate, acétylcholine, ocytocine, peptide d'hexaréline, ACTH, MSH et pro-VGF), inhibent la fonction érectile (par exemple, noradrénaline, enképhalins). GABA et endocannabinoïdes) ou en cas de sérotonine facilitent et inhibent la fonction érectile 2. La dopamine est le principal neurotransmetteur du SNC et facilite la motivation sexuelle, la copulation et les réflexes génitaux 1, 16. La dopamine, considérée comme importante pour la fonction érectile, est localisée dans le MPOA et le PVN de l'hypothalamus et du noyau accumbens. L'innervation dopaminergique de ces trois zones provient du système incerto-hypothalamique 17. Dans le PVN, la dopamine entraîne l'activation des neurones ocytocinergiques, probablement en augmentant le calcium intracellulaire, puis en activant la monoxyde d'azote synthase (NNOS). L’oxyde nitrique via une voie cyclique indépendante du GMP - on pense que la nitrosylation conduit probablement à l’activation des neurones ocytocinergiques (fig. 1). L'oxyde nitrique est formé par le nNOS et la castration, ainsi que par la testostérone exogène, respectivement, régulant négativement et positivement l'expression de nNOS dans le PVN. 2.

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Figure 1

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Les voies dopaminergiques impliquées dans l'érection du pénis (tracées en noir). L'imagination, la mémoire de rappel, les stimuli olfactifs, visuels et tactiles sont traités dans le cortex et conduisent à une augmentation des niveaux de dopamine dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, suivie de l'activation de la dopamine D2, D3, D4 récepteurs neuronaux et augmentation de l'activité neuronale de l'oxyde nitrique synthase (NNOS) dans les neurones ocytocinergiques, qui se projettent dans des régions extra-hypothalamiques, y compris la partie lombo-sacrée de la moelle épinière, où les neurones sont activés et par l'intermédiaire de nerfs parasympathiques conduisent à l'activation du nNOS dans le tissu érectile L'activation des récepteurs de la dopamine dans la partie lombo-sacrée de la moelle épinière et dans le tissu érectile est également impliquée dans l'érection.

En outre, des neurones dopaminergiques ont été identifiés, qui voyagent depuis l'hypothalamus caudal pour innerver les noyaux autonomes et somatiques de la moelle épinière lombo-sacrée. 18, 19. Ainsi, on peut s’attendre à ce que la dopamine participe à la régulation des composants tant autonomes que somatiques des réflexes péniens.

Les neurones ocytocinergiques PVN se projettent dans la neurohypophyse et d'autres régions du cerveau, mais aussi dans la médulla oblongate et la moelle épinière, où ils conduisent à l'activation des neurones parasympathiques lymphatiques pro-érectiles lumbo-sacrés innervant les organes génitaux.

Voies vertébrales

Apparemment, une voie dopaminergique vertébrale est également importante pour la fonction érectile. Les fibres immunoréactives à la dopamine sont présentes dans la chaîne sympathique thoraco-lombaire et dans le noyau parasympathique lombo-sacré. 20, 21. De plus, une forte dopamine D2 expression du récepteur a été trouvée dans les neurones parasympathiques lombo-sacrés 22. Une autre voie pour une voie dopaminergique au niveau spinal provient des observations selon lesquelles chez les rats présentant des lésions de la moelle épinière au niveau du segment T8 thoracique, l'agoniste dopaminergique apomorphine, administré par voie systémique, est capable d'induire une érection chez le rat par un mécanisme antagoniste de la dopamine D2 antagoniste des récepteurs (halopéridol, sulpiride) et facilité par un traitement à la dopamine D1 antagoniste du récepteur (SCH23390) 23. Ces observations étaient également corroborées par les observations selon lesquelles l'administration intrathécale d'apomorphine induisait des réponses érectiles spontanées. 24.

Voies périphériques

L’érection du pénis est déclenchée par l’inhibition des nerfs sympathiques et par l’activation des nerfs parasympathiques pelviens, ce qui entraîne une dilatation des artères péniennes et un relâchement des cellules du muscle lisse érectile des corps caverneux. Cela permet le remplissage sanguin des sinusoïdes caverneuses et la restriction du flux veineux, avec piégeage de sang sous pression dans les corps caverneux. La libération d'oxyde nitrique par les nerfs parasympathiques joue un rôle important dans la relaxation et l'augmentation de l'afflux sanguin du pénis pendant l'érection stimule également la couche de cellules endothéliales afin qu'elle libère de l'oxyde nitrique et d'autres vasodilatateurs dépendants de l'endothélium contribuant à maintenir l'érection. 25-27.

Contrairement au rôle de la dopamine dans le SNC, le rôle de la dopamine dans le tissu érectile périphérique est moins clair. L'infusion de dopamine induit l'érection chez le chat 28et un antagoniste de la dopamine D1 SCH23390 inhibe nettement l’augmentation de la pression intracaverneuse induite par la stimulation du nerf caverneux chez le rat 29. Dopamine D1 et d2 les récepteurs sont exprimés dans le tissu érectile de rats et d'hommes 30, 31et le patch-clamp de cellules musculaires lisses isolées du corps caverneux suggéraient que la dopamine et les agonistes dopaminergiques induisent une relaxation en ouvrant des canaux potassiques activés par le calcium et à grande conductance 32. Il existe des preuves de l'expression du transporteur de la dopamine dans les cellules endothéliales des artères systémiques 33, 34, mais cela n’a toujours pas été examiné dans les cellules endothéliales du tissu érectile. Bien que la dopamine puisse se former dans les terminaisons nerveuses sympathiques, la source de dopamine dans le tissu érectile reste à clarifier, et précise également si la dopamine impliquée dans l'érection provient de l'endothélium ou d'autres structures du tissu érectile.

En résumé, les voies dopaminergiques du système nerveux central et de la partie lombo-sacrée de la moelle épinière sont impliquées dans la fonction érectile et, dans le tissu érectile, il existe probablement aussi une voie dopaminergique. Ceci suggère que la modulation des voies dopaminergiques peut viser les trois niveaux ou que des médicaments hydrophiles ciblant uniquement les voies dopaminergiques périphériques peuvent être essayés.

Modulation Pharmacologique Des Voies Dopaminergiques Pour Améliorer La Fonction Erectile

Agonistes des récepteurs de la dopamine

L’apomorphine, un agoniste général des récepteurs dopaminergiques, a été le premier médicament à effet dopaminergique à induire une érection. 12et la plupart des preuves relatives aux effets pro-érectiles ont été obtenues sur des agonistes des récepteurs dopaminergiques. Il existe cinq principaux sous-types de récepteurs de la dopamine D1-D5 groupé comme D1-aimé1, D5) et D2-aimé2, D3 et d4) récepteurs. Les affinités de liaison sont décrites pour les agonistes des récepteurs de la dopamine dans le tableau 1, bien que cela ne corresponde pas nécessairement aux effets fonctionnels des médicaments sur les récepteurs respectifs. Certains des médicaments ne sont que des agonistes partiels au niveau des récepteurs, ce qui signifie que des concentrations élevées peuvent antagoniser le ligand endogène dopamine. De plus, des homo et hétérodimères de récepteurs de la dopamine ont été décrits, ce qui peut également modifier l’affinité et l’effet des agonistes respectifs. 35.

Tableau 1. Affinité (-log Ki) d'agonistes des récepteurs de la dopamine pour la dopamine D1-5 récepteurs
D1 GαS AMPc ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go AMPc ↓, K+↑D3 Gi/Go AMPc ↓, K+↑D4 Gi/Go AMPc ↓, K+↑D5 GαS AMPc ↑
Dopamine4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorphine5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
Bromocriptine6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergoline6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolide5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Le ropinirole-8.17.7--
Rotigotine5.610.28.47.36.0
Lisuride7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Quinpirole-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Le tableau a été construit à partir des informations sur la liaison aux récepteurs de la dopamine chez l'homme disponibles dans la base de données: www.guidetopharmacology.org propriété de l'Union internationale de pharmacologie (IUPHAR) et de la British Pharmacological Society, où les références fournissant les mesures originales sont également accessibles. Lorsqu'une plage est donnée, elle reflète la liaison aux sous-populations du sous-type de récepteur. En ce qui concerne ABT 724, le Ki les valeurs proviennent de l'œuvre originale 57. Certains des agonistes ont été caractérisés comme étant des agonistes partiels (PA) sur les récepteurs. Les voies des protéines G et de la transduction du signal ne couvrent que les voies classiques. Pour une description détaillée, s'il vous plaît voir le texte 35.

On considère que les récepteurs de la dopamine transmettent des signaux via les voies cellulaires dépendantes de la protéine G, où D1Récepteurs similaires (D1 et d5) couple à GaS et sur l'activation stimulent l'adénylate cyclase et augmentent l'AMP cyclique, alors que D2Récepteurs similaires (D2, D3 et d4) couple à Gai/ Ga0 protéines et inhibent l'adénylate cyclase entraînant une réduction des taux d'AMP cyclique 35, 36. Cependant, récemment, la dopamine D1Il a également été constaté que des récepteurs analogues à des récepteurs couplés augmentaient le calcium intracellulaire probablement via Gαq, puis activaient la phospholipase C et libéraient du calcium intracellulaire par l’inositol triphosphate (IP3) 35, et cela peut expliquer la dopamine D1 augmentation induite par le récepteur de la formation de calcium et d’oxyde nitrique (fig. 1). Aussi le d2Des récepteurs similaires et / ou des hétérodimères des récepteurs de la dopamine ont été décrits comme se couplant à d'autres voies de transduction du signal, à la fois par Gβγ et par l'arrestine. 35. Par conséquent, en raison de l'agonisme biaisé de certains agonistes, les effets fonctionnels des agonistes ayant apparemment la même affinité de liaison peuvent différer considérablement.

Apomorphine

Il existe une littérature abondante sur l'apomorphine et la fonction sexuelle 1, 37. En résumé, l’apomorphine est un agoniste général des récepteurs de la dopamine présentant une affinité de liaison au récepteur (Ki) pour les récepteurs de la dopamine, comme suit: D1-aimé1 (101 nM), D5 (10 nM)] et D2-aimé2 (32 nM), D3 (26 nM) et D4 (2.6 nM)] 38 (table 1). Dans le noyau supra-optique (SON), le MPOA et le PVN de l'hypothalamus, les neurones ocytocinergiques expriment D2, D3 et d4 l’apomorphine a été suggérée pour induire l’érection par l’activation de D2Récepteurs de type PVN 39. Activation de la dopamine D rachidienne2 les récepteurs peuvent également jouer un rôle dans l'effet pro-érectile de l'apomorphine, comme mentionné ci-dessus 23. Matsumoto et al. 40 ont découvert que chez des rats isolés, la relaxation induite par l'apomorphine dans le tissu érectile de rat1 et d2 récepteurs, mais les auteurs ont conclu qu '«aux doses systémiques pertinentes de l'apomorphine, il est peu probable que les effets périphériques du composé contribuent à ses effets sur la prostate chez le rat». Par conséquent, le profil de liaison et les études de la fonction érectile soutiennent principalement une implication de la D centrale.2Récepteurs similaires à l'effet pro-érectile de l'apomorphine.

L'apomorphine a été développée pour le traitement de la maladie de Parkinson, mais un inconvénient majeur est l'induction de nausées et de vomissements. Cependant, par administration sublinguale d'apomorphine, une fenêtre thérapeutique tolérable a été trouvée permettant l'induction de l'érection et la diminution de l'incidence des effets secondaires (bâillements, nausées, vomissements, étourdissements, vision trouble, diaphorèse, pâleur, hypotension légère et bradycardie) observés par voie intranasale administration d'apomorphine 41. Dans une étude de phase III de l'effet de l'apomorphine sur la dysfonction érectile avec dysfonctionnement modéré à sévère chez 74% des hommes, des érections induites par l'apomorphine sont survenues 10 à 25 min. après administration. De plus, l'apomorphine dans cette étude a conduit à une érection adaptée aux rapports sexuels chez 54.4% versus 33.8% dans le groupe placebo 42. Toutefois, dans une étude de cohorte d'observation post-marketing chez des hommes 11,185 présentant une dysfonction érectile en médecine générale, la raison principale pour laquelle le traitement par l'apomorphine a été arrêté était que le médicament était inefficace chez 64.7% des patients. 43.

Comme mentionné, l’apomorphine a une série d’effets néfastes potentiels. L'effet indésirable le plus fréquent de la formulation sublinguale d'apomorphine dans l'étude post-commercialisation a été le mal de tête. 43et semblable à l'hypotension et au bâillement, cet effet est probablement prévisible par son effet sur les récepteurs de la dopamine. Cependant, il a également été démontré que l’apomorphine, à de faibles concentrations, activait les canaux du récepteur potentiel transitoire, l’ankyrine 1 (TRPA1), impliqués dans la sensation de douleur, l’inflammation et les nausées. 44, suggérant que la liaison hors cible contribue aux effets secondaires de l'apomorphine.

Dopamine D sélective1 agonistes des récepteurs et fonction érectile

Dans les premières études sur l’effet de l’apomorphine microinjectée dans le PVN, l’effet pro-érectile était bloqué à la fois par la dopamine D1 antagoniste du récepteur, SCH 23390 et dopamine D2 antagonistes des récepteurs, halopéridol et (-) - sulpiride 12. Le fenoldopam est un dérivé de la benzazépine et un agoniste partiel sélectif principalement au niveau de la dopamine D1 récepteurs (table 1) et n'a pas d'affinité significative pour la dopamine D2 récepteurs, mais se lie avec une affinité modérée à α2Adadrenoceptors. Il est homologué comme antihypertenseur principalement pour le traitement de crises hypertensives et / ou de maladies vasculaires périphériques. L'infusion systémique de fenoldopame a potentialisé, en fonction de la dose, l'augmentation de la pression intracaverneuse (mesure de la fonction érectile) induite par une stimulation électrique sous-maximale de la partie distale du nerf caverneux chez le rat anesthésié 45. Bien in vitro Des études ont montré une implication de l'oxyde nitrique dans les relaxations du corps caverneux induites par le fenoldopam et un autre dopamine D1 agoniste sélectif des récepteurs, A-68930 31, 45, in vivo l'effet pro-érectile du fenoldopam persistait en présence d'un inhibiteur de la NSA, ce qui suggère qu'il existe un effet pro-érectile direct du fenoldopam. Cependant, ces résultats doivent être confirmés par d'autres études et il serait également intéressant de préciser si l'administration locale ou l'administration systémique de fenoldopam chez des animaux conscients intacts et / ou chez l'homme entraîne une érection.

Dopamine D sélective2 et d3 agonistes des récepteurs et fonction érectile

Similaire à l'apomorphine, dopamine D2/D3 Les agonistes, la bromocriptine et le quinélorane, provoquent des érections spontanées et augmentent le nombre d'événements érectiles chez le rat. 46-48, probablement par l'activation de neurones ocytocinergiques dans le PVN de rats 47. Dopamine D2 et d3 les récepteurs ont une structure 50% d'homologie et il s'est avéré difficile d'obtenir des composés sélectifs pour la dopamine D3, par opposition à D2, récepteurs 49. Dopamine D2 les récepteurs ont été la cible du traitement des troubles du mouvement liés à la maladie de Parkinson avec la dopamine D2 agonistes, tandis que la modulation de la dopamine D3 récepteurs présente un intérêt pour le traitement de la maladie de Parkinson, de la toxicomanie et de la schizophrénie 49, 50. Plusieurs des agonistes de la dopamine, par exemple la bromocriptine, la cabergoline, le pergolide, le ropinirole et la rotigotine, utilisés pour le traitement de cette maladie, sont dopaminergiques.2 effets agonistes du récepteur (tableau 1), et ils peuvent également être associés à une augmentation de la libido (hypersexualité). Une érection prolongée (> 4 h) définie comme un priapisme chez l'homme a été décrite dans des rapports de cas pour la cabergoline et la rotigotine 51, 52 et est dévastateur pour la fonction érectile. En plus de l'effet sur la dopamine D2 cabergoline et la rotigotine se fixent et antagonisent les récepteurs α1Adrénocepteurs et antagonisme de α1Les adrénocepteurs sont une cause fréquente de priapisme 53.

Le nombre d'études examinant l'effet de la dopamine D2 et d3 agonistes pour le traitement de la dysfonction sexuelle est limitée. Dans un essai ouvert où 13 patients ont signalé un dysfonctionnement sexuel après avoir commencé un traitement antidépresseur, la fonction sexuelle, mesurée à l'aide de l'échelle de l'expérience sexuelle d'Arizona et des échelles d'impression globale clinique d'amélioration, a montré un effet significatif sur les deux échelles 3 semaines après le début du traitement. avec ropinirole 54. Les doses de ropinirole (3 à 4 mg / jour) dans cette dernière étude étaient nettement inférieures aux doses (20 à 25 mg / jour) décrites comme provoquant une hypersexualité et des pulsions sexuelles chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. 10, 54. Par conséquent, le potentiel de traitement de la DE d’origine mixte par des agonistes sélectifs de la dopamine D2 ou D3 récepteurs reste à explorer, bien que les effets sur les effets secondaires potentiellement graves comme le comportement et la pression artérielle soient pris en compte. En outre, il serait pertinent de mener des études randomisées à double insu utilisant de faibles doses de ces agonistes pour traiter le dysfonctionnement sexuel induit par les antidépresseurs.

Dopamine D sélective4 agonistes des récepteurs et fonction érectile

Une dopamine sélective D4 PD168077, un agoniste du récepteur, induit une érection chez le rat lorsqu’il est microinjecté dans le PVN 47, 55, 56. Cependant, en colorant Fos dans les neurones ocytocinergiques du PVN, PD168077, contrairement au quinélorane, n’a pas permis d’activer ces neurones. De plus, l’effet de PD168077 dépendait du contexte; par exemple, l’effet a été observé en présence de rats femelles réceptifs et peut impliquer la dopamine D4 activation du système ocytocine magnocellulaire par le récepteur 47.

L'apomorphine a une haute affinité pour la dopamine D4 récepteurs, mais il se lie également à la dopamine D2 récepteurs à haute affinité (table 1). Pour éviter les effets secondaires limitant la dose médiés par D2 récepteurs, par exemple nausées et vomissements, dopamine D4 Les agonistes des récepteurs ABT 724 et ABT 670 ont été mis au point pour le traitement de la dysfonction érectile. Chez des rats en mouvement libre, des augmentations de la pression intracaverneuse ont été mesurées et ont montré qu'ABT 724 administré par voie sous-cutanée augmentait l'incidence et l'ampleur des érections spontanées et que ces réponses étaient plus longues et plus longues en présence d'un PDE5i, le sildénafil 57. L’injection chez le furet, en tant que modèle préclinique pour les nausées et les vomissements, a révélé que, contrairement à la dopamine D sélective2 L'agoniste du récepteur, PNU-95666E, ABT 724 à des doses assez élevées n'a pas eu ces effets 57. Une autre dopamine D4 un agoniste des récepteurs, ABT 670, avec une meilleure biodisponibilité orale a été développé, mais il a nettement moins d'affinité pour la dopamine D4 récepteurs comparés à ABT 724 (tableau 1, 58). Administrés par voie sous-cutanée, l'incidence d'érections du pénis induites par ABT 670 était inférieure à celle observée avec la même dose d'apomorphine. 58. Ces données concordent avec les observations selon lesquelles les ABT 724 et ABT 670 sont moins puissants et moins efficaces que l'apomorphine, ce qui s'explique probablement aussi par les observations selon lesquelles il s'agirait d'agonistes partiels de la dopamine D4 récepteurs 57, 58. Le développement de ces dopamine D4 les agonistes ABT 724 et ABT 670 ont atteint respectivement les essais de phase I et de phase II. Par conséquent, malgré apparemment moins d'effets indésirables avec ABT 724 et ABT 670 par rapport à l'apomorphine, la puissance et l'efficacité ont été plus faibles. Ici également, la conclusion selon laquelle l’effet de la dopamine D sur la fonction érectile4 les récepteurs dépend du contexte peuvent jouer un rôle dans le résultat.

Dopamine D sélective5 agonistes des récepteurs et fonction érectile

Informations concernant l'effet de la dopamine D5 les agonistes des récepteurs de la fonction sexuelle sont limités. Plusieurs études ont été réalisées pour identifier les zones d’expression de la dopamine D5 récepteurs. La dopamine D5 récepteur est exprimé dans l'hypothalamus et le noyau parafasciculaire du thalamus dans le cerveau du rat et de l'être humain. Les différentes zones d'expression de la dopamine D5 récepteurs versus d'autres récepteurs de la dopamine suggèrent que la dopamine D5 les récepteurs jouent un rôle de régulateur et d'intégrateur de la fonction dopaminergique 59. La dopamine D5 les récepteurs sont également exprimés dans d'autres régions du cerveau, par exemple la substance noire, le striatum, le cortex cérébral, le noyau accumbens et le tubercule olfactif. 60. Un rapport récent a montré que KO de la dopamine D5 les récepteurs diminuent la réceptivité sexuelle chez les souris femelles et chez les mâles, influence les effets gratifiants de l'intromission du pénis pré-éjaculatoire 61. La réduction de l’intérêt sexuel, la DE et les problèmes d’éjaculation sont présents chez les patients avec antipsychotiques 62. Par conséquent, une dopamine D5 L'agoniste des récepteurs pourrait être un supplément pour améliorer la disposition sexuelle et probablement la libido chez ces patients.

En résumé, la stimulation agoniste des récepteurs de la dopamine est une voie à suivre pour obtenir des effets pro-érectiles, et les récepteurs de la dopamine centraux et périphériques sont des cibles potentielles pour le traitement de la dysfonction érectile. Il semble que les effets érectiles dépendent de l'activation de la dopamine D2, D3, D4 récepteurs dans le SNC et à la périphérie dépendant principalement de la dopamine D1 activation du récepteur dans le corps caverneux (fig. 1). Bien que l’apomorphine soit apparue comme un médicament prometteur pour le traitement de la dysfonction érectile, elle en représente la première génération. L’exigence pour la prochaine génération sera que les médicaments candidats aient au moins la même efficacité à, par exemple, D3/D4 récepteurs et en même temps éviter les effets secondaires de l'apomorphine.

Antagonistes des récepteurs de la dopamine et fonction érectile

Antipsychotiques et fonction érectile

La plupart des antipsychotiques se lient à l’effet de la dopamine au niveau de la dopamine D et antagonisent ses effets.2 des récepteurs, par exemple l'halopéridol. Par conséquent, les médicaments antipsychotiques plus anciens sont souvent associés à une diminution de l'érection et de l'anorgasmie chez 30 – 60% des patients, alors que les antipsychotiques plus récents semblent avoir une incidence plus faible de dysfonctionnement sexuel 5, 62. Parmi les nouveaux antipsychotiques, la rispéridone semble présenter le taux de dysfonctionnement sexuel le plus élevé, alors que les données relatives à l'aripiprazole et à la ziprasidone sont insuffisantes. Une étude pilote consistant à changer le traitement d'un antipsychotique atypique, la rispéridone, l'amisulpride et l'olanzapine en un traitement à l'aripiprazole a apparemment amélioré les performances sexuelles chez une petite population de patients. 63, mais ceci doit être confirmé par des études avec un plus grand nombre de patients.

Il est difficile de séparer la maladie de l'effet du médicament et d'obtenir des informations fiables sur les patients atteints de maladie psychotique. Ainsi, le dysfonctionnement sexuel associé au traitement antipsychotique affecte non seulement la fonction érectile, mais réduit également la libido, provoque l'éjaculation rétrograde et réduit l'excitation sexuelle et la satisfaction sexuelle globale. Une récente revue Cochrane a examiné les possibilités d’intervention contre les dysfonctions sexuelles chez les patients traités par antipsychotiques et suggéré que le passage à l’olanzapine pourrait améliorer le fonctionnement sexuel chez les hommes et les femmes. 64. Cependant, ces résultats reposaient sur un petit essai ouvert et une autre possibilité consiste à traiter les patients atteints de schizophrénie et de dysfonction érectile au sildénafil, mais là encore, les preuves sont rares. 64.

Buspirone

La buspirone est un médicament anxiolytique qui affecte moins la fonction sexuelle que les ISRS et peut même inverser le dysfonctionnement sexuel associé au traitement par ISRS. 65, 66. La buspirone est un agoniste partiel de 5-hydroxytryptamine de type 1A (5-HT1A récepteurs métaboliques), mais la buspirone et les principaux métabolites hydroxylés de 5 et de 6 se lient à la dopamine D3 et d4 récepteurs ayant des affinités comparables à la liaison à 5-HT1A récepteurs, et ils fonctionnent comme antagonistes à la fois dopamine D3 et d4 récepteurs 67. Activation de 5 ‐ HT1A Les récepteurs d'agonistes, par exemple 8-OH-DPAT, inhibent l'érection du pénis chez le rat, tandis que les antagonistes de ce récepteur renforcent l'effet pro-érectile aigu de l'apomorphine et de la fluoxétine administrées par voie sous-cutanée. 68. Par conséquent, la moindre affection de la fonction érectile observée avec la buspirone versus Les ISRS peuvent probablement être attribués au buspirone agissant en tant qu’antagoniste du 5 ‐ HT.1A récepteurs, mais des études complémentaires seront nécessaires pour bien comprendre le mécanisme sous-jacent à l'effet de la buspirone versus ISRS sur la fonction érectile.

Drogues augmentant la teneur en dopamine synaptique

La teneur en dopamine synaptique peut être augmentée soit en augmentant la libération de dopamine, en inhibant le transporteur de la recapture de la dopamine (DAT), soit en bloquant la dégradation de la dopamine par inhibition du catéchol.OLes inhibiteurs de la méthyltransférase (COMT) ou de la monoamine oxydase (MAO) de type B.

Libération de dopamine

Amantadine

L'amantadine, un médicament antiviral, stimule la libération de dopamine par les terminaisons nerveuses et inhibe la recapture de la dopamine dans le neurone présynaptique. De plus, c’est un antagoniste faible au N-méthyle-d-Récepteurs de l'aspartate (NMDA). Malgré une longue demi-vie de 10 à 15 heures chez l'homme, on pense que les effets sont de courte durée car il y a développement d'une tolérance au médicament. Dans plusieurs rapports de cas où des hommes et des femmes étaient sous traitement avec des antidépresseurs, par exemple la fluoxétine et la paroxétine, il a été rapporté que l'ajout d'un traitement par amantadine a inversé le dysfonctionnement sexuel (anorgasme, DE) 10, 69. Cependant, des essais randomisés seront nécessaires pour évaluer si l'amantadine est réellement utile pour inverser le dysfonctionnement sexuel chez les patients traités par antidépresseurs.

Amphétamine et méthamphétamine

La méthamphétamine par voie orale est utilisée pour le traitement du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention et également comme drogue à usage récréatif. L'amphétamine a été rapportée pour susciter un comportement sexuel 70. L'amphétamine est associée à une augmentation de la libération de dopamine, mais également à une augmentation de la libération de noradrénaline par les nerfs sympathiques, ce qui entraînera une constriction des artères péniennes et du corps caverneux. 71. Par conséquent, l’abus de méthamphétamine et / ou l’utilisation chronique conduisent souvent à la DE, un effet qui peut également se reproduire chez le rat. 72. PDE5i, par exemple le tadalafil, améliore la fonction érectile chez les rats traités de façon chronique à la méthamphétamine 72, ce qui peut expliquer l'utilisation récréative associant méthamphétamine / amphétamine à la consommation d'un PDE5i 73, 74.

L'acide clavulanique

L'acide clavulanique est un inhibiteur de la bêta-lactamase et est souvent utilisé en association avec la pénicilline pour empêcher la dégradation de la pénicilline, par exemple l'amoxicilline, par la bêta-lactamase bactérienne. L'acide clavulanique est actif et stable par voie orale et environ 25% atteint le liquide céphalorachidien chez l'homme. Il a été constaté que l’essai d’excitation sexuelle chez les primates non humains avec de l’acide clavulanique augmentait. 75, et par conséquent, le médicament a été testé sur des rats mâles exposés à des rats femelles introduits dans l'oestrus comportemental sexuel par injection de 50 μg de benzoate d'estradiol, et le nombre d'intromissions et d'éjaculations a été mesuré 76. La demi-vie d'élimination de l'acide clavulanique est d'environ 1 heure 77, mais seule une activité pro ‐ sexuelle aiguë mineure a été observée à la dose la plus élevée administrée. Cependant, après 7 jours de traitement, l'acide clavulanique a augmenté à la fois le nombre d'éjaculations et d'intromissions, tandis que le SSRI, la paroxétine, a réduit l'activité sexuelle. 76. Apparemment, l'acide clavulanique ne s'est pas lié à une série de récepteurs classiques de neurotransmetteurs 75, mais dans les lignées de cellules neuronales en culture (cellules PC12 et SH-SY5Y), la stimulation avec une concentration d'acide clavulanique relativement élevée (100 μM) a augmenté la libération de dopamine, probablement en se liant à deux protéines importantes pour la neurosécrétion et le transport des vésicules 78. Les concentrations céphalo-rachidiennes attendues d'acide clavulanique avec effets anxiolytiques et érectiles sont comprises entre 1 et 10 pM 75. Le fait que ce mécanisme puisse jouer un rôle a également été corroboré par les observations selon lesquelles un dopamine D2 antagoniste des récepteurs antagonise l'effet pro-érectile de l'acide clavulanique chez le rat 79. Dans cette dernière étude, l'effet de l'acide clavulanique administré par injection intrapéritonéale a été comparé à celui de l'apomorphine, et tandis que l'apomorphine induisait des augmentations dépendant de la concentration du nombre d'érections spontanées, la courbe concentration-réponse de l'acide clavulanique était en forme de cloche avec un effet maximal à 1 mg / kg puis diminuant avec des doses plus élevées 80. Les auteurs ont suggéré qu'en plus d'augmenter la libération de dopamine, l'acide clavulanique pourrait également augmenter la libération de sérotonine agissant sur 5-HT2C Les récepteurs, comme la mianserin ont également antagonisé l'effet pro-érectile de l'acide clavulanique. Une étude de phase II était prévue pour examiner l'efficacité de clavulanic chez des patients, mais celle-ci a été suspendue 11. Une série de problèmes restent à résoudre pour l'acide clavulanique, notamment la ou les cibles impliquées dans l'effet pro-érectile et une explication de la courbe dose-réponse en forme de cloche de l'acide clavulanique sur la fonction érectile.

Inhibition du transporteur de la recapture de la dopamine

Cocaïne

On pense généralement que les drogues addictives, y compris la cocaïne, améliorent la dopamine dans le circuit de récompense / renforcement mésotelencéphalique du cerveau antérieur, principalement dans le noyau accumbens 81, mais d’autres voies observées par image de résonance magnétique, notamment le cortex sous-calleux, caudé, putamen, cerveau antérieur basal, thalamus, insula, hippocampe, gyrus parahippocampique, cingulaire, cortex temporal, cortex pariétal, cortex extra-striataux et pons jouent également un rôle important dans l’abus de cocaïne 82. De plus, la pharmacocinétique et la pénétrance rapide du système nerveux central jouent un rôle important dans l'abus de cocaïne. 83. La cocaïne inhibe les transporteurs présynaptiques de la noradrénaline (NET), de la dopamine (DAT) et de la sérotonine (SERT), qui augmentent les concentrations synaptiques de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine. La cocaïne peut augmenter l'excitation sexuelle et conduire à l'érection du pénis 84, mais la consommation chronique de cocaïne est associée à la DE chez l'homme 85. D1/D5 des antagonistes comme SCH39166 (ecopipam) peuvent atténuer les effets euphorisants de la cocaïne 86. La cocaïne administrée de manière centrale inhibe apparemment l’érection du pénis chez le rat par neurotransmission noradrénergique, activant ainsi les récepteurs α-adrénergiques de l’hippocampe 87. Au niveau périphérique, une dysfonction endothéliale induite par la cocaïne avec une formation accrue d’endothéline-1 et une réduction de l’oxyde nitrique et une vasoconstriction ont contribué à la dysfonction érectile induite par la cocaïne 85. Ces résultats montrent une bonne relation entre la fonction érectile normale des zones activées par le cerveau et les zones activées par la cocaïne, ce qui suggère que les médicaments destinés à améliorer la fonction érectile avec un effet sur les transporteurs de monoamine devraient avoir une sélectivité pour le transporteur de dopamine. De plus, une drogue sans inhibition rapide du recaptage de la dopamine doit être visée pour éviter les abus tels que ceux observés pour la cocaïne.

Bupropion

Les antidépresseurs agissent à des degrés divers sur les transporteurs de monoamine. La sélectivité est élevée pour l'inhibition du SERT par le SSRI, par exemple la fluoxétine, et ces médicaments sont souvent associés à un dysfonctionnement sexuel. La dépression en elle-même rend difficile la distinction entre l'effet de la maladie et l'effet additif des médicaments. Les troubles de l'humeur peuvent entraîner un manque d'intérêt et un retrait émotionnel du partenaire sexuel. Les antidépresseurs peuvent avoir de nombreux effets sur la fonction sexuelle, notamment une diminution du désir sexuel, des difficultés d’érection et des problèmes d’orgasme. Les ISRS et la venlafaxine peuvent affecter négativement toutes les étapes du cycle de la réponse sexuelle masculine (désir / excitation – excitation – orgasme). Comme résumé sur 15 études randomisées, le bupropion, la néfazodone et la mirtazapine présentent des taux de dysfonctionnement sexuel inférieurs à ceux des ISRS 9, 88et le bupropion peuvent être utilisés pour soulager les symptômes sexuels causés par d'autres antidépresseurs 89, 90. Le bupropion est à ce jour le seul antidépresseur présentant une certaine sélectivité pour DAT sur NET et SERT avec Ki valeurs (nM) de, respectivement, 526, 52,600 et 9100 pour les trois transporteurs. La perfusion de bupropion dans la MPOA chez le rat a augmenté la dopamine mesurée par microdialyse et évoqué des érections péniennes chez le rat 91, mais une concentration assez élevée (10 mM) de bupropion a dû être appliquée pour observer l'effet 91 suggérant soit que le MPOA n'est pas le principal emplacement où le bupropion agit ou que le médicament pendant la perfusion aiguë active d'autres voies anti-érectiles. En effet, l'administration systémique aiguë de bupropion a réduit les érections du pénis chez le rat, tandis que le traitement au bupropion pendant 14 jours (traitement chronique) n'a pas été associé à des modifications de l'érection du pénis chez le rat, contrairement au traitement par fluoxétine ou désipramine, un inhibiteur principalement de la NET 92. Ces résultats suggèrent que non seulement une régulation positive de la dopamine dans la fente synaptique est probablement suffisante pour expliquer un effet pro-érectile. Les modifications de la teneur en dopamine sont associées à une expression altérée des récepteurs de la dopamine 35, 93 et peut expliquer les différences dans les effets aigus et chroniques sur la fonction érectile des inhibiteurs des transporteurs de monoamine à action centrale.

Ventilation de la dopamine

Sélégiline

La sélégiline est un inhibiteur sélectif irréversible de la MAO B et utilisée seule ou en association avec la lévodopa dans le traitement de la maladie de Parkinson. L'inhibition de la MAO B retardera la dégradation et prolongera l'action de la dopamine. La sélégiline subit un métabolisme en amphétamine et en méthamphétamine, ce qui peut également contribuer aux effets pharmacologiques sur la fonction érectile décrits ci-dessus pour l'amphétamine et la méthamphétamine. La sélégiline renforce l'effet de la dopamine dans le PVN chez le rat 94. Par conséquent, la sélégiline ou le véhicule a été appliqué pendant 3 semaines pour le traitement de la dysfonction sexuelle chez les patients sous traitement antipsychotique dans le cadre d'une étude croisée contrôlée par placebo. Hormis la réduction de la prolactine induite par la sélégiline, il n'y avait pas de différence de fonction sexuelle par rapport à la période de traitement placebo 95.

CatécholOInhibiteurs de la méthyltransférase

Les inhibiteurs de la COMT, l'entacapone et la tolcapone, sont utilisés en complément de la lévodopa pour la détérioration de la maladie de Parkinson en fin de dose et augmentent la disponibilité de la lévodopa dans le cerveau. Seul le tolcapone pénètre dans le cerveau et augmente la dopamine dans le cortex pré-frontal et l'hippocampe ventral, mais cet effet est plus prononcé chez les femelles que chez les rats mâles 96. Cependant, il est difficile de savoir si l'inhibition de la COMT périphérique augmentant également la noradrenaline contrecarrera l'effet central de l'augmentation de la dopamine sur la fonction sexuelle, et cela reste à clarifier.

Modulation des voies dopaminergiques et de l'éjaculation

Lors de l'examen des médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile, l'effet sur l'éjaculation est également très important. La physiologie et la pharmacologie de l'éjaculation ont récemment fait l'objet d'une analyse approfondie 97, 98, et voici seulement une brève description du rôle des voies dopaminergiques dans l’éjaculation. La voie incertohypothalamique qui inclut la MPOA semble être impliquée dans le contrôle de la réponse éjaculatoire. Dans les deux cas, l'augmentation des taux de dopamine extracellulaire dans la MPOA et l'injection d'apomorphine dans la MPOA induisent un raccourcissement de la latence de l'éjaculation avec une augmentation du nombre d'éjaculations et du taux de copulation chez le rat mâle 97. La dopamine D3 récepteur semble jouer un rôle important, car le D2/D3 agoniste du récepteur 7 ‐ hydroxy‐N,N‐Di‐n‐Propyl ‐ 2 ‐ aminotétraline (7 ‐ OH ‐ DPAT) améliore le comportement éjaculatoire, alors que le blocage de la dopamine D3 des récepteurs avec des antagonistes hautement sélectifs prolonge la latence de l'éjaculation et la période réfractaire post-éjaculatoire 99. Par conséquent, D3 des antagonistes des récepteurs ont également été proposés pour le traitement de l'éjaculation précoce 97, bien que 7-OH-DPAT ait montré une récupération partielle des réflexes éjaculatoires dans un modèle de lésion par contusion médullaire 100. Il a été suggéré que le polymorphisme associé à un nombre accru de répétitions du gène du transporteur DAT1 était lié à l'éjaculation précoce de l'homme. 101, bien qu'il soit moins clair si un inhibiteur du DAT, le bupropion, aux concentrations thérapeutiques, affecte l'éjaculation. La Dapoxetine et les ISRS non étiquetés sont efficaces et sans danger pour le traitement de l'éjaculation précoce, mais il reste à déterminer si un effet bénéfique de la dopamine D sur l'homme serait bénéfique.3 antagonistes des récepteurs. Les voies impliquées dans l'éjaculation sont encore mal comprises 98et, étant donné que les médicaments modifiant spécifiquement les voies dopaminergiques pour le traitement de la DE, il serait pertinent d’examiner également l’effet de l’éjaculation sur la santé et la maladie pour assurer la fonction sexuelle globale.

Modulation des voies dopaminergiques et des besoins non satisfaits chez les patients atteints de dysfonction érectile

Bien que les inhibiteurs de PDE5 soient des médicaments efficaces, il existe encore de nombreuses populations de patients pour lesquels ce traitement est insuffisant ou peut être optimisé, notamment les patients atteints de diabète, de syndrome métabolique, de maladie neurodégénérative et les patients ayant subi une prostatectomie radicale affectant les nerfs caverneux. Dans ce qui suit, nous nous sommes concentrés sur le diabète et les maladies neurodégénératives, pour lesquels des médicaments modulant les voies dopaminergiques seraient intéressants. Beaucoup de considérations concernant le syndrome métabolique sont similaires à celles du diabète, alors que nous trouvons des lésions nerveuses en relation avec une prostatectomie radicale ou une chirurgie pelvienne nécessitent d'autres approches et cela a été abordé ailleurs 102.

Diabète et fonction érectile

Le diabète est associé à un risque nettement plus élevé de dysfonctionnement érectile que dans la population en général 103-105. Dans les cliniques qui traitent les troubles érectiles, la prévalence du diabète sous forme de comorbidité est 20 – 25% 106. Un contrôle glycémique intensif réduit la prévalence de la dysfonction érectile 10 ans plus tard chez les jeunes hommes atteints de diabète de type 1 107. Cependant, l'efficacité des inhibiteurs de PDE5 est insuffisante chez 50% des patients atteints de diabète et de dysfonction érectile 8, 108-110. Ces observations suggèrent qu'en plus de l'affection du tissu périphérique impliqué dans l'érection, le diabète affecte également l'interaction complexe des nerfs sensoriels et autonomes impliqués dans l'érection.

L'affection du tissu érectile et des nerfs parasympathiques périphériques dans le diabète est bien décrite. En résumé, un dysfonctionnement des cellules endothéliales, un dysfonctionnement des muscles lisses et une neuropathie autonome ont été décrits chez des rats diabétiques et dans des tissus isolés d'hommes diabétiques. 111, 112 (voir réf. 5). De plus, l'hypogonadisme est plus répandu chez les patients diabétiques et atteints de dysfonction érectile que chez les non-diabétiques atteints de dysfonction érectile. En raison du manque d'efficacité des inhibiteurs de PDE5, une supplémentation en testostérone ainsi que des médicaments ciblant la voie de la Rho kinase ont été étudiés et testés chez des patients atteints de DE et de diabète. 113-115.

L'affection par le diabète des voies centrales impliquées dans la fonction érectile est moins bien décrite. Cependant, la prévalence de la dysfonction érectile chez les patients atteints de neuropathie diabétique est proche de 100%. 116. Chez les rats présentant un développement spontané du diabète, le rat BB / WOR, neuropathies centrales et périphériques, s'est avéré impliqué dans le dysfonctionnement sexuel 117. Il a été suggéré que la réduction du flux microvasculaire joue un rôle dans le développement de la neuropathie périphérique associée à la DE 118. D'autres mécanismes semblent également jouer un rôle. Chez des rats diabétiques de type 1 induits par la streptozotocine, l'érection induite par NMDA a été étudiée par injection directe dans le 119. Le NMDA stimule les mêmes voies oxytocinergiques que la dopamine, et il existe un DE et une expression réduite de la NOS neuronale dans le PVN. 119. Les auteurs ont constaté que l’exercice et le traitement par l’angiotensine II de type 1 (AT1) les antagonistes des récepteurs améliorent la fonction érectile dans le modèle de rat diabétique induit par la streptozocine 120, 121, mais l’effet des médicaments dopaminergiques sur la fonction érectile reste à étudier chez les modèles animaux diabétiques.

Il existe des preuves soutenant que le diabète affecte les voies dopaminergiques centrales et conduit à la maladie. Le risque de maladie de Parkinson était d'environ 40% plus élevé chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques 122et la résistance à l'insuline dans le cerveau causée par l'inactivation spécifique du cerveau du récepteur de l'insuline induit une augmentation des niveaux de monoaminoxidase de type B, une augmentation du turnover de la dopamine et une diminution de la libération de dopamine 123. Chez les souris ayant un diabète élevé en gras, il y a une perte de neurones dopaminergiques 124. Ces résultats suggèrent que l'affection des voies dopaminergiques dans le diabète pourrait également jouer un rôle dans le DE. Cependant, l’agoniste dopaminergique à action centrale, l’apomorphine, n’induit qu’un effet comparable au placebo chez les patients 130 atteints de diabète et de dysfonction érectile, et le répondant typique était jeune et avait un bon contrôle glycémique. 125. D'autres études seront nécessaires pour comprendre si la modulation des voies dopaminergiques non seulement au niveau central, mais également au niveau périphérique peut restaurer la fonction érectile dans le diabète.

Maladie neurodégénérative et dysfonctionnement érectile

Les effets des maladies neurodégénératives, de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer, sur le dysfonctionnement sexuel et le traitement recommandé ont récemment été examinés par d'autres. 126. La dysfonction sexuelle est fréquente chez les patients atteints de ces troubles et la dysfonction érectile est considérée comme l'une des incapacités associées les plus pénibles. 127. La PDE5i et l'apomorphine sont efficaces chez la plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson et de DE 42, bien que des doses plus élevées que celles recommandées pour l'apomorphine soient nécessaires 127. Comme mentionné à propos des différents médicaments dopaminergiques dans les sections ci-dessus, l'hypersexualité induite par les médicaments doit également être traitée pour fournir un traitement optimal avec des médicaments dopaminergiques dans la maladie de Parkinson.

Conclusions et perspectives

Nous nous sommes concentrés sur la modulation de la voie dopaminergique pour le traitement de la dysfonction érectile. Une série d'agonistes dopaminergiques ont un effet sur la fonction érectile chez les rongeurs avec activation centrale de la dopamine D2Récepteurs similaires et principalement de D1Récepteurs similaires au tissu érectile. La fenêtre thérapeutique de l'apomorphine, un agoniste de la dopamine en général, est étroite et agit principalement sur les récepteurs centraux de la dopamine. Par conséquent, l’apomorphine a échoué chez les patients atteints de DE et de diabète et était moins efficace que les inhibiteurs de PDE5. Le présent MiniReview de la littérature suggère que la modulation des voies dopaminergiques offre la possibilité d’améliorer le traitement de la dysfonction érectile. Toutefois, cela pourrait nécessiter une nouvelle approche ciblant la voie dopaminergique à plusieurs niveaux de l’arc réflexe pénien. De plus, des essais supplémentaires sur des médicaments dopaminergiques dans des modèles animaux pour le diabète, le syndrome métabolique et / ou la maladie neurodégénérative seraient pertinents.

Remerciements

Ulf Simonsen fait partie de MEMBRANES, université d’Aarhus, tandis que Simon Comerma-Steffensen a bénéficié d’une bourse de doctorat de l’Université d’Aarhus.

Conflit d'intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

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