Neurophysiologie de la fonction érectile: effets androgènes (2003)

Neurophysiologie de la fonction érectile: effets androgènes

ARTHUR L. BURNETT

Journal of Andrology, Vol. 24, n ° 90060, 2003

Copyright © Société américaine d'andrologie

Du département d'urologie, Institut d'urologie James Buchanan Brady, Hôpital Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.

________________________________________

L'érection du pénis est un processus biologique vasculaire hautement spécialisé qui nécessite un contrôle réglementaire. Parmi les mécanismes de régulation contribuant à cette régulation, le système nerveux est perçu comme le principal mécanisme de régulation permettant ce contrôle. De multiples niveaux du neuroaxis, du cerveau et de la moelle épinière aux nerfs se terminant dans le pénis, génèrent et transmettent des impulsions neurochimiques qui produisent la réponse érectile.

Dans le même temps, il est connu que les androgènes jouent un rôle important dans le développement et le maintien de circuits neuronaux variés impliqués dans la fonction sexuelle de l'homme. Ces rôles s’exercent aux niveaux du système nerveux central et périphérique. L'étude des effets androgènes a principalement porté sur les mécanismes centraux, en mettant l'accent sur la différenciation sexuelle du cerveau des vertébrés. Les mécanismes cellulaires sous contrôle androgène comprennent la neurogenèse, la différenciation cellulaire, la migration cellulaire, la formation de synapse, l’élimination de la synapse et la mort cellulaire. L’accent a récemment été mis sur les effets androgènes sur les voies neuronales périphériques. La caractérisation des effets androgènes sur les neurones périphériques a principalement concerné des modifications structurelles et biochimiques se produisant notamment à la puberté et après la castration, bien que des recherches récentes aient également mis en évidence des modifications électrophysiologiques parmi ces perturbations.

Cette présentation fournit une brève revue contemporaine du contrôle neuronal de l'érection du pénis aux niveaux central et périphérique, une attention particulière étant accordée à l'influence androgénique sur la neuroanatomie, les voies neurales et les mécanismes neurologiques impliqués dans la réponse érectile. En conséquence, la mesure dans laquelle les androgènes exercent une base régulatrice humorale sur le système de contrôle principal pour le montage sera évaluée. Les informations tirées de cette revue pourraient révéler si des interventions pharmacothérapeutiques impliquant le système nerveux utilisant une supplémentation en testostérone sont possibles pour traiter la dysfonction érectile chez l'homme. Il est reconnu que la base de connaissances sur ce sujet provient pour la plupart d’analyses effectuées sur des animaux de laboratoire et que les preuves directes d’effets androgènes sur l’érection du pénis chez l’humain restent assez limitées. De plus, il existe des différences réelles d'effets androgènes entre les animaux de laboratoire et les primates couramment utilisés, telles que la distinction selon laquelle les métabolites androgènes aromatisés n'influencent pas le dimorphisme sexuel chez les primates (Cooke et al, 1998). Néanmoins, les informations présentées ici offrent l’occasion d’examiner les aspects du contrôle androgénique de l’érection pénienne à médiation neurophysiologique. Les déductions limitées concernant la fonction érectile humaine peuvent être mieux tirées à ce stade.

Mécanismes Centraux

Plusieurs noyaux cérébraux sont proposés pour participer au contrôle supraspinal des érections du pénis (Burnett, 2000). Les centres de coordination (par ordre décroissant de la neuroaxie) comprennent les zones corticale et sous-corticale, le diencéphale constitué de la zone hypothalamique médiale (le noyau paraventriculaire, la zone préoptique médiale [MPOA] et la zone hypothalamique dorsale) et le tronc cérébral ( Voir le tableau). Au niveau de la moelle épinière, les noyaux importants comprennent la colonne cellulaire intermédiaire (appelée noyau parasympathique sacré au niveau lombo-sacré), qui régit l'entrée autonome dans le bassin; la corne dorsale médiale et le noyau commissural dorsal, comme circuit d'entrée sensoriel pour les réflexes spinaux; et le noyau d'Onuf (également connu sous le nom de noyau spinal du bulbocavernosus) situé dans la corne ventrale au niveau lombo-sacré, qui innerve les muscles striés associés au pénis. Dans le cerveau, les noyaux du diencéphale se connectent probablement aux niveaux de la moelle épinière qui interviennent dans les érections réflexives du pénis, ainsi qu'à divers autres sites cérébraux suggérant sa fonction d'intégration des informations neuronales ascendantes et descendantes. La moelle épinière assure la médiation des boucles réflexes neurales entre les afférents péniens et les efférents autonomes et somatiques nécessaires aux réponses érectiles réflexives. La neurochimie centrale médiatisant les comportements sexuels comprend divers agents, établis par diverses études morphologiques et pharmacologiques chez l'animal. Des rôles putatifs existent pour les monoamines (dopamine, norépinéphrine et 5-hydroxytrypatmine), les acides aminés décarboxylés, les neuropeptides (ocytocine, prolactine, adrénocorticotropine, opioïdes) et les molécules gazeuses.

Mécanismes Périphériques

La neurorégulation de l'érection pénienne à la périphérie nécessite la coordination des voies neuronales parasympathique, sympathique et somatosensorielle (Burnett, 2000). Ces voies décrivent des projections efférentes et afférentes. La projection efférente relative à l'érection du pénis fait référence aux divisions sympathique thoraco-lombaire (T10-L2) et parasympathique sacrée (S2-S4) du système nerveux autonome et au système nerveux sacré somatique (S2-S4). L'entrée autonome est principalement représentée par les nerfs caverneux, issus du plexus hypogastrique inférieur, et l'entrée somatique par les nerfs pudendaux, qui partent du plexus sacré. La projection afférente relative à l'érection du pénis implique l'innervation sacrée (S2-S4) et est représentée par les nerfs dorsaux du pénis, branches sensorielles des nerfs pudendaux.

En combinaison, ces voies neuronales régulent la séquence de l'afflux sanguin et de l'engorgement du pénis, et elles coordonnent également l'activité des muscles striés associés au pénis, qui se contractent pour augmenter la rigidité du pénis. Les sites d'action effecteurs dans le pénis sont les composants du muscle lisse vasculaire, le système vasculaire alimentant le pénis et les trabécules comprenant le tissu érectile du pénis (Burnett, 2000). Ces composants répondent au stimulus neuronal approprié en générant un degré de tonicité du muscle lisse vasculaire qui influe sur l'état de l'érection du pénis. Au cours de la tumescence et de l'érection du pénis, la vasculature du pénis se vasodililise et le tissu trabéculaire se relâche. Au cours de la flaccidité tonique, le système vasculaire pénien est vasoconstriction et le tissu trabéculaire est contracté. Les concepts actuels confirment le rôle prédominant de l'oxyde nitrique, une molécule messagère gazeuse, en tant que principal médiateur de l'érection du pénis, qui sert à la fois de neurotransmetteur et d'effecteur endothélial (Burnett, 2002), bien que d'autres neurotransmetteurs influent sur la neurorégulation de l'érection du pénis. . La facilitation des mécanismes de neurotransmetteurs proérectiles et l'inhibition des mécanismes de neurotransmetteurs antiérectiles sont ensemble impliqués dans la production d'une érection maximale du pénis.

Règlement androgène

Le concept de neurones sensibles aux stéroïdes et de voies de régulation neuronales est bien établi dans le système nerveux central. Un des principaux domaines d’étude concerne le dimorphisme sexuel, qui associe des influences hormonales aux régions du cerveau qui régissent les comportements des hommes ou des femmes. Les androgènes et les œstrogènes exercent des effets via des régions exprimant des récepteurs de stéroïdes qui régulent diverses propriétés neuronales pendant la maturation et tout au long de la vie adulte. Ces régions sont représentées dans tout le système nerveux sans concentration sur une seule structure ou centre neuronal.

Le système neuromusculaire dimorphique sexuel le mieux caractérisé chez les mammifères implique probablement le noyau de la colonne vertébrale du muscle bulbocaverneux (SNB). Ce noyau décrit un groupe de motoneurones de la moelle épinière lombaire inférieure qui innervent les muscles ischiocavernosus, bulbocavernosus et élévateurs de l'anus attachés au pénis. Le rat a servi de modèle animal primaire pour étudier ce noyau situé dans la partie dorsomédiale de la corne ventrale dans les segments lombaires 5 et 6 chez cette espèce. Les rats mâles possèdent au moins X fois plus de motoneurones SNB que les femmes, et ces motoneurones ont une taille deux fois plus grande chez les mâles que chez les femelles (Breedlove et Arnold, 3). Bien que les rats mâles et femelles possèdent des cellules SNB qui se synapse sur les muscles bulbocaverneux avant la naissance, les muscles et leurs motoneurones respectifs dégénèrent généralement peu après la naissance chez les rats femelles (Breedlove et Arnold, 1980). Ce processus de développement établit les différences de sexe adulte chez les motoneurones SNB et les fibres musculaires cibles. Divers éléments de preuve impliquant une exposition aux hormones et un sevrage périnatal chez des rats génétiquement mâles et femelles ayant entraîné des changements morphologiques distincts ont renforcé ces observations (pour un complément d'examen, voir Cooke et al, 1983).

Ces preuves expérimentales indiquent clairement que les androgènes affectent la médiation des réflexes péniens associés à la BNS. Quel est le mécanisme de cette régulation? Les études sur le développement privilégient l'hypothèse selon laquelle les motoneurones de SNB conservés sous l'influence des androgènes épargnent les muscles cibles, ce qui permet d'éviter toute innervation connexe (Breedlove et Arnold, 1983). On pense que les androgènes régulent ou sensibilisent les facteurs neurotrophiques afin de maintenir les muscles et les motoneurones associés (Forger et al, 1995; Al-Shamma et Arnold, 1997). On pense également qu'une influence androgène exerce un rôle de maintien à l'âge adulte (Rand et Breedlove, 1995; Nanasaki et Sakuma, 2000). La base des effets trophiques à l'âge adulte ne concerne pas seulement le support androgène des muscles striés associés au pénis. À ce niveau de maturation, les motoneurones du SNB se sont également développés pour exprimer les récepteurs androgéniques de telle sorte qu'ils réagissent directement à l'exposition aux androgènes pour maintenir la taille du somata (Freeman et al, 1996).

Le centre neural dimorphique sexuel le plus étudié est peut-être le MPOA, avec des informations provenant de différentes espèces, y compris les humains. Au sein de ce noyau, un groupe de neurones sexuellement dimorphes a été identifié chez différentes espèces. Chez le rat, leur taille est jusqu'à X fois supérieure chez les mâles que chez les femelles (Gorski et al, 5). La cytoarchitecture de ces neurones est également divergente entre les sexes chez les rongeurs, en ce qui concerne les champs synaptiques et les connexions (Raisman et Field, 1980). Les études de liaison aux récepteurs ont localisé des sites stéroïdiens sur ces neurones spécifiques, avec une concentration plus grande de sites de liaison aux récepteurs d’œstrogènes nucléaires chez les rats femelles que chez les rats mâles et une plus grande étendue de sites de liaison aux récepteurs aux androgènes chez les rats mâles que chez les rats femelles (Jacobson et al, 1973). Cependant, la fonction de ce centre neural dimorphique sexuellement chez les mammifères reste incertaine, avec des données équivoques même au niveau des rongeurs: après la lésion de la zone, il n’ya pas de changement dans les comportements de copulation des mâles chez le rat, alors qu’une diminution de ces comportements entraîne des gerbilles ( Cooke et al, 1987).

La régulation androgénique des neurones sexuellement dimorphes de la MPOA adhère à la fois aux hypothèses d'organisation (développement) et d'aromatisation dans les études sur le rat. L'influence humorale sur la neurogenèse et la croissance neuronale au cours de la vie fœtale et postnatale précoce implique des effets sur le développement (Gorski et al, 1980). Les modifications de l'exposition aux stéroïdes gonadiques à l'âge adulte n'affectent pas la morphologie de ce noyau (Gorski et al, 1980). Cependant, il a été prouvé que le remplacement à long terme de la testostérone chez les rats âgés préservait le comportement de croissance ainsi que l'activité dopaminergique dans l'AMPO (Sato et al, 1998), ce qui implique qu'au moins une exposition soutenue aux androgènes peut exercer des effets à l'âge adulte au-delà du niveau morphologique. . Il est intéressant de noter que le traitement aux œstrogènes provoque plus efficacement une maturation normale de cette population sélectionnée de neurones que le traitement aux androgènes chez le rat, ce qui indique que les métabolites aromatisés des androgènes masculinisent suffisamment ces neurones (Dohler et al, 1984).

D'autres noyaux centraux dimorphes sexuellement ont également été décrits principalement sur des bases morphologiques et principalement chez des espèces de rongeurs. Ceux-ci comprennent le système limbique olfactif (amygdale médiale, noyau de la strie terminale, zone préoptique), l'hippocampe et divers noyaux hypothalamiques.

L'association d'androgènes et la fonction des neurones autonomes périphériques n'ont été étudiées que récemment. Les récepteurs aux androgènes et la sensibilité androgénique ont été démontrés pour les neurones préganglionnaires lombosacraux, les neurones sympathiques et parasympathiques postganglionnaires et les neurones sensoriels postganglionnaires (Schirar et al, 1997b). Un grand intérêt a été porté aux cellules ganglionnaires autonomes du ganglion pelvien, qui comprend un mélange de neurones sympathiques et parasympathiques. Chez les rats, la taille des neurones sympathiques change le plus nettement après la castration ou l'administration de testostérone (Keast et Saunders, 1998). Parallèlement à cette observation, l'exposition à la testostérone est directement liée à la capacité membranaire des neurones sympathiques dans les ganglions pelviens de rats (Kanjhan et al, 2003). Bien que les preuves suggèrent que les androgènes influencent principalement la croissance et la taille du corps des cellules neuronales, des preuves supplémentaires suggèrent leur effet sur les canaux ioniques et les voies du second messager associées aux neurones des ganglions pelviens. Par exemple, chez le rat, la castration résulte en un appauvrissement neurochimique de l'oxyde nitrique synthase, qui génère de l'oxyde nitrique au niveau neuronal, alors que le remplacement de la testostérone après la castration rétablit ce niveau neurochimique (Schirar et al, 1997a). Des effets similaires ont été démontrés pour les terminaisons des nerfs caverneux et dorsaux postganglionnaires dans le pénis du rat (Giuliano et coll., 1993; Baba et coll., 2000).

Pertinence humaine

Plusieurs sources de preuves expérimentales établissent le rôle majeur des hormones stéroïdiennes dans la différenciation sexuelle des systèmes neuronaux chez les animaux. Mis à part les preuves morphologiques, dans quelle mesure les centres neuronaux dimorphes sexuellement exercent-ils des effets fonctionnels chez l'homme? Un problème évident en la matière est qu’il est difficile de distinguer dans le cerveau humain adulte si les stéroïdes gonadiques en circulation expliquent un dimorphisme sexuel non lié à une action précoce des stéroïdes fœtaux. En outre, les différences structurelles sexuellement dimorphes peuvent être expliquées sur la base de l'expérience humaine, soit au cours du développement, soit à l'âge adulte, toujours sans relation avec l'action des stéroïdes fœtaux. La résolution de telles difficultés pourrait être réalisée si les dimorphismes sexuels sont évidents à la naissance, bien que des exemples limités soutiennent cette thèse. Par exemple, l'inquiétude que le poids du cerveau humain soit plus élevé chez les hommes pourrait être associée à un effet des androgènes sur la libération et l'action d'autres facteurs tels que l'hormone de croissance autrement que par l'action directe de stéroïdes. De manière concevable, bon nombre des différences dimorphes sexuelles chez l'homme pourraient en effet résulter d'une exposition aux androgènes à un moment significatif après la naissance. Les preuves chez l'homme ne permettent absolument pas de conclure que l'exposition aux hormones fœtales détermine ou non des comportements dimorphes sexuels. L’hypothèse de l’aromatisation chez l’homme n’est pas étayée par des preuves, et l’exemple de l'individu XY insensible aux androgènes qui ne présente pas de comportement masculin malgré un extérieur féminin plaiderait certainement contre cette hypothèse. Ainsi, la preuve définitive que les stéroïdes agissant tôt dans le développement masculinisent directement le cerveau humain fait encore défaut.

En conséquence, sur la base des preuves expérimentales à ce sujet, les déterminations concernant le contrôle androgénique sur la neurorégulation de l'érection humaine devraient être restreintes. D'autre part, comme il est cliniquement évident que les androgènes influent sur les comportements sexuels des hommes, il reste un intérêt évident à explorer comment et où les hormones stéroïdiennes régulent le cerveau humain adulte. Des preuves cliniques en faveur d'effets androgènes sur la neurorégulation de l'érection chez l'homme sont fournies par des données cliniques montrant l'importance des androgènes sur les érections mesurées lors de tests de tumescence du pénis nocturne en laboratoire du sommeil (Cunningham et al, 1990). Selon les connaissances actuelles, les érections liées au sommeil impliquent l'activation d'influences régulatrices supraspinales agissant pendant le sommeil à mouvements oculaires rapides (Lue, 2002). La préservation des érections liées au sommeil dans une plus grande mesure chez les hommes atteints d'eugonadisme que chez les hommes atteints d'hypogonadisme suggère fortement une modulation androgénique de ce mécanisme. Cependant, d'autres manifestations de la neurophysiologie de l'érection, telles que les réponses à la stimulation sexuelle visuelle ou à la stimulation du partenaire sexuel, peuvent ne pas fonctionner sous un tel contrôle androgène évident. En effet, les hommes souffrant d'hypogonadisme peuvent réaliser des érections pour permettre une activité sexuelle et les hommes atteints d'eugonadisme peuvent avoir des difficultés à obtenir des érections pour une performance sexuelle. Divers facteurs de régulation peuvent certainement être impliqués dans ces différentes circonstances et exercer des rôles prédominants, quel que soit le degré de soutien androgène.

Al-Shamma HA, Arnold AP. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau régule l'expression des récepteurs aux androgènes dans les motoneurones périnéaux. Proc Natl Acad Sei US A. 1997; 94: 1521-1526. [Résumé / Texte intégral gratuit]

Baba K, Yajima M, S Carrier, E Akkus, J Reman, Nunes L, Lue TF, Iwamoto T. Effet de la testostérone sur le nombre de fibres nerveuses marquées à la diaphorase NADPH dans le corps du rat et le nerf dorsal du rat. Urologie. 2000; 56: 533-538. [Medline]

Breedlove SM, Arnold AP. Accumulation d'hormones dans un noyau moteur sexuellement dimorphe de la moelle épinière de rat. Science. 1980; 210: 564-566. [Résumé / Texte intégral gratuit]

Breedlove SM, Arnold AP. Contrôle hormonal d'un système neuromusculaire en développement. II. Périodes sensibles pour la masculinisation induite par les androgènes du noyau spinal du bulbocavernosus chez le rat. J Neurosci. 1983; 3: 424-432. [Résumé]

Burnett AL. Neurophysiologie de la fonction érectile et du dysfonctionnement. Dans: Hellstrom W, éd. Manuel de la dysfonction sexuelle. Lawrence, Kan: Allen Press Inc; 2000: 12-17.

Burnett AL. Régulation de l'oxyde nitrique dans l'érection du pénis: implications biologiques et thérapeutiques. J Androl. 2002; 23: S20-S26. [Texte intégral gratuit]

Cooke B, CD Hegstrom, Villeneuve LS, Breedlove SM. Différenciation sexuelle du cerveau des vertébrés: principes et mécanismes. Neuroendocrinol avant. 1998; 19: 323-362. [Medline]

Cunningham GR, Hirshkowitz M, Korenman SG, Karacan I. Traitement de remplacement de la testostérone et érections liées au sommeil chez des hommes hypogonadiques. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 792-797. [Résumé / Texte intégral gratuit]

Dohler KD, SS Srivastava, Shryne JE, Jarzab B, Sipos A, Gorski RA. La différenciation du noyau sexuellement dimorphique dans la zone pré-optique du cerveau de rat est inhibée par un traitement postnatal avec un antagoniste des œstrogènes. Neuroendrocrinologie. 1984; 38: 297-301. [Medline]

Forger NG, Wong V, Breedlove SM. Le facteur neurotrophique ciliaire arrête la dégénérescence des muscles et des motoneurones chez des rats insensibles aux androgènes. J Neurobiol. 1995; 28: 354-362. [Medline]

Freeman LM, Watson NV, Breedlove SM. L'androgène épargne les motoneurones insensibles aux androgènes de l'apoptose dans le noyau spinal du bulbocavernosus chez le rat. Horm Behav. 1996; 30: 424-433. [Medline]

Giuliano F, Rampin O, Schirar A, Jardin A, Rousseau JP. Contrôle autonome de l'érection pénienne: modulation par la testostérone chez le rat. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 677-683. [Medline]

RA Gorski, RE Harlan, CD Jacobson, Shryne JE, Southam AM. Preuve de l'existence d'un noyau sexuellement dimorphe dans la région pré-optique du rat. J Comp Neurol. 1980; 193: 529-539. [Medline]

Jacobson CD, Arnold AP, Gorski RA. Autoradiographie stéroïde du noyau sexuellement dimorphe de la région préoptique. Brain Res. 1987; 414: 349-356. [Medline]

Kanjhan R, Osborne PB, Ouyang M, Keast JR. Modifications postnatales de la maturation dans les cellules ganglionnaires autonomes pelviennes du rat: un mélange d'effets dépendants et indépendants des stéroïdes. J Neurophysiol. 2003; 89: 315-323. [Résumé / Texte intégral gratuit]

Keast JR, Saunders RJ. La testostérone a des effets puissants et sélectifs sur la morphologie des neurones autonomes pelviens qui contrôlent la vessie, l'intestin inférieur et les organes reproducteurs internes du rat mâle. Neuroscience. 1998; 85: 543-556. [Medline]

Lue TF. Physiologie de l'érection du pénis et physiopathologie de la dysfonction érectile et du priapisme. Dans: Retik AB, Vaughn ED Jr, Wein AJ, eds. Urologie de Campbell. Philadelphie, Pennsylvanie: WB Saunders; 2002: 1591-1618.

Nanasaki Y, Sakuma Y. Musculature périnéale et son innervation par les motoneurones spinaux chez le lapin: effets de la testostérone. J Nippon Med Sch. 2000; 67: 164-171. [Medline]

Raisman G, PM sur le terrain. Dimorphisme sexuel dans le neuropile de la région préoptique du rat et sa dépendance aux androgènes néonataux. Brain Res. 1973; 54: 1-29. [Medline]

Rand MN, Breedlove SM. L'androgène modifie les axes dendritiques des motoneurones SNB en agissant sur les muscles cibles. J Neurocsi. 1995; 15: 4408-4416. [Résumé]

Sato Y, Shibuya A, H Adachi, Kato R, Horita H et Tsukamoto T. Restauration du comportement sexuel et de la neurotransmission dopaminergique par remplacement de testostérone exogène à long terme chez des rats mâles âgés. J Urol. 1998; 160: 1572-1575. [Medline]

Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy E. Les androgènes modulent l’expression de l’acide ribonucléique messager d’oxyde nitrique synthase dans les neurones du ganglion pelvien majeur chez le rat. Endocrinologie. 1997a; 138: 3093-3102. [Résumé / Texte intégral gratuit]

Schirar A, Chang C, JP Rousseau. Localisation du récepteur des androgènes dans les neurones contenant le peptide intestinal vasoactif de l'oxyde nitrique synthase et du ganglion pelvien majeur innervant le pénis du rat. J Neuroendocrinol. 1997b; 9: 141-150. [Medline]