Pharmacologie de l'érection pénienne (2001)

K.-E. Andersson1

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Département de pharmacologie clinique, hôpital universitaire de Lund, Lund, Suède

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Abstract

L'érection est essentiellement un réflexe spinal qui peut être initié par le recrutement d'afférents du pénis, mais également par des stimuli visuels, olfactifs et imaginaires. Le réflexe implique des efférents à la fois autonomes et somatiques et est modulé par des influences supraspinales. Plusieurs émetteurs centraux impliqués dans le contrôle de l'érection ont été identifiés. La dopamine, l'acétylcholine, l'oxyde nitrique (NO) et les peptides, tels que l'ocytocine et l'hormone stimulant l'adrénocorticotrope / α-mélanocyte, semblent jouer un rôle facilitant, alors que la sérotonine peut être facilitante ou inhibitrice, tandis que les enképhalins sont inhibiteurs. En périphérie, l'équilibre entre les facteurs contractant et relaxant contrôle le degré de contraction du muscle lisse du corps caverneux et détermine l'état fonctionnel du pénis. La noradrénaline contracte les vaisseaux du corps caverneux et du pénis par la stimulation de α₁-adrénocepteurs. Le NO neurogène est considéré comme le facteur le plus important pour la relaxation des vaisseaux péniens et du corps caverneux. Le rôle des autres médiateurs libérés des nerfs ou de l'endothélium n'a pas été clairement établi. La dysfonction érectile peut être due à l’incapacité des muscles lisses du pénis à se détendre. Cette incapacité peut avoir plusieurs causes. Cependant, les patients atteints de dysfonction érectile répondent bien aux traitements pharmacologiques actuellement disponibles. Les médicaments utilisés sont capables de remplacer, partiellement ou totalement, les mécanismes endogènes défectueux qui contrôlent l'érection du pénis. La plupart des médicaments ont une action directe sur le tissu pénien, facilitant la relaxation des muscles lisses du pénis, y compris la prostaglandine E.₁, Donneurs de NO, inhibiteurs de la phosphodiestérase et antagonistes des récepteurs α-adrénergiques. Les récepteurs de la dopamine dans les centres nerveux centraux participant à l’initiation de l’érection ont été ciblés pour le traitement de la DE. L'apomorphine, administrée par voie sublinguale, est le premier de ces médicaments

4. Prostanoïdes.

Le tissu du corps caverneux humain a la capacité de synthétiser divers prostanoïdes et de les métaboliser localement (Miller et Morgan, 1994; Andersson et Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas et al., 2000). La production de prostanoïdes peut être modulée par la tension en oxygène et supprimée par l'hypoxie (Daley et al., 1996a,b). Correspondant aux cinq principaux métabolites actifs des prostanoïdes: le DPI₂, PGE₂, PGF_2α, IGP₂et thromboxane A₂, il existe cinq principaux groupes de récepteurs qui médient leurs effets, à savoir les récepteurs DP, EP, FP, IP et TP. Des ADNc codant pour des représentants de chacun de ces groupes de récepteurs ont été clonés, y compris plusieurs sous-types de récepteurs EP, qui sont exprimés dans le corps caverneux humain (Moreland et al., 1999b). Les récepteurs prostanoïdes sont couplés à la protéine G avec différents systèmes de transduction (Coleman et al., 1994; Pierce et al., 1995;Narumiya et al., 1999).

Le rôle des différents récepteurs prostanoïdes dans la physiologie pénienne est encore loin d’être établi (Khan et al., 1999) Les prostanoïdes peuvent être impliqués dans la contraction des tissus érectiles via PGF_2α et thromboxane A₂, stimulant les récepteurs thromboxane et FP et initiant le renouvellement du phosphoinositide, ainsi que dans la relaxation via la PGE₁ et PGE₂, stimulant les récepteurs EP (EP2 / EP4) et initiant une augmentation de la concentration intracellulaire de l’AMPc. PGE₁Il a également été suggéré que la relaxation induite par le muscle lisse corporel humain était liée à l'activation de K_Ca conduisant à une hyperpolarisation (Lee et al., 1999b). Escrig et al. (1999) a constaté que PGE répété₁ le traitement améliore les réponses érectiles à la stimulation nerveuse dans le pénis du rat en régulant à la hausse les isoformes constitutives de la NOS.

Les prostanoïdes peuvent également être impliqués dans l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et de l'adhésion des globules blancs, et des données récentes suggèrent que les prostanoïdes et le facteur de croissance transformant₁(TGF-β₁) peut jouer un rôle dans la modulation de la synthèse du collagène et dans la régulation de la fibrose du corps caverneux (Moreland et al., 1995).

Palmer et al. (1994) ont découvert que la forskoline, qui stimule directement l'adénylate cyclase, était un puissant stimulant de la formation de cAMP intracellulaire dans des cellules de muscle lisse corporel humain en culture. Des doses seuils de forskoline ont montré une augmentation significative de la production de cAMP par les PGE₁, ce qui suggère un possible effet synergique. Traish et al. (1997a) a confirmé cet effet synergique de la forskoline et de la PGE₁ dans des cellules de corps caverneux humains en culture. Ils ont également démontré que l’augmentation de la génération d’AMPc induite par la forskoline par la PGE₁et PGE₀ a été médiée par les récepteurs EP et peut être attribuée à des interactions aux niveaux d'adénylyl cyclase et de protéine G. La forskoline et PGE₁ des augmentations de la pression intracorporelle dépendantes de la concentration et induites par la concentration chez les chiens sans effets systémiques (Cahn et al., 1996). Mulhall et al. (1997) injecté de la forskoline par voie intracaverneuse à des patients atteints de dysfonction érectile qui n’avaient pas répondu au traitement standard par injection et constaté une amélioration de l’érection dans 61% des cas. Ces résultats suggèrent qu’il est possible d’accroître les effets corporels relaxants des EGP₁et éventuellement d’autres vasodilatateurs, par la forskoline et ses analogues (Laurenza et al., 1992), et on ne peut exclure que cela fournisse de nouvelles stratégies pour le traitement pharmacologique de la DE. Une autre façon de renforcer les effets des PGE₁ peut être associer à des antagonistes des récepteurs α-AR, tels que la doxazosine (Kaplan et al., 1998).

5. ATP et Adénosine.

Il a été démontré que l’ATP et d’autres purines diminuaient à la fois la tension basale et la tension stimulée par la phényléphrine dans des préparations isolées de corps caverneux de lapin (Tong et al., 1992; Wu et al., 1993). Il a été suggéré que l'ATP est un émetteur NANC dans les corps caverneux et que la transmission purinergique pourrait être un élément important intervenant dans l'initiation et le maintien de l'érection du pénis (Tong et al., 1992). Cependant, aucune des purines testées n'a facilité ou inhibé la réponse du muscle lisse corporel à la stimulation par un champ électrique; son rôle peut donc être dans la modulation de l'érection plutôt que comme neurotransmetteur (Wu et al., 1993). L’injection intracaverneuse d’ATP a entraîné une augmentation de la pression intracaverneuse et de l’érection (Takahashi et al., 1992a). Cet effet, qui n'était affecté ni par l'atropine ni par l'hexaméthonium, pouvait être obtenu sans modification de la pression artérielle systémique. De plus, l'adénosine a provoqué une érection complète lors de l'administration intracaverneuse (Takahashi et al., 1992b).

L'activité relaxante de l'ATP peut être médiée soit par son interaction avec les récepteurs de l'ATP, soit par l'adénosine générée par la dégradation de l'ATP induite par l'endonucléotidase. L'adénosine a été suggéré pour agir par la stimulation des récepteurs appartenant à la_2a sous-type (Mantelli et al., 1995). Filippi et al. (1999) ont constaté que l'ATP agissait comme un agent relaxant puissant et indépendant du NO chez les corps caverneux humain et de lapin. Ils ont également montré que l'effet de l'ATP était en partie imputable à la dégradation métabolique de l'ATP en adénosine, mais également à une stimulation directe des récepteurs P2, apparemment différents des sous-types de récepteurs classiques P2Y et P2X.Shalev et al. (1999) ont montré que les bandes caverneuses corporelles humaines peuvent être relâchées par stimulation des purinocepteurs P2Y via la libération de NO. Cette relaxation a été médiée par un mécanisme dépendant de l'endothélium. Ils ont suggéré que les purines pourraient être impliquées dans l'érection physiologique chez l'homme. Cependant, les rôles de l'ATP ou de l'adénosine dans les mécanismes physiologiques de l'érection restent à établir.

6. Autres agents.

une. Adrénomédulline et peptide lié au gène de la calcitonine.

L'adrénomédulline, qui a été suggérée pour servir de pression artérielle systémique régulatrice des hormones circulantes, se compose d'acides aminés 52 et présente des similitudes structurelles avec le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) (Kitamura et al., 1993). L'adrénomédulline, administrée par voie intracaverneuse chez le chat, a entraîné une augmentation de la pression intracaverneuse et de la longueur du pénis (Champion et al., 1997a-c). Comme les réponses érectiles à l'adrénomédulline ou au CGRP n'étaient pas affectées par l'inhibition de la NO synthase avec l-NAME ou par K_ATP inhibition du canal par le glibenclamide, il a été suggéré que NO ou K_ATP les chaînes n’ont pas participé à la réponse. Les réponses au CGRP ont été réduites par le CGRP (8 – 37), un antagoniste du CGRP, à des doses n'ayant aucun effet sur la réponse adrénomédulline, ce qui suggère que les peptides agissaient sur différents récepteurs. L'adrénomédulline et le CGRP ont réduit la pression artérielle aux doses les plus élevées utilisées. Le CGRP peut être utile dans le traitement de la DE (Stief et al., 1990). Toutefois, il reste à déterminer si l'adrénomédulline peut être utilisée ou si elle présente des avantages par rapport au CGRP. Un facteur limitant pour les deux agents est qu'ils doivent être injectés par voie intracaverneuse.

b. Nociceptine.

La nociceptine est un peptide 17-acide aminé qui partage une homologie structurale avec la famille des peptides dynorphines. Il diffère des autres peptides opioïdes par son absence de NH.₂-terminal résidu, essentiel à l'activité des récepteurs opioïdes μ, δ et κ (Henderson et McKnight, 1997; Calo et al., 2000). Le médicament est un ligand endogène du récepteur opioïde orphelin identifié chez plusieurs espèces: le clone humain s’appelle ORL1. Sa fonction n'est pas établie. il peut être impliqué dans l'hyperalgésie ou l'analgésie (Henderson et McKnight, 1997).

Champion et al. (1997a) ont comparé les réponses érectiles à la nociceptine administrée par voie intracaverneuse à celles d'une association de trois médicaments, du VIP, de l'adrénomédulline et d'un donneur de NO chez le chat. La nociceptine aux doses de 0.3 à 3 nM a entraîné des augmentations de la pression intracaverneuse et de la longueur du pénis liées à la dose comparables à celles de l’association de trois médicaments, mais la durée de la réponse a été plus courte. Que la nociceptine soit impliquée dans les mécanismes érectiles et que le récepteur ORL1 puisse être une cible pour les médicaments améliorant la fonction érectile reste à établir.

C. Transmission par impulsion

1. Électrophysiologie.

Bien que divers canaux ioniques aient été identifiés dans les cellules du muscle lisse du corpus cavernosum (Christ et al., 1993; Noack et Noack, 1997; Christ, 2000), peu d'études électrophysiologiques ont été menées sur des préparations de muscles lisses corporels entiers. Cependant, l'activité électrique du corps caverneux humain in vivo révélée par les études électromyographiques est bien synchronisée et les cellules musculaires lisses corporelles se comportent comme un syncytium fonctionnel (Andersson et Wagner, 1995). Dans la partie proximale du corps du rat spongiosum (bulbe pénien), Hashitani (2000) potentiels d'action spontanés démontrés dans la couche musculaire interne. Par ailleurs, aucun potentiel d’action n’a pu être détecté par une étude électrophysiologique de cellules de muscle lisse de corps caverneux humain cultivées (Christ et al., 1993). Si cela est valable pour les cellules in vivo, cela nécessite un mécanisme alternatif pour la propagation impulsionnelle. Un tel mécanisme peut être assuré par des jonctions lacunaires.

2. Jonctions lacunaires.

Comme souligné par Christ (2000), la transduction du signal dans le muscle lisse corporel est davantage un événement de réseau que la simple activation d’une cascade ou d’une voie physiologique dans des myocytes individuels. Les jonctions lacunaires peuvent contribuer à la modulation du tonus du muscle lisse corporel et, par conséquent, la capacité érectile. La communication intercellulaire par les jonctions lacunaires peut fournir aux corpus un facteur de sécurité ou une capacité de plasticité / adaptabilité des réponses érectiles significative.

Les jonctions constituent une famille de gènes du canal ionique dans le muscle lisse corporel. Les unités formant des pores sont formées par des hexamères de connexine. Connexin43 est la protéine prédominante de la jonction gap trouvée dans les myocytes corporels (Campos de Carvalho et al., 1993; Moreno et al., 1993; Christ, 1995; Brink et al., 1996; Christ et al., 1996; Serels et al., 1998; Christ et Brink, 1999). Les jonctions lacunaires représentent des agrégats de canaux intercellulaires où chaque canal est formé par l'union, à travers l'espace extracellulaire de deux hémichannels ou connexons, l'un contribuant à chaque cellule d'une paire adjacente. Des radeaux de ces canaux individuels (c.-à-d. Des centaines ou des milliers) alignés dans les membranes cellulaires adjacentes constituent la base structurelle des plaques jonctionnelles gap qui sont fréquemment observées, mais pas toujours, entre les myocytes du muscle lisse. Le corrélat fonctionnel de ces structures est que les cellules musculaires lisses corporelles fonctionnent comme un réseau (Christ, 2000).

3. Coordination du signal.

La coordination de l'activité entre les cellules musculaires lisses corporelles est une condition préalable essentielle à la fonction érectile normale. Le système nerveux autonome joue un rôle important dans ce processus en fournissant un intrant neural hétérogène au pénis. La densité, la distribution et les rôles des différentes voies de neuroeffecteurs ne sont pas complètement compris et peuvent même varier considérablement d'un individu à l'autre, ainsi que dans le temps. Par exemple, l’activité des différentes parties du système nerveux autonome diffère considérablement au cours de l’érection, de la détumescence et de la flaccidité (Becker et al., 2000c). En tant que tel, il est de plus en plus évident que le rôle du système nerveux autonome dans la fonction pénienne normale doit être coordonné avec le phénotype et l'activité des myocytes constitutifs, corporels et artériels. C'est-à-dire que la vitesse de décharge du système nerveux autonome, l'excitabilité des myocytes et les processus de transduction du signal, ainsi que l'étendue de la communication cellule à cellule entre les cellules musculaires lisses corporelles, doivent être soigneusement intégrées pour assurer une fonction érectile normale.

Un tel mécanisme d’intégration de la coordination des réponses tissulaires a été suggéré (Christ et al., 1993, 1997; Christ, 1997) et appelée «triade tissulaire syncytiale». Les principes régissant la coordination des réponses des muscles lisses corporels existent à trois niveaux: 1) signal, activation directe d’une fraction des cellules du muscle lisse corporel par les premiers messagers; c'est-à-dire les neurotransmetteurs, les neurohumeurs, les hormones, etc. 2) propagation du signal, propagation du courant électrotonique et diffusion intercellulaire des molécules / ions du second messager pertinentes via des jonctions intermédiaires; et 3) transduction du signal, transduction du signal intracellulaire dans les cellules musculaires lisses corporelles induite par l’activation des protéines G du transducteur, c’est-à-dire les deuxième et troisième messagers, etc. (Christ et al., 1993; Christ, 1997).

D. Couplage excitation-contraction

1. Distribution ionique.

La distribution des ions à travers la membrane cellulaire des muscles lisses corporels est essentielle à la compréhension de la fonction des canaux ioniques. En conjonction avec le potentiel de membrane au repos de la cellule musculaire lisse, cette distribution détermine finalement la direction du flux ionique lors de l’ouverture d’un canal ionique donné. Ces gradients ioniques sont maintenus par une série de pompes à ions à membrane active et de cotransporteurs et sont absolument essentiels au fonctionnement normal de la cellule du muscle lisse corporel.

2. K⁺ Canaux

Au moins quatre K distincts⁺ Des courants ont été décrits dans le muscle lisse corporel humain (Christ, 2000): 1) un maxi-K sensible au calcium (c.-à-d. K_Ca) canal; 2) un canal K régulé métaboliquement (c.-à-d. K_ATP) 3) un canal K de redresseur retardé (c.-à-d. K_DR) et 4) un courant de type «A». Le K_Ca canal et le K_ATP canal (voir Baukrowitz et Fakler, 2000) sont les plus bien caractérisés et probablement les plus pertinents sur le plan physiologique.

La distribution de K⁺ à travers la membrane cellulaire des muscles lisses corporels garantit que l'ouverture des canaux potassiques conduira à un efflux de K⁺ de la cellule musculaire lisse, en descendant leur gradient électrochimique. Le mouvement de la charge positive hors de la cellule entraîne une hyperpolarisation et un effet inhibiteur sur le Ca transmembranaire.²⁺ flux à travers les canaux calciques dépendants de la tension.

une. Le K_Ca Canal.

Le canal K sensible au calcium a été bien caractérisé dans les muscles lisses corporels chez l’homme et le rat (Wang et al., 2000). K_Ca Des protéines et des ARNm du canal ont été détectés à la fois dans des tissus corporels humains fraîchement isolés et dans des cellules musculaires lisses corporelles cultivées (Christ et al., 1999). En accord avec ces observations, la conductance monocanal (≈180 pS), les courants sortants des cellules entières et la sensibilité à la tension et au calcium du K_Ca canal sont remarquablement similaires lorsque l'on compare les données recueillies avec les techniques de patch-clamp sur des myocytes de muscle lisse corporel fraîchement isolés à des expériences similaires sur des cellules de muscle lisse corporel cultivées avec explant à court terme (voir page suivante). Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

Le K_Ca canal semble être un important point de convergence pour moduler le degré de contraction du muscle lisse corporel. L'activité de ce canal est augmentée suite à l'activation cellulaire de la voie de l'AMPc par 8-Br-AMPc ou PGE₁ (Lee et al., 1999a) ou la voie cGMP par 8-Br-cGMP (Wang et al., 2000). Il semble clair que les deux voies de second messager endogènes les plus pertinentes sur le plan physiologique agissent pour moduler le tonus du muscle lisse corporel (c.-à-d. La relaxation provoquée), du moins en partie, via l'activation du K_Ca sous-type de canal. L'hyperpolarisation qui en résulte est à son tour couplée à une diminution du flux de calcium transmembranaire par les canaux calciques dépendants du type L (voir ci-dessous) et, finalement, à une relaxation des muscles lisses.

b. Le K_ATP Canal.

Western blots sur des bandelettes de tissu isolées et immunocytochimie de cellules de muscle lisse corporel cultivées en utilisant des anticorps anti-K_ATPcanal, ont documenté la présence du K_ATPprotéine de canal (Christ et al., 1999). Conformément à ces observations, plusieurs études ont montré que les modulateurs du canal K, activateurs présumés du K_ATPsous-type de canal, induisent une relaxation dépendante de la concentration du muscle lisse corporel humain isolé (Andersson et Wagner, 1995). Des expériences récentes sur des cellules musculaires lisses corporelles fraîchement isolées ont mis en évidence la présence de deux cellules K distinctes sensibles à l'ATP.⁺ courants dans les cellules musculaires lisses corporelles humaines cultivées et fraîchement dissociées (Lee et al., 1999a). Conformément aux observations au niveau du canal unique, des études de patch-clamp sur des cellules entières ont documenté une augmentation significative sensible de la glibenclamide du K sortant de la cellule⁺ courants en présence du leveur du modulateur du canal K (voir Lee et al., 1999a). Ces données, allant des niveaux moléculaire aux niveaux des cellules et des tissus entiers, documentent clairement la présence et la pertinence physiologique du K_ATP sous-type de canal à la modulation du tonus du muscle lisse corporel humain.

3. Canaux calciques dépendant de la tension de type L.

La distribution des ions calcium à travers la membrane cellulaire des muscles lisses corporels garantit que l'ouverture des canaux calciques entraînera un afflux d'ions calcium dans les cellules des muscles lisses corporels le long de leur gradient électrochimique. Le mouvement de charge positive dans la cellule musculaire lisse a l'effet inverse du mouvement de K⁺ sortir de la cellule, et par conséquent, conduira à la dépolarisation. Plusieurs études ont démontré l’importance de l’afflux continu de calcium transmembranaire dans les canaux calciques dépendants du potentiel de type L pour la contraction prolongée du muscle lisse corporel humain (Fovaeus et al., 1987; Christ et al., 1989, 1990, 1991, 1992,b). Il semble y avoir un seul rapport publié de Ca entrant²⁺ courants dans le muscle lisse corporel à l’aide de méthodes directes de patch-clamp (Noack et Noack, 1997). Cependant, la plupart des données mécanistiques les plus convaincantes concernant le rôle des canaux calciques dans la modulation du tonus du muscle lisse corporel humain ont été établies à l'aide de la microscopie d'imagerie numérique de cellules de muscle lisse musculaires cultivées chargées de Fura-2. Ces études ont fourni des preuves solides de la présence et de la pertinence physiologique du flux de calcium transmembranaire dans le canal calcique dépendant du type L en réponse à l'activation cellulaire avec ET-1 (ET_{UN B}sous-type de récepteur) et de la phényléphrine (α₁sous-type de récepteur adrénergique (Christ et al., 1992b; Zhao et le Christ, 1995; Staerman et al., 1997).

4. Canaux de chlorure.

La contribution des canaux / courants de chlorure à la modulation du tonus du muscle lisse corporel humain est moins bien comprise que celle des autres canaux ioniques. Bien que l'analyse rigoureuse de Cl^- est bloqué par l’absence de bloqueurs de canaux véritablement sélectifs, il existe encore de fortes preuves de la présence d’au moins deux sous-types de Cl^- canaux sur les myocytes corporels (Christ et al., 1993), l'un sensible au calcium et l'autre à l'étirement. Le Cl sensible au calcium^- canal a une très faible probabilité d’ouverture, ce qui rend difficile l’évaluation de son importance physiologique potentielle. Le Cl sensible à l'étirement^- Ce canal peut constituer un servo-mécanisme important pour le maintien de la longueur de la cellule du muscle lisse corporel face aux gradients hydrostatiques différentiels, ou encore lors des changements rapides de pression corporelle qui se produisent lors d'altérations du débit sanguin du pénis pendant érection et détumescence normales du pénis (Fan et al., 1999).

5. Machines contractiles.

une. Contraction.

Changements dans le Ca sarcoplasmique²⁺concentration, et donc dans l'état contractile de la cellule du muscle lisse, peut survenir avec ou sans modification du potentiel membranaire (Somlyo et Somlyo, 1994; Stief et al., 1997). Les potentiels d'action ou les modifications durables de la membrane au repos dépolarisent le potentiel de la membrane, ouvrant ainsi du calcium de type L voltage-dépendant²⁺ canaux (Kuriyama et al., 1998). Ainsi, ca²⁺ pénètre dans le sarcoplasme entraîné par le gradient de concentration et déclenche la contraction. Des modifications du potentiel membranaire peuvent également être induites par des canaux membranaires autres que le calcium.²⁺ canaux. Ouverture de K⁺ canaux (voir ci-dessus) peuvent produire une hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Cette hyperpolarisation inactive les canaux calciques de type L, entraînant une diminution de la²⁺ afflux et relaxation ultérieure des muscles lisses.

Les principaux mécanismes impliqués dans les contractions du muscle lisse, non associés à des modifications du potentiel membranaire, sont la libération de₃ et la régulation de ca²⁺ sensibilité. Les deux mécanismes peuvent être importants pour l'activation du muscle lisse corporel. En ce qui concerne la cascade de phosphatidylinositol physiologiquement importante, de nombreux agonistes (par exemple, α₁-AR agonistes, ACh, angiotensines, vasopressine) se lient à des récepteurs spécifiques liés à la membrane qui sont couplés à la phospholipase C spécifique du phosphoinositide via des protéines de liaison au GTP. La phospholipase C hydrolyse ensuite le phosphatidylinositol 4,5-biphosphate en 1,2-diacylglycérol (cela active la protéine kinase C) et l’IP₃. L'IP soluble dans l'eau₃ se lie à son récepteur spécifique (Berridge et Irvine, 1984; Ferris et Snyder, 1992) sur la membrane du réticulum sarcoplasmique (compartiment intracellulaire pour le Ca²⁺ stockage), ouvrant ainsi ce Ca²⁺ canal. Depuis le ca²⁺ la concentration dans le réticulum sarcoplasmique est d'environ 1 mM, Ca²⁺ est ainsi entraîné dans le sarcoplasme par le gradient de concentration, déclenchant la contraction du muscle lisse. Cette augmentation de Ca sarcoplasmique²⁺la concentration peut activer un Ca distinct²⁺canal de libération du réticulum sarcoplasmique (c’est-à-dire le canal opéré par le récepteur de la ryanodine), ce qui entraîne une nouvelle augmentation du taux de Ca²⁺ concentration du muscle sarcoplasme (Somlyo et Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997).

Comme dans le muscle strié, la quantité de Ca libre intracellulaire²⁺ est la clé de la régulation du tonus musculaire lisse. Au repos, le taux de Ca libre sarcoplasmique²⁺ équivaut à environ ≈100 nM, alors que dans le liquide extracellulaire, le niveau de Ca²⁺ est dans la gamme de 1.5 à 2 mM. Ce gradient de plissement 10,000 est maintenu par la membrane cellulaire Ca²⁺ pompe et le Na⁺/Californie²⁺ échangeur. Une augmentation assez modeste du niveau de Ca sarcoplasmique libre²⁺ multiplie par un facteur de 3 à 5 à 550 à 700 nM puis déclenche la phosphorylation de la myosine (voir ci-dessous) et la contraction ultérieure du muscle lisse.

Dans la cellule musculaire lisse, Ca²⁺ se lie à la calmoduline, qui contraste avec les muscles striés, où le Ca²⁺_i se lie à la troponine, une protéine associée aux filaments minces (Chacko et Longhurst, 1994;Karaki et al., 1997). Le complexe calcium-calmoduline active la kinase de la chaîne légère de la myosine (MLCK) par association avec la sous-unité catalytique de l'enzyme. La MLCK active catalyse la phosphorylation des sous-unités régulatrices de la chaîne légère de la myosine (MLC).₂₀). MLC phosphorylée₂₀ active la myosine ATPase, déclenchant ainsi le cyclage des têtes de myosine (ponts transversaux) le long des filaments d’actine, ce qui entraîne la contraction du muscle lisse. Une diminution du niveau intracellulaire de Ca²⁺ induit une dissociation du complexe calcium-calmoduline MLCK, entraînant une déphosphorylation de la MLC₂₀ phosphatase à chaîne légère de la myosine et dans la relaxation du muscle lisse (Somlyo et Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997). Un état spécifique de contraction de longue durée avec une fréquence de cyclage réduite et une consommation de basse énergie (ATP) est appelé état de verrouillage. Le mécanisme de cet état de force élevée et de faible consommation d'énergie n'est pas connu.

Dans le muscle lisse du corps caverneux, qui passe la majeure partie de son temps à l’état contracté, contrairement à la plupart des muscles lisses, une composition globale en isoforme de myosine a été trouvée, intermédiaire entre les muscles lisses de l’aorte et de la vessie, exprimant généralement des caractéristiques toniques et phasées. (Di Santo et al., 1998), respectivement.

Dans le muscle lisse, la force / Ca²⁺ Le ratio est variable et dépend en partie de mécanismes d’activation spécifiques. Par exemple, les agonistes des α-AR induisent une force / Ca plus élevée²⁺ rapport à une augmentation induite par la dépolarisation (c.-à-d. KCl) du calcium intracellulaire²⁺, suggérant un effet «sensibilisant au calcium» des agonistes. De plus, il a été démontré qu’à une concentration constante de Ca sarcoplasmique²⁺ niveau, une diminution de la force («désensibilisation au calcium») peut être observée. L'effet des agonistes sensibilisants sur le calcium est provoqué par les protéines liant le GTP qui génèrent la protéine kinase C ou l'acide arachidonique en tant que seconds messagers (Karaki et al., 1997; Kuriyama et al., 1998). Le mécanisme majeur de Ca²⁺ la sensibilisation de la contraction du muscle lisse se fait par inhibition de la myosine phosphatase du muscle lisse, augmentant ainsi le MLC₂₀ phosphorylation par l’activité de niveau basal de MLCK. La phosphorylation de la myosine résultante et la contraction subséquente du muscle lisse se produisent donc sans modification du taux de Ca sarcoplasmique.²⁺ concentration. Californie²⁺ la sensibilisation par la voie Rho-A / Rho-kinase contribue à la phase tonique de la contraction induite par l'agoniste dans le muscle lisse, et une activation anormalement accrue de la myosine par ce mécanisme peut jouer un rôle dans certaines maladies (Somlyo et Somlyo, 2000). Cette voie de la rho-A / Rho-kinase sensibilisant au calcium peut également jouer un rôle synergique dans la vasoconstriction caverneuse pour maintenir la flaccidité pénienne. La rho-kinase est connue pour inhiber la phosphatase de la chaîne légère de la myosine et pour phosphoryler directement la chaîne légère de la myosine, entraînant une augmentation nette de la myosine activée et la promotion de la contraction cellulaire. Bien que la protéine Rho-kinase et l'ARNm aient été détectés dans un tissu caverneux, le rôle de la Rho-kinase dans la régulation du tonus caverneux est inconnu. En utilisant l'antagoniste de la rho-kinase, Y-27632, Chitaley et al. (2001) ont examiné le rôle de la Rho-kinase dans le tonus caverneux, en partant de l'hypothèse que l'antagonisme de la Rho-kinase entraîne une augmentation de la pression du corps caverneux, déclenchant la réponse érectile indépendamment du NO. Ils ont constaté que l'antagonisme de la rho-kinase stimulait l'érection du pénis du rat indépendamment de NO et ont suggéré que ce principe pourrait constituer une alternative potentielle pour le traitement de la dysfonction érectile (ED).Chitaley et al., 2001).

b. Relaxation.

Comme dans les autres muscles lisses, la relaxation des muscles lisses corporels passe par les systèmes intracellulaires cycliques messagers nucléotide / protéine kinase. Par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques, par exemple les β-AR, les agonistes activent l'adénylyl cyclase liée à la membrane, ce qui génère l'AMPc. L'AMPc active ensuite la protéine kinase A (ou cAK) et, dans une moindre mesure, la protéine kinase G (ou cGK). Le facteur natriurétique auriculaire (ANF) agit via la GC liée à la membrane (Lucas et al. 2000), alors que NO stimule la forme soluble de la GC (voir ci-dessus); les deux génèrent du cGMP, qui active cGKI et, dans une moindre mesure, cAK. CGKI et cAK phosphorylés phospholambane activés, une protéine qui inhibe normalement le Ca²⁺ pomper dans la membrane du réticulum sarcoplasmique. La CA²⁺ la pompe est alors activée et, par conséquent, le niveau de Ca cytoplasmique libre²⁺est réduite, entraînant une relaxation des muscles lisses. De même, les protéines kinases activent le Ca-membrane cellulaire²⁺pompe, conduisant à une diminution de Ca sarcoplasmique²⁺concentration et à la relaxation ultérieure (Somlyo et Somlyo, 1994;Karaki et al., 1997).

IV Pharmacologie des thérapies actuelles et futures

A. Dysfonction érectile - Facteurs de risque

La dysfonction érectile est souvent classée en quatre types différents: psychogène, vasculogène ou organique, neurologique et endocrinologique. Il peut également être iatrogène et être l’effet secondaire de différents traitements pharmacologiques. Pendant longtemps, on a cru que les facteurs psychogènes étaient prédominants. Cependant, bien qu’il soit difficile de séparer les facteurs psychogènes de la maladie organique, on a découvert que le DE vasculogène était responsable d’environ 75% des patients du DE (1).Déclaration de consensus des Instituts nationaux de la santé, 1993).

La dysfonction érectile peut être due à l'incapacité du muscle lisse pénien à se détendre. Cette incapacité peut avoir plusieurs causes, notamment des lésions nerveuses, des lésions endothéliales, une altération de l'expression / de la fonction du récepteur ou des voies de transduction impliquées dans la relaxation et la contraction de la cellule musculaire lisse. En général, les patients atteints de dysfonction érectile répondent bien aux traitements pharmacologiques actuellement disponibles. Chez ceux qui ne répondent pas au traitement pharmacologique (10 sur 15% des patients atteints de DE), une altération structurelle des composants du mécanisme érectile peut être suspectée. Diverses maladies généralement associées à l'impuissance peuvent modifier les mécanismes qui contrôlent le tonus du muscle lisse pénien. Souvent, les changements dans lal-arginine / NO / cGMP système sont impliqués.

Le vieillissement est un facteur de risque important de dysfonctionnement érectile et on a estimé que 55% des hommes sont impuissants à l’âge de 75 (Kaiser, 1991; Melman et Gingell, 1999; Johannet et al., 2000). Garban et al. (1995) ont trouvé que l'activité de la NOS soluble diminuait de manière significative dans le tissu pénien des rats sénescents. L'expression de l'ARNm de la NOS était plus faible chez les rats plus âgés que chez les plus jeunes (Dahiya et al., 1997). Dans un autre modèle de vieillissement chez le rat, le nombre de fibres nerveuses contenant du NOS dans le pénis a diminué de manière significative, et la réponse érectile à la stimulation centrale et périphérique a diminué (Carrier et al., 1997). Chez le lapin vieillissant, le relâchement du corps caverneux dépendant de l'endothélium était atténué; Cependant, eNOS était régulé positivement à la fois dans l'endothélium vasculaire et le muscle lisse corporel (Haas et al., 1998).

Le diabète sucré est souvent associé à la DE (Saenz de Tejada et Goldstein, 1988; Melman et Gingell, 1999; Johannes et al., 2000) et avec une altération des mécanismes érectiles dépendants du NOS. Dans le corps caverneux isolé de patients diabétiques impuissants, la relaxation neurogène et dépendante de l’endothélium était altérée (Saenz de Tejada et al., 1989), et cela a également été trouvé chez des lapins chez qui le diabète était induit par l'alloxane (Azadzoi et Saenz de Tejada, 1992). L'activité pénienne NOS et la teneur en NOS pénienne ont été réduites chez les modèles de rats atteints de diabète de type I et de type II avec DE (1).Vernet et al., 1995). Cependant, chez les rats diabétiques induits par la streptozotocine, la liaison du NOS a augmenté (Sullivan et al., 1996), et l'activité de la NOS dans le tissu pénien était significativement plus élevée que chez les témoins, malgré une dégradation importante du comportement d'accouplement et des indications d'un potentiel érectile défectueux (Elabbady et al., 1995). Chez l’homme, il a été suggéré que la DE diabétique était liée aux effets des produits finaux de la glycation avancée sur la formation de NO (Seftel et al., 1997).

L'athérosclérose et l'hypercholestérolémie sont des facteurs de risque importants impliqués dans le développement d'une DE vasculogénique. On a également constaté que l’hypercholestérolémie altère la relaxation du muscle lisse du corpus cavernosum du lapin due à l’endothélium (Azadzoi et Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). L'hypercholestérolémie n'a pas affecté l'activité de la NOS, mais a altéré le relâchement neurogène, dépendant de l'endothélium, du tissu du corps caverneux de lapin. La relaxation dépendante de l’endothélium s’est améliorée après le traitement parl-arginine, il a été supposé qu'il y avait une formation déficiente de NO en raison du manque de disponibilité de l-arginine chez les animaux hypercholestérolémiques.

Dans un modèle de lapin de DE athérosclérotique (Azadzoi et Goldstein, 1992;Azadzoi et al., 1997), il a été montré qu'une ischémie caverneuse chronique altérait non seulement la relaxation dépendant de l'endothélium, mais également le corps neurogène du corps caverneux et l'activité de la NOS (Azadzoi et al., 1998). Il y avait aussi une augmentation de la production d’eicosanoïdes constricteurs dans le corps caverneux. lL'administration d'arginine n'a pas permis d'améliorer la relaxation du corps caverneux, ce qui pourrait être dû à une altération de l'activité de la NOS et à une réduction de la formation de NO.

Le tabagisme est un facteur de risque majeur dans le développement de l'impuissance (Mannino et al., 1994). Chez le rat, le tabagisme chronique passif a entraîné une hypertension systémique modérée indépendante de l'âge et une diminution marquée de l'activité de la NOS du pénis et de la teneur en nNOS (Xie et al., 1997). Cela ne s'est pas traduit par une réduction de la réponse érectile à la stimulation nerveuse électrique ni par une diminution de l'eNOS pénien.

B. Médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile

Une grande variété de médicaments ont été utilisés pour le traitement de la dysfonction érectile. Notre compréhension des mécanismes de l'action des médicaments et de l'érection du pénis a considérablement progressé. À l'heure actuelle, il semble exister un fondement rationnel à la classification thérapeutique des médicaments actuellement utilisés. Une telle classification utile a été suggérée parHeaton et al. (1997), dans lesquels les traitements de DE ont été divisés en cinq grandes classes selon leur mode d’action: I) les initiateurs centraux; II) initiateurs périphériques; III) climatiseurs centraux; IV) conditionneurs périphériques; et V) autre. Les médicaments peuvent être subdivisés par les voies d'administration, par exemple.

C. Médicaments pour l'administration intracaverneuse

Parmi les nombreux médicaments testés (Jünemann et Alken, 1989;Jünemann, 1992; Grégoire, 1992; Linet et Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua et al., 2000; Levy et al., 2000; Lue et al .; 2000), seuls trois, utilisés seuls ou en association, ont été largement acceptés et administrés à long terme, à savoir la papavérine, la phentolamine et la PGE₁ (alprostadil). Les expériences expérimentales et cliniques avec plusieurs autres agents utilisés pour le traitement et discutées ci-dessous sont limitées.

1. Papaverine.

La papavérine est souvent classée comme inhibiteur de la phosphodiestérase, mais le médicament a un mode d’action très complexe et peut être considéré comme un «médicament à action multiniveau» (Andersson, 1994). Il est difficile de déterminer lequel de ses plusieurs mécanismes d’action possibles est celui qui prédomine aux concentrations élevées auxquelles on peut s’attendre lors de l’injection intracaverneuse du médicament. In vitro, il a été démontré que la papavérine détend les artères péniennes, les sinusoïdes caverneux et les veines péniennes (Kirkeby et al., 1990). Chez les chiens, Juenemann et al. (1986) ont démontré que la papavérine avait un double effet hémodynamique, diminuant la résistance à l’entrée artérielle et augmentant la résistance à l’écoulement veineux. Ce dernier effet, qui a également été démontré chez l'homme (Delcour et al., 1987), peut être liée à l'activation par la papavérine d'un mécanisme veino-occlusif.

Étant donné que le principal mécanisme d'action de la papavérine est l'inhibition non sélective de la PDE et que les activités principales de la PDE dans le corps caverneux humain semblent être PDE3 et PDE5, inhibiteurs de la PDE injectables agissant sur ces isoenzymes, mais dépourvus des effets secondaires «non spécifiques» de la papavérine , serait une alternative intéressante.

2. Antagonistes des α-adrénocepteurs.

une. Phentolamine.

La phentolamine est un antagoniste compétitif des α-AR ayant une affinité similaire pour les α₁- et α₂-ARs, et c’est son principal mécanisme d’action. Cependant, le médicament peut bloquer les récepteurs de 5-HT et provoquer la libération d'histamine par les mastocytes. La phentolamine semble également avoir une autre action, impliquant éventuellement l’activation du NOS (Traish et al., 1998). Comme la phentolamine bloque de manière non sélective les α-AR, on peut s’attendre à ce qu’en bloquant les α préjonctionnels.₂-ARs, cela augmenterait la libération de NA par les nerfs adrénergiques, contrecarrant ainsi son propre α postjonctionnel₁-AR actions bloquantes. On ignore si une telle action contribue ou non à l'efficacité limitée de la phentolamine administrée par voie intracaverneuse pour produire une érection.

Chez le chien, la phentolamine, comme la papavérine, diminue la résistance à l'entrée artérielle dans le pénis. Cependant, la papavérine, mais non la phentolamine, a augmenté la résistance à l’écoulement veineux (Juenemann et al., 1986). L’absence d’effet de la phentolamine intracaverneuse sur le flux veineux a également été démontrée chez l’homme (Wespes et al., 1989).

Il existe un manque général d'informations sur la pharmacocinétique de la phentolamine. Le médicament a une efficacité réduite lorsqu’il est administré par voie orale, probablement en raison d’un métabolisme de premier passage important. Un écart entre la demi-vie plasmatique (30 min) et la durée de l'effet (2.5 – 4 h) a été démontré (Imhof et al., 1975) On ne sait pas si cela peut être attribué à des métabolites actifs. Lorsque le médicament est administré par voie intracaverneuse, la concentration sérique de phentolamine atteindra un maximum entre 20 et 30 min, puis baissera rapidement à des niveaux indétectables (Hakenberg et al., 1990).

Les effets indésirables les plus courants de la phentolamine après administration intraveineuse sont l'hypotension orthostatique et la tachycardie. Des arythmies cardiaques et des infarctus du myocarde ont été rapportés, mais ils sont très rares. Théoriquement, de tels effets peuvent se produire également après l'administration intracorporelle, mais cela ne semble pas encore être le cas. Dans la plupart des cas, une seule injection intracaverneuse de phentolamine n'entraîne pas une réponse érectile satisfaisante, le médicament est largement utilisé en association avec la papavérine (Zorgniotti et Lefleur, 1985; Jünemann et Alken, 1989) ou VIP (Gerstenberg et al., 1992).

b. Thymoxamine.

La thymoxamine (moxisylyte) exerce une action bloquante compétitive et relativement sélective sur α₁-ARs. En outre, il peut avoir des actions antihistaminiques. In vitro, le moxisylyte a relaxé les préparations de corps caverneux humain contractés par NA (Imagawa et al., 1989) mais était moins puissant que la prazosine et la phentolamine.

On en sait peu sur sa pharmacocinétique, mais après administration systémique, son effet a une durée d'effet allant de 3 à 4 h. Le moxisylyte est un précurseur de médicament, rapidement transformé en un métabolite actif dans le plasma (déacétylmoxisylyte). L'élimination du métabolite actif se produit parN-déméthylation, sulfo et glucuroconjugaison. leNle métabolite déméthylé est sulfoconjugué seulement. L’urine est la principale voie d’excrétion (Marquer et Bressole, 1998).

Il a été démontré que le moxisylyte provoque une érection lorsqu’il est injecté par voie intracaverneuse (Brindley, 1986) et dans une étude croisée à double insu, Buvat et al. (1989) a montré qu'elle était plus active que la solution saline mais moins active que la papavérine. Buvat et al. (1989) ont rapporté les expériences d'injections intracaverneuses de moxisylyte chez des patients 170 présentant une impuissance et ont souligné que le médicament ne provoquait pas, mais facilitait l'érection en induisant une tumescence prolongée. Ils ont également souligné que le principal avantage du médicament était sa sécurité. Seuls deux des patients 170 ayant reçu une injection ont présenté une érection prolongée. Buvat et al. (1991), comparant papaverine et moxisylyte, ont également constaté que le moxisylyte avait moins tendance à produire une fibrose corporelle que la papavérine (1.3 versus 32%). Les aspects positifs de la sécurité ont été soulignés par Arvis et al. (1996), qui n'ont signalé aucun effet secondaire grave chez les hommes 104 suivis pendant X mois et effectuant des auto-administrations 11.

Dans une étude comparative entre le moxisylyte et la PGE₁, Buvat et al. (1996) a montré que PGE₁ était significativement plus efficace que le moxisylyte (% de 71 versus 50), en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement artériogène (96 versus 46%). Cependant, le moxisylyte était significativement mieux toléré que la PGE₁ causant moins d'érections prolongées et moins de réactions douloureuses.

En tant que médicament facilitant, le moxisylyte peut constituer une alternative raisonnable au traitement de la dysfonction érectile. Un développement intéressant est le moxisylyte nitrosylé, qui peut servir de donneur combiné de NO et de α₁-AR antagoniste (de Tejada et al., 1999). Les expériences cliniques avec ce médicament manquent à ce jour.

3. Prostaglandine E₁ (Alprostadil).

PGE₁, injecté par voie intracaverneuse ou administré par voie intra-urétrale, est actuellement l'un des médicaments les plus largement utilisés pour le traitement de la DE (Linet et Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom et al., 1996; Padma-Nathan et al., 1997), et plusieurs aspects de ses effets et de son utilisation clinique ont été passés en revue (Linet et Ogrinc, 1996; Porst, 1996). Dans les essais cliniques, 40 à 70% des patients atteints de dysfonction érectile répondent à une injection intracaverneuse de PGE₁. La raison pour laquelle un nombre considérable de patients ne répondent pas est inconnue. Angulo et al. (2000) caractérisé les réponses à la PGE₁dans le muscle lisse trabéculaire humain et les artères résistantes au pénis, qui ont montré une grande variabilité dans la réponse aux EGP₁. Ils ont trouvé une corrélation entre la réponse in vitro et la réponse clinique érectile et ont suggéré que leurs résultats pourraient expliquer pourquoi certains patients répondent et d'autres pas à la PGE intracaverneuse.₁.

PGE₁ est métabolisé dans le tissu pénien en PHE₀ (Hatzinger et al., 1995), qui est biologiquement actif et peut contribuer à l’effet des PGE₁ (Traish et al., 1997a). PGE₁ peut agir partiellement en inhibant la libération de NA (Molderings et al., 1992), mais l'action principale de PGE₁ et PGE₀ probablement augmenter les concentrations intracellulaires d’AMPc dans les cellules musculaires lisses du corps caverneux par stimulation des récepteurs EP (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995; Cahn et al., 1996; Traish et al., 1997a).

PGE₁ est connu pour avoir une variété d'effets pharmacologiques. Par exemple, il produit une vasodilatation systémique, empêche l’agrégation plaquettaire et stimule l’activité intestinale. Administré par voie systémique, le médicament a été utilisé cliniquement dans une mesure limitée. On en sait peu sur sa pharmacocinétique, mais son action est courte et son métabolisme est important. 70% peut être métabolisé en un seul passage par les poumons (Gloub et al., 1975), ce qui peut expliquer en partie pourquoi il provoque rarement des effets indésirables circulatoires lors d’une injection intracaverneuse.

Angulo et al. (2000) démontré que la combinaison de PGE₁ avec S-Nitrosoglutathion (SNO-Glu) assoupli de manière constante le muscle lisse du pénis, que celui-ci soit bien relaxé ou non de la PGE₁. Ils ont suggéré que la réponse clinique à la PGE₁ peut être limitée chez certains patients par le manque spécifique de réponse du muscle lisse pénien à la PGE₁ tout en maintenant la capacité de se détendre en réponse à des agents qui activent d'autres voies de relaxation. Une combinaison de PGE₁ et SNO-Glu avaient une interaction synergique pour relâcher le muscle lisse trabéculaire pénien, et il a été supposé qu'une telle combinaison pourrait avoir des avantages thérapeutiques significatifs dans le traitement de la DE chez l'homme.

4. Polypeptide intestinal vasoactif.

Comme discuté précédemment, plusieurs chercheurs ont postulé un rôle de VIP en tant que neurotransmetteur et / ou neuromodulateur dans le pénis, mais son importance pour l'érection du pénis n'a pas été établie (Andersson et Wagner, 1995; Andersson et Stief, 1997). Cependant, l’incapacité du VIP à produire une érection lorsqu’elle est injectée par voie intracaverneuse (18).Wagner et Gerstenberg, 1988) ou des hommes impuissants (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) indique qu'il ne peut s'agir du principal médiateur NANC pour la relaxation des tissus érectiles péniens.

Il a été démontré que VIP produisait une vaste gamme d’effets. C'est un vasodilatateur puissant, il inhibe l'activité contractile de nombreux types de muscles lisses, stimule la contractilité cardiaque et de nombreuses sécrétions exocrines. Il stimule l'adénylate cyclase et la formation d'AMP cyclique (Fahrenkrug, 1993).

Wagner et Gerstenberg (1988) ont constaté que, même à fortes doses (60 ug), VIP était incapable d’induire une érection lors d’une injection intracaverneuse chez des hommes puissants. D'autre part, lorsqu'il est utilisé en conjonction avec une stimulation visuelle ou vibratoire, le VIP intracaverneux facilite l'érection normale.Kiely et al. (1989) injection de VIP, de papavérine et de combinaisons de ces médicaments avec la phentolamine par voie intracorporelle chez douze hommes présentant une impuissance d’étiologie variable. Ils ont confirmé que VIP seul est peu capable d'induire des érections du pénis humain. Cependant, en association avec la papavérine, le VIP produisait une rigidité pénienne similaire à celle obtenue avec la papavérine et la phentolamine. Gerstenberg et al. (1992) VIP administré par voie intracaverneuse avec de la phentolamine à des patients présentant une insuffisance érectile sous 52. Quarante pour cent des patients avaient déjà reçu un traitement par la papavérine seule ou par la papavérine et la phentolamine. Après stimulation sexuelle, tous les patients ont obtenu une érection suffisante pour la pénétration. Les patients précédemment traités avec de la papavérine ou de la papavérine / phentolamine ont déclaré que l'action de la combinaison de VIP ressemblait davantage au cycle coïtal normal. Aucun patient n'a développé de priapisme, de fibrose corporelle ou d'autres complications graves (Gerstenberg et al., 1992). Ces résultats positifs ont été confirmés par d’autres chercheurs (McMahon, 1996; Dinsmore et Alderdice, 1998; Sandhu et al., 1999) Ainsi, Sandhu et al. (1999) ont découvert que l'utilisation d'un nouvel auto-injecteur dans une étude à double insu contrôlée par placebo sur des patients 304 atteints de dysfonctionnement psychogène, sur plus de 81% des patients et 76% des partenaires a signalé une amélioration de la qualité de vie.

Le VIP administré par voie intraveineuse peut entraîner une hypotension, une tachycardie et des bouffées vasomotrices (Palmer et al., 1986; Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Cependant, la demi-vie plasmatique du peptide est courte, ce qui peut contribuer au fait que les effets indésirables systémiques sont rares lorsqu’il est administré par voie intracaverneuse (McMahon, 1996; Sandhu et al., 1999). L'événement indésirable principal semblait être une rougeur faciale transitoire.

Il semble que le VIP administré par voie intracaverneuse à la phentolamine puisse constituer une alternative aux traitements plus classiques à la papavérine / phentolamine ou à la PGE.₁, mais une plus grande expérience est nécessaire pour donner une évaluation juste des avantages et des inconvénients de cette combinaison.

5. Peptide lié au gène de la calcitonine.

Stief et al. (1990)CGRP démontré dans les nerfs du corps caverneux humain et suggéré son utilisation dans ED. Dans les vaisseaux sanguins humains de différentes régions, le CGRP est connu pour être un puissant vasodilatateur. Son effet peut être dépendant ou indépendant de l'endothélium vasculaire (Crossman et al., 1987;Persson et al., 1991). Le peptide a relaxé l’artère pénienne bovine par une action directe sur les cellules musculaires lisses (Alaranta et al., 1991), ce qui suggère qu'il pourrait avoir des effets importants sur le système vasculaire pénien.

Chez les patients, l'injection intracaverneuse de CGRP a entraîné une augmentation liée à la dose du flux artériel pénien, de la relaxation des muscles lisses caverneux, de l'occlusion de la sortie caverneuse et des réponses érectiles. La combinaison du CGRP et du PGE₁ peut être plus efficace que PGE₁ seul (Stief et al., 1991b;Djamilian et al., 1993; Truss et al., 1994b).

En tant qu'initiateur de l'érection, le CGRP peut être utile à des fins thérapeutiques et ne peut être exclu en tant que médicament facilitant, seul ou en association avec d'autres médicaments, mais pour évaluer son potentiel, une plus grande expérience est nécessaire.

6. Linsidomine Chlorhydrate.

Il est raisonnable de supposer que les médicaments agissant par l'intermédiaire de NO peuvent être utiles pour le traitement de la dysfonction érectile. La linsidomine, le métabolite actif du médicament anti-angineux molsidomine, agirait par libération non enzymatique de NO (Feelisch, 1992; Rosenkranz et al., 1996), qui, en stimulant la GC soluble, augmente la teneur en GMP cyclique dans les cellules musculaires lisses et produit une relaxation. La linsidomine inhibe également l’agrégation plaquettaire (Reden 1990), et dans certains pays, il est homologué pour le traitement du vasospasme coronarien et de l’angiographie coronarienne. On a signalé que le médicament avait une demi-vie plasmatique d’environ 1 à 2 h (Wildgrube et al., 1986;Rosenkranz et al., 1996).

La linsidomine détend efficacement les préparations de corps caverneux de lapin et d’homme contractées par NA ou ET-1 d’une manière dépendante de la concentration (Holmquist et al., 1992a). Dans les études préliminaires, Stief et al. (1991a, 1992), Et Truss et al. (1994a)ont étudié l'effet de la linsidomine injectée par voie intracorporelle chez des patients impuissants et ont découvert que le médicament induisait une réponse érectile en augmentant l'afflux artériel et en relaxant le muscle lisse caverneux. Aucun effet secondaire systémique ou local n'a été observé et aucun patient n'a eu une érection prolongée. Ces résultats prometteurs n’ont pas été confirmés par d’autres chercheurs (Porst, 1993; Wegner et al., 1994). Des essais cliniques randomisés contrôlés par placebo doivent être effectués pour déterminer si la linsidomine est une alternative thérapeutique utile aux médicaments existants disponibles pour l'injection intracorporelle.

Un autre donneur de NO, le nitroprussiate de sodium (SNP), a été administré par voie intracorporelle pour le traitement de la dysfonction érectile, mais son efficacité n’a pas été démontrée (Martinez-Pineiro et al., 1995; Tarhan et al., 1996, 1998) et provoqué une hypotension profonde. Ces résultats plutôt décourageants chez les donneurs de NO n'excluent pas que les médicaments agissant par le biais dulLa voie -arginine / NO / GC / GMPc peut être efficace pour le traitement de la dysfonction érectile (voir ci-dessous).

D. Médicaments à usage non intracaverneux

Les médicaments pouvant être administrés autrement que par voie intracaverneuse peuvent présenter plusieurs avantages pour le traitement de la DE (Morales et al., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Il existe généralement une forte réponse placebo (30 à 50%) aux médicaments administrés de manière non intracaverneuse. Par conséquent, les essais contrôlés par placebo et les instruments valides utilisés pour mesurer la réponse sont obligatoires pour permettre une évaluation adéquate des effets.

1. Nitrates organiques.

On pense que la nitroglycérine et d’autres nitrates organiques provoquent une relaxation des muscles lisses en stimulant la GC soluble via la libération enzymatique de NO (Feelisch, 1992). On a constaté que la nitroglycérine et le nitrate d’isosorbide relaxaient des bandes isolées de corps caverneux humain (Heaton, 1989).

L'administration transdermique de nitroglycérine est bien établie dans le traitement de l'angine de poitrine. L’observation que l’application topique de nitroglycérine sur le pénis peut conduire à une érection adéquate pour les rapports sexuels (Talley et Crawley, 1985) a stimulé plusieurs études sur l'efficacité de ce mode de traitement potentiel de la dysfonction érectile.

Owen et al. (1989) ont mené une étude à double insu contrôlée par placebo sur l'effet de la pommade à la nitroglycérine appliquée sur le pénis de patients impuissants avec 26 et portant un diagnostic d'impuissance organique, psychogène ou de type mixte. En ce qui concerne le placebo, la nitroglycérine a significativement augmenté la circonférence du pénis chez 18 des patients 26 et, chez les patients de 7 of 20, elle a augmenté le flux sanguin dans les artères caverneuses. Une hypotension et des maux de tête ont été observés chez un patient. Dans un essai à double insu, randomisé et contrôlé par placebo, Claes et Bart (1989) hommes impuissants sous 26 traités avec des patchs à la nitroglycérine. Ils ont observé une réponse positive à la nitroglycérine avec un retour à une fonction sexuelle satisfaisante chez les patients traités par 12 (46%), ainsi qu'une amélioration de la fonction érectile chez 9 (35%). Seul 1 du 26 a signalé une restauration de la puissance avec des patchs placebo. Douze des patients ont signalé des maux de tête légers à modérés au cours du traitement par la nitroglycérine.

Les effets du pansement à la nitroglycérine appliqué sur le pénis ont également été étudiés chez des patients impuissants avec 10: Meyhoff et al. (1992). Ils ont constaté que, lors des tests en laboratoire, tous les patients obtenaient une réponse érectile. Lorsque le plâtre a été auto-administré, l'activité a été rétablie sur quatre, une semi-rigidité insuffisante pour les rapports sexuels sur deux, une tumescence sur trois et aucun effet sur un. Sept patients se sont plaints de maux de tête. Une réponse érectile suffisante au même plâtre à la nitroglycérine a été observée chez 5 chez des patients 17 présentant une lésion de la moelle épinière (Sønksen et Biering-Sørensen, 1992).

Comparaison de la nitroglycérine transdermique et de l’injection intracaverneuse de papavérine chez des patients atteints de 28 présentant des lésions de la moelle épinière et un dysfonctionnement érectile, Renganathan et al. (1997) ont constaté que 61% répondait à la nitroglycérine et 93% à la papavérine. La papavérine était compliquée chez neuf patients, alors que le seul effet secondaire de la nitroglycérine transdermique était un léger mal de tête (21%). Même si son efficacité est limitée et que les maux de tête semblent être un effet secondaire fréquent, la nitroglycérine transdermique peut constituer un traitement efficace chez certains patients.

2. Inhibiteurs de la phosphodiesterase.

Lal- la voie -arginine / NO / GC / GMP semble être la plus importante pour l'érection du pénis chez certaines espèces (voir ci-dessus), et les résultats récents concernant le sildénafil, un inhibiteur sélectif de PDE5 spécifique du GMP, le cas aussi chez l'homme (Boolell et al., 1996a,b). Le sildénafil est 4000 fois plus sélectif pour PDE5 que pour PDE3, 70 fois plus sélectif pour PDE5 que PDE4, mais seul X fois plus sélectif pour PDE10 que pour PDE5 (Ballard et al., 1998; Moreland et al., 1998, 1999). Le sildénafil est rapidement absorbé après administration orale (biodisponibilité 41%) et a une demi-vie plasmatique de 3 à 5 h.

Un grand nombre d'essais en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo ont montré que le sildénafil peut améliorer les érections chez les hommes atteints de DE, que la cause soit due à des facteurs psychogènes, organiques ou mixtes (Steers, 1999; Levy et al., 2000). PDE5 ne se limitant pas au pénis, mais pouvant se retrouver également dans d’autres tissus, il peut en résulter des effets indésirables tels que congestion nasale, dyspepsie, maux de tête, bouffées de chaleur du visage et du thorax et diarrhée. Les éventuels effets secondaires cardiovasculaires et visuels ont dominé les discussions sur la sécurité. L'utilisation de nitrates est une contre-indication absolue au sildénafil. Plusieurs, mais pas la totalité, des décès associés à l'utilisation du sildénafil ont été attribués à l'utilisation concomitante de nitrates. D'après l'expérience acquise jusqu'à présent, le sildénafil doit être considéré comme un médicament sans risque (Conti et al., 1999;Steers, 1999; Zusman et al., 1999).

Le sildénafil semble être l’un des agents oraux les plus prometteurs pour le traitement de la dysfonction érectile. Le taux de réponse élevé et la bonne tolérance en font une première alternative attrayante aux patients qui auraient déjà été considérés comme candidats au traitement par injection.

Comme mentionné précédemment, plusieurs autres inhibiteurs sélectifs de PDE5 sont en développement (Meuleman et al., 1999; Giuliano et al., 2000c; Noto et al., 2000; Oh et al., 2000; Rotella et al., 2000; Stark et al., 2000), mais la quantité de données cliniques disponibles pour l'évaluation est limitée.

3. Prostaglandine E₁.

Les agents vasoactifs peuvent être administrés par voie topique à la muqueuse urétrale et peuvent apparemment être absorbés par le corps spongieux et transférés dans les corps caverneux. PGE₁ (alprostadil) et une ÉGP₁La combinaison prazosine / prazosine a provoqué des érections chez la majorité des patients atteints de dysfonctionnement ED chronique organique (Peterson et al., 1998). Dans une étude prospective multicentrique à double insu et contrôlée par placebo, menée auprès de patients traités par 68 présentant une dysfonction érectile de longue date et principalement d'origine organiqueHellstrom et al., 1996), l'alprostadil administré par voie transurétrale a produit un élargissement complet du pénis en% 75.4 et 63.6% des patients ont déclaré avoir eu des rapports sexuels. L'effet indésirable le plus couramment observé a été la douleur au pénis, ressentie par 9.1 jusqu'à 18.3% des patients traités par alprostadil. Il n'y a pas eu d'épisodes de priapisme. Dans une autre étude à double insu et contrôlée par placebo menée chez des hommes 1511 atteints de dysfonction érectile chronique de diverses causes organiques, 64.9% a eu des rapports sexuels avec succès lors du traitement par l'alprostadil transurétral, comparé à 18.6% sous placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Encore une fois, l’effet indésirable le plus courant était une douleur pénienne légère (10.8%). Des expériences positives ont également été rapportées par Guay et al. (2000) examen rétrospectif des patients 270. Pour les hommes jugés problématiques par les injections intracaverneuses, la facilité d'administration intra-urétrale d'alprostadil est une option. La douleur pénienne reste un problème chez de nombreux patients.

4. K⁺ Ouvre-chaînes.

Plusieurs K⁺ des canaux ouverts (pinacidil, cromakalim, lemakalim et nicorandil) se sont révélés efficaces pour détendre les tissus caverneux isolés des animaux et des hommes, et pour produire une érection par injection intracaverneuse chez les singes et les humains (Andersson, 1992; Benevides et al., 1999). Cependant, seul le minoxidil, un vasodilatateur artériolaire utilisé comme antihypertenseur chez les patients souffrant d'hypertension grave, semble avoir été expérimenté chez l'homme. Le minoxidil est un promédicament non actif in vitro mais métabolisé dans le foie en molécule active, le sulfate de minoxidil NO (McCall et al., 1983). Il a été démontré que le sulfate de minoxidil possède les propriétés d’un K⁺ ouvreur de canal. Le minoxidil est bien absorbé, à la fois par le tractus gastro-intestinal et par la voie transdermique, mais sa biotransformation en métabolite actif n'a pas été évaluée chez l'homme. Le médicament a une demi-vie plasmatique de 3 à 4 h, mais la durée de ses effets vasculaires est de 24 h ou même plus.

Dans un essai à double insu, le minoxidil a été administré à des patients 33 présentant une impuissance neurogène et / ou artérielle et comparé à un placebo (gel lubrifiant) et à la nitroglycérine (2.5 g de 10% pommade). Le minoxidil a été appliqué sur le gland du pénis sous forme de 1 ml d’une solution à 2%. Le minoxidil a été supérieur au placebo et à la nitroglycérine en augmentant la rigidité du pénis, et il a été suggéré que le médicament puisse être envisagé pour le traitement à long terme de l'impuissance organique (Cavallini, 1991, 1994).

Les principaux effets indésirables du médicament, lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement de l'hypertension, sont la rétention d'eau et de sel, les effets cardiovasculaires consécutifs à l'activation du baroréflexe et l'hypertrichose. Aucun effet indésirable n’a été signalé lors de l’utilisation du médicament pour le traitement de la dysfonction érectile, mais les expériences vécues sont limitées.

Le principe de K⁺ l’ouverture des canaux est intéressante et les expériences préliminaires avec le minoxidil semblent prometteuses, mais des essais cliniques contrôlés sont nécessaires pour confirmer et évaluer l’efficacité et les effets indésirables du médicament chez les patients atteints de DE.

5. Antagonistes des α-adrénocepteurs.

une. Phentolamine.

Les premières études avec la phentolamine orale ont montré un certain succès chez les patients présentant une insuffisance érectile non spécifique (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti et Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) L’administration «à la demande» de phentolamine, considérée comme non intracaverneuse, est une approche prometteuse pour le traitement de l’impuissance. Becker et al. (1998) ont mené une étude à double insu contrôlée par placebo avec 20, 40 et 60 mg de phentolamine par voie orale chez des patients atteints de dysfonction érectile et présentant une probabilité élevée d'étiologie organogène, et ont montré que le médicament était bénéfique. Il n’ya pas eu de complications sérieuses, mais certains effets secondaires circulatoires ont été observés après la prise de 60 mg.

Selon les manuels scolaires (Hoffman et Lefkowitz, 1996), l’utilisation de phentolamine peut être associée à un risque cardiaque considérable, entraînant une hypotension, une tachycardie, des arythmies cardiaques et des événements cardiaques ischémiques. Cependant, ces actions se rapportent à l'utilisation intraveineuse du médicament. La phentolamine orale, à des doses allant jusqu'à 150 mg, semble avoir des effets hémodynamiques bénéfiques modérés à court terme chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (Gould et Reddy, 1979; Schreiber et al., 1979). Aux doses nécessaires pour améliorer la réponse érectile (20 – 40 mg), peu d’effets cardiovasculaires indésirables ont été observés (Goldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).

Goldstein (2000) ainsi que Goldstein et al. (2001) ont passé en revue les expériences de phentolamine par voie orale dans l'urgence et ont rendu compte des résultats d'essais cliniques de grande envergure pivots de phase III contrôlés par placebo et multicentriques. La variation moyenne de la fonction érectile estimée par les scores de la fonction érectile était significativement plus élevée après l’utilisation du médicament actif (40 mg et 80 mg) par rapport au placebo. Trois à quatre fois plus de patients recevant de la phentolamine se sont dits satisfaits ou très satisfaits que ceux recevant un placebo. Aux doses respectives de 40 et 80 mg, 55 et 59% des hommes ont réussi à pénétrer dans le vagin, 51 et 53% ayant réussi à pénétrer dans 75% des tentatives. 53% des hommes recevant la dose de 80 mg et 40% de la phentolamine 40 mg ont subi une correction du dysfonctionnement ou une amélioration dans une catégorie de dysfonctionnement moins grave. Toutes les tendances de la réponse étaient les mêmes indépendamment de tout médicament concomitant. Il n'y a pas eu d'effet indésirable grave. Les effets indésirables les plus couramment observés étaient la congestion nasale (10%), les maux de tête (3%), les vertiges (3%) et la tachycardie (3%). Goldstein (2000) ainsi que Goldstein et al. (2000) ont conclu que la phentolamine est sans danger, bien tolérée et efficace pour le traitement de la dysfonction érectile. Que la phentolamine soit ou non une alternative compétitive aux autres traitements oraux de la dysfonction érectile doit être démontrée dans des essais cliniques comparatifs.

b. Yohimbine.

La yohimbine est un médicament α bien caractérisé pharmacologiquement₂Anti-AR utilisé depuis plus d'un siècle dans le traitement de la dysfonction érectile (ED) (Morales, 2000b). Le médicament est relativement sélectif pour α₂-ARs, et même si d’autres actions ont été démontrées (Goldberg et Robertson, 1983), ceux-ci ne peuvent être démontrés qu’à des concentrations qu’il est très probablement impossible d’obtenir chez l’homme. Le site d'action de la yohimbine en tant qu'agent pro-érectile n'est probablement pas périphérique, car le sous-type prédominant d'a-ARs dans le tissu érectile pénien est de₁-type (Andersson, 1993) et l'injection intracaverneuse d'un autre α plus puissant₂Idazoxan, antagoniste de l'AR, n'a pas provoqué d'érection du pénis chez l'homme (Brindley, 1986). Chez des volontaires en bonne santé, Danjou et al. (1988) ont constaté que la perfusion intraveineuse de yohimbine n’avait aucun effet érectogène, ce qui n’exclut pas que la yohimbine administrée par voie orale puisse être efficace. La demi-vie plasmatique de la yohimbine s’est révélée être 0.6 h (Owen et al., 1987), alors que les effets du médicament sur le NA augmentant le NA dans le plasma ont duré pendant 12 h (Galitzky et al., 1990). Cette divergence peut s’expliquer par la présence d’un métabolite actif (Owen et al., 1987).

Les effets de la yohimbine ont fait l’objet d’essais contrôlés sur des patients atteints de troubles organiques (Morales et al., 1987), psychogène (Reid et al., 1987) et mixte (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989) l'étiologie à leur impuissance. Chez les patients organiquement impuissants, des effets marginaux du médicament ont été démontrés, c’est-à-dire que 43% a répondu (réponse complète ou partielle) à la yohimbine et 28% au placebo (différence non significative) (Morales et al., 1987). Des études similaires ont montré des résultats similaires chez des patients présentant une impuissance psychogène, bien que cette fois la différence entre le traitement actif et le placebo soit significative (Morales et al., 1987; Reid et al., 1987). Des réponses positives chez des patients présentant une impuissance d’étiologies mixtes ont été rapportées dans environ un tiers des cas (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989).

Une étude croisée à double insu sur des patients atteints d’impuissance sous 62, dans laquelle l’efficacité de la pommade à la yohimbine administrée localement sur le pénis a été comparée à celle d’un placebo, a suggéré des résultats positifs dans un sous-groupe de patients (Turchi et al., 1992), mais dans la population totale, aucun effet significatif n'a été trouvé.

La yohimbine à haute dose (36 en mg par jour) n'a pas eu d'effet positif dans une étude prospective, randomisée, à double insu avec contrôle croisé, menée auprès de patients traités par 29 présentant un type de dysfonctionnement mixte (Kunelius et al., 1997). Une autre étude à double insu contrôlée par placebo de patients traités par 86 sans cause organique ou psychologique clairement décelable (Vogt et al., 1997) ont révélé que la yohimbine était significativement plus efficace que le placebo (71 versus 45%) en termes de taux de réponse.

Dans une étude randomisée à double insu contrôlée contre placebo, Montorsi et al. (1994) ont constaté que l'association d'un traitement associant la yohimbine et la trazodone était plus efficace que le placebo pour le traitement de l'impuissance psychogène. Les méta-analyses ont montré que la yohimbine était supérieure au placebo dans le traitement de la dysfonction érectile (ED) (Carey et Johnson, 1996;Ernst et Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) ont découvert dans une étude pilote que huit des neuf patients présentant une impuissance associée à un traitement antidépresseur au bloqueur du recaptage de la sérotonine, la fluoxétine, répondaient favorablement à la yohimbine par voie orale. Une potentialisation des effets de la yohimbine par l'antagoniste des récepteurs des opioïdes, la naltrexone, a été démontrée (Charney et Heninger, 1986).

Les effets indésirables rapportés de la yohimbine, lorsqu'ils sont utilisés à des fins autres que le dysfonctionnement ED, comprennent une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, une hypotension orthostatique, uneCharney et al., 1982, 1983; Price et al., 1984) Les effets indésirables observés chez les patients atteints de DE sont généralement légers (Morales, 2000b).

On ne peut exclure que la yohimbine administrée par voie orale puisse avoir un effet bénéfique chez certains patients atteints de DE. Les résultats contradictoires disponibles peuvent être attribués à des différences dans la conception des médicaments, la sélection des patients et les définitions de la réponse positive. Cependant, en général, les résultats de traitement disponibles ne sont pas impressionnants (Morales, 2000b).

6. Antagonistes des récepteurs opioïdes.

Il est bien établi que l’injection chronique d’opioïdes peut entraîner une diminution de la libido et de l’impuissance (Parr, 1976; Crowley et Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000), probablement due à un hypogonadisme hypogonadotrope (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000) En supposant que les opioïdes endogènes puissent être impliqués dans le dysfonctionnement sexuel, il a été suggéré que les antagonistes des opioïdes soient efficaces en tant que traitement (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990) Chez le chat anesthésié, la naloxone a causé des érections (Domer et al. (1988)et il a été suggéré que l’érection pourrait être due à une modification des niveaux d’hormones libérées par le système nerveux central ou à l’élimination du tonus inhibiteur réflexe de la moelle épinière ou des ganglions parasympathiques sacrés. Fait intéressant, la naloxone peut potentialiser les effets érectiles de l’apomorphine chez le rat (Berendsen et Gower, 1986).

La naloxone intraveineuse n'a eu aucun effet sur l'excitation chez des sujets normaux (Goldstein et Hansteen, 1977) La naltrexone a des effets similaires à ceux de la naloxone, mais peut être administrée par voie orale et a une puissance plus élevée et une durée d'action plus longue (24 – 72 h) que la naloxone. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, mais il est soumis à un métabolisme de premier passage important, métabolisé dans le foie et recyclé par la circulation entérohépatique. Le principal métabolite de la naltrexone, le 6-β-naltrexone, possède également une activité antagoniste des récepteurs opioïdes et contribue probablement aux effets de la naltrexone.

Dans une étude pilote ouverte, Goldstein (1986) ont constaté que la naltrexone (25 – 50 mg / jour) rétablissait la fonction érectile chez six hommes sur sept atteints de dysfonction «idiopathique». Dans une étude randomisée à simple insu, Fabbri et al. (1989) comparé naltrexone à un placebo chez des hommes 30 présentant une impuissance érectile idiopathique. Il a été constaté que la performance sexuelle était améliorée chez 11 des patients traités par 15 naltrexone, alors que le placebo n’avait aucun effet significatif; la libido n'a pas été affectée et il n'y a pas eu d'effets secondaires. En général, les effets indésirables de la naltrexone sont transitoires et bénins, mais des lésions hépatocellulaires peuvent survenir à des doses élevées.

Dans une étude pilote à double insu, randomisée et contrôlée contre placebo, de patients traités par 20 présentant une dysfonction idiopathique, non vasculaire et non neurogène, van Ahlen et al. (1995) trouvé aucun effet significatif sur la libido ou la fréquence des rapports sexuels, mais les érections tôt le matin ont augmenté de manière significative.

Une inhibition accrue des peptides opioïdes ne peut pas être exclue en tant que facteur contribuant à une insuffisance érectile non organique et le traitement par la naltrexone dans ces cas peut être un agent thérapeutique utile. Cependant, des études bien contrôlées confirmant cela manquent.

7. Agonistes des récepteurs de la dopamine.

Il est bien établi que des mécanismes dopaminergiques peuvent être impliqués dans la régulation du comportement sexuel masculin chez les animaux (Bitran et Hull, 1987; Contremaître et salle, 1987) Comme discuté précédemment, l’apomorphine, un agoniste des récepteurs de la dopamine qui stimule à la fois la dopamine D₁ et d₂ il a été démontré que les rats induisent une érection du pénis (Mogilnicka et Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) ainsi que dans des conditions normales (Lal et al., 1984) et impuissant (Lal et al., 1987, 1989) Hommes. l-Dopa peut également stimuler l'érection chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (Vogel et Schiffter, 1983) Il a été suggéré que la dopamine D₂ La stimulation des récepteurs peut induire une érection du pénis chez le rat, alors que l'activation de D₁ les récepteurs a l'effet inverse (Zarrindast et al., 1992). Chez les singes rhésus, le quinélorane, une dopamine D₂ agoniste du récepteur, produit une érection du pénis (Pomerantz, 1991), en faveur du point de vue que D₂La stimulation des récepteurs est importante pour cette réponse. Cela peut être le cas aussi chez l'homme (Lal et al., 1989). Cependant, les essais cliniques avec le D sélectif₂ quinonorane, un agoniste des récepteurs, ont été arrêtés prématurément avant que son efficacité puisse être évaluée.

une. Apomorphine injectée.

Lal et al. (1984) dans une étude à double insu contrôlée par placebo sur des volontaires en bonne santé, l’apomorphine injectée par voie sous-cutanée (0.25 – 0.75 mg) était capable de provoquer une érection. Cela a été confirmé par Danjou et al. (1988), montrant que l'apomorphine induit l'érection et potentialise l'érection induite par la stimulation érotique visuelle. Il n’ya pas eu d’augmentation de la libido, ce qui concorde avec les observations précédentes (Julien et plus, 1984). Chez les patients 28 avec impuissance, Lal et al. (1989) ont constaté que 17 répondait par l’érection après l’apomorphine sous-cutanée (0.25 – 1.0 g); aucune érection ne s'est développée après le placebo. Segraves et al. (1991) On a également administré de l'apomorphine par voie sous-cutanée (0.25 – 1.0 g) à des hommes 12 présentant une impuissance psychogène dans le cadre d'une étude à double insu contrôlée par placebo. Ils ont constaté une augmentation liée à la dose de la circonférence pénienne maximale. Une érection dépassant 1 cm a été obtenue chez 11 des patients 12.

On ne peut exclure qu'un sous-groupe de patients impuissants puisse présenter une altération des fonctions dopaminergiques centrales et que le principe de la stimulation des récepteurs de la dopamine puisse être utilisé non seulement à des fins de diagnostic, mais également à titre thérapeutique. Le potentiel thérapeutique de l'apomorphine sous-cutanée semble toutefois être limité principalement en raison d'effets secondaires fréquents. Des doses élevées (c’est-à-dire jusqu’à 5 – 6 mg chez l’adulte) peuvent provoquer une dépression respiratoire et, dans la plage de doses faibles (0.25 – 0.75 mg), des effets sur l’érection du pénis peuvent être démontrés, vomissements, bâillonnement, somnolence, larmoiement, bouffées vasomotrices et vertiges (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991) peut se produire. De plus, l’apomorphine n’est pas efficace par voie orale et a une courte durée d’action. Lal et al. (1987) ont observé que les non-répondants, mais non les répondeurs, ont présenté des effets secondaires. Cependant, l’apomorphine administrée par voie sous-cutanée ne semble pas avoir un rapport effet / effet secondaire acceptable.

b. Apomorphine par voie orale.

Heaton et ses collègues (1995) a rapporté que l’apomorphine, absorbée par la muqueuse buccale, agirait comme un agent érectogène. Chez les patients 12 impuissants ayant un potentiel érectile prouvé, mais ne présentant aucune maladie organique documentable, 3 ou 4 en mg d’apomorphine sous forme sublinguale à libération contrôlée ont produit des érections significativement durables sans effet indésirable chez 67%.

Ces résultats ont été largement confirmés par des études randomisées en double aveugle (Padma-Nathan et al., 1999; Dula et al., 2000). Dans l'étude dePadma-Nathan et al. (1999), les doses de 2, 4, 5 et 6 mg ont été étudiées, avec les effets optimaux (meilleur effet et moins d’effets secondaires) obtenus avec 4 mg (apomorphine 58.1% versus placebo 36.6%). La survenue de nausée (non grave) avec 4 mg était de 21.4%. Des résultats similaires ont été obtenus dans deux études randomisées en double aveugle incluant 977 patients hypertendus (Lewis et al., 1999).

Des expériences cliniques approfondies avec l’apomorphine sublinguale 2 et 3 mg ont récemment conduit à l’approbation de l’utilisation clinique dans plusieurs pays. Informations disponibles (Heaton, 2000) suggère que l'apomorphine sublinguale est une alternative efficace et raisonnable pour les patients atteints de DE.

8. Trazodone.

La trazodone est un antidépresseur «atypique», distinct chimiquement et pharmacologiquement des autres antidépresseurs actuellement disponibles (Haria et al., 1994). Le médicament inhibe sélectivement l'absorption centrale de 5-HT et augmente le renouvellement de la dopamine dans le cerveau, mais n'empêche pas la réabsorption périphérique de NA (Georgotas et al., 1982). Il a également été démontré que le trazodone bloquait les récepteurs de 5-HT et de la dopamine, alors que son principal métabolite, le m-CCP, avait une activité agoniste au niveau de 5-HT._2C récepteurs (Monsma et al., 1993). Ce métabolite induit l’érection chez le rat et augmente sélectivement la vitesse de décharge spontanée des nerfs caverneux (Steers et de Groat, 1989). Le mode d'action du trazodone dans la dépression n'est pas complètement compris; il a une action sédative marquée. La trazodone a une demi-vie sérique d’environ 6 h et est largement métabolisée (Haria et al., 1994).

La trazodone et son principal métabolite ont montré un effet bloquant α-AR dans le tissu caverneux humain isolé (Blanco et Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991b). Krege et al. (2000) a montré que la trazodone avait une affinité élevée à modérée pour l'α humain₁- et α₂-ARs, respectivement, et que le médicament ne faisait pas de distinction entre les sous-types de α₁- et α₂-ARs. Le métabolite actif, le m-CCP, semblait n'avoir aucun effet périphérique significatif.

La trazodone administrée par voie orale a été associée au priapisme chez des hommes puissants (Azadzoi et al., 1990) et avec une activité érectile nocturne accrue chez des volontaires sains (Saenz de Tejada et al., 1991b). Lorsqu’il a été injecté par voie intracaverneuse à des patients souffrant d’impuissance, le trazodone a provoqué une tumescence, mais pas une érection complète (Azadzoi et al., 1990). Le trazodone intracaverneux agissait en tant qu'antagoniste des récepteurs α-AR, mais il n'était pas aussi efficace que la papavérine ou une association de papavérine et de phentolamine (Azadzoi et al., 1990). Une expérience clinique positive du médicament a été rapportée (Lance et al., 1995). Cependant, dans des essais contrôlés par placebo en double aveugle chez des patients présentant une étiologie différente de leur DE, aucun effet du trazodone (150 – 200 mg / jour) n'a pu être démontré (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Même si les informations provenant d'essais cliniques contrôlés randomisés ne permettent pas de penser que le trazodone est un traitement efficace pour la plupart des hommes atteints de DE, le médicament peut constituer une alternative chez certains hommes anxieux ou déprimés.

9. Agonistes des récepteurs de mélanocortine.

Melanotan II est un agoniste cyclique non sélectif des récepteurs de la mélanocortine, qui a été injecté par voie sous-cutanée. Il est apparu comme un puissant initiateur de l'érection du pénis chez les hommes atteints de DE non organique (Wessels et al., 1998, 2000). Cependant, des bâillements / étirements et, dans certains cas, des nausées et des vomissements graves ont limité son utilisation. Néanmoins, le principe de l’agonisme des récepteurs de la mélanocortine associé à des médicaments sélectifs de sous-types est une nouvelle option thérapeutique potentiellement utile.

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V. Conclusions

Le rôle important du système nerveux central pour les mécanismes érectiles est reconnu. La régulation spinale et supraspinale du processus érectile implique plusieurs émetteurs, notamment la dopamine, la sérotonine, la noradrénaline, l'oxyde nitrique et des peptides, tels que l'ocytocine et l'ACTH / α-MSH, mais elle n'est encore que partiellement connue. Une connaissance détaillée de ces systèmes sera importante pour la découverte de nouveaux agents pharmacologiques pour le traitement de la dysfonction érectile. Même si la recherche s'est principalement concentrée sur les voies périphériques de l'érection et a permis de reconnaître une base essentiellement organique de la dysfonction érectile, les différentes étapes impliquées dans la neurotransmission, la propagation impulsionnelle et la transduction intracellulaire des signaux neuronaux dans les muscles lisses du pénis doivent être approfondies. La poursuite des études sur les interactions entre différents émetteurs / modulateurs pourrait constituer la base de nouvelles thérapies combinées. Une connaissance accrue des modifications des tissus péniens associées à la dysfonction érectile peut conduire à une meilleure compréhension des mécanismes pathogénétiques et à la prévention de la maladie.

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Remerciements

Cette étude a été financée par le Conseil de recherche médical suédois (Grant 6837) et la faculté de médecine de l'Université de Lund.

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Notes

↵1 Adresse pour la correspondance: K.-E. Andersson, département de pharmacologie clinique, hôpital universitaire de Lund, S-22185 Lund, Suède. Email: [email protected]
Abréviations:
ED
Dysfonction érectile
ACTH
hormone corticotrope
α-MSH
hormone stimulant les mélanocytes
AR
adrénocepteur
cGK
protéine kinase dépendante du GMP cyclique
CGRP
peptide lié au gène de la calcitonine
NON
l'oxyde nitrique
NSA
synthase d'oxyde nitrique
eNOS
NOS endothélial
iNOS
inductible NSA
nNOS
NOS neuronale
ET
endothéline
GABA
acide γ-aminobutyrique
GC
guanylyl cyclase
HO
l'hème oxygénase
5-HT
5-hydroxytryptamine, sérotonine
IP₃
inositol 1,4,5-trisphosphate
K_ATP
canal K dépendant de l'adénosine triphosphate
K_Ca
canal K dépendant du calcium
MLC₂₀
sous-unité régulatrice de la chaîne légère de la myosine
MLCK
myosine kinase à chaîne légère
MPOA
zone préoptique médiale
NA
noradrénaline
NANC
non adrénergique, non cholinergique
l-PRÉNOM
N^G-nitro-lester méthylique d'arginine
m-CPP
1- (3-chlorophényl) -pipérazine
NMDA
N-méthyl-d-aspartate
PDE
phosphodiesterase
PVN
noyau paraventriculaire
PG
Prostaglandine
PHM
peptide histidine méthionine
sGC
guanylyl cyclase soluble
SNO-Glu
S-nitrosoglutathion
TFMPP
N-trifluorométhylphényl-pipérazine
TX
thromboxane
VIP
polypeptide intestinal vasoactif
YC-1
3- (5′-hydroxymethyl-2′-furyl) -1-benzylindazole

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