Traitement convergent des signaux de motivation positifs et négatifs par les populations neuronales dopaminergiques de la VTA (2011)

Citation: Wang DV, Tsien JZ (2011) Traitement convergent de signaux de motivation positifs et négatifs par les populations neuronales dopaminergiques de la VTA. PLoS ONE 6 (2): e17047. doi: 10.1371 / journal.pone.0017047

Rédacteur en chef: Hiromu Tanimoto, Institut Max-Planck pour Neurobiologie, Allemagne

reçu: Novembre 9, 2010; Accepté: Janvier 19, 2011; Publié le: 15 février 2011

Droits d'auteur: © 2011 Wang, Tsien. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur tout support, moyennant mention de l'auteur et de la source d'origine.

Financement: Ce travail a été soutenu par des fonds de NIMH (MH060236), NIA (AG024022, AG034663 & AG025918), USAMRA00002 et Georgia Research Alliance (tous à JZT). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.

Intérêts concurrents: Les auteurs ont déclaré qu'ils n'existaient pas de conflit d'intérêts.

Introduction

Les neurones dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale (VTA) ont été traditionnellement étudiés pour leurs rôles dans la motivation liée à la récompense ou la toxicomanie - . Cependant, on pense également que les neurones VTA dopamine sont importants pour la motivation négative - . Dans la littérature, le rôle du neurone dopaminergique dans la motivation positive a été bien établi et étayé par de nombreuses études montrant que les récompenses (par exemple, nourriture, jus) et les signaux de récompense (stimuli conditionnés) évoquent une latence courte (50 – 110 ms). et activité de courte durée (~ 200 ms) du neurone dopaminergique - . La réactivité de ces neurones dopaminergiques semble coder un large éventail d'événements nouveaux et liés aux récompenses grâce à une règle d'erreur de prédiction. - . Il a également été démontré que l’activité de la dopamine dans la VTA joue un rôle essentiel dans la toxicomanie: presque toutes les drogues entraînant une dépendance augmentent le niveau de dopamine synaptique dans le noyau accumbens qui reçoit de nombreux apports dopaminergiques de la région de la VTA. - .

Le rôle du neurone dopaminergique VTA dans la motivation négative a également été noté. Un certain nombre d'études ont montré que des événements aversifs (par exemple, une perfusion orale de quinine ou de LiCl) ou des états négatifs (par exemple, un retrait de médicament) peuvent modifier les concentrations de dopamine dans les zones du cerveau innervées par les neurones à dopamine de la VTA. - . En outre, la perturbation de la transmission de la dopamine dans les structures en aval de la VTA conduit à une altération du conditionnement entraînant des expériences aversives ou effrayantes. , . De plus, les niveaux de dopamine peuvent avoir des fonctions opposées dans le renforcement du comportement: on croit que le niveau de dopamine inférieur dans le noyau accumbens améliore la punition, mais altère l'apprentissage basé sur la récompense, tandis que le niveau supérieur de dopamine améliore la récompense, mais altère l'apprentissage basé sur la punition. . Ces études suggèrent fortement que les neurones VTA dopamine jouent également un rôle important dans le traitement des signaux de motivation négatifs. Cependant, le rôle exact du neurone VTA dopamine dans la motivation négative n’est pas tout à fait clair.

D’autre part, des études récentes montrent que les neurones dopaminergiques de la substance noire peuvent répondre à la fois à des stimuli de récompense (par exemple, du jus) et aversifs (par exemple, une bouffée d’air) et que deux populations de neurones à dopamine de la SNc peuvent transmettre distinctement des réactions positives. et des signaux de motivation négatifs , . Cependant, des inquiétudes ont été exprimées quant à savoir si les souffles aériens sur les peaux ou les signaux conditionnés prédisant leur apparition sont réellement insupportables pour les singes tant que ces activités ne sont pas jugées nuisibles. . De plus, les neurones dopaminergiques de la SNc sont connus pour traiter différents aspects de l’information et avec des circuits neuronaux distincts en entrée et en sortie pour le VTA. . Par conséquent, il y a un fort intérêt à rechercher si et comment les neurones de la dopamine de la VTA traitent des expériences négatives, et s'il existe des populations distinctes de neurones de la dopamine se consacrant à traiter des informations positives et négatives.

Pour répondre à ces questions importantes, nous avons utilisé l'enregistrement extracellulaire à plusieurs tétrodes chez des souris à comportement libre, et nous avons utilisé deux types d'événements angoissants (chute libre et tremblement). comme moyen d’étudier le rôle des neurones de la VTA dans le traitement des signaux de motivation négatifs. Nous avons également formé des souris à associer un ton neutre à une distribution ultérieure de nourriture, ce qui nous a permis d’étudier comment une même population de neurones dopaminergiques de la VTA pouvait traiter des signaux de mouvement positifs. De plus, comme les informations contextuelles font partie intégrante de nombreuses expériences globales, nous avons demandé si et comment les contextes environnementaux pouvaient jouer un rôle dans la discrimination des informations de récompense ou des informations hostiles. À cet égard, nous avons ensuite effectué une série d’expériences dans lesquelles nous avons formé des souris à l’appariement d’un ton unique, à la fois de récompense alimentaire et d’événement inquiétant, mais dans des contextes différents, ce qui nous a permis de déterminer comment les réponses neurales de la dopamine VTA conditionnée étaient intrinsèquement influencées par le contexte environnemental. Nos résultats suggèrent que les neurones VTA dopamine pourraient utiliser la stratégie de codage convergent pour traiter les expériences positives et négatives.

Résultats

Classification des neurones à dopamine putatifs

Nous avons implanté des faisceaux mobiles de 8 tétrodes (32 canaux) dans la VTA de l'hémisphère droit des souris, et les positions des électrodes d'enregistrement ont été confirmées par histologie à la fin de notre expérience (Figure 1A). Les données de souris 24 à partir desquelles nous avons enregistré des neurones à dopamine putatifs ont été utilisées dans les analyses actuelles. Un nombre total d’unités 210 avec des formes d’onde claires ont été enregistrées chez ces souris 24 (pour des exemples d’unités bien isolées, voir Figure S1). Parmi eux, les unités 96 ont été classées comme neurones dopaminergiques putatifs sur la base de leurs schémas de déclenchement (voir Matériels et méthodes), et les autres unités 114 ont donc été classés comme neurones non dopaminergiques. Les neurones dopaminergiques putatifs classés présentaient généralement de larges potentiels d’action triphasiques (Figure 1B, rouge), bien que variable, alors que les neurones non dopaminés présentaient des potentiels d’action tri-phasiques ou biphasiques plus étroits (Figure 1B, bleu et noir, respectivement). Il est important de noter que seuls les neurones présentant des taux de déclenchement bas (0.5 – 10 Hz; Figure 1C), un intervalle inter-pic relativement long (> 4 ms) et un schéma de déclenchement régulier ont été classés comme neurones dopaminergiques putatifs. En revanche, les neurones non dopaminergiques classés ont généralement montré un taux de déclenchement de base plus élevé (> 10 Hz; Figure 1C) et / ou une modulation importante de la cadence de tir au cours du mouvement, par rapport à une veille tranquille - .

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Figure 1. Enregistrement muti-tétrode et classification des neurones VTA.

(A) Piste de réseau d'électrodes illustrée dans un exemple de section de cerveau coronale (en haut à droite) et emplacements des extrémités des ensembles de réseaux d'électrodes (provenant de souris 21) sur des diagrammes de coupe en atlas . Les carrés bleus représentent les emplacements où les neurones DA supposés de type 1 / 2 ont été enregistrés; les carrés rouges représentent les emplacements où les neurones de type 3 ont été enregistrés; Les carrés en violet représentent les emplacements où les neurones de type 1 / 2 et de type 3 ont été enregistrés (voir Figure 2 pour la classification des trois types de neurones DA potentiels). (B) Exemples de formes d’onde de pointe typiquement enregistrées pour les neurones putatifs DA (rouge) et non DA (bleu et noir). La moitié de la largeur AP a été mesurée du creux au pic suivant du potentiel d'action. (C) Taux de déclenchement de base et demi-largeurs AP des neurones classifiés DA (rouge) et non-DA (noir). DA, dopamine; Non-DA, non-dopamine; AP, potentiel d'action.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g001

Trois types de neurones de dopamine putatifs VTA sensibles à la peur

Nous avons utilisé deux types d'événements angoissants (chute libre et secousses) pour examiner comment les neurones de la VTA pourraient réagir à des expériences négatives. . Après que les souris se soient rétablies des chirurgies et que des enregistrements stables aient été obtenus (généralement 1 ~ 2 quelques semaines après la chirurgie), nous avons commencé les expériences. Chaque souris a été placée dans une chambre de chute libre ou une chambre de secouage, où à peu près toutes les séances d'essais 20 de chute libre ou de secousses avec un intervalle de 1 – 2 min entre les essais (Figure 2A). L'intervalle entre les sessions correspond généralement aux heures 1 – 2. Nous avons toujours surveillé la stabilité des unités enregistrées en examinant les formes des formes de pointes, le statut de déclenchement de la ligne de base et les distributions des groupes de pointes avant et après les événements, ainsi que tout au long des expériences. Nous avons constaté qu’il n’existait aucune perte temporaire d’unités au cours des deux événements terrifiants en examinant simultanément les unités enregistrées (par exemple, deux unités enregistrées à partir du même tétrode montrant des changements de tir opposés) (Figure S2). Nous avons également veillé à ce qu'aucun bruit artificiel électrique ou mécanique ne soit inclus dans les données enregistrées en évaluant les formes d'onde juste avant, pendant et après les événements terribles (Figure S3). Globalement, ces neurones dopaminaux putatifs (n = 96) ont été largement divisés en trois types principaux en fonction de leurs propriétés de réponse aux deux événements redoutables: type-1 (59%, 57 / 96), type-2 (13%, 12 / 96) et le type 3 (25%, 24 / 96).

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Figure 2. Trois types de neurones de dopamine putatifs (DA) VTA.

(AC) Rasters de péri-événements (essais 1-20, de haut en bas) et histogrammes de trois exemples de neurones dopaminergiques VTA putatifs (A: type-1, B: type-2 et C: type-3) en réponse à free chute (panneaux de gauche), shake (panneaux du milieu) et le ton conditionné qui prédisait de manière fiable la distribution de granulés de sucre (panneaux de droite). (D) Pourcentages de différents types de neurones DA potentiels. (E, F) Pourcentages de neurones DA supposés supprimés de la peur (E: type-1 et 2) et excités de la peur (F: type-3) qui étaient activés de manière significative par le ton conditionné qui prédisait de manière fiable la délivrance de granulés de sucre. Chute libre, 30 cm de haut; Secouez, 0.2 sec; Tonalité, 5 kHz, 1 sec.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g002

Les neurones dopaminergiques putatifs de type 1 VTA ont non seulement montré une suppression significative de leur déclenchement en réponse aux événements de chute libre et de secousse (Figure 2A, panneaux gauche et central) (P<0.05, test de rang signé de Wilcoxon), mais aussi une forte excitation offset-rebond à la fin des deux événements. Nous avons défini l'excitation de rebond comme le taux de déclenchement de pointe décalé (lissé avec un filtre gaussien) pour être au moins deux fois plus élevé que le taux de déclenchement de base et avec des scores z supérieurs à 2. Une telle excitation de rebond peut signaler la sécurité à la fin de des événements effrayants ou une motivation par de tels événements. Nous avons ensuite demandé si ces neurones dopaminergiques de type 1 répondaient aux signaux de récompense. En associant à plusieurs reprises un ton neutre à la délivrance ultérieure d'un granule de sucre, nous avons constaté que ces neurones augmentaient également considérablement leur déclenchement au ton conditionné qui prédisait de manière fiable la récompense (Figure 2A, panneau de droite). Par conséquent, ces neurones dopaminergiques de type 1 étaient sensibles aux signaux de récompense et négatifs.

Les neurones à dopamine putatifs de type 2 VTA ont présenté une suppression significative (P<0.05, test de rang signé de Wilcoxon) pendant la chute libre ou le tremblement, mais ils n'ont pas eu d'activation de rebond après la fin de ces événements (scores z <2) (Figure 2B, panneaux gauche et central). Semblables aux neurones dopaminergiques putatifs de type 1, ces neurones de type 2 ont considérablement augmenté leur déclenchement jusqu'au ton conditionné qui a prédit de manière fiable la récompense (Figure 2B, panneau de droite). Ainsi, les neurones dopaminergiques de type 1 et de type 2 présentent une modulation bidirectionnelle par les événements négatifs et positifs, c’est-à-dire qu’ils réduisent leur tir aux événements redoutables tout en augmentant leur tir aux signaux de récompense.

Curieusement, nous avons également enregistré un troisième type de neurones de type dopaminergique, qui partageait davantage de similitudes avec les neurones dopaminergiques de type 1 / 2 plutôt que les neurones non dopaminergiques. Ces neurones de type 3 (environ 25 sur 100% des neurones à dopamine putatifs enregistrés) ont augmenté leur déclenchement, qu’il s’agisse de chute libre ou de secousses (Figure 2C, panneaux gauche et central) (P<0.05, test du rang signé de Wilcoxon). Leur augmentation de tir était généralement suivie d'une suppression de décalage. De plus, ces neurones dopaminergiques de type 3 peuvent également augmenter leur déclenchement en réponse au ton conditionné qui prédisait la récompense (Figure 2C, panneau de droite). Ces neurones de type 3, qui ont déclenché des événements positifs et négatifs, sont assez distincts des neurones dopaminergiques de type 1 et de type 2. Ceci suggère fortement la diversité de la population des neurones à dopamine VTA , .

Globalement, les neurones de type 1 et de type 2 constituent la majorité (72%) de la population de neurones dopaminergiques putatifs enregistrés par la VTA, alors que les neurones de type 3 constituent environ 25%, les autres neurones dopaminaux putatifs (3%) ne réagissant pas à la événements effrayants (Figure 2D). De plus, nos analyses suggèrent que toutes les réponses de ces neurones aux événements négatifs ont tendance à être uniformes dans la direction (45 neurones testés à la fois pour les événements de chute libre et de secousse), c'est-à-dire que les neurones supprimés (ou activés) par l'événement de chute libre ont toujours été supprimés (ou activés) par d'autres événements effrayants, tels que l'événement de tremblement, et vice versa. Parmi les neurones dopaminergiques supprimés par la peur (type 1 et type 2) que nous avons examinés pour leur réactivité aux signaux de récompense, 96% d'entre eux (44/46) ont montré une activation significative par le ton de récompense (Figure 2E) (P<0.05, test du rang signé de Wilcoxon). Cela montre clairement que la grande majorité des neurones dopaminergiques VTA de type 1 et de type 2 sont capables de répondre bidirectionnellement aux événements positifs et négatifs, c'est-à-dire qu'ils montrent une excitation par des informations de récompense tout en étant supprimés par des expériences effrayantes. D'autre part, environ 71% des neurones dopaminergiques putatifs de type 3 (12/17) qui ont été activés par des événements effrayants peuvent également être activés par les signaux de récompense (Figure 2F) (P<0.05, test du rang signé de Wilcoxon). Cela suggère fortement que les événements effrayants, et pas seulement les récompenses, peuvent exciter certains des neurones dopaminergiques putatifs de la VTA.

Modes de cuisson et caractérisations pharmacologiques

En dépit de leurs similitudes dans le motif de tir et les formes d’ondes en pointe des trois types de neurones à dopamine présumés (par exemple, Figure 3A – C), nous avons remarqué quelques différences entre eux. Premièrement, les neurones de type dopaminergique de type 3 présentaient une probabilité de décharge en rafale significativement plus faible (9 ± 2.3%, moyenne ± sem) par rapport à la dopamine putative de type 1 (55.2 ± 2.5%) ou de type 2 (32.0 ± 3.8). neurones (Figure 3D et E). Deuxièmement, les neurones de type 3 présentaient un taux d'allumage de base beaucoup plus bas (2.15 ± 0.33 Hz, moyenne ± sem; n = 24) par rapport au type 1 (5.66 ± 0.27; X = 57) ou au type 2 (4.92 ± 0.49). Hz; n = 12) neurones (Figure 3F).

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Figure 3. Modes de cuisson et caractérisations pharmacologiques.

(A – C) Trois exemples de neurones dopaminergiques putatifs enregistrés par les tétrodes (type 1, type 2 et type 3) et leurs formes d'onde de pics représentatifs. PC1 et PC2 représentent les premier et deuxième composants principaux de l'analyse en composants principaux, respectivement. Les points bleus représentent les pointes individuelles pour les neurones à dopamine isolés; Les points noirs indiquent les pics individuels d'autres neurones VTA non triés. (D) Intervalles de pics de trois exemples de neurones à dopamine présumés (type-1, type-2 et type-3). (E) Pourcentage de tirs en rafale pour les trois types de neurones à dopamine présumés. Barres d'erreur, sem; ***P<0.001, étudiant t-tester. (F) Taux de déclenchement de base des trois types de neurones à dopamine présumés. Barres d'erreur, sem; ***P<0.001, étudiant t-tester. (G) Activité de pointe cumulative de trois exemples de neurones à dopamine putatifs (type-1, type-2 et type-3) en réponse à l’aponorphine, un agoniste des récepteurs de la dopamine. Il a été noté que les neurones à dopamine putatifs de type 1 et de type 3 ont été enregistrés simultanément à partir d’une tétrode. (H ainsi que I) Taux de déclenchement et de post-consommation de neurones putatifs dopaminergiques (H) et non dopaminergiques (I). L'apomorphine (1, mg / kg, ip), agoniste des récepteurs de la dopamine, a été injectée à des souris et les vitesses de mise à feu ont été moyennées 30 min avant et 30 min après l'injection d'apomorphine.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g003

Nous avons également injecté aux souris les agonistes des récepteurs de la dopamine, l'apomorphine (1 mg / kg, ip) et / ou le quinpirole (1 mg / kg, ip), dont il a été démontré qu'ils inhibent principalement l'activité du neurone dopaminergique. , , , . Un total de neurones 77 VTA (y compris les neurones dopaminergiques putatifs classés 33 et les neurones non dopaminergiques 44) a été testé avec les agonistes des récepteurs de la dopamine. Nos résultats pharmacologiques ont révélé que la grande majorité (96%; 23 / 24) des neurones à dopamine putatifs de type 1 et de type 2 étaient significativement supprimés, alors que de manière surprenante les neurones de type 3 (n = 9) montraient une excitation de l’apomorphine (Figure 3H). De plus, des neurones dopaminergiques putatifs classés 4 ont été testés avec l’apomorphine et le quinpirole (à des jours différents). Ces neurones dopaminergiques putatifs de 4 ont présenté des réponses similaires à l’apomorphine et au quinpirole: les neurones (n = 2) inhibés par l’apomorphine ont également été inhibés par le quinpirole; des neurones (n = 2) activés par l'apomorphine ont également été activés par le quinpirole. En revanche, les neurones non dopaminergiques de la VTA (n = 44) ont présenté des modifications très limitées, voire nulles, de la vitesse de décharge après l’injection d’apomorphine ou de quinpirole (Figure 3I).

Réponses de neurones dopaminergiques putatifs VTA à différentes durées et intensités d'événements terribles

Afin de mieux comprendre les propriétés de codage des neurones de la VTA dopamine pour les événements effrayants, nous avons mené une série d'expériences paramétriques. Différentes hauteurs de chute libre (10 et 30 cm) et différentes durées de secousses (0.2, 0.5 et 1 sec) ont été effectuées dans un ordre aléatoire au cours des expériences d'enregistrement. Nous avons constaté que les neurones VTA de la dopamine présentaient des changements d’activité dynamique temporelle proportionnels aux durées des événements effrayants. Comme représenté sur la Figure 4A, les neurones dopaminergiques putatifs de type 1 manifestent une suppression dépendante de la durée lors de chute libre (10 cm par rapport à 30 cm de hauteur). L’analyse des populations a révélé que, en réponse aux événements 10 et 30 cm en chute libre (Figure 4B), les latences moyennes d’excitation du décalage (latence de la cadence de déclenchement du pic de décalage lissé) des neurones à dopamine putatifs de type 1 étaient respectivement de 293 ± 38 ms (moyenne ± sd, n = 15) et 398 ± 28 (n = 20), (P<0.001, étudiant t-tester). Ces résultats suggèrent que les réponses des neurones à dopamine putatifs de type 1 sont corrélées à la durée des événements effrayants (Figure 4B, panneau de droite). Il a été noté que la cadence de décharge maximale était légèrement plus élevée pendant l’événement de chute libre de 30 cm (30.9 ± 6.6 Hz; moyenne ± écart-type) par rapport à l’événement 10 cm (26.3 ± 5.9 Hz) (P = 0.04, de Student t-test), suggérant que les réponses négatives des neurones dopaminergiques de type 1 VTA peuvent également refléter, dans une moindre mesure, l'intensité des événements de chute libre.

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Figure 4. Réponses des neurones dopaminergiques putatifs de type 1 de la VTA à différentes durées et intensités d’événements inquiétants.

(A) Rasters de péri-événements (essais 1 – 20) et histogrammes d'un exemple de neurone de type 1 en réponse à des événements de chute libre 10 cm (à gauche) et 30 cm (à droite). (B) Histogrammes péri-événements moyens moyens de la population lissés (à gauche) et latences d'excitation décalées (à droite) des neurones de type 1 en réponse à des événements de chute libre 10 cm (ligne bleue; n = 15) et 30 cm (ligne rouge; n = 20) . (C) Rasters et histogrammes péri-événements d'un autre neurone de type 1 en réponse à des événements d'agitation 0.5 sec (à gauche) et 1 sec (à droite). (D) Histogrammes péri-événements moyens moyens de population lissés (à gauche) et latences d'excitation décalées (à droite) des neurones de type 1 en réponse à 0.2 sec (ligne verte; n = 13), 0.5 sec (ligne bleue; n = 20) et 1 sec (ligne rouge; n = 14) secouer les événements. (E) Rasters et histogrammes péri-événementiels d'un autre neurone de type 1 en réponse à des événements de tremblement de faible intensité (à gauche) et de forte intensité (à droite). (F) Histogrammes moyens péri-événement de population lissés (à gauche) et cadences de déclenchement des pics d'excitation (à droite) des neurones de type 1 en réponse à une intensité faible (ligne bleue; n = 9) et à une intensité élevée (ligne rouge; n = 9) secouer les événements. Barres d'erreur, sd; *P<0.05, ***P^-8, Élèves t-tester.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g004

De même, ces neurones de type 1 présentaient des propriétés de réponse dépendantes de la durée aux événements de secousse (Figure 4C et D). Les latences d'excitation moyennes des décalages étaient 374 ± 25 ms (moyenne ± sd, n = 13), 672 ± 52 ms (n = 20) et 1169 ± 35 ms (n = 14), pour les événements de tremblement ayant duré 0.2, 0.5 et 1 sec, respectivement (P<0.001, ANOVA à un facteur). Suivi des étudiants tLes tests ont montré des différences très significatives pour chaque comparaison (Figure 4D, panneau de droite). Cependant, il n’ya pas eu de différence significative entre les taux de mise à feu maximaux décalés entre les durées des événements de secousse (P> 0.05; ANOVA à un facteur). Nous avons également varié l'intensité de l'événement de secousse: les neurones de type 1 présentaient un pic d'excitation légèrement plus élevé par les événements de secousse de haute intensité par rapport à celui de faible intensité (Figure 4E et F; 29.1 ± 7.7 vs 23.5 ± 9.5 Hz, moyenne ± écart-type. Les résultats ci-dessus suggèrent que les réponses des neurones dopaminergiques putatifs de type VTA-1 sont corrélées à la durée d'événements effrayants et, dans une moindre mesure, à l'intensité d'événements effrayants.

De plus, la durée d'excitation des neurones de type dopaminergique de type 3 était également en corrélation avec la durée d'événements effrayants. En réponse aux événements de chute libre 10 et 30 cm (Figure 5A et B), les durées d’excitation étaient respectivement 251 ± 29 ms (moyenne ± sd, n = 8) et 345 ± 33 ms (n = 10) (P<0.001, étudiant t-tester). En réponse aux événements 0.2, 0.5 et 1 sec shake (Figure 5C et D), les durées d’excitation des neurones de type 3 étaient 294 ± 53 ms (n = 10), 573 ± 80 ms (n = 9) et 1091 ± 23 ms (n = 7), respectivement (P<0.001, ANOVA à un facteur). Suivi des étudiants t-test a montré des différences très significatives pour chaque comparaison (Figure 5D, panneau de droite). En réponse à différentes intensités d’événements de secousse, les neurones de type 3 présentaient un pic d’excitation plus élevé par les événements de secousse de forte intensité par rapport aux neurones de faible intensité (Figure 5E et F; 24.2 ± 4.6 vs 15.5 ± 1.3 Hz, moyenne ± écart-type.

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Figure 5. Réponses de neurones de type dopaminergique de type 3 de type VTA à différentes durées et intensités d’événements inquiétants.

(A) Rasters de péri-événements (essais 1-20) et histogrammes d’un exemple de neurone de type 3 en réponse à des événements de chute libre 10 cm (à gauche) et 30 cm (à droite). (B) Histogrammes péri-événements moyens moyens de la population lissés (à gauche) et latences d'excitation décalées (à droite) des neurones de type 3 en réponse à des événements de chute libre 10 cm (ligne bleue; n = 8) et 30 cm (ligne rouge; n = 10) . (C) Rasters et histogrammes péri-événements du même neurone (comme indiqué en A) en réponse aux événements 0.5 sec (à gauche) et 1 sec (à droite). (D) Histogrammes péri-événements moyens moyens de population lissés (à gauche) et latences d'excitation décalées (à droite) des neurones de type 3 en réponse à 0.2 sec (ligne verte; n = 10), 0.5 sec (ligne bleue; n = 9) et 1 sec (ligne rouge; n = 7) secouer les événements. (E) Rasters et histogrammes péri-événementiels d'un autre neurone de type 3 en réponse à des événements de tremblement de faible intensité (à gauche) et de forte intensité (à droite). (F) Histogrammes moyens péri-événement de population lissés (à gauche) et cadences de déclenchement des pics d'excitation (à droite) des neurones de type 3 en réponse à une intensité faible (ligne bleue; n = 5) et à une intensité élevée (ligne rouge; n = 5) secouer les événements. Barres d'erreur, sd; *P<0.05, ***P^-5, Élèves t-tester.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g005

Ensemble, ces résultats suggèrent que les changements dynamiques temporels dans l'activation des neurones à dopamine putatifs VTA étaient bien corrélés avec les durées de stimulation des événements redoutables, avec une activation supprimée pour les neurones de type 1 et de type 2 et une intensification de l'activation pour les neurones de type 3. Leurs changements de tir peuvent également être en corrélation avec les intensités de stimulation des événements effrayants, mais à un degré beaucoup moindre.

Encodage intégral des événements et des contextes

Le cerveau traite généralement des expériences épisodiques dans des contextes environnementaux, et ceci est également vrai pour les comportements addictifs. Il a été suggéré que les informations contextuelles étaient importantes pour la réactivité des neurones dopaminergiques afin de récompenser les signaux prédictifs. . Nous avons demandé si le contexte environnemental jouait un rôle dans le codage des événements négatifs et, plus important encore, dans quelle mesure les neurones dopaminergiques de la VTA répondraient au même signal conditionnel, mais seraient liés à des contextes distincts qui permettraient de prédire un résultat opposé (par exemple, une récompense par rapport à un stimulus aversif). .

Ainsi, nous avons mené une autre série d'expériences dans lesquelles des souris ont été soumises à un conditionnement bidirectionnel (à la fois un traitement par récompense et un conditionnement aversif). Nous avons utilisé un ton neutre comme stimulus conditionnel (CS) pour apparier des stimuli distincts non conditionnés (États-Unis, pastille de sucre ou chute libre) dans différents environnements (Figure 6A). Nous avons soumis les souris à un conditionnement de Pavlovian pendant une semaine, au cours desquelles des souris ont reçu un appariement ~ 200 CS / US pour le conditionnement en récompense et le conditionnement Matériels et méthodes). Après l’entraînement, les souris se sont approchées rapidement du réceptacle de boulettes de sucre, généralement en 3 – 10 sec (4.3 sec en moyenne) après l’apparition du ton conditionné, mais sans approche apparente du plat témoin qui ne recevait pas de granulés de sucre, indiquant ainsi son efficacité. spécificité de l'apprentissage par récompense associative (Figure 6B, panneau de gauche). D'autre part, en réponse au ton conditionné qui prédit un événement de chute libre dans la chambre de chute libre, les souris ont présenté une augmentation significative du mouvement en arrière en entendant le ton conditionné (Figure 6B, panneau de droite), qui peut refléter l'évitement ou le comportement défensif d'un animal . L’augmentation de la défécation et de la miction dans la chambre en chute libre a également mis en évidence des réactions élevées de peur / anxiété chez ces souris par rapport aux chambres de récompense ou neutres (Figure 6C).

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Figure 6. Codage bidirectionnel de signaux positifs et négatifs via le même ton conditionné dans différents contextes.

(A) Schéma du paradigme expérimental pour le conditionnement bidirectionnel. Un ton (5 kHz, 1 sec) a été utilisé tout au long: il a prédit la distribution de granulés de sucre dans la chambre de récompense (en haut); il a prédit un événement de chute libre dans la chambre de chute libre (au centre); et il n'a rien prévu dans la chambre neutre (en bas). (B) Gauche, retard de l’approche du plat après l’apparition du ton conditionné qui prédit la libération du sucre. À droite, les souris ont montré une augmentation significative du mouvement en arrière après l’apparition du ton conditionné qui prédit la chute. (C) Comportements de type aversion (défécation et mictions fréquentes) induits dans la chambre en chute libre par rapport à la chambre de récompense ou à la chambre neutre. Barres d'erreur, sem; n = 10; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, étudiant t-tester. (D, E) Rasters de péri-événements (essais 1 – 20) et histogrammes de deux exemples de neurones dopaminergiques VTA en réponse au même ton conditionné qui prédit la délivrance de pastilles de sucre (à gauche), qui prédit un événement de chute libre (au centre) et qui ne le fait pas. prédire quoi que ce soit (à droite), avec un intervalle de 1 – 2 h entre les sessions. (F) Histogrammes moyens péri-événement lisés de la population de neurones à dopamine putatifs supprimés de la peur (types-1 et 2) en réponse au même ton conditionné que celui qui prédit la granulation de sucre (panneau de gauche; n = 16), qui prédit l'événement de chute libre (panneau du milieu) (les mêmes neurones 16 que dans le panneau de gauche), et cela ne prédit rien (panneau de droite; n = 10). Chute libre, 30 cm de haut.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g006

Les enregistrements d'activité neuronale chez ces souris conditionnées (après un entraînement d'une semaine par 1) ont révélé que les neurones à dopamine putatifs de la VTA répondaient de manière significative au ton conditionné qui prédisait une pastille de sucre dans la chambre de récompense (Figure 6D, panneau de gauche). Fait intéressant, les mêmes neurones VTA ont également répondu de manière fiable au même ton conditionné quand il prédisait une chute libre dans la chambre de chute libre (Figure 6D, panneau central). Lorsque le même ton conditionné a été administré à des souris dans une chambre neutre qui n’était associée à aucun événement, il n’a pas provoqué de changements significatifs dans la mise à feu (Figure 6D, panneau de droite).

Au total, nous avons enregistré des neurones dopaminergiques 16 supprimés de la peur (type 1 et type 2) provenant de souris soumises au protocole de conditionnement bidirectionnel. Tous les neurones présentaient une augmentation significative de la vitesse de décharge après l’apparition du ton conditionné qui permettait de prédire de manière fiable le culot de sucre (Figure 6D – F, panneaux de gauche) (P<0.001, test du rang signé de Wilcoxon). En réponse au même ton qui prédisait l'événement de chute libre, la moitié des neurones (8/16) ont montré une diminution significative du taux de déclenchement (Figure 6D, panneau central) (P<0.05, test de rang signé de Wilcoxon), tandis que l'autre moitié (8/16) a montré un bref pic d'activation immédiate (au moins deux fois plus élevé que le taux de déclenchement de base et avec des scores z supérieurs à 2) suivi d'une suppression significative (Figure 6E, panneau central) (P<0.05, test du rang signé de Wilcoxon). En réponse au même ton représenté dans une chambre neutre, il y a eu très peu ou pas de changements dans le tir (Figure 6D – F, panneaux de droite). Ces résultats suggèrent que les neurones à dopamine putatifs de type 1 et de type 2 VTA peuvent coder de manière bidirectionnelle les signaux positifs et négatifs intégrés (informations conditionnelles de tonalité et de contexte combinées) en augmentant et en diminuant leurs déclenchements, respectivement.

L'importance des contextes dans la production de réponses conditionnées distinctes était également évidente dans les neurones de type dopaminergique de type 3. Par exemple, le neurone de type 3 a réagi de manière significative au tonus conditionné associé à une pastille de sucre dans la chambre de récompense (Figure 7A, panneau de gauche) ou chute libre dans la chambre de chute libre (Figure 7A, panneau central). Par contre, il n’a montré aucun changement de cadence de tir lorsque le son a été joué dans la chambre neutre (Figure 7A, panneau de droite). L’analyse de la population a de nouveau confirmé que ces neurones de type 3 augmentaient leur déclenchement au même ton conditionné dans les chambres de récompense et de chute libre (Figure 7B, panneaux gauche et médian), mais pas dans la chambre neutre (Figure 7B, panneau de droite) (P <0.05, de Student t-tester). Ensemble, les expériences contextuelles ci-dessus suggèrent que les informations représentées au niveau des neurones dopaminergiques de la VTA sont hautement traitées et richement intégrées afin de coder un ensemble donné d'événements de motivation positifs ou négatifs associés à des contextes environnementaux.

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Figure 7. Réponses de neurones de type dopaminergique de type 3 à des signaux positifs et négatifs via le même ton conditionné, dans différents contextes.

(A) Rasters de péri-événements (essais 1 – 20) et histogrammes d'un exemple de neurone de type 3 en réponse au même ton conditionné qui prédit la délivrance de pastilles de sucre (à gauche), qui prédit un événement de chute libre (au centre) et qui ne prédit pas n'importe quoi dans la chambre neutre (droite). (B) Histogrammes péri-événements moyens moyens de la population lissés de neurones de type 3 (n = 6) en réponse au même ton conditionné qui prédit la livraison de pastilles de sucre (à gauche), qui prédit l'événement de chute libre (milieu) et qui ne prédit rien ( droite). Chute libre, 30 cm de haut.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g007

Réponse de la latence des neurones dopaminergiques VTA

Nous avons ensuite examiné la latence apparente de la réponse des neurones dopaminergiques putatifs à la fois pour la récompense et pour les événements redoutables. Les histogrammes de péri-événement de 10 et 30 cm en chute libre et les histogrammes de péri-événement de 0.2, 0.5 et 1 sec ont été combinés pour des neurones dopaminergiques individuels afin de calculer la latence de la réponse. La latence de début de réponse a été déterminée en obtenant d’abord le taux de déclenchement moyen (moyenne) et l’écart-type (sd) des cellules 1000 (bin = 10 ms) immédiatement avant le début du stimulus. La latence de la réponse a été considérée comme le temps correspondant au premier groupe d'au moins trois groupes consécutifs avec un score Z égal ou supérieur à 2 après le début du stimulus. En raison du faible taux de déclenchement du neurone de la dopamine, les histogrammes de péri-événement (bin = 10 ms) ont été lissés avec un filtre gaussien (largeur du filtre = 3 bins) pour le calcul de la latence de suppression de réponse (latences de réponse de type). -1 et neurones de type 2 pour la chute libre, le tremblement et le CS aversif).

Nos résultats ont montré que les neurones dopaminergiques putatifs de type 1 et de type 2 présentaient des latences de réponse similaires à des événements de chute libre et de tremblement (90.6 ± 31.3 ms par rapport à 108.4 ± 48.6 MS; moyenne ± écart-type) (Figure 8A et E). Les neurones de type dopaminergique de type 3 ont également présenté des latences de réponse similaires aux deux événements redoutables (43.5 ± 20.6 ms contre 46.8 ± 24.2 ms), ainsi qu'aux deux stimuli conditionnés (75.7 ± 19.0 ms vs 62.9 ± 12.5 ) (Figure 8B, D et F). D'autre part, les neurones de type 1 et de type 2 présentaient une latence d'apparition de la réponse beaucoup plus longue que le CS aversif par rapport à la latence d'apparition de la réponse (de l'activation) à la récompense CS (181.6 ± 51.9 ms vs 67.1 ± 19.0 ms) (Figure 8C et E). Dans l’ensemble, la latence de suppression de la réponse était généralement plus longue que la latence d’activation de la réponse pour toute comparaison (Figure 8E et F).

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Figure 8. Temps de réponse des neurones dopaminergiques putatifs de la VTA.

(A) Les latences de début de réponse des neurones dopaminergiques de type 1 et 2 individuels libèrent des événements de chute et de secousse. (B) Latences de réponse des neurones dopaminergiques de type 3 individuels pour permettre la chute et le bouleversement. (C) Latences d’apparition de la réponse des neurones dopaminergiques de type 1 et 2 individuels vers la récompense CS qui prédit la pastille de sucre et la CS aversive qui prédit la chute libre. (D) Latences d’apparition de la réponse de neurones dopaminergiques de type 3 individuels avec la récompense CS qui prédit la granule de sucre et la CS aversive qui prédit la chute libre. (E) Latences moyennes d’apparition de la réponse des neurones de la dopamine de type 1 et 2 (à partir des mêmes données que celles indiquées en A et C) et (F) neurones de type 3 (à partir des mêmes données que celles présentées en B et D). Les latences de début de réponse des neurones de type 1 / 2 en chute libre, tremblement et CS aversif correspondent aux latences de suppression; tandis que les autres correspondent aux latences d'activation. Barres d'erreur, sd

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g008

Synchronisation entre des ensembles uniques de neurones VTA dopamine

Étant donné que les niveaux de dopamine dans les zones cibles ont souvent été liés à divers résultats cognitifs, on a depuis longtemps émis l'hypothèse que le déclenchement synchronisé de neurones à dopamine pourrait représenter un mécanisme neuronal pour la mise en œuvre de cette stratégie chimique neuronale. , . Cette notion est étayée par des études montrant que des sous-ensembles de neurones dopaminergiques de la substance noire parurent compactes (SNc) manifestaient une activité synchronisée spontanée. , . En utilisant l'enregistrement multi-tétrode dans nos expériences, nous avons eu l'occasion d'examiner les corrélations dynamiques entre les neurones dopaminergiques putatifs enregistrés simultanément dans le VTA (avec jusqu'à cinq neurones dopaminergiques putatifs enregistrés simultanément). Nos analyses ont révélé que la grande majorité des neurones dopaminergiques putatifs présentaient un tir spontanément synchronisé, quel que soit le cycle veille-sommeil de l'animal (Figure 9). Par exemple, la corrélation croisée de deux neurones dopaminergiques putatifs de type 1 enregistrés simultanément était hautement significative (Figure 9A et B). D'après l'analyse des ensembles de données regroupés, dans l'ensemble, la grande majorité (83%; 48/58 paires) des neurones de type 1 enregistrés simultanément ont montré une synchronisation significative (score z maximal> 11) dans une fenêtre temporelle d'environ 100 ms indépendamment du fait que les souris se comportent librement ou dorment (Figure 9C). De même, il existait également une synchronisation significative entre les neurones à dopamine putatifs de type 1 et de type 2 enregistrés simultanément (Figure 9D – F). Parmi les paires de neurones de la dopamine de type 1 et de type 2 enregistrées simultanément, X% (75 / 6) d'entre elles ont présenté une synchronisation significative lorsque les souris se comportaient librement ou dormaient (Figure 9F).

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Figure 9. Synchronisme entre des ensembles uniques de neurones dopaminergiques putatifs de la VTA.

(A) Les rasters péri-événements (essais 1 – 20) et les histogrammes de deux neurones de type 1 enregistrés simultanément en réponse à un événement de chute libre, et (B) le corrélogramme croisé entre ces deux neurones lorsque la souris se comportait librement. (C) Corrélogrammes croisés moyennés entre des neurones de type 1 enregistrés simultanément (paires 48 pendant un comportement libre et paires 35 pendant un sommeil). (D) Les rasters et les histogrammes de péri-événement de deux neurones de type 1 et de type 2 enregistrés simultanément en réponse à un événement de chute libre, et (E) le corrélogramme croisé entre ces deux neurones au cours du comportement libre. (F) Les corrélogrammes croisés moyennés entre des neurones de type 1 et de type 2 enregistrés simultanément (paires 6 pendant le sommeil et le comportement libre). (G) Les rasters et les histogrammes de péri-événement de deux neurones de type 3 enregistrés simultanément en réponse à un événement de chute libre, et (H) le corrélogramme croisé entre ces deux neurones au cours du comportement libre. (I) Corrélogrammes croisés moyennés entre des neurones de type 3 enregistrés simultanément (paires 15 pendant un comportement libre et paires 12 pendant un sommeil). (J) Les rasters et les histogrammes de péri-événement de deux neurones de type 1 et de type 3 (enregistrés simultanément à partir d’une tétrode) en réponse à un événement de chute libre, et (K) le corrélogramme croisé entre ces deux neurones au cours du comportement libre. (L) Les corrélogrammes croisés moyennés entre des neurones de type 1 et de type 3 enregistrés simultanément (paires 12 pendant un comportement libre et paires 10 pendant un sommeil). Chute libre, 30 cm de haut.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.g009

De plus, une synchronisation significative a également été observée dans la population de neurones dopaminergiques putatifs de type 3 (Figure 9G – I). Parmi les paires de neurones de la dopamine de type 3 enregistrées simultanément, X% (79 / 15) d’entre elles ont présenté une synchronisation significative (Figure 9I). Par contre, lorsque les neurones de type 1 et de type 3 enregistrés simultanément, ou les neurones de type dopamine de type 2 et de type 3 (n = paires 12) ont été calculés pour leurs corrélations croisées, il n’a révélé aucune synchronisation significative (Figure 9J – L). Ensemble, l'activité synchronisée parmi les neurones dopaminergiques putatifs supprimés de la peur (types-1 et type 2), ainsi que parmi les neurones de type 3 excités par la peur suggère que différentes sous-populations de neurones dopaminergiques putatifs peuvent recevoir des entrées distinctes provenant de zones cérébrales distinctes. et sont intégrés à des réseaux distincts , , .

a lieu

Nos enregistrements et analyses d'ensemble ci-dessus ont fourni un ensemble de preuves du rôle des neurones dopaminergiques dans le traitement d'expériences positives et négatives. Nous avons constaté que les neurones VTA de la dopamine présentaient diverses propriétés de réponse et que la grande majorité des neurones de la dopamine présumés répondaient à la fois aux stimuli de récompense et aux stimuli redoutables. Cette stratégie de codage convergent des neurones VTA de la dopamine est intéressante à la lumière d’une étude très citée chez des singes éveillés qui montre que les neurones de la dopamine répondent de préférence aux stimuli avec une valeur de motivation appétitive plutôt qu’aversive. . Le stimulus aversif tel que le souffle d'air utilisé dans cette étude est un stimulus plutôt léger comparé aux deux événements effrayants utilisés dans notre expérience. Certains chercheurs ont suggéré qu'un stimulus aversif, comme une bouffée d'air, ne présente peut-être pas une valeur négative, car les singes peuvent apprendre à cligner des yeux ou à fermer les yeux sur le stimulus conditionné afin d'éviter le stimulus aversif. , . D'autre part, des études plus récentes sur des singes éveillés montrent l'existence de différents types de neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta (SNc) pour transmettre les signaux positifs et négatifs , , . Par conséquent, les neurones dopaminergiques VTA et SNc peuvent suivre une stratégie de codage unifié pour le traitement convergent de signaux de motivation positifs et négatifs.

Dans la VTA, une étude antérieure avait montré que différentes populations de neurones dopaminergiques putatifs de la VTA étaient activées ou supprimées par un conditionnement différentiel par la peur. . Récemment, il a été signalé que des neurones dopaminergiques situés dans la partie ventrale de la VTA étaient activés par des chocs au pied chez des rats anesthésiés. . Cependant, ces deux études n'ont pas examiné la manière dont les mêmes neurones dopaminergiques réagiraient à une récompense ou à des événements positifs. En tirant parti des états de comportement libres de nos souris d'enregistrement, nous avons présenté aux souris des stimuli positifs et négatifs et avons constaté que la grande majorité des neurones de la VTA dopamine réagissait à la récompense et aux expériences négatives.

Il est important de noter que notre technique d'enregistrement extracellulaire actuelle n'a pas la capacité de visualiser différents types de neurones de la dopamine putatifs dans notre expérience. Nous estimons que les neurones de type dopaminergique de type 3 enregistrés dans notre expérience semblent se trouver plus dorsalement ou antérieurement dans la zone de la VTA (Figure 1A, carrés rouges et violets). Cependant, il a été noté qu'au moins deux paires 12 de neurones de type 1 / 2 et de type 3 ont été enregistrées simultanément et, dans plusieurs cas, enregistrées à partir d'une même tétrode (par exemple, Figure 3G; Figure 9J). D'autres expériences anatomiques plus minutieuses peuvent être nécessaires pour résoudre ce problème. Néanmoins, nos résultats de souris éveillées au comportement libre soutiennent davantage l'idée que si la majorité des neurones dopaminergiques putatifs VTA présentent une activité diminuée, un petit groupe de neurones de type dopaminergique peut être activé par des événements négatifs ou aversifs. Les neurones de type dopaminergique de type 3 enregistrés dans notre expérience partageaient plus de similitudes avec les neurones dopaminergiques putatifs de type 1/2 que les neurones non dopaminergiques: les trois types de neurones présentaient un faible taux de déclenchement de base (0.5-10 Hz), relativement long intervalle entre les pics (> 4 ms) et schéma de tir régulier. D'autre part, les neurones VTA non dopaminergiques présentaient pour la plupart un taux de déclenchement de base plus élevé (> 10 Hz) et une forte modulation par le mouvement. - . En réponse aux deux événements effrayants, la majorité de ces neurones non dopaminergiques (> 70%) ont présenté une activation significative et une grande diversité de schémas de déclenchement temporels. L'activité de base complexe, ainsi que les propriétés de réponse de ces neurones non dopaminergiques aux deux événements effrayants sortent du cadre de la discussion ici.

Nos découvertes actuelles fournissent également plusieurs idées novatrices sur le rôle des neurones de la dopamine VTA dans la motivation positive et négative. Premièrement, les neurones dopaminergiques supposés VTA répondent à des stimuli négatifs différents de manière similaire chez des animaux éveillés. C'est-à-dire que les neurones qui ont répondu à la chute libre ont toujours réagi de manière similaire (suppression pour les neurones de type 1 et de type 2, activation pour les neurones de type 3). Les réponses unidirectionnelles aux événements négatifs dans un type donné de neurones VTA de la dopamine sont similaires à celles de leurs réponses à un large éventail d'événements nouveaux et liés à la récompense. , .

La deuxième caractéristique notable est la forte excitation de rebond des neurones dopaminergiques de type 1 à la fin des événements de chute libre ou de secousses. Cette excitation offset chez les animaux à comportement libre peut coder des informations reflétant non seulement un soulagement à la fin de tels événements effrayants. - , mais peut-être en fournissant quelques sortes de signaux de motivation (par exemple, la motivation pour s'échapper). Il est également possible que l'excitation liée à la redondance de compensation joue un rôle important dans les comportements de recherche de sensations fortes (par exemple, les sports extrêmes, la tour de la terreur chez Disney World). Il est à noter que l'activation par le rebond du neurone de la dopamine VTA a également été rapportée à la fin du stimulus du choc chez le rat anesthésié. . Néanmoins, il sera d'un grand intérêt d'examiner plus en détail la pertinence fonctionnelle du neurone dopaminergique dans divers comportements à risque.

Troisièmement, les neurones dopaminergiques supposés de la VTA présentent des activités dynamiques temporelles étroitement corrélées avec la durée des événements terribles. L’utilisation d’un changement d’activité temporelle pour coder la durée d’un événement redoutable semble logique car la suppression est très limitée en raison du faible taux de déclenchement de base de la plupart des neurones dopaminergiques. Ceci est intéressant en comparaison de la découverte selon laquelle les neurones dopaminergiques présentent différentes réponses maximales à différentes valeurs de bolus de récompense. . En considérant les sources qui suppriment les neurones dopaminergiques de type 1 et de type 2, de récentes études suggèrent que le noyau habénulaire latéral (LHb) et le noyau tégmental rostromédial GABAergique jouent un rôle important. - . Premièrement, ces noyaux présentent des réponses opposées aux stimuli gratifiants ou aversifs par rapport aux réponses des neurones dopaminergiques aux mêmes stimuli. , . Deuxièmement, les neurones dopaminergiques sont fortement supprimés après l’activation de LHb ou RMTg , .

Quatrièmement, nous révélons en outre que les neurones VTA dopamine peuvent présenter des changements complètement opposés dans leurs tirs par le stimulus conditionné pour signaler soit une récompense, soit des événements terrifiants survenus dans des contextes distincts (Figure 6). Ceci suggère fortement que le traitement neuronal survenant au niveau de la VTA est hautement intégré et que les informations contextuelles font partie intégrante du processus de codage pour les expériences positives et négatives. Cette découverte est cohérente avec les preuves anatomiques et les hypothèses précédentes selon lesquelles les neurones VTA reçoivent des informations hautement traitées provenant des structures du cerveau antérieur, telles que l'hippocampe et le cortex préfrontal. , - . Cette intégration de haut niveau des expériences et des événements au sein de la population neuronale de la VTA peut expliquer pourquoi les environnements jouent un rôle prépondérant dans la génération de l'état de manque ou le renforcement d'habitudes.

Enfin, nos techniques d’enregistrement simultané nous ont permis de mettre en évidence une corrélation significative entre les neurones à dopamine putatifs de type 1 et de type 2, ainsi qu’entre les neurones de type 3. La spécificité d'une telle synchronie de tir est très intéressante, compte tenu de la possibilité d'arrangement du réseau VTA. Ceci suggère que les neurones dopaminergiques supposés VTA pourraient employer deux stratégies synchronisées hautement spécifiques pour optimiser l'efficacité de la transmission de la dopamine et fournir ainsi une modulation coordonnée des structures en aval telles que le noyau accumbens. Le manque d’activité synchronisée entre les neurones de type 3 et de type 1 / 2 est cohérent avec de nombreuses autres différences entre eux, tant électro-physiologiquement que pharmacologiquement (Figure 3). En particulier, contrairement aux neurones dopaminergiques putatifs de type 1 et de type 2, presque tous (96%; 23 / 24), qui présentent une suppression significative, les neurones de type 3 manifestent par ailleurs une excitation par les agonistes des récepteurs de la dopamine (Figure 3H). Il a été noté que les neurones dopaminergiques présumés étaient principalement inhibés ou non affectés par un agoniste des récepteurs de la dopamine dans des études antérieures. Seules quelques études ont rapporté que certains neurones dopaminergiques peuvent être activés par des agonistes des récepteurs de la dopamine. , , peut-être parce que les neurones activés ont été simplement classés comme neurones non dopaminergiques dans des études antérieures. Il a notamment été rapporté qu'un faible nombre de neurones dopaminergiques VTA, également positifs en TH, étaient activés par l'agoniste des récepteurs de la dopamine. . De futures expériences, utilisant peut-être l'optogénétique, seront nécessaires pour confirmer si ces neurones de type 3 activés par la peur étaient des neurones dopaminergiques. Et l'acceptation de ces neurones de type 3 en tant que neurones dopaminergiques doit être faite avec prudence à ce jour.

En résumé, nous montrons que la grande majorité des neurones dopaminergiques supposés de la VTA sont capables de réagir à la fois à une information aversive fondée sur la récompense et à la peur. Ces neurones dopaminergiques supposés répondent à différents événements négatifs de la même manière et, ce qui est plus important encore, leurs durées temporelles de changement de tir dynamique sont proportionnelles aux durées des événements craintifs. Les neurones à dopamine putatifs VTA intègrent également des signaux et des informations contextuelles permettant de distinguer les événements de récompense des événements redoutables. Pris ensemble, nous suggérons que les neurones VTA dopamine puissent utiliser la stratégie de codage convergent au niveau de la population du réseau pour traiter les expériences positives et négatives. Ce codage convergent d'expériences est également fortement intégré aux indices et aux contextes environnementaux afin d'améliorer encore la spécificité comportementale.

Matériels et méthodes

Déclaration d'éthique

Tous les animaux utilisés dans cette étude étaient conformes aux procédures approuvées par le comité de protection et d'utilisation des animaux de la Georgia Health Sciences University et couverts par le numéro de protocole BR-07-11-001.

Sujets

Au total, un nombre total de souris C71BL / 57J mâles 6 ont été utilisées pour l'enregistrement et hébergées individuellement sur un cycle d'obscurité 12-h light / 12-h. Seules les données de souris 24 à partir desquelles nous avons enregistré des neurones à dopamine putatifs ont été utilisées dans les analyses actuelles.

Chirurgies

Un réseau d'électrodes à 32 canaux (un faisceau de 8 tétrodes), ultra-léger (poids <1 g), mobile (à vis) a été construit de manière similaire à celle décrite précédemment. . Chaque tétrode était composée de quatre fils Fe-Ni-Cr de diamètre 13-µm (Stablohm 675, California Fine Wire; avec des impédances typiquement 2 – 4 MΩ pour chaque fil) ou de fils Platinum de diamètre 17-µm (90% Platinum 10% Iridium, California Fine Wire, avec des impédances typiquement 1 – 2 MΩ pour chaque fil). Une semaine avant l'opération, des souris (mois 3 – 6) ont été retirées de la cage standard et hébergées dans des homecages personnalisées (40 × 20 × 25 cm). Le jour de l'opération, les souris ont été anesthésiées avec de la kétamine / xylazine (80 / 12, mg / kg, ip); le réseau d'électrodes a ensuite été implanté dans l'hémisphère droit en direction de la VTA (3.4 mm postérieur au bregma, 0.5 mm latéral et 3.8 – 4.0 mm ventral par rapport à la surface du cerveau) et fixé avec du ciment dentaire.

Enregistrement tétrode et isolation des unités

Deux ou trois jours après la chirurgie, les électrodes étaient criblées quotidiennement pour l'activité neuronale. Si aucun neurone dopaminergique n’était détecté, le réseau d’électrodes était avancé tous les jours de 40 ~ 100, jusqu’à ce que nous puissions enregistrer à partir d’un neurone dopaminergique putatif. L'enregistrement extracellulaire multicanal était similaire à celui décrit précédemment. . En résumé, des pointes (filtrées à 250 – 8000 Hz; numérisées à 40 kHz) ont été enregistrées pendant l’ensemble du processus expérimental, à l’aide du système de traitement d’acquisition multicanal Plexon (Plexon Inc.). Les comportements des souris ont été simultanément enregistrés à l'aide du système de suivi Plexon CinePlex. Les pointes enregistrées ont été isolées à l'aide du logiciel Plexon OfflineSorter: plusieurs paramètres de tri des pointes (analyse des composants principaux, analyse de l'énergie, par exemple) ont été utilisés pour la meilleure isolation des formes d'onde des pointes enregistrées par tétrode. Combinant la stabilité de l'enregistrement multi-tétrode et des techniques d'isolation de plusieurs unités disponibles dans OfflineSorter (par exemple, analyse en composants principaux, analyse d'énergie), les neurones de VTA individuels peuvent être étudiés de manière très détaillée, souvent pendant plusieurs jours (Figure S1).

Événements craintifs

Deux événements inquiétants, chute libre (de 10 et 30 cm) et secousses (pour 0.2, 0.5 et 1 sec), ont été réalisés de manière aléatoire dans nos expériences avec un intervalle de 1 – 2 heures généralement entre les sessions. Nous avons utilisé une chambre carrée (10 × 10 × 15 cm) ou ronde (11 cm de diamètre, 15 cm de hauteur) pour l’événement de chute libre. Nous avons utilisé une chambre ronde (12.5 cm de diamètre, 15 cm de hauteur) pour les événements de shake. Dans chaque session d'événement de chute libre ou de secousse, une souris était placée dans la chambre de chute libre ou de secousse (la souris pouvait se déplacer librement à l'intérieur des chambres). Après l’accoutumance de 3 min, à peu près au moins, des essais sur des événements de chute libre (ou de secousses) sur 20 ont été administrés à un intervalle de 1 – 2 min entre les essais. La chambre de chute libre a été levée (hauteur 10 cm ou 30 cm) et liée à un système à solénoïde (Systèmes de capteurs magnétiques, série S-20-125) avant chaque événement de chute libre. La chute libre a ensuite été effectuée en fournissant un contrôle mécanique précis (WPI, PulseMaster A300) du système à solénoïde pour libérer le câble de suspension. La chambre de chute libre a ensuite atterri sur un tapis souple qui a considérablement réduit les rebonds et évité des dommages potentiels à la stabilité de l’enregistrement (Figures S2 ainsi que S3). La durée de la chute libre a été calculée par l'équation: T = SQRT (2 × h / g), où h est la hauteur de la chute libre, et g est l'accélération de la gravité terrestre. Compte tenu du délai d'atterrissage en douceur, les durées estimées pour les chutes libres de 10 et 30 cm étaient respectivement de 230 et 340 ms. L'événement d'agitation a été réalisé en fournissant un contrôle mécanique précis d'une machine vortex (mélangeur Thermolyne Maxi Mix II Type 37600) à une vitesse maximale de 3000 tr / min, sauf pour celle de faible intensité, qui était d'environ 1500 tr / min.

Nous avons toujours surveillé la stabilité des unités enregistrées en examinant les formes d'onde des pointes, l'état de déclenchement de la ligne de base et les distributions des groupes de pointes avant et après les événements, ainsi que tout au long des expériences. Nous avons uniquement inclus les jeux de données des animaux répondant à ces critères d'enregistrement pour de futures analyses de données. Comme représenté sur la Figures S1, S2et S3, les neurones dopaminergiques énumérés dans la présente étude ont été enregistrés de manière stable et bien isolés pendant les événements de chute libre et de secousse, sans perte temporaire de l'unité ni contamination par le bruit et les artefacts.

En particulier, nous avons pris trois mesures pour nous assurer que les pointes ne soient contaminés par aucun artefact: 1) Nous avons réduit les interférences pour l'enregistrement en mettant l'ensemble du dispositif expérimental à la terre. Nous avons constaté que les artefacts électriques générés lors des événements de chute libre et de secousses étaient au même niveau que ceux obtenus lors de l'exploration locomotrice. 2) Nous avons en outre annulé les artefacts restants par le client de référencement de Plexon, ce qui nous permettait de choisir un canal sans canal de référence visible. Cela a grandement éliminé les bruits de fond et les artefacts. 3) S'il restait encore des formes d'onde d'artefact possibles, nous les avons ensuite supprimées lors du prétraitement des formes de pics à l'aide de Plexon Offline Sorter, car les formes d'ondes d'artefacts étaient très différentes des formes de pics neuronaux.

Récompense et conditionnement bidirectionnel

Les souris ont été légèrement limitées avant la formation de l'association de récompense. Lors du conditionnement en récompense, les souris ont été placées dans la chambre de récompense (45 cm de diamètre, 40 cm de hauteur). Les souris ont été entraînées à coupler une tonalité (5 kHz, 1 sec) avec la distribution ultérieure de pastilles de sucre pendant au moins deux jours (essais 40 – 60 par jour; avec un intervalle de 1 – 2 min entre les essais). La tonalité a été générée par le générateur de signal audio A12-33 (montées et descentes en forme de 5-ms; environ 80 dB au centre de la chambre) (Coulbourn Instruments). Un comprimé de sucre (14 mg) a été livré par un distributeur d’aliments (ENV-203-14P, Med. Associates Inc.) et est tombé dans l’un des deux récipients (12 × 7 × 3 cm) à la fin du ton. le récipient a été utilisé comme témoin, où une boulette de sucre n'a jamais été reçu).

Dans un ensemble d'expériences séparé, les souris ont été formées au conditionnement bidirectionnel (conditionnement à la fois récompense et conditionnement aversif). Le ton conditionné (5 kHz, 1 sec) utilisé était identique, mais dans des contextes différents: lors du conditionnement de récompense (dans la chambre de récompense; 45 cm de diamètre, 40 cm de hauteur), le ton était associé à une distribution de granulés de sucre; lors du conditionnement aversif (dans la chambre de chute libre), le même ton était associé à un événement de chute libre (30 cm de hauteur). Les souris ont été formées pendant une semaine ou plus et ont été contrebalancées: la moitié d'entre elles ont reçu un conditionnement de récompense les jours 1 et 2, suivi d'un conditionnement aversif de jours 3 et 4 (essais 40 – 60 chaque jour); l'autre moitié des souris ont subi un conditionnement aversif les jours 1 et 2, suivi d'un conditionnement de récompense les jours 3 et 4 (essais 40 – 60 par jour). Les jours 5 et ultérieurs, trois séances (essais 20 – 30 par session) étaient données chaque jour dans un ordre aléatoire, comprenant le conditionnement des récompenses, le conditionnement aversif, et dans une troisième chambre neutre (55 × 30 × 30 cm enrichie de jouets). ) où le ton ne prédit rien. L'intervalle entre les sessions était de 1 – 2 heures; l'intervalle entre les essais était de 1 – 2 min. La latence de l'approche du réceptacle de sucre / contrôle après l'apparition du ton conditionné a été examinée le jour 7. Les latences plus longues que 60 sec étaient considérées comme 60 sec; dans le cas où la souris était à l'intérieur du réceptacle pendant la tonalité conditionnée, la latence n'a pas été utilisée pour le calcul. Le comportement de recul (tête et / ou membres reculant) après l'apparition du ton conditionné a également été examiné le jour 7.

Vérification histologique du site d'enregistrement

A la fin des expériences, la position finale des électrodes a été marquée en faisant passer un courant 10-µA 20-sec (isolateur de stimulus A365, WPI) à travers deux électrodes. Les souris ont été anesthésiées en profondeur et perfusées avec 0.9% de solution saline puis 4% de paraformaldéhyde. Les cerveaux ont ensuite été prélevés et post-fixés dans du paraformaldéhyde pendant au moins 24 h. Les cerveaux ont été rapidement congelés et coupés en tranches sur un cryostat (coupes coronales de 50-µm) et colorés au violet de crésyl. Les expériences histologiques ont été effectuées sur des souris 21 (chez une autre souris 3, les sections du cerveau n'étaient malheureusement pas bien préparées). Nos résultats histologiques ont confirmé que des neurones dopaminergiques ont été enregistrés dans la zone VTA chez la souris 17 et dans la zone frontière VTA-SNc chez la souris 4 (Figure 1A).

Analyse des données

Les pics neuronaux triés ont été traités et analysés dans NeuroExplorer (Nex Technologies) et Matlab. Les neurones dopaminergiques ont été classés en fonction des trois critères suivants: 1) faible taux de déclenchement de base (0.5–10 Hz); 2) intervalle inter-pic relativement long (tous les neurones dopaminergiques putatifs classés ont des ISI> 4 ms dans un niveau de confiance ≥99.8%). L'ISI le plus court que nous avons enregistré était de 4.1 ms dans toutes les conditions de notre expérience (seules les unités bien isolées avec une amplitude ≥ 0.4 mV ont été utilisées pour le calcul de l'ISI le plus court). Les ISI les plus courts en moyenne étaient de 6.8 ± 2.2 ms (moyenne ± sd; n = 36). En revanche, l'ISI pour les neurones non dopaminergiques peut être aussi court que 1.1 ms; 3) schéma de tir régulier lorsque les souris se comportaient librement (fluctuation <3 Hz). Ici, la fluctuation représente l'écart type (sd) des valeurs de la barre d'histogramme de la cadence de déclenchement (bin = 1 sec; enregistré pendant au moins 600 sec). En outre, il a été noté que la grande majorité (89%; 56/63) des neurones dopaminergiques classés testés présentaient une activation significative en réponse au ton de prédiction de la récompense (Figure 2E et F). Il a également été noté que la majorité des neurones dopaminergiques putatifs classés (70%, 23 / 33; type 1 et 2) testés présentaient une suppression significative (≤30% du taux de déclenchement initial) et les autres neurones 27% du type 3 (n = 9) a montré une activation (Figure 3H). D’autre part, les agonistes des récepteurs de la dopamine ne présentaient que peu ou pas de changement dans la vitesse de décharge des neurones VTA non dopaminergiques (Figure 3I). Les demi-largeurs AP des formes d'onde de pics ont été mesurées des creux aux pics suivants du potentiel d'action (Figure 1B). Les demi-largeurs de PA plus larges que 0.8 ms étaient considérées comme 0.8 ms. Pour le calcul de la probabilité de déclenchement en rafale du neurone dopaminergique, l'activité de base lorsque les souris étaient libres de se comporter a été utilisée selon les critères établis précédemment (sursaut, ISI ≤80 ms; décalage en rafale, ISI ≥160 ms) .

Les changements d'activité neuronale des stimuli conditionnés et non conditionnés ont été comparés à une période de contrôle de 10-sec avant le début du stimulus dans chaque essai avec une fenêtre temporelle choisie (en fonction de la durée des stimuli) en utilisant un test de Wilcoxon. Pour les événements de chute libre 10 et 30 cm, les fenêtres temporelles étaient respectivement 100 – 230 et 100 – 340 ms après le début de l'événement de chute libre; pour les événements secoueurs 0.2, 0.5 et 1 sec, les fenêtres temporelles étaient respectivement 100 – 200, 100 – 500 et 100 – 1000 ms (il a été noté que quelques neurones de dopation putatifs de type 1 / 2 , ~ 10%, a également montré une petite activation au cours des premières ms 100 juste après le début des événements de chute libre et de secousses). Pour le conditionnement en récompense, la fenêtre temporelle était 50 – 600 ms après le début de la tonalité conditionnée; pour le conditionnement aversif, la fenêtre temporelle était 200 – 600 ms après le début de la tonalité conditionnée.

Les rasters péri-événementiels (essais 1 – 20, de haut en bas) et les histogrammes ont été réalisés dans NeuroExplorer (Nex Technologies). Tous les lissages ont été effectués dans le NeuroExplorer à l’aide d’un filtre gaussien (largeur du filtre = bacs 3). Des corrélations croisées ont été réalisées entre des paires de neurones dopaminergiques enregistrées simultanément lorsque les souris se comportaient librement (sans stimuli externe) ou dormaient dans la maison de sexe. Pour le calcul du score z de la valeur du pic de corrélation croisée, les histogrammes de corrélation croisée ont été lissés pour obtenir la valeur du pic; les écarts moyens et types ont été obtenus à partir de pics mélangés (randomisés) dans Matlab . Il est à noter que les unités synchronisées représentent différents neurones dopaminergiques plutôt que le même neurone. Nous avons exclu la possibilité que les unités synchronisées soient enregistrées à partir du même neurone ou contaminées par ce même neurone (le cas échéant, il y aurait un pic important à la fois par la veuve ~ 1 ms au lieu de ~ 100 ms, comme indiqué dans Figure 9).

Renseignements à l'appui

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Les neurones VTA de la dopamine sont enregistrés de manière stable et bien isolés. (A) Un exemple de neurone dopamine de type 1 bien isolé (points bleus) dans une analyse en composantes principales dimensionnelle 2 et ses formes d'onde représentatives (enregistrées par tétrode) le jour 1 (panneau supérieur) et le jour 2 (panneau inférieur) . L'isolement des pointes a été effectué à l'aide de Plexon OfflineSorter (Plexon Inc., Dallas, TX). PC1 et PC2 représentent respectivement les premier et deuxième composants principaux. Les points bleus représentent les pointes individuelles du neurone dopaminergique isolé; Les points noirs indiquent les pics individuels d'autres neurones de la VTA. (B) Un exemple d'un neurone de la dopamine de type 2 bien isolé (points bleus) et ses formes d'onde représentatives le jour 1 (panneau supérieur) et le jour 2 (panneau inférieur). (C) Un exemple de neurone dopaminergique de type 3 bien isolé (points bleus) et ses formes d'onde représentatives le jour 1 (panneau supérieur) et le jour 2 (panneau inférieur).

Figure S1.

Les neurones VTA de la dopamine sont enregistrés de manière stable et bien isolés. (A) Un exemple de neurone dopamine de type 1 bien isolé (points bleus) dans une analyse en composantes principales dimensionnelle 2 et ses formes d'onde représentatives (enregistrées par tétrode) le jour 1 (panneau supérieur) et le jour 2 (panneau inférieur) . L'isolement des pointes a été effectué à l'aide de Plexon OfflineSorter (Plexon Inc., Dallas, TX). PC1 et PC2 représentent respectivement les premier et deuxième composants principaux. Les points bleus représentent les pointes individuelles du neurone dopaminergique isolé; Les points noirs indiquent les pics individuels d'autres neurones de la VTA. (B) Un exemple d'un neurone de la dopamine de type 2 bien isolé (points bleus) et ses formes d'onde représentatives le jour 1 (panneau supérieur) et le jour 2 (panneau inférieur). (C) Un exemple de neurone dopaminergique de type 3 bien isolé (points bleus) et ses formes d'onde représentatives le jour 1 (panneau supérieur) et le jour 2 (panneau inférieur).

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.s001

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Figure S2.

Aucune perte temporaire d'unité lors d'événements de chute libre et de secousse. (A) Réponses de quatre neurones dopaminergiques et non dopaminergiques VTA enregistrés simultanément lors d'événements de chute libre. Notez que les unités enregistrées à partir de la même tétrode peuvent présenter des réponses opposées (par exemple, tétrode # 5 unités 1 & 2; tétrode # 8 unités 1 & 2), suggérant que l'enregistrement était stable sans aucune perte temporaire d'unités. (B) Réponses des mêmes quatre neurones VTA lors d'événements de secousse. (C) formes d'onde représentatives pour les mêmes quatre neurones VTA 1 h avant, pendant la chute libre et la session de l'événement de secousse, et 1 h après.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.s002

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Figure S3.

Aucune contamination par le bruit et les artefacts lors des événements de chute libre et de secousses. (A) Réponses d'un exemple de neurone dopamine putatif (type 1) et de ses formes d'onde avant (1 sec), pendant (1 sec) et après (1 sec) des événements de chute libre et de secousse. Notez que les formes d'onde ne montrent pas de changement significatif après la chute libre et les secousses, ce qui suggère qu'il n'y avait pas de contamination par le bruit / artefacts. (B) Réponses d'un autre neurone de la dopamine putatif (type 3) et de ses formes d'onde avant (1 sec), pendant (1 sec) et après (1 sec) des événements de chute libre et de secousses.

doi: 10.1371 / journal.pone.0017047.s003

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Remerciements

Nous remercions le Dr Rhea-Beth Markowitz pour l'édition de notre manuscrit et Kun Xie pour le support technique.

Contributions d'auteur

Conçu et conçu les expériences: DVW JZT. Effectué les expériences: DVW. Analysé les données: DVW JZT. A écrit le papier: DVW JZT.

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